HU181687B - Process for preparing 5-/2-hydroxy-3-thio-propoxy/-chromone-2-carboxylic acid derivatives further alkyl esters and salts thereof - Google Patents
Process for preparing 5-/2-hydroxy-3-thio-propoxy/-chromone-2-carboxylic acid derivatives further alkyl esters and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU181687B HU181687B HU80745A HU74580A HU181687B HU 181687 B HU181687 B HU 181687B HU 80745 A HU80745 A HU 80745A HU 74580 A HU74580 A HU 74580A HU 181687 B HU181687 B HU 181687B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- chromone
- carboxylic acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok, valamint észtereik és sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antianafilaktikus és antiallergikus hatásúak. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio· -propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok — amelyek képletében R jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, valamint az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilésztereik és alkálifémvagy alkáliföldfémsóik előállítására vonatkozik.
Az 1 093 673 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (II) általános képletű 5-alkoxi-kromon-2· -karbonsav-származékok — amelyek képletében R1, R2, R3, és Rs hidrogénatomot vagy egy másik helyettesítőt jelent és R jelentése egy vagy több szabad vagy észterezett hidroxilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, egy vagy több oxigénatommal láncában megszakított és adott esetben egy vagy több szabad vagy észterezett hidroxilcsoporttal helyettesített alkil- vagy aralkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal vagy egy vagy több szabad vagy észterezett hidroxilcsoporttal helyettesített oxigéntartalmú heterociklusos csoport, vagy pedig adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített oxigéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport -, valamint sóik, észtereik és amidjaik előállítását ismertetik, nem tesznek azonban említést olyan kro181687 mon-származékról, amely az 5-helyzetben tiocsoporttal helyettesített alkoxicsoportot hordozna.
Az 1 604 165 számú francia szabadalmi leírásban a (III) általános képletű alkoxi-kromon-2-karbonsav5 -származékok — amelyek képletében P jelentése hidrogénatom vagy OY csoporttól eltérő csoport, továbbá Q, R és T hidrogénatomot vagy hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy egyikük jelentése OY csoport, és eb10 ben a csoportban Y egy vágj' több hidroxil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot; adott esetben egy vagy több hidroxil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített, egy vagy több metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatomot vagy karbonil15 csoportot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoportot; adott esetben egy vagy több hidroxil- vagy alkilcsoporttal helyettesített, szén- és oxigénatomokat tartalmazó heterociklusos csoportot vagy pedig egy vagy több heterociklusos csoporttal helyettesített al20 kilcsoportot jelent - előállítását ismertetik. Bár általánosságban kétségkívül a (III) általános képlet alá esnek olyan kromon-származékok, amelyek benzolgyűrűje tiocsoporttal helyettesített alkoxicsoporttal van szubsztituálva, ez a szubsztituens soha 25 nincs az 5-helyzetben. Maga a leírás sem tesz említést olyan kromon-származékról, amelynek benzolgyűrűje egy tio-alkoxicsoporttal lenne helyettesítve.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű 5<2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2- karbonsav-szárma30 zékok, sóik és 1—4 szénatomos alkilésztereik anti-1181687 anafilaktikus hatása kedvezőbb, mint az 1 093 673 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, kénatom helyett oxigénatomot tartalmazó megfelelő vegyületeké, illetve mint az 1 604 165 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett, a 5 kromongyűrű 5-helyzetétől eltérő helyzetben tio-alkoxicsoportot hordozó megfelelő vegyületeké.
Az (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékokat, továbbá alkálifémsóikat és alkilésztereiket a találmány értei- 10 mében úgy állítjuk elő, hogy valamely (COOR°)2 általános képletű oxálsav-dialkilésztert - amelynek képletében R° 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - valamely (IV) általános képletű
6-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-2-hidroxi-acetofenon-szár- 15 mazékkal - amelynek képletében R jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk.
A reagáltatást egy bázikus kondenzálószer, igy egy alkálifém, alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy 20 alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilát, vagy pedig nátrium-amid vagy fémnátrium jelenlétében egy közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, etanolban, benzolban vagy ezek tetszőleges arányú elegyében, az alkalmazott oldó- 25 szer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a kondenzálást benzolban, az alkalmazott oxálsav-dialkilészternek megfelelő 30 R°OH képletű alkohol és R°0Na képletű nátrium-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
A kondenzálást követően a reakcióelegyet előnyösen sósavat használva megsavanyítjuk, majd viszszafolyató hűtő alkalmazásával 10—30 percen át forraljuk, így tehát végrehajtjuk a gyűrűzárást az R°0H alkohol egy molekulájának kilépése és egy (V) általános képletű vegyület — amelynek képletében R és R° jelentése a fenti - képződése közben. Az így 40 kapott termék ezután szokásos elkülönítési módszerek valamelyikével a reakcióelegyből kinyerhető.
Egy így kapott (V) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio- propoxi)-kromon-2-karbonsav-(l-4 szénato- 45 mot tartalmazó) alkilésztert ezután egy megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakíthatunk bázikus közegben végrehajtott hidrolizálás útján, például úgy, hogy 10-30 percen át metanolban vagy etanolban nátrium- vagy kálium-hidroxid jelen- 50 létében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A hidrolízises reakció befejeztével a megfelelő nátrium- vagy káliumsó elkülöníthető, vagy pedig további savanyítás után a szabad sav is kinyerhető.
A szabad savak előállítását előnyösen úgy hajtjuk 55 végre, hogy a (IV) általános képletű 6-(2-hidroxi-3-1 i o - p r ο p o xi) 2 -hi droxi-acetofenon-származékokat metil- vagy etil-oxaláttal reagáltatjuk.
Ilyen módon a gyűrűzárást elősegítjük egy alacsony forráspontú alkohol egy molekulájának éli- 60 minálása útján, R° helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű észtert kapva jó hozamokkal a hidrolízises reakciót megelőzően.
Az (I) általános képletű szabad savak a megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóikká szokásos módon 65 alakíthatók át, például úgy, hogy vizes oldatban a szabad savat sztöchiometrikus mennyiségben vett alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal reagáltatjuk. A képződött sók bepárlás vagy kristályosítás útján különíthetők el.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 6-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)- 2-hidroxi-acetofenon-származékok új vegyületek és úgy állíthatók elő, hogy 6-(3-klór-2-hidioxi-propoxi)-2-hidroxi- acetofenont egy megfelelő RSH általános képletű merkáptán fölöslegben vett alkálifémsójával reagáltatunk benzolban vagy toluolban 90-120° C-on, majd a képződött terméket szokásos módon elkülönítjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és alkilésztereik gátolják antigén-antitest reakciókból eredő toxikus termékek vagy spazmogének (görcsöt kiváltó anyagok) felszabadulását és/vagy hatását, miként ez az antianafilaktikus hatás vizsgálata kapcsán végzett kísérletekből kitűnik.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat és alkilésztereiket orális beadással patkányokat használva kísérleti állatként vizsgáljuk abból a célból, hogy ovalbuminnal és Bordetella pertussis-szal szemben érzékennyé tett állatokban a passzív kután anafilaxis gátlásában kifejtett képességüket megállapítsuk.
Referenciavegyületekként a következőket használjuk:
A. vegyület: a Brit. Med. J., 2. 93-95 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett 7-(2-hidroxi-etoxi)9-oxo-xantén-2-karbonsav;
B. vegyület: a 2 542 225 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 5-acetil-szalicilsav;
C. vegyület: az 1 093 673 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 5-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)- kromon-2-karbonsav-etilészter; és
D. vegyület: az 1 604 165 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek általános képlete alá eső, azonban a leírásban nem ismertetett új 7-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kiomon-2-kaibonsav, amely vegyület a következőképpen állítható elő:
100 °C külső hőmérséklet tartása mellett 4,7 g 7-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etilészter és 20 ml l-klór-2,3-epoxi-propán keverékét 0,2 ml piridin jelenlétében 8 órán át hevítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 15 ml etil-acetáttal felvesszük. Szűrés után a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 30ml kloroform és 10ml In sósavoldat elegyével felvesszük. Az így kapott oldatot betöményítjük, majd 1 órán át keveijük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolból végzett kristályosításakor 4 g mennyiségben 7-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)- kromon-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Az így kapott termékből 1,65 g-ot feloldunk 40 ml metilén-kloridban,
-2181687 majd a kapott oldathoz 0,2 g hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot adunk. Ehhez a szerves oldathoz azután még hozzáadjuk nátrium-metil-szulfid 20 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a vizes fázist elválasztjuk, majd 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 200—202° C olvadáspontú 7-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsavat kapva.
Patkányokon 1/10 hígítású homológ antiszérumból 0,1 ml intradermális injektálása útján előidé5 zett passzív kután anafilaxis által kiváltott allergrkus reakció gátlásában a kontroliokkal való összehasonlításban kifejtett százalékos aktivitási értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
| Vizsgált vegyület | Perorális dózis (mg/kg) | A kontrolihoz képest mért Δ% | Egéren perorálisan mért LD50 (mg/kg) |
| CM 57201 | 10 | —65,55°° | > 1000 |
| (1. példa szerinti) | 100 | -75,12°° | |
| CM 57249 | 50 | -73,00°° | > 1000 |
| (2. példa szerinti) | 100 | -75,77°° | |
| CM 57251 (3. példa szerinti) | 100 | -69,12°° | >1000 |
| CM 57215 (4. példa szerinti) | 100 | -75,00°° | >1000 |
| CM 57193 (5. példa szerinti) | 50 | —47,56°° | >1000 |
| CM 57194 | 100 | —70,84°° | >1000 |
| (6. példa szerinti) | 100 | -55,37°° | |
| A. vegyület | 100 | -66,19°° | ~ 1000 |
| B. vegyület | 100 | -29,17° | M000 |
0 szignifikáns P<0,05 00 szignifikáns P < 0,01
Az I. táblázat adataiból látható, hogy néhány 40 reprezentatív találmány szerinti vegyület még igen alacsony dózisban is jelentős inhibitáló hatású; rendszerint nagyobb hatást mutatnak, mint a referenciavegyűletként vizsgált A. és B. vegyületek.
A következőkben ismertetésre kerülő II. tábla- 45 zatban olyan százalékos inhibitálási értékeket adunk meg, amelyeket egy reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57201, az 1. példa terméke) és a referenciavegyületként vizsgált C. vegyület (vagyis egy olyan vegyület, amely a kromon 5-helyzetében kap- 50 csolódó 2-hidroxi-propoxi-oldalláncban metiltiocsoport helyett metoxicsoporttal van helyettesítve) orális beadása után mértünk.
Π. táblázat
| Vizsgált vegyület | Perorális dózis (mg/kg) | A kontrolihoz képest mért Δ% |
| CM 57201 | 10 | -65,55°° |
| C. vegyület | 10 | + 8,71x |
x nem szignifikáns 00 szignifikáns P< 0,01 65
A táblázat adataiból látható, hogy a reprezentatív találmány szerinti vegyület a passzív kután anafilaxis gátlását váltja ki 10 mg/kg dózisban, míg a referenciavegyület ugyanebben a dózisban hatástalan.
A következőkben ismertetésre kerülő III. táblázatban olyan százalékos inhibitálási értékeket adunk meg, amelyeket egy reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57202, a 6. példa terméke) és a referenciavegyületként vizsgált D. vegyület (vagyis a találmány szerinti vegyület olyan izomege, amely a kromongyűrű 7-helyzetében van helyettesítve) orális beadása után mértünk.
A táblázat adataiból látható, hogy a reprezentatív találmány szerinti vegyület a passzív kután anafilaxis jelentős gátlását váltja ki 10 mg/kg orális dózisban, míg a referenciavegyület csaknem hatástalan még tízszer nagyobb dózisban is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2karbonsav-származékok, valamint sóik és alkilésztereik orális és intravénás beadáskor ovalbuminnal és Bordetella pertussis-szel szemben érzékennyé tett patkányokon a passzív kután anafilaxis gátlásában kifejtett hatását a következő két referenciavegyületével hasonlítjuk össze;
-3181687
III. táblázat
| Vizsgált vegyület | Perorális dózis (mg/kg) | A kontrolihoz képest mért Δ% |
| CM 57202 | 10 | -52,95°° |
| 100 | —70,40°° | |
| D. vegyület | 10 | +17,83* |
| 100 | -16,17* | |
| 200 | -30,07° |
* nem szignifikáns szignifikáns P<0,05 00 szignifikáns ΡΟ,ΟΙ
E. vegyület: l,3-bisz-(2-karboxi-5-kromoniloxi)propán-2-ol-nátriumsó (jól ismert nemzetközileg használt triviális nevén, azaz a „sodium chromoglycate” néven); és
F. vegyület: a 3 953 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 5-(2-hidroxi-3-(4-ciano-fenoxi)-propoxi]-kromon-2-karbonsav.
A IV. táblázatban két reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57201, az 1. példa terméke és CM 57202, a 6. példa terméke) ED50-értéke van megadva a referenciavegyületként használt E. és F. vegyületekkel összehasonlításban.
IV. táblázat
| Vizsgált vegyület | EDSO (mg/kg) | |
| perorális | intravénás | |
| CM 57201 | 5,39 | 0,11 |
| CM 57202 | 38,11 | 0,13 |
| E. vegyület | inaktív | 1,15 |
| F. vegyület | inaktív | 0,29 |
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - a referenciavegyületekkel ellentétben - orális beadás esetén is hatásosak, intravénás beadás esetén pedig hatásuk közel háromszor nagyobb, mint az F. vegyület és tízszer nagyobb, mint az E. vegyületé.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antianafilaktikus és antiallergikus aktivitásukra tekintettel felhasználhatók például allergikus asztma, szénanátha és általában olyan tünetek kezelésére, amelyek főleg egy specifikus antigén és a vele reagáló antitest közötti kombinálódás hatására lépnek fel.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan, parenterálisan vagy inhalálás útján, önmagukban vagy pedig alkalmas gyógyászati készítmény, például tabletta, por, granula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, injektálásra vagy inhalálásra alkalmas oldat vagy szuszpenzió formájában adhatók be.
Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a hatóanyagon túlmenően egy vagy több szerves vagy szervetlen segédanyagot (amelyek gyógyászatilag elfogadhatók és a hatóanyaggal összeférhetők), továbbá például édesítőszereket, ízesítőszereket, színezékeket és konzerválószereket tartalmaznak.
Tabletták olyan segédanyagok használatával állíthatók elő, mint például a közömbös hígítóanyagok (így például a kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz vagy a talkum), granulálási és szétesést elősegítő anyagok (például a keményítő és az alginsav), kötőanyagok (például a keményítő, zselatin és a gumiarábikum), valamint a csúsztatok (például a magnézium-sztearát és a sztearinsav). A tabletták adott esetben bevonattal lehetnek ellátva. A bevonatot úgy lehet elkészíteni, hogy az késleltesse a készítmény lebomlását és a hatóanyag abszorpcióját a gasztrointesztinális traktushoz való eljutásáig. Az ilyen bevonat tehát hosszan tartó hatást eredmé-. nyezhet.
A szuszpenziók, szirupok és elixírek a hatóanyagon túlmenően szuszpendálószereket (például metil-cellulózt, tragantgyantát és nátrium-alginátot), nedvesítőszereket (például lecitint, polioxietilén-sztearátot és polioxietilén-szorbitán-monooleátot) és konzerválószereket (például 4-hidroxi-benzoesav-etilésztert) tartalmazhatnak. A kapszulák vagy csak magát a hatóanyagot, vagy pedig a hatóanyag közömbös szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, vagy kaolinnal alkotott keverékét tartalmazzák.
Inhalálás útján történő beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítmények por vagy aeroszol formáját ölthetik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok mellett más ismert hatóanyagot, például hörgőtágító, köhögésgátló vagy nyugtató hatású vegyületeket, illetve antihisztaminokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2karbonsav-származékok, valamint sóik és alkilrészükben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilésztereik 5 mg és 1000 mg közötti orális dózisban vagy 0,5 mg és 15 mg között változó dózisban inhalálással adhatók be. Előnyösen olyan, egységdózisként elkészített gyógyászati készítmény formájában adjuk be őket, amely 5—250 mg hatóanyagot tartalmaz a korábbiakban említett gyógyszergyártási segédanyagokkal együtt.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk szemléltetni. A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy az általunk használt nomenklatúra tulajdonképpen 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-4-oxo-4H-kromén-2- karbonsavakra vonatkozik, vagyis a „kromon” kifejezés alatt tulajdonképpen „4-oxo-4H-kromén”-t értünk.
Referenciapélda
5,2 g nátrium-hidroxid és 6,3 g metil-merkaptán 70 ml vízzel készült, hideg oldatához hozzáadjuk
24,5 g 2-hidroxi-6-(34dór-2-hidroxi-propoxi)-acetofe-4181687 non és 0,2 g hexadecil-tributil-foszfónium-bromid 240 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a toluolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 5 30 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát r fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ml diizopropil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot lehűtjük. Szűrés és tisztítás után 24 g meny-10 nyiségben a 63—65 °C olvadáspontú 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-acetofenont kapjuk.
Hasonló módon, 2-hidroxi-6-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-acetofenont etil-merkaptánnal, propil-merkaptánnal, izopropil-merkaptánnal, butil-merkap- 15 tannal vagy hexil-merkaptánnal reagáltatva 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-etiltio- propoxi)-acetofenon, 2-hidroxi-6-(2 -hí droxi-3-prop iltio-propoxi)-acetofenon,
2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-izopropiltio- propoxi)-acetofenon, 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-butiltio-propoxi)- 20 -acetofenon és 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-hexiltio-propoxi)- acetofenon állítható elő.
1. példa 25
3.3 g fémnátrium 80 ml vízmentes etanol és ml vízmentes benzol elegyével készült oldatához hozzáadjuk 15,7g 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-acetofenon, 28,5 g dietil-oxalát és 40 ml 30 benzol keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20—30 °C-ra lehűtjük, majd etanolos1 sósavoldattal megsavanyítjuk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 35 további 15 percen át végzett forralást követően a reakcióelegyet lehűtjük és a kapott tiszta oldatot szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, majd 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd térfogatát 20-25 ml-re 40 csökkentjük bepárlással. Alumínium-oxidból készült oszlopon végzett tisztítás után az oldószert lehajtjuk, lassan kristályosodó olajat kapva. Ezt ezután diizopropil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot 45 szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket 15 ml etil-acetát és 40 ml diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, 9 g mennyiségben a 69-71 °C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilésztert (CM 57201) „ kapva.
2—5. példák * Az 1. példában ismertetett módon eljárva és a re- 55 ferenciapéldában említett acetofenonokat dietil-oxaláttal reagáltatva, majd sósavval savanyítva az V. táblázatban felsorolt észterek állíthatók elő.
6. példa
3.4 g 5-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilészter 20 ml acetonnal készült oldatához 11 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 65 majd a kapott reakcióelegyet 50 C-on tartjuk 10 percen át. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, aktív szénen átszűrjük és az ekkor kapott áttetsző folyadékot sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,8 g mennyiségben a 76-79 °C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-dihidrátot (CM 57202) kapjuk.
Ugyanilyen módon 5-(2-hidroxi-3-butiltio-propoxi)-kromon-2- karbonsav-etilésztert hidrolizálva az 58-61 °C olvadáspontú 5<2-hidroxi-3-butiltio-propoxi)-kromon- 2-karbonsav-monohidrát (CM 57194) állítható elő.
V. táblázat
| A példa sorszáma | Termék |
| 2 | 5-(2-hidroxi-3-etiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilészter (CM 57249), olvadáspontja 66-68 °C diizopropil-éterből való kristályosítás után |
| 3 | 5-(2-hidroxi-3-propiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilészter (CM 57251), olvadáspontja 63-66 °C diizopropil-éterből való kristályosítás után |
| 4 | 5-(2-hidroxi-3-izopropiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilészter (CM 57215), olvadáspontja 66-69 °C diizopropil-éterből való kristályosítás után |
| 5 | 5-(2-hidroxi-3-butiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-etilészter (CM 57193), olvadáspontja 50-52 °C diizopropil-éterből való kristályosítás után |
7. példa
3.7 g 5-(2-hidroxi-3-butiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-monohidrát és 10ml In nátrium-hidroxid-oldat keverékét 10 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű acetonnal mossuk és szárítjuk. így 3,5 g 5-(2-hidroxi-3-b utilti o - pr o po xi)-kromon-2-karbonsav-nátriumsót kapunk.
8. példa
2.7 g fémnátrium 60 ml vízmentes etanol és 60 ml vízmentes benzol elegyével készült oldatához hozzáadjuk 15,2g 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-hexiltio-propoxiyacetofenon, 21 g dietil-oxalát és 30 ml benzol keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20—
-5181687
-30 °C-ra hűtjük, majd etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett további 15 perces fonalás után a reakcióelegyet lehűtjük, majd a kapott tiszta oldatot szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, majd 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd 20-25 ml térfogatra bepároljuk. Alumínium-oxidból készült oszlopon való tisztítás után az oldószert lehajtjuk, majd az így kapott olajat 80 ml aceton és 36 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. A kapott oldatot 10 percen át melegítjük, majd lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ezután a csapadékot víz és aceton elegyével mossuk, majd 500 ml forró vízben feloldjuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 10 g mennyiségben a 97-100 °C olvadáspont ú 5-(2-hidroxi-3-hexiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsavat (CM 57209) kapjuk.
9. és 10. példa
Az 1. példában ismertetett módon 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)- acetofenont diizopropilvagy dibutil-oxaláttal reagáltatva, majd sósavval savanyítást végezve a VI. táblázatban említett kétféle észter állítható elő.
VI. táblázat
A példa Termék sorszáma
5-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-izopropilészter (CM 57524), olvadáspontja 71—73 °C diizopropil-éterből való kristályosítás után
5-(2-hidroxi-3-metiltio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-n-butilészter (CM 57525), sárga olaj, törésmutatója n^° =1,5648 a sárga olaj néhány napon belül spontán kristályosodik és ezután olvadáspontja 52—54 °C.
Claims (4)
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent egy (IV) általános képletü 2-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-acetofenonnal — amelynek képletében R jelentése a fenti - reagáltatunk egy bázikus kon15 denzálószer jelenlétében, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, és ezután adott esetben valamely (I) általános képletü vegyület így kapott (V) általános képletü alkilészterét - amelynek képletében R és R° jelentése a fenti — egy (I) általános képletü szabad savvá hidrolizáljuk, és adott esetben a szabad savat megfelelő bázissal reagáltatva alkálifém- vagy alkáliföldfémsójává alakítjuk.
1—4 szénatomot tartalmazó alkilésztereik és alkálifém- vagy alkáliföldfémsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (COOR°)2 általános képletü 10 oxálsav-dialkilésztert - amelynek képletében R°
1. Eljárás az (I) általános képletü 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok
5 - amelyek képletében R jelentése 1 —8 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, valamint az alHrészben
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletü vegyület és egy (COOR°)2 általános képletü oxálsav-dialkilészter reagáltatását a használt oxálsav-dialkilészternek megfelelő R°0H alkohol és R°0Na nátrium-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxálsav-dialkilészterként dietil-oxalátot használunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-3-karbonsav-származékot
- amelynek képletében R jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó észterét vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7908859A FR2453170A1 (fr) | 1979-04-06 | 1979-04-06 | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques et leurs applications comme medicaments presentant notamment des proprietes antianaphylactiques et antiallergiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181687B true HU181687B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=9224100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80745A HU181687B (en) | 1979-04-06 | 1980-03-28 | Process for preparing 5-/2-hydroxy-3-thio-propoxy/-chromone-2-carboxylic acid derivatives further alkyl esters and salts thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282247A (hu) |
| EP (1) | EP0017578B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55139374A (hu) |
| AR (1) | AR223371A1 (hu) |
| AT (1) | ATE2840T1 (hu) |
| CA (1) | CA1140932A (hu) |
| DE (1) | DE3062403D1 (hu) |
| EG (1) | EG14469A (hu) |
| ES (1) | ES490234A0 (hu) |
| FR (1) | FR2453170A1 (hu) |
| GR (1) | GR64510B (hu) |
| HK (1) | HK8484A (hu) |
| HU (1) | HU181687B (hu) |
| IN (1) | IN153826B (hu) |
| PH (1) | PH14548A (hu) |
| SG (1) | SG64083G (hu) |
| SU (1) | SU923369A3 (hu) |
| YU (1) | YU41918B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2592653A1 (fr) * | 1986-01-03 | 1987-07-10 | Sanofi Sa | Derives de chromene, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques. |
| BR0206513A (pt) * | 2001-01-16 | 2004-01-06 | Astrazeneca Ab | Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos |
| CN1821236B (zh) * | 2001-01-16 | 2010-06-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 治疗性杂环化合物 |
| AU2002217742B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL140730B (nl) * | 1963-09-27 | 1974-01-15 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde chromoncabonzuur-2-derivaten met remmende werking op anafylactische reacties. |
| GB1093673A (en) * | 1963-09-27 | 1967-12-06 | Benger Lab Ltd | Novel chromone carboxylic acids |
| GB1147976A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-10 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Chromone derivatives |
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
| YU35250B (en) * | 1970-08-25 | 1980-10-31 | Fisons Ltd | Process for obtaining 4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| US3965122A (en) * | 1970-12-30 | 1976-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
-
1979
- 1979-04-06 FR FR7908859A patent/FR2453170A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-18 IN IN205/DEL/80A patent/IN153826B/en unknown
- 1980-03-27 US US06/134,690 patent/US4282247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 HU HU80745A patent/HU181687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 PH PH23826A patent/PH14548A/en unknown
- 1980-04-01 AT AT80400430T patent/ATE2840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 SU SU802901506A patent/SU923369A3/ru active
- 1980-04-01 GR GR61591A patent/GR64510B/el unknown
- 1980-04-01 DE DE8080400430T patent/DE3062403D1/de not_active Expired
- 1980-04-01 EP EP80400430A patent/EP0017578B1/fr not_active Expired
- 1980-04-02 EG EG200/80A patent/EG14469A/xx active
- 1980-04-02 ES ES490234A patent/ES490234A0/es active Granted
- 1980-04-02 CA CA000349081A patent/CA1140932A/en not_active Expired
- 1980-04-04 JP JP4369180A patent/JPS55139374A/ja active Granted
- 1980-04-04 YU YU939/80A patent/YU41918B/xx unknown
-
1981
- 1981-04-02 AR AR280548A patent/AR223371A1/es active
-
1983
- 1983-10-22 SG SG640/83A patent/SG64083G/en unknown
-
1984
- 1984-02-01 HK HK84/84A patent/HK8484A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1140932A (en) | 1983-02-08 |
| IN153826B (hu) | 1984-08-18 |
| YU41918B (en) | 1988-02-29 |
| YU93980A (en) | 1983-02-28 |
| DE3062403D1 (en) | 1983-04-28 |
| GR64510B (en) | 1980-04-03 |
| FR2453170B1 (hu) | 1983-06-24 |
| SG64083G (en) | 1985-12-13 |
| ATE2840T1 (de) | 1983-04-15 |
| ES8103741A1 (es) | 1981-03-16 |
| EG14469A (en) | 1984-09-30 |
| EP0017578A1 (fr) | 1980-10-15 |
| PH14548A (en) | 1981-09-24 |
| FR2453170A1 (fr) | 1980-10-31 |
| JPS55139374A (en) | 1980-10-31 |
| HK8484A (en) | 1984-02-10 |
| US4282247A (en) | 1981-08-04 |
| EP0017578B1 (fr) | 1983-03-23 |
| JPS6212795B2 (hu) | 1987-03-20 |
| ES490234A0 (es) | 1981-03-16 |
| AR223371A1 (es) | 1981-08-14 |
| SU923369A3 (ru) | 1982-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0304063B1 (en) | Quinoline type mevalonolactones | |
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| IE62856B1 (en) | Thiazolidinone derivatives their preparation and their use | |
| JPH0631206B2 (ja) | 新規７‐置換クロマン誘導体 | |
| HU205925B (en) | Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| EP0984934B1 (en) | Novel orally active iron (iii) chelators | |
| NZ223620A (en) | Substituted tetrazole derivatives and medicaments | |
| JPS6210508B2 (hu) | ||
| CA2021926A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| Padbury et al. | Syntheses and Certain Reactions of 1-Isoquinolyl and 4-Isoquinolyl Methyl Ketones | |
| US5750560A (en) | Therapeutic compositions based on 1,2-dithiole-3-thione derivatives | |
| US5391569A (en) | New chromene compounds having a triene side chain | |
| HU212938B (en) | Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU181687B (en) | Process for preparing 5-/2-hydroxy-3-thio-propoxy/-chromone-2-carboxylic acid derivatives further alkyl esters and salts thereof | |
| HU200740B (en) | Process for producing alkadiene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO1990010624A1 (en) | Pyrimidine type mevalonolactones | |
| US20110171300A1 (en) | Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives | |
| GB2123813A (en) | 2,4,6-trioxohexanoic acids and esters thereof as intermediates | |
| AU622545B2 (en) | Indole derivative and method of production thereof | |
| US3948955A (en) | 4'-Carboxy-flavone | |
| US4977161A (en) | Isoxazolopyridine type mevalonolactones | |
| US5210230A (en) | Lignan process | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |