CN105130934B - 一种丁苯酞原料药产品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种丁苯酞原料药产品，丁苯酞含量不低于99.0%；该原料药质量稳定，能够保证丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮（丁苯酞）的原料药产品及其制备方法。
背景技术
丁苯酞，化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成；在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性(消旋)的丁苯酞，丁苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如式1所示：
丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。
关于丁苯酞原料药原料药产品，现有技术报道如下：
李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞原料药产品及其制备方法，制备方法以式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取得到中间体丁烯苯酞3，中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1。反应路线如下所示：
采用上述方法制备得到的丁苯酞原料药产品的缺点在于，（1）原料药产品含量低，含量仅能达到95%左右，而杂质含量高达4%以上，影响临床疗效及用药安全；（2）原料药产品稳定性差，在放置过程中，原料药产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该原料药产品不能直接用于制剂的研究，尤其是不能应用于直接进入血的注射剂型。
随着以上问题的出现，现有技术出现了对丁苯酞原料药产品的改进：
中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞原料药产品及其制备方法，制备方法以邻苯二甲酸酸酐2为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸4，再经硼氢化钠还原、酸性环合得到丁苯酞1，反应路线如下所示：
采用上述方法制备得到的丁苯酞原料药产品含量、杂质等指标有所提高，如丁苯酞含量提高到约为97%，杂质含量降低到约3.0%，但该原料药产品稳定性仍较差，在放置过程中，原料药产品的含量明显降低，杂质明显升高，因此该原料药产品不能直接用于制剂的研究，尤其是不能应用于直接进入血的注射剂型；（2）同时该方法在生产过程中使用了格式试剂，格式试剂需要无水无氧封闭保存，现用现做，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。
鉴于以上原料药产品的含量（或纯度）均较低，在放置过程中，质量不稳定，无法控制，不能作为药品使用，因此仍需要对现有技术进行改进，降低丁苯酞中各类杂质的含量，获得质量稳定的丁苯酞原料药产品，将质量稳定的丁苯酞原料药产品用于制备药物制剂，确保制剂的临床疗效和用药安全。
发明内容
本发明人通过对现有技术的丁苯酞原料药产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现原料药产品中的杂质主要有以下几类：
①李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞原料药产品：
（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐，与邻苯二甲酸酸酐反应，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，这些烯基苯酞或苯酞与丁烯苯酞性质相近，除去困难，会带入下一步反应直至丁苯酞中；（b）烷基苯酞，在催化氢化过程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞，同样被氢化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，这些苯酞与丁苯酞性质相近，除去困难，存在于最终原料药产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。
②CN101962374公开的丁苯酞原料药产品：
（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）丁苯酞合环前中间体，邻戊酰基苯甲酸及其类似物邻乙酰基苯甲酸、邻丙酰基苯甲酸、邻丁酰基苯甲酸、邻己酰基苯甲酸（由格式试剂不纯带入）；（b）烷基苯酞，在合环还原过程中，如果邻戊酰基苯甲酸中混有上述其类似物，同样被合环还原而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞及苯酞，这些丁苯酞类似物与丁苯酞性质相近，除去困难，存在于最终原料药产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、格式试剂、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。
本发明人经过大量的试验研究发现：在第①种丁苯酞原料药产品中，丁苯酞原料药产品的质量稳定性主要与其中含有的烯基苯酞如甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞组分的含量有关，当它们任一成分含量＞0.5%时，将显著影响丁苯酞原料药的质量稳定性；在第②种丁苯酞原料药产品中，丁苯酞原料药产品的质量稳定性主要与其中含有的丁苯酞合环前中间体如邻乙酰基苯甲酸、邻丙酰基苯甲酸、邻丁酰基苯甲酸、邻戊酰基苯甲酸、邻己酰基苯甲酸组分的含量有关，当它们任一成分含量＞0.5%时，将显著影响丁苯酞原料药的质量稳定性。
另外，丁苯酞原料药中含有的其它烷基苯酞，虽然对组合物的质量稳定性影响较小，但由于它们的活性远远低于丁苯酞，当其中任一成分含量＞1.0%时，将对丁苯酞药效产生较大影响；其他残余量的杂质的存在将会加剧丁苯酞原料药产品的不稳定性。
无论是烯基苯酞、丁苯酞合环前中间体还是其它烷基苯酞，均为丁苯酞类似物，与丁苯酞性质相近，去除困难。本发明人经过长期大量的丁苯酞原料药产品质量优化工作，终于找到了一种丁苯酞原料药产品的制备方法，将相应组分控制到显著影响含量及稳定性以下，甚至有效的去除，从而得到了一种质量稳定的丁苯酞原料药，从源头上保证丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全，扩大丁苯酞的临床应用，使之能用直接应用于制备注射剂型。
因此，本发明一方面提供了一种丁苯酞原料药产品，其特征在于，丁苯酞含量不低于99.0%。
优选的，上述丁苯酞原料药产品，室温下放置24个月内，丁苯酞含量不低于99.0%。
上述丁苯酞原料药产品，还包括杂质，杂质含量不高于1.0%，杂质选自甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、羟戊基苯甲酸二聚物I、羟戊基苯甲酸二聚物II中的一种或几种。
。
优选的，上述丁苯酞原料药产品，所述的杂质为羟戊基苯甲酸二聚物I、羟戊基苯甲酸二聚物II，杂质含量不高于0.5%。
优选的，上述丁苯酞原料药产品，所述的丁苯酞含量不低于99.5%，且不含有以下杂质：甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、羟戊基苯甲酸二聚物I、羟戊基苯甲酸二聚物II。
优选的，上述丁苯酞原料药产品，所述的丁苯酞含量不低于99.7%。
优选的，上述丁苯酞原料药产品，所述的丁苯酞含量不低于99.8%。
上述丁苯酞原料药产品，丁苯酞的含量采用高效液相色谱法（简称：HPLC）进行测定，用外标法进行含量的计算。
上述丁苯酞原料药产品，杂质的含量采用高效液相色谱法（简称：HPLC）进行测定，采用面积归一化法进行计算。
本发明的另一方面还提供上述丁苯酞原料药产品的制备方法，包括以下步骤：
A. 羟戊基苯甲酸钾盐的制备（简称：开环反应）：将氢氧化钾加入甲醇中，加热回流至溶解，加入丁苯酞粗品，加热回流反应1~3小时；降温，缓慢加入一种有机溶剂1，过滤，得到滤饼，滤饼用有机溶剂2洗涤1~3次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐。
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐加入到水溶液中，搅拌溶解，加入有机溶剂3，搅拌反应1~3h，过滤，滤饼用有机溶剂4洗涤1~3次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐。
C.丁苯酞的制备（简称闭环反应）：将步骤B得到的羟戊基苯甲酸钾盐加入到水1和二氯甲烷的混合溶剂中，控制温度30~45℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为1.5~3.0,搅拌反应2~4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和的碳酸钠溶液洗涤一次，用水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品。
D. 任选的，丁苯酞的精馏：将步骤C得到的丁苯酞产品加入到精馏塔中，控制真空度4~5mmHg，升温至38~42℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温至140~180℃， 控制回流比为3~7:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品。
E.任选的，以步骤D得到的产品为原料，重复D步骤1~2次。
上述反应的路线为
。
上述制备方法，所述的步骤A，按重量（克或千克）计，丁苯酞粗品:氢氧化钾:甲醇为1:0.2~0.5:0.5~1.2，优选1:0.3~0.4:0.6~0.8。
上述制备方法，所述的步骤A，所述的有机溶剂1为乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚、甲基叔丁基醚等其中的一种，优选乙醚、甲基异丁基醚。按重量（克或千克）计，丁苯酞粗品:有机溶剂1为1:3~10，优选1:4~8。
上述制备方法，所述的步骤A，所述的有机溶剂2为乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚、甲基叔丁基醚等其中的一种，优选乙醚、甲基异丁基醚。按重量（克或千克）计，丁苯酞粗品:有机溶剂2为1:0.1~0.5，优选1:0.1~0.3。
上述制备方法，所述的步骤A，所述的洗涤步骤为，在有机溶剂中加入滤饼，搅拌5~10分钟，过滤，得到滤饼。
上述制备方法，所述的步骤B，所述的有机溶剂1为乙醚、甲基异丁基醚、甲基叔丁基醚等其中的一种，优选乙醚、甲基异丁基醚。
上述制备方法，所述的步骤B，按重量（克或千克）计，羟戊基苯甲酸钾盐:水:有机溶剂3为1:1~5:10~50。优选1:1~3:10~30。
上述制备方法，所述的步骤B，所述的有机溶剂4为乙醚、甲基异丁基醚、甲基叔丁基醚等其中的一种，优选乙醚、甲基异丁基醚。按重量（克或千克）计，羟戊基苯甲酸钾盐:有机溶剂4为1:0.1~0.5，优选1:0.1~0.3。
上述制备方法，所述的步骤C，按重量（克或千克）计，羟戊基苯甲酸钾盐:水1:二氯甲烷为1:3~8:1~5。优选1:4~6:2~4。
上述制备方法，所述的步骤C，反应温度优选35~40℃。
上述制备方法，所述的步骤C，pH优选2.0~2.5。
上述制备方法，所述的步骤C，按重量（克或千克）计，羟戊基苯甲酸钾盐:饱和碳酸钠溶液:水2为1:0.5~2:0.5~2。
上述制备方法，所述的步骤D，上述制备方法，所述的步骤C，将丁苯酞粗品升温至140~180℃，优选150~160℃。
本发明所述方法有效将各种杂质控制在了相应指标以下，得到了质量稳定的丁苯酞原料药产品。
本发明所述丁苯酞粗品是指含量达不到药用要求的丁苯酞。本发明所述的丁苯酞粗品可以按照李绍白等在《( ±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法，也可以按照其他方法制备。中国专利CN101962374公开的的制备方法由于反应条件苛刻，不适合工业化生产，本发明中不予采用。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述丁苯酞原料药及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
当所述药物组合物包含上述丁苯酞原料药及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，优选为软胶囊、片剂、缓释片、滴丸；也可将其制成注射制剂，优选注射液、冻干粉针剂、静脉乳，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
所述其它治疗组分能与丁苯酞产生协同作用，在预防和治疗脑血管病时特别有利。
本发明另一方面还提供上述丁苯酞原料药或包含其的药物组合物在制备脑缺血引起的疾病、线粒体疾病、ALS的药物中的应用。
本发明所述丁苯酞原料药，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全。
附图说明
图1：实施例2制备的丁苯酞原料药有关物质检测的液相图谱
图2：实施例8制备的丁苯酞原料药有关物质检测的液相图谱
图3：实施例6制备的丁苯酞原料药放置24个月检测的液相图谱
图4：实施例7制备的丁苯酞原料药放置24个月检测的液相图谱。
各成分含量检测方法：照高效液相色谱法测定
色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水（65:35）为流动相，检测波长280nm，理论板数按丁苯酞峰计算不低于1500
测定法：取丁苯酞原料药次产品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至组分Ⅰ峰保留时间的3倍，以面积归一化法计算各杂质的含量。
各成分的与丁苯酞的相对保留时间为：
1、 苯酞峰：相对保留时间为0.35-0.39的峰；
2、 甲苯酞峰：相对保留时间为0.40-0.44的峰；
3、 乙苯酞峰：相对保留时间为0.46-0.50的峰；
4、 甲烯苯酞峰：相对保留时间为0.56-0.60的峰；
5、 丙苯酞峰：相对保留时间为0.66-0.69的峰；
6、 乙烯苯酞峰：相对保留时间为0.70-0.74的峰；
7、 丁苯酞峰：出峰时间为10.5~10.9分钟；
8、 丙烯苯酞峰：相对保留时间为1.05-1.09的峰；
9、 戊苯酞峰：相对保留时间为1.53-1.58的峰；
10、丁烯苯酞峰：相对保留时间为1.63-1.67的峰；
11、戊烯苯酞峰：相对保留时间为2.83-2.87的峰；
12、羟戊基苯甲酸二聚物I峰：相对保留时间为1.81-1.85的峰；
13、羟戊基苯甲酸二聚物II峰：相对保留时间为2.42-2.47的峰。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
制备例1：丁苯酞，现有技术原料药产品，按照李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法制备
（1）丁烯苯酞的制备
邻苯二甲酸酸酐148.0Kg、无水乙酸钠82.0Kg和正戊酸酐300.0L在300℃加热回流4h，蒸除低沸点馏分（控制在150℃以下），残余物用热水溶解，再用NaHCO3中和至pH=6～7，用7× 500L乙醚萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，蒸除乙醚，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁烯苯酞45.0Kg
（2）丁苯酞的制备
3-丁烯苯酞45.0Kg溶于乙醚中，加入4.5Kg 10% Pd/C，用H2气置换6次，充入H2，搅拌，室温反应24h，滤除Pd/C后浓缩，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁苯酞43.0Kg。我们对所得原料药产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表1。
制备例2：丁苯酞，现有技术原料药产品，按照中国专利CN101962374公开的制备方法
（1）溴丁烷格式试剂的制备
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应罐中加入四氢呋喃200L、镁片6.0Kg和碘0.1Kg，升温至50℃，滴加溶于40L四氢呋喃的31.50Kg溴代丁烷，控制温度不超过70℃，滴加完毕后，继续搅拌1h，得溴代丁烷的格氏试剂
（2）邻戊酰基苯甲酸的制备
氮气保护下，加入300L四氢呋喃、30Kg的邻苯二甲酸酐和2.5Kg碘化铜，冷却至-10℃，滴加步骤（1）所得的溴代丁烷的格氏试剂，控制1h左右滴加完毕；滴加完毕后，再继续搅拌2h，加入1mol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，再减压脱去溶剂得到邻戊酰基苯甲酸35Kg
（3）丁苯酞的制备
在反应罐中加入160Kg 5%的氢氧化钠溶液和上述步骤（2）所得的邻戊酰基苯甲酸，常温搅拌1h，冷却至0℃，缓慢加入6Kg硼氢化钠，控制温度为0℃～10℃，加入完毕后在常温继续搅拌1h，之后加入6mol/L HCl酸化至pH为4.0，用甲基叔丁基醚萃取水层三次，合并有机相，分别用5%碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，控制180-185℃/1mmHg条件进行减压蒸馏得丁苯酞19Kg。我们对所得原料药产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表2。
表1：制备例1丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
从表1数据可以看出：李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞原料药产品，在加速条件下放置6个月，丁苯酞的含量急剧降低，降到了90%以下；组分Ⅱ的含量及残余量杂质显著增长，均增长至5.0%以上，说明制备例1所得丁苯酞原料药产品质量稳定性很差，不能作为药品使用。
表2：制备例2丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
从表2数据可以看出：中国专利CN101962374公开的丁苯酞原料药产品，在加速条件下放置6个月，丁苯酞的含量显著降低，降到了95%以下；组分Ⅱ的含量及残余量杂质明显增长，均增长至3.0%以上，说明制备例2所得丁苯酞原料药产品质量稳定性很差，不能作为药品使用。
实施例1：丁苯酞原料药产品
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备（开环反应）：将8.0Kg氢氧化钾加入到18L甲醇(密度为0.79）中，加热回流至溶解，加入20.2Kg丁苯酞粗品(含量：94.9%)，加热回流反应1.5小时；降温至26℃，缓慢加入145L甲基叔丁基醚（密度0.74）,搅拌2小时，过滤，得到滤饼，滤饼用4.5L甲基叔丁基醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐19.6Kg
B.将步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞原料药产品61.5g。
检测结果：步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐的质量检测结果
| 性状 | 含量 （%） | 最大单杂 （%） | 总杂 （%） |
| 白色粉末 | 97.42% | 1.20% | 2.58% |
系统的分析实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐，发现其杂质含量高，这些杂质会参加下一步的反应，最终残留在丁苯酞原料药产品中。
检测结果：丁苯酞产品的检测结果：
由检测数据可见：上述丁苯酞原料药产品的杂质含量较高，无法直接作为原料药直接用于制剂的制备，尤其是对原料药要求较高的注射液剂型的制备。
系统的分析得到的丁苯酞原料药产品，发现原料药产品中的杂质主要有以下两类：（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）烯基苯酞；（b）烷基苯酞；均有起始原料丁苯酞粗品中带入，丁苯酞粗品种包含烯基苯酞和烷基苯酞杂质，上述与丁苯酞性质相近，可能随着丁苯酞进行开环、闭环等反应直至丁苯酞产品中；（2）其他杂质，二聚物I、二聚物II，是步骤B反应的副产物。
实施例2：丁苯酞原料产品
A.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将实施例1步骤A得到的10Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到20L水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250L甲基异丁基醚（密度：0.8），搅拌反应1小时，过滤，滤饼用30L甲基异丁基醚洗涤2次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐9.23Kg
B.将步骤A得到的9.2Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到45L水1和22.5L二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用15L 饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用15L 水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞原料药产品6.26Kg。
检测结果：实施例2步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐的质量检测结果
对比分析实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐和实施例2步骤A的羟戊基苯甲酸钾盐，发现：羟戊基苯甲酸钾盐重结晶步骤可以显著的提高羟戊基苯甲酸加盐的含量，杂质显著降低。
检测结果：实施例2得到的丁苯酞原料药产品的检测结果
由检测数据可见：上述丁苯酞原料药产品的杂质含量明显降低，可以直接作为原料药直接用于口服制剂的制备，但对于注射液剂型，则需要进一步的降低杂质含量。
实施例3：羟戊基苯甲酸钾盐的精制工艺的研究
为了进一步提高丁苯酞产品的纯度，去除丁苯酞类似物（甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞）杂质，对步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐进行了重结晶，本发明人对结晶溶剂系统进行了考察。实验结果如下。
①甲醇
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g加入到20ml水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250ml甲醇（密度：0.79），搅拌反应1小时，无固体析出；放入冰箱中冷藏析晶24小时，未析出固体。
②乙醇
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g加入到20ml水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250ml乙醇（密度：0.79），搅拌反应1小时，无固体析出；放入冰箱中冷藏析晶24小时，未析出固体。
③异丙醇
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g加入到20ml水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250ml异丙醇（密度：0.79），搅拌反应1小时，无固体析出；放入冰箱中冷藏析晶24小时，未析出固体。
④丙酮
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g加入到20ml水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250ml丙酮（密度：0.79），搅拌反应1小时，无固体析出；放入冰箱中冷藏析晶24小时，未析出固体。
⑤甲苯
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g加入到20ml水溶液中，搅拌至完全溶解，加入250ml甲苯（密度：0.87），搅拌反应1小时，无固体析出；放入冰箱中冷藏析晶24小时，未析出固体。
⑥异丙醚
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾盐10g 加入到50mL 异丙醚（密度：0.73）中，加热回流溶解，冷却至室温，搅拌析晶1h，过滤、干燥，得到白色晶体9.2g。
检测结果如下：
。
⑦乙酸乙酯
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾粗品10g 加入到100mL 乙酸乙酯（密度：0.90）中，加热溶解，冷却至5℃，搅拌析晶2h，过滤、干燥，得到白色晶体8.3g。
检测结果如下：
。
⑧甲基叔丁基醚
将实施例1步骤A得到的羟戊基苯甲酸钾粗品10g 加入到80mL 甲基叔丁基醚（密度：0.74）中，加热溶解，冷却至5℃，搅拌析晶2h，过滤、干燥，得到白色晶体8.2g。
检测结果如下：
。
上述实验结果表明，羟戊基苯甲酸钾在多种溶剂系统下并不能成功析晶或不能得到高纯度的产品，本发明的高纯度的羟戊基苯甲酸钾盐是发明人经过大量实验研究得到的。
实施例4：丁苯酞原料药产品
A.将实施例2步骤B得到的丁苯酞产品6.2Kg加入到精馏塔中，控制真空度4mmHg，升温至42℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温158℃， 控制回流比为7:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料产品5.8Kg
检测结果：丁苯酞产品的检测结果
。
由检测数据可见：上述丁苯酞原料药产品的杂质含量显著降低，含量不低于99.5%，可以直接作为原料药直接用于口服制剂、注射剂型的制备。
实施例5：丁苯酞制备工艺（闭环反应）的研究
为了进一步提高丁苯酞产品的收率及产品的纯度，对羟戊基苯甲酸钾盐制备丁苯酞的步骤进行工艺研究，本发明人对合成工艺参数统进行了考察。实验结果如下：
①反应温度35~40℃
将步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞原料药产品61.5g
。
②反应温度0~10℃
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度0~10℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品18.7g
丁苯酞原料药产品检测结果如下：
。
③反应温度20~30℃
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度20~30℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品39.8g。
丁苯酞原料药产品检测结果如下：
。
④反应温度为45~55℃
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温45~55℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品60.6g
丁苯酞原料药产品检测结果如下：
。
分析①~④表明羟戊基苯甲酸钾在不同的温度下进行闭环反应，并不能均有较高的收率，本发明的高收率与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得到的。
当反应温度为0~10℃，由于反应温度较低，酯化反应速率较慢，使得丁苯酞产品的收率较低。
当反应温度为45~55℃，由于反应温度较高，酯化速率增加，副反应的速率增加，丁苯酞产品中包含大量的副产物，产品纯度低于90% 。
因此，反应温度优选35~40℃。
⑤控制pH为0.9~1.1
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为0.9~1.1,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品34.4g。
丁苯酞原料药产品检测结果如下：
。
⑥ 控制pH为3.9~4.1
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为3.9~4.1,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品40.8g。
丁苯酞原料药产品检测结果如下：
。
⑦控制pH为4.5
将实施例1步骤A得到的92.0g羟戊基苯甲酸钾盐加入到450ml水1和225ml二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为4.5,搅拌反应4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用150ml水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品37.8g。
检测结果如下：
分析①、⑤、⑥、⑦的数据，表明羟戊基苯甲酸钾在不同的pH值下进行闭环反应，并不能均有较高的收率，本发明的高收率与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得到的。
根据，根据①、⑤、⑥、⑦的实验结果，反应pH优选2.0~2.5。
实施例6：
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备：将3.8Kg氢氧化钾加入到10L甲醇(密度为0.79g）中，加热回流至溶解，加入11.3Kg丁苯酞粗品，加热回流反应1小时；降温至22℃，缓慢加入100L乙醚,搅拌2小时，过滤，得到滤饼，滤饼用36L乙醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐10.5Kg；
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将实施例1步骤A得到的10.0Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到15L水溶液中，搅拌至完全溶解，加入220L乙醚（密度：0.71），搅拌反应1小时，过滤，滤饼用35L乙醚洗涤2次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐9.2Kg；
C.将步骤B得到的9.0Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到45L水1和22.5L二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.3~2.5,搅拌反应2.5小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用14L饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用14L水洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品6.23Kg；
D.将步骤C得到的丁苯酞产品6.2Kg加入到精馏塔中，控制真空度4mmHg，升温至42℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温156℃， 控制回流比为7:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品5.8Kg。
检测结果如下：
。
实施例7：
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备：将3.9Kg氢氧化钾加入到10L甲醇(密度为0.79）中，加热回流至溶解，加入11.1Kg丁苯酞粗品，加热回流反应2.5小时；降温至26℃，缓慢加入90L甲基异丁基醚（密度0.8）,搅拌2小时，过滤，得到滤饼，滤饼用30L甲基异丁基醚洗涤2次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐10.4Kg；
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将步骤A得到的10.0Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到24L水溶液中，搅拌至完全溶解，加入300L 甲基异丁基醚（密度：0.8），搅拌反应2小时，过滤，滤饼用30L 洗涤2次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐9.3Kg；
C.将步骤B得到的9.2Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到50L水1和25L二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.5,搅拌反应2小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用7L饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用7L水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品6.1Kg；
D.将步骤C得到的丁苯酞产品6.0Kg加入到精馏塔中，控制真空度4mmHg，升温至41℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温155℃， 控制回流比为6:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品5.5Kg。
检测结果如下：
。
实施例8：
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备：将3.9Kg氢氧化钾加入到11L甲醇(密度为0.79）中，加热回流至溶解，加入10.9Kg丁苯酞粗品，加热回流反应2小时；降温至30℃，缓慢加入95L甲基异丁基醚（密度0.8）,搅拌2小时，过滤，得到滤饼，滤饼用4L 甲基异丁基醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐10.3Kg；
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将步骤A得到的10.0Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到22L水溶液中，搅拌至完全溶解，加入275L 甲基异丁基醚（密度：0.8），搅拌反应3小时，过滤，滤饼用4L甲基异丁基醚醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐9.2Kg；
C.将步骤B得到的9.2Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到40L水1和20L二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.1~2.3,搅拌反应2小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用10L饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用10L水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品6.2Kg；
D.将步骤C得到的丁苯酞产品6.2Kg加入到精馏塔中，控制真空度5mmHg，升温至41℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温158℃， 控制回流比为5:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品5.9Kg；
E.以步骤D得到的产品为原料，重复D步骤1次,得到丁苯酞原料药产品5.4Kg。
检测结果如下：
。
实施例9：
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备：将3.6Kg氢氧化钾加入到10.8L甲醇(密度为0.79）中，加热回流至溶解，加入10.9Kg丁苯酞粗品，加热回流反应1.5小时；降温至21℃，缓慢加入87.5L甲基叔丁基醚（密度0.74）,搅拌2小时，过滤，得到滤饼，滤饼用3L甲基叔丁基醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐10.1Kg；
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将步骤A得到的10.0Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到24L水溶液中，搅拌至完全溶解，加入300L甲基异丁基醚（密度：0.8），搅拌反应2小时，过滤，滤饼用2L甲基异丁基醚洗涤1次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐9.1Kg；
C.将步骤B得到的9.1Kg羟戊基苯甲酸钾盐加入到44L水1和25L二氯甲烷(密度为1.34）的混合溶剂中，控制温度35~40℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为2.3,搅拌反应3小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用14L饱和的碳酸氢钠（密度1.08）溶液洗涤一次，用14L水2洗涤一次。减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品6.3Kg；
D.将步骤C得到的丁苯酞产品6.3Kg加入到精馏塔中，控制真空度5mmHg，升温至40℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温157℃， 控制回流比为4:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品5.9Kg；
E.以步骤D得到的产品为原料，重复D步骤2次。得到丁苯酞原料药5.6Kg。
。
我们对实施例2、实施例4、实施例6~9所得原料药产品进行了质量研究和（25℃，60%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表3。
。
结论：本发明提供的丁苯酞原料药产品，放置24个月内，丁苯酞含量不低于99.0%；质量非常稳定，可以作为药品使用，进行制剂的制备。
实施例10：丁苯酞软胶囊
原料药：实施例4制备的丁苯酞原料药
处方组成：
制备方法：
明胶液的制备：取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油、尼泊金乙酯及余下的水置溶胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融，保温l～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，保温待用，配成胶液粘度一般为2.8～3.2度；
药液油的制备：称取丁苯酞原料药100g与大豆油350g充分搅匀即得。
压制软胶囊：将已制好的明胶甘油和丁苯酞原料药装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含450mg药液油的软胶囊。
实施例11：丁苯酞软胶囊
原料药：实施例8制备的丁苯酞原料药
制备方法：同实施例10。
实施例12：丁苯酞注射液
原料药：实施例7制备的丁苯酞原料药
制备方法：处方组成：
将羟丙基-β-环糊精倒入60~70L注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加注射用水至100L；分装至100ml的玻璃瓶，热压灭菌，得到丁苯酞氯化钠注射液。
实施例13：丁苯酞氯化钠注射液
原料药：实施9制备的丁苯酞原料药
制备方法：同实施例12。
本发明人长期致力于丁苯酞制剂的研究，为了获得质量稳定的丁苯酞制剂，发明人进行了加速试验的稳定性研究，检测结果如表4所示
。
结论：由表4数据可以看出：
从实施例10~实施例11数据可以看出：本发明提供的丁苯酞原料药制备的丁苯酞软胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤0.5%，表明该丁苯酞原料药与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
从实施例12~实施例13数据可以看出：本发明提供的丁苯酞原料药制备的丁苯酞氯化钠注射液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化小，杂质总量≤0.1%，表明该丁苯酞原料药与辅料相容性好，制剂质量稳定。
由以上数据可以看出，本发明提供的丁苯酞原料药产品，辅料相容性好，在加速条件下放置6个月，各组分均无明显变化，能够满足药品的安全有效、质量可控的特点，能够保证临床疗效及用药安全。
Claims (3)
1.一种丁苯酞原料药产品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.羟戊基苯甲酸钾盐的制备：将氢氧化钾加入甲醇中，加热回流至溶解，加入丁苯酞粗品，加热回流反应1～3小时；降温，缓慢加入一种有机溶剂1，过滤，得到滤饼，滤饼用有机溶剂2洗涤1～3次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐；
B.羟戊基苯甲酸钾盐重结晶：将羟戊基苯甲酸钾盐粗品加入到水溶液中，搅拌溶解，加入有机溶剂3，搅拌反应1～3h，过滤，滤饼用有机溶剂4洗涤1～3次，干燥，得到羟戊基苯甲酸钾盐；
C.丁苯酞的制备：将步骤B得到的羟戊基苯甲酸钾盐加入到水1和二氯甲烷的混合溶剂中，控制温度30～45℃，缓慢的滴加稀盐酸，控制PH为1.5～3.0,搅拌反应2～4小时，静置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用饱和的碳酸钠溶液洗涤一次，用水2洗涤一次；减压蒸馏出去二氯甲烷，得到丁苯酞产品；
D.任选的，丁苯酞的精馏：将步骤C得到的丁苯酞产品加入到精馏塔中，控制真空度4～5mmHg，升温至38～42℃，收集该温度的馏分，弃去；继续升温至154～160℃，控制回流比为3～7:1，收集该温度的馏分，为丁苯酞原料药产品；
E.任选的，以步骤D得到的产品为原料，重复D步骤1～2次；
所述的步骤A，按重量计，丁苯酞粗品:氢氧化钾:甲醇为1:0.3～0.4:0.6～0.8；所述的有机溶剂1为乙醚、甲基异丁基醚其中的一种，按重量计，丁苯酞粗品:有机溶剂1为1:4～8；所述的有机溶剂2为乙醚、甲基异丁基醚其中的一种，按重量计，丁苯酞粗品:有机溶剂2为1:0.1～0.3；
所述的步骤B，所述的有机溶剂3为乙醚、甲基异丁基醚其中的一种；按重量计，羟戊基苯甲酸钾盐:水:有机溶剂3为1:1～3:10～30；所述的有机溶剂4为乙醚、甲基异丁基醚其中的一种；
所述的步骤C，按重量计，羟戊基苯甲酸钾盐:水1:二氯甲烷为1:4～6:2～4；
反应温度为35～40℃；pH为2.0～2.5；按重量计，羟戊基苯甲酸钾盐:饱和碳酸钠溶液:水2为1:0.5～2:0.5～2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的丁苯酞原料药产品，丁苯酞含量不低于99.0％。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的丁苯酞原料药产品，丁苯酞含量不低于99.5％，且不含有下述杂质：甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、羟戊基苯甲酸二聚物I、羟戊基苯甲酸二聚物II。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |