CN102030771A - 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一类新的具有药用价值的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症等。还公开了包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在制备药物中的用途，以及使用该等化合物和组合物治疗TRPV 1介导的疾病的方法。

Description

作为TRPV1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 
技术领域
本发明涉及阻断瞬时感受器电位香草酸受体1(TRPV1)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物、以及该化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途。 
背景技术
香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织，包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPV1受体更明确地位于Aδ子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.，Proc.Nat1.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。该通道分子水平的特征使它作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterina etal.Nature 389，816-824，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器活性的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的、机械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共同特征烈属括通过温度(＞43℃)刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸类例如N-arachidonoyl-多巴胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起的感受性和活化作用。此外，炎症的介导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体外使TRPV1敏感的功能。该证据说明TRPV1对多种形式的有毒刺的检测有着必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用(reviewed in DiMarzo et al.，Curr.Opin.Neurobiol.12，372-379，2002)。 
TRPV1在疼痛刺激的检测中的作用也推断自基因消除小鼠的数据。无TRPV1小鼠在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al.，Science 288，306-313，2000，Davis et al.，Nature 405，183-187，2000)。这些动物的小直径感觉神经元也显示出对温度和酸刺激变化的反应。 
在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的剌激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果(reviewed in Bley，Exp.Opin Investig Drugs.13，1445-1456，2004)。这导致了TRPV1激动剂作为潜在的镇痛化合物的发展。然而，这些化合物遭受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧感。最近TRPV1拮抗剂包括capsazepine(Walker et al.，J.Pharm.Exp.Ther._304，56-62，2003)和BCTC(Pomonis et al.，J.Phar.Exp.Ther.306，387-393，2004)证明对各种炎症和神经痛的临床前动物模型有活性。 
除了在疼痛传导中起作用，更多证据表明TRPV1在调控感觉神经的输入和输出功能和非神经元的细胞功能上起作用。事实上，在TRPV1 K0小鼠中观察到改变后的膀胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱收缩无效和膀胱容量的增加(Birder et al.，Nat.Neurosci.5，856-860，2002)。这可能涉及尿路上皮细胞的神经元TRPV1和TRPV1的表达。因此，有清楚的证据说明调节TRPV1活性的药物不仅对疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有效，而且对涉及主要感觉纤维的活性过高的病症(即膀胱活性过高和压迫失禁)有效。 
国际专利申请公开WO2008133973公开具有以下通式(i)结构的化合物和含有它们的组合物，它们被用于治疗或预防动物疼痛以及其它疾病。 
Figure G2009102052103D00031
国际专利申请公开WO2009023539公开具有以下通式(ii)结构的氨基化合物和含有它们的组合物，它们被作为TRPV1拮抗剂，用于治疗或预防动物TRPV1介导的病症，如疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS等疾病。 
Figure G2009102052103D00032
然而，本领域中仍然需要新的对治疗TRPV1介导的病症有用的其他化合物。 
本申请前述所引用的任何参考文献并不能理解为承认所述参考文献是本申请的现有技术。 
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类新的具有药用价值的化合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症，例如炎性或神经性疼痛和牵涉感觉神经功能的疾病，例如哮喘、类见湿性关节炎、骨关节炎、炎症肠病、过敏性肠病、尿失禁、溃疡、偏头痛和牛皮癣等。更具体地，本发明化合物可用于治疗包括急性、炎性与神经病性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、簇性头痛、混合型血管性与非血管性综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿疾病、骨关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑 郁、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、牛皮癣、炎性因素的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、神经病性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、交感性持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域内脏运动性紊乱、伤口、灼伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般性胃肠障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性因素诱发的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管障碍或膀胱障碍等。 
本发明另一目的在于提供包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。 
本发明再一目的在于提供该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能，制备用于治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的药物中的用途。 
本发明还一目的在于使用上述化合物和组合物治疗TRPV1介导的疾病的方法，提供治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的方法。 
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物， 
Figure G2009102052103D00041
其中： 
L是： 
Ar是： 
每一个X独立的为N或C； 
每一个Y独立的为N或C； 
m为0、1、2、3或4； 
n为0、1、2或3； 
p为0、1、2或3； 
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)； 
每一个R2独立的为： 
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2； 
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基； 
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或 
(d)式Q的官能团，其中Q为： 
Figure G2009102052103D00061
其中： 
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素； 
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素； 
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基； 
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2； 
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN； 
每一个R3独立的为： 
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2； 
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-； 
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
Figure G2009102052103D00062
桥、或一个 
Figure G2009102052103D00071
桥； 
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC、； 
每一个Rb独立的为： 
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基； 
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代； 
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基； 
每一个R4独立的为： 
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代； 
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代； 
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7； 
每个Rd独立的为： 
(a)-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7； 
Figure G2009102052103D00081
每一个R5独立的为： 
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代； 
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00082
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2； 
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。 
本发明的一个方面还涉及式(II)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00091
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00092
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00093
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00094
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为4。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：Cl。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：F 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为： 
Figure G2009102052103D00121
其中： 
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素； 
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素； 
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基； 
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2； 
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
Figure G2009102052103D00122
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的R2为： 
Figure G2009102052103D00123
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的R2为： 
Figure G2009102052103D00131
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
Figure G2009102052103D00132
桥、或一个 
Figure G2009102052103D00133
桥。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
Figure G2009102052103D00151
Figure G2009102052103D00152
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、平共处-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00153
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。 
本发明的一个方面涉及式(III)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00161
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00171
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00172
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为4。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-Cl。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-F 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为： 
其中： 
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素； 
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素； 
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基； 
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2； 
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
Figure G2009102052103D00202
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
Figure G2009102052103D00203
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二 个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 桥或一个 
Figure G2009102052103D00212
桥。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
Figure G2009102052103D00221
Figure G2009102052103D00222
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、平共处-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00231
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。 
本发明的一个方面涉及式(VIII)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00241
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00243
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00244
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为4。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：Cl。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：F 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为： 
Figure G2009102052103D00271
其中： 
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素； 
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素； 
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基； 
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2； 
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
Figure G2009102052103D00272
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
Figure G2009102052103D00273
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
Figure G2009102052103D00274
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一个：-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
Figure G2009102052103D00281
桥或一个 
Figure G2009102052103D00282
桥。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
Figure G2009102052103D00291
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、平共处-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00301
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。 
本发明的一个方面涉及式(IX)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00311
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个X独立的为N。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个X独立的为C。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Y独立的为N。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Y独立的为C。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00312
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
Figure G2009102052103D00321
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式， 
Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为4。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：Cl。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：F 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为： 
其中： 
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素； 
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素； 
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基； 
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2； 
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
Figure G2009102052103D00353
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二 个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
Figure G2009102052103D00361
桥或一个 
Figure G2009102052103D00362
桥。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7； 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
Figure G2009102052103D00371
Figure G2009102052103D00372
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、平共处-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00381
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-C2H3。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。 
本发明的另一方面涉及式(V)的化合物或其药学可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00391
其中， 
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3； 
R21为：-H或 其中 
Figure G2009102052103D00393
可以是： 
Figure G2009102052103D00394
或 
Figure G2009102052103D00395
R31为：-H或-CH3。 
每一个R5独立的为： 
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代； 
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00401
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-F。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-Cl。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R21为：-H。 
在一种实施方式中，式(V)中的R21为： 
Figure G2009102052103D00402
在一种实施方式中，式(V)中的R21为： 
Figure G2009102052103D00403
在一种实施方式中，式(V)中的R21为： 
Figure G2009102052103D00404
在一种实施方式中，式(V)中的R31为：-H。 
在一种实施方式中，式(V)中的R31为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代； 
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤 素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00411
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-H。 
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-H；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00412
；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00413
；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-H；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00414
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00415
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-H；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00421
；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-H；R21为 
Figure G2009102052103D00422
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-CH3；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-CH3；R21为 
Figure G2009102052103D00423
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R31为-CH3；R21为 R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-CH3；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-CH3；R21为 ；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R31为-CH3；R21为 
Figure G2009102052103D00426
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-CH3；R21为-H；R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-CH3；R21为 
Figure G2009102052103D00427
R5为-CH3。 
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R31为-CH3；R21为 
Figure G2009102052103D00431
；R5为-CH3。 
本发明的另一方面涉及式(VI)的化合物或其药学可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00432
其中， 
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3； 
R22为：-H或 
Figure G2009102052103D00433
每一个R5独立的为： 
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代； 
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
Figure G2009102052103D00434
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-F。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-Cl。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为：-H。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为： 
Figure G2009102052103D00441
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为： 
Figure G2009102052103D00442
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为： 
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
在一种实施方式中，式(VI)中每一个R5独立的为：-H。 
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为-H。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为 
Figure G2009102052103D00451
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为 
Figure G2009102052103D00452
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为-H。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为 
Figure G2009102052103D00453
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为 
Figure G2009102052103D00454
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为-H。 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为 
本发明的另一方面涉及式(VII)的化合物或其药学可接受的盐或水合物： 
Figure G2009102052103D00461
其中， 
每一个X独立的为N或C； 
每一个Y独立的为N或C； 
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3； 
R23为：-H或 
Figure G2009102052103D00462
每一个R5独立的为： 
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代； 
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个X独立的为N。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个X独立的为C。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个Y独立的为N。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个Y独立的为C。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-卤素。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-F。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-Cl。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-CF3。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为：-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
Figure G2009102052103D00471
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
Figure G2009102052103D00473
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代： 
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、 -N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-CH3。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00482
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00483
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00484
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00485
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00491
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00492
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00493
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00494
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00495
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00496
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00497
在一种实施方式中，式(VII)中的X为N；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00498
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00502
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00503
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00504
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00505
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为C；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00507
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-F；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00511
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00512
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-Cl；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00513
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为-H。 
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00514
在一种实施方式中，式(VII)中的X为C；Y为N；R1为-CF3；R5为-CH3；R23为 
Figure G2009102052103D00515
上述化合物及其药学上可接受的盐或水合物具有结构确定、性质稳定、活性强、毒副作用小、无皮肤和肌肉刺激性、易被动物或人体吸收等优点。它们可抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能，可用于治疗或预防TRPV1介导的病症，例如：急性、炎性与神经病性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、簇性头痛、混合型血管性与非血管性综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿疾病、骨关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑郁、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、牛皮癣、炎性因素的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、神经病性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼 痛、交感性持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域内脏运动性紊乱、伤口、灼伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般性胃肠障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性因素诱发的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管障碍或膀胱障碍、成瘾性病症、帕金森氏疾病、帕金森氏综合症、癫痫症、中风、癫痫发作、精神病、认知障碍、记忆缺失、限制性脑功能、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌肉痉挛、呕吐、运动功能障碍等(每种均为“病症”)。 
本发明还涉及药物组合物，包含有效量的上述任一项化合物或其药学可接受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。 
在一种实施方式中本发明药物组合物至少还包括有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。 
在一种实施方式中本发明药物组合物是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。 
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能。 
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗疼痛。 
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病。 
本发明还涉及治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的对象施以有效量的上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。 
在一种实施方式中治疗疼痛的方法为在向需要治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。 
本发明还涉及治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法，包括向需要该治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。 
在一种实施方式中治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法为在向需要治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。 
上述对疾病和障碍的治疗给药也包括含有本发明化合物及其药学上可接的盐或水合物的药物组合物。上述需要治疗的对象可以是动物或人，优选哺乳动物或人，最优选人。 
本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、注射、局部给药、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要治疗的对象。药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，然后将其制成所需的剂型。药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-95％的活性成分。 
本发明所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括但不限于：稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂等。另外还可以在组合物中加入其它的辅剂，如香味剂、甜味剂等。本发明化合物可以与一种或多种适合于所示给药途径的载体合并，如：可将本发明化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬酯酸、滑石、硬酯酸镁、氧化 镁、磷酸与硫酸的钠盐与钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，压片或包封供常规给药；可将本发明化合物溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液；等等。此外，还可以是药学领域熟知的其它载体和给药方式。载体还可以包括延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯单独或者与蜡的混合物，或者本领域熟知的其他材料。 
本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物的施用量基于多种因素，包括疾病类型、患者的年龄、体重、性别、医学条件、病症的严重性、给药的途径和所采用的特定化合物。因此，剂量的选择可以各不相同，但是可以利用标准方法按照惯例加以确定，约0.01mg至50mg/kg/kg体重每天的剂量水平可用于本文公开的所有使用方法，优选约0.1mg-30mg/kg体重。可以一次或多次施用。 
可以按照常规药学方法加工本发明的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，制成对患者，包括人和其他哺乳动物给药的药剂。如，本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、注射、局部给药或直肠或肠胃外给药等方式施用于需要治疗的对象。药物组合物可以被制成固体形式(包括但不限于颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬液或乳液)。药物组合物可以受到常规药学操作，例如灭菌，和/或可以含有常规助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。 
关于口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正如在正常实践中，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如润滑剂， 例如硬酯酸镁，在胶囊剂、片剂和丸剂的性况下，剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外带有肠溶衣。 
关于口服给药液体剂型可以包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂，含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物也可以包含助剂，例如湿润、甜味、矫味或香味剂等。 
活性成分也可以被注射给药。注射给药时，组合物含有适合的载体，包括盐水、葡萄糖或水。每日肠胃外剂量约.1-30mg/kg总体重，优选约0.1-10mg/kg总体重，更优选约0.025-1mg/kg总体重。使用适合的分散或温润剂和悬浮剂，可以按照已知方法配制可注射的制备物，例如无菌可注射的水或油悬液。无菌可注射剂的制备也可以是在无毒性、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸、例如油酸可用于注射剂的制备。 
将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，可以制备直肠给药栓剂，可以举出的此类赋形剂的例子包括：可可脂和聚乙二醇，它们在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放药物。 
适合于局部给药的制剂包括：适合于穿透皮肤的液体或半液体制备物，如搽剂、洗剂、软膏剂、贴剂、霜剂或糊剂；和适合于对眼、耳或鼻给药的滴剂。 
尽管本发明化合物可以作为唯一活性药物成分给药，不过它们还可以与一种或多种其他活性药物成分联合使用。在作为组合 物给药时，治疗剂可以被配制成独立的组合物，在相同时间或不同时间给药，也可以作为单一的组合物给以治疗剂。 
同样，本发明化合物可以存在异构体，它是分子式相同，但原子排列不同于彼此的化合物。 
本发明化合物可能具备一个或多个不对称的手性碳原子，因而能够存在光学旋光异构体的形式以及外消旋或非外消旋混合物的形式。按照常规过程拆分外消旋混合物，可以得到旋光异构体。如，用旋光活性酸或碱处理生成非对映异构盐。适当的酸的实例有酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸，然后结晶分离非对映异构体混合物，继之以从这些盐中释放旋光活性碱。一种不同的分离旋光异构体的过程牵涉手性色谱柱使用，通过优化选择以最大化对映体的分离。另一种可用的方法牵涉共价非对映异构分子的合成，使本发明化合物与光学纯的酸的活化形式或者光学纯的异氰酸酯反应。可以借助常规手段分离所合成的非对映异构体，例如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解递送对映体纯的化合物。使用活性原料，同样可以得到旋光活性的本发明化合物。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。在正常本领域技术人员将领会到，本发明化合物的这些异构体形式被解释为涵盖在本发明的范围内。 
本发明化合物可以使用从无机或有机酸衍生的盐的形式。盐包括但不限于如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二萄葡酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。而且，碱性含氮基团可以被下列试剂季铵化，例如低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物；等等。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。 
可以用于生成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸，和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它实例包括含有碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾、钙或镁的盐，或者有机碱盐。 
进而，本发明化合物可以存在结晶性固体，它们可以从常见溶剂中结晶，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水等。因而，本发明化合物的结晶形式可以存在母体化合物或其药学上可接受的盐的多晶型、溶剂化物和/或水合物。所有这类形式同样被解释为落入本发明的范围。 
除非另有指定，下列定义适用于说明书和权利要求书中的术语： 
1、“-(C1-C10)烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。 
2、“-(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支链-(C1-C6)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。 
3、“-(C1-C4)烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。 
4、“-(C2-C10)烯基”是指具有2-10个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。 
5、“-(C2-C6)烯基”是指具有2-6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2- C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。 
6、“-(C2-C10)炔基”是指具有2-10个碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。 
7、“-(C2-C6)炔基”是指具有2-6个碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链-(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。 
8、“-(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和环烃。代表性的-(C3-C8)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 
9、“-(C5-C8)环烯基”是指具在环状体系中至少具有一个碳-碳双键并具有5-8个碳原子的环状非芳香烃。代表性的-(C5-C8)环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基等。 
10、-苯基包括取代的、未取代的苯基。 
11、-吡啶基包括取代的、未取代的吡啶基。 
12、-萘基包括取代的、未取代的萘基。 
14、当第一基团“被一个或多个”第二基团“取代”时，第一基团中的一个或多个氢原子被相应数值的第二基团取代。当第二基团的数目是2或更多时，每个第二基团可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，第二基团的数目是1或2。在另一个实施方案中，第二基团的数目是1。 
15、本发明“药学上可接受的盐”表示借助常规手段制备的盐，是本领域技术人员熟知的。其中，“药学上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱盐，酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。若本发明化合物包括酸性官能团，例如羧基，则适合于羧基的药学上可接受的阳离子对本领域技术人员是熟知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。关于“药理学上可接受的盐”的另外实例，参见下文和Berge et al.，J.Pharm.SCi.66：1(1977)。 
以下结合具体的示例性实施例，对本发明予以详细说明。这些实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 
具体实施方式
除非另有说明，所有原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯化即可使用。所有份数均按重量计，温度为摄氏度，另有指示除外。使用下列缩写： 
-Me：-甲基 
-SiMe3：-三甲基硅烷基 
DMSO：二甲基亚砜 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺； 
DIPEA：二异丙基乙胺 
Ac2O：乙酸酐 
THF：四氢呋喃 
EtOAc：乙酸乙酯 
BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(卡特缩合剂) 
LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂 
DPPP：1，3-双(二苯基膦)丙烷 
Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 
LAH：氢化铝锂 
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯(BOC-酸酐) 
TFA：三氟乙酸 
nBuLi：正丁基锂 
min：分钟 
h：小时 
本发明的化合物可采用常规的有机合成方法或通过以下示例性说明制得。 
1、N-取代苯基-4-(3-取代-2-吡啶基)-哌嗪甲酸胺类化合物的合成：
N-取代苯基-4-(3-取代-2-吡啶基)-哌嗪甲酸胺类化合物可以按照流程1所示的示例性合成路线(以下简称方法一)合成。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900021
其中，R1、R2、R3如上文所述，优选R1为-Cl、-CF3或-F；优选R2为-H或-Me；优选R3为p-SiMe3、m-SiMe3、或p-(乙烯基)二甲基硅基(dimethyl(vinyl)silyl)。 
1.1 1-(3-取代-2-吡啶基)-哌嗪(式3化合物)的合成 
将2-氯-3-取代吡啶(式1化合物)和2-取代哌嗪(式2化合物)(1.5当量)和二异丙基乙胺在二甲基亚砜中混合加热到120℃反应过夜(14～16h)。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释5倍，然后用5倍的水洗两次，饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干得粗产品式3化合物(收率80～90％)，粗产品式3化合物直接用于下一步反应。 
1.2甲硅基苯胺(式6化合物)的合成 
1.2.1对三甲硅基苯胺(流程1式6a化合物)的合成 
参照流程1中的合成路线1.2.1，将对二三甲硅基苯(式4化合物)(5g)溶解在30ml乙酸酐中，浓硝酸(10ml)在强烈搅拌下缓慢加入，加入过程中反应液会速度升温至80～100℃。加料完成后加热至回流过夜。冷却至室温后在乙酸乙酯和2N NaOH水溶液中分层。有机层用水洗后再用饱和食盐水洗，浓缩后得到粗品。粗品用纯石油醚过柱得到2.3g对三甲硅基硝基苯(以下简称式5化合物)纯品。 
式5化合物(200mg)溶解在甲醇，加入10mg 10％Pd/C催化剂，用氢气球加氢半小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干得到式6a化合物(160mg)。 
1.2.2按照流程1中合成路线1.2.2可制备式6b化合物，即间三甲硅基苯胺。 
1.2.3按照流程1中合成路线1.2.3可制备式6c化合物，即对(乙烯基)二甲硅基苯胺。具体的合成方法，参见实施例11，此处不再赘述。 
1.3取代苯异氰酸酯(式7化合物)的合成 
按照合成路线1.3，将三光气(116mg，0.4当量)溶于5ml甲苯作为反应液，将式6化合物(160mg)溶于2ml甲苯然后缓慢加入至反应液中。反应液在常温下搅拌15min，加热至回流4h.反应液内固体完全消失后，蒸干，加入适量甲苯再蒸干。剩余的油状产物(～100％)直接用于下一步反应。 
1.4N-取代苯基-4-(3-取代-2-吡啶基)-哌嗪甲酸胺(式11化合物)的合成 
按照合成路线1.4，将在1.3中合成的异氰酸酯式7化合物溶解于二氯甲烷，冷却到0℃，加入1当量式3化合物的二氯甲烷溶液。混合反应液升至常温搅拌半小时，蒸干溶剂，柱层析提纯得产物式11化合物。 
2、N-取代苯基-(3-取代-2-吡啶基)-苯甲酰胺类化合物的合成
N-取代苯基-(3-取代-2-吡啶基)-苯甲酰胺类化合物可按流程2所示的示例性合成路线(以下简称方法二)进行合成。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900041
其中，R1、R2、R3如上文所述，优选R1为-Cl、-CF3或-F；优选R2为-H或-Me；优选R3为p-SiMe3、m-SiMe3、或p-(乙烯基)二甲基硅基(dimethyl(vinyl)silyl)。 
2.1 4-(3-取代-2-吡啶基)苯甲酸(式10化合物)的合成 
将式1化合物、对甲基苯硼酸(式8化合物)(1当量)及碳酸钠(3当量)溶于含水10％的乙腈中，氮气鼓泡30min，加入四三苯磷钯催化剂。继续氮气保护下加热至80℃反应12h。冷却至室温后在乙酸乙酯和水中分层。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用柱层析分离(100％石油醚至10％乙酸乙酯/石油醚)得到4-(3-取代-2-吡啶基)甲苯(以下简称式9化合物)纯品(收率约80～90％)。 
式9化合物溶于吡啶/水(1∶10)混合溶剂中，加入3倍的高锰酸钾固体。混合反应液加热至回流反应4小时。冷却至室温，加入少量乙醇除去过量的高锰酸钾，过滤除去二氧化锰固体，滤液酸化到pH 3，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干得到式10化合物(收率100％)。 
2.2 N-取代苯基4-(3-取代-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式12化合物)的合成 
将式6化合物(合成方法见方法一中相关描述)、式10化合物、Bop和三乙胺混合于四氢呋喃中，氮气保护下搅拌过夜。浓缩，浓缩液在乙酯乙酯和0.5NHCl中分层。有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。再次浓缩后柱层析纯化得到产物式12化合物。 
3、具有通式(X)的化合物的合成
具有通式(X)的化合物可通过常规的有机合成方法合成，还可以按流程3所示的示例性合成路线进行合成。关于流程3所示的示例性合成路线的具体合成方法，与WO2008/133973号国际公开专利中按SCHEME1路线合成化合物的方法(请参考WO2008/133973号国际公开专利第68-72页)基本相同，为简洁计，此处不再赘述。 
式(X)： 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900051
流程3 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900052
具有通式(X)的化合物还可以按流程4所示的示例性合成路线，采用与WO2008/133973号国际公开专利中按SCHEME1路线合成化合物的方法(请参考WO2008/133973号国际公开专利第68-72页)相近似的方法合成。 
流程4 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900061
4、具有通式(XI)的化合物的合成
具有通式(XI)的化合物可通过常规的有机合成方法合成，还可以按流程5所示的示例性合成路线进行合成。 
通式(XI) 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900062
流程5 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900071
5、具有通式(XII)的化合物的合成
具有通式(XII)的化合物可通过常规的有机合成方法合成，还可以按流程6所示的示例性合成路线进行合成。 
通式(XII) 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900072
流程6 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900081
实施例1 
N-对三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸胺(式A-01化合物)的合成。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900082
可按照方法一合成，只是流程1中R1、R2、R3分别为：-Cl、-H和p-SiMe3。更具体地，式1化合物是2，3-二氯吡啶 (2g)；式2化合物是哌嗪；式3化合物是1-(3-氯-2-吡啶基)哌嗪(2.3g，收率86.8％)，式7化合物为式7a所示的对-(三甲基硅烷基)苯基异腈酸酯。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900091
本实施例中，以382mg式7a化合物反应得化合物A-01约500mg，收率约65％。 
使用1H NMR鉴定式A-01化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(m，1H)，7.63(m，1H)，7.45-7.34(dd，4H)，6.85(m，1H)，6.54(s，1H)，3.70-3.60(m，4H)，3.45-3.35(m，4H)，0.24(s，9H). 
实施例2 
(R)-N-对三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸胺(式A-02化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900092
式A-02化合物可按方法一合成，只是流程1所示的R1为Cl；R2为Me；R3为p-SiMe3。更具体地，式1化合物为2，3-二氯-吡啶(6克)，式2化合物为(R)-2-甲基哌嗪，所合成的式3化合物为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-甲基哌嗪(38克，收率约93.2％)。 
本实施例中，对-(三甲基硅烷基)苯基异腈酸酯(式7a化合物，191mg)反应可得产物式A-02化合物约180mg，收率约50％。 
使用1H NMR鉴定式A-02化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.63(m，1H)，7.46-7.38(dd，4H)，6.88(m，1H)，6.40(s，1H)，4.37(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.53-3.40(m，1H)，3.12-2.96(m，2H)，1.45(d，3H)，0.24(s，9H)。 
实施例3 
(R)-N-对三甲硅基苯基-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸胺(式A-03化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900101
A-03化合物可按方法一进行合成，只是流程1中的R1为-CF3；R2为-Me；R3为p-SiMe3。更具体地，式1化合物为2-氯-3-三氟甲基-吡啶(2克)、式2化合物为(R)-2-甲基哌嗪，合成的式3化合物为3-甲基-1-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(2.5克，收率约92.6％)。 
本实施例中，对-(三甲基硅烷基)苯基异腈酸酯(式7a化合物，85mg)反应可得产物A-03化合物约100mg，收率约52％。 
使用1H NMR鉴定式A-03化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(m，1H)，7.91(m，1H)，7.46-7.35(dd，4H)，7.07(m，1H)，6.36(s，1H)，4.34(m，1H)，3.92-3.86 (m，1H)，3.56-3.39(m，3H)，3.30-3.24(m，1H)，3.10-2.99(m，1H)，1.37(d，3H)，0.24(s，9H)。 
实施例4 
N-对三甲硅基苯基-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸胺(式A-07化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900111
式A-07化合物可按方法一合成，只是流程1中的R1为CF3；R2为H；R3为p-SiMe3。更具体地，式1化合物为2-氯-3-三氟甲基-吡啶(2克)，式2化合物为哌嗪，合成制得的式3化合物为1-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(2.3克，收率约90.1％)。 
对-(三甲基硅烷基)苯基异腈酸酯(式7a化合物，96mg)反应得产物式A-07化合物约130mg，收率约61.5％。 
使用1H NMR鉴定式A-07化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(m，1H)，7.91(m，1H)，7.47-7.34(dd，4H)，7.06(m，1H)，6.43(s，1H)，3.65(m，4H)，3.35(m，4H)，0.25(s，9H)。 
实施例5 
(R)-N-间三甲硅基苯基-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸胺(式A-09化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900121
式A-09化合物可按方法一合成，只是流程1中的R1为-CF3；R2为-Me；R3为m-SiMe3。 
更具体地，式1化合物为2-氯-3-三氟甲基-吡啶(2克)，式2化合物为(R)-2-甲基哌嗪，制得的式3化合物为3-甲基-1-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(2.5克，收率约92.6％)。 
间-(三甲基硅烷基)-苯基异腈酸酯(式7b化合物，200mg)反应得产物A09约280mg，收率约61.4％。 
使用1H NMR鉴定式A-09化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(m，1H)，7.91(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.30(t，1H)，7.20(m，1H)，7.05(m，1H)，6.37(s，1H)，4.45-4.34(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.60-3.39(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.12-2.99(m，1H)，1.39(d，3H)，0.26(s，9H)。 
实施例6 
(R)-N-间三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸胺(式A-10化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900131
按方法一合成式A-10化合物，只是流程1中的R1为-Cl；R2为-Me；R3为m-SiMe3。更具体地，式1化合物为2，3-二氯-吡啶(6克)，式2化合物为(R)-2-甲基哌嗪，制得的式3化合物为3-甲基-1-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(8克，收率约93.2％)。 
间-(三甲基硅烷基)-苯基异腈酸酯(式7b化合物，200mg)反应得产物式A-10化合物约280mg，收率约66.6％。 
使用1H NMR鉴定式A-10化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.63(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.30(t，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.39(s，1H)，4.39(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-2.92(m，2H)，1.46(d，3H)，0.27(s，9H)。 
实施例7 
N-间三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸胺(式A-11化合物)的合成 
按方法一合成式A-11化合物，只是R1为-Cl；R2为-H；R3为m-SiMe3。更具体地： 
式1化合物为2，3-二氯-吡啶(2克)，式2化合物为哌嗪，制得的式3化合物为1-(3-氯-2-吡啶基)哌嗪(2.3克，收率86.8％)。 
间-(三甲基硅烷基)-苯基异腈酸酯(式7b化合物200mg)反应得产物式A-11化合物300mg，收率73.6％。 
使用1H NMR鉴定式A-11化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.63(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.35(t，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.92-6.80(m，1H)，6.39(s，1H)，3.68(m，4H)，3.42(m，4H)，0.26(s，9H)。 
实施例8 
(R)-N-对二甲基乙烯基硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸胺(式A-15化合物)的合成 
A-15： 
Figure G2009102052103D00751
式A-15化合物的合成方法与实施例1基本相同，但R1为Cl；R2为Me；R3为p-二甲基(乙烯基)硅基[dimethyl(vinyl)silyl]。 
更具体地，式1化合物为2，3-二氯-吡啶(2克)，式2化合物为(R)2-甲基哌嗪，制得的式3化合物为1-(3-氯-2-吡啶 基)-3-甲基哌嗪(8克，收率86.8％)。式(7d)所示的对-[二甲基硅基(乙烯基)]-苯基异腈酸酯(式7c化合物，200mg)反应得产物式A-15化合物约250mg，收率约61.2％。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900141
使用1H NMR鉴定式A-15化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.63(m，1H)，7.40-7.35(dd，4H)，6.88(m，1H)，6.40(s，1H)，6.30-6.20(m，1H)，6.05-6.95(m，1H)，5.75-5.65(m，1H)，4.37(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.88-3.73(m，2H)，3.55-3.40(m，1H)，3.15-2.96(m，2H)，1.45(d，3H)，0.35(s，9H)。 
实施例9 
N-对三甲硅基苯基-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-04化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900142
式A-04化合物可按照方法二合成，只是流程2所示的R1、R3分别为CF3和p-SiMe3，也即：式6化合物为4-三甲基硅烷基苯胺(式6a化合物35mg)；式10化合物为4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-苯甲酸式(10b化合物)；式12化合物为式A-04化合物(60mg，收率68.3％)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900143
经使用1H NMR鉴定式A-04化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(m，1H)，8.11(m，1H)，8.15-7.92(m，3H)，7.67-7.45(m，7H)，0.24(s，9H) 
实施例10 
N-对三甲硅基苯基-4-(3-氟-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-08化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900151
式A-08化合物的合成方法与实施例9基本相同，只是流程2所示的R1、R3分别为F和p-SiMe3，也即：式6化合物为式6a所示的4-三甲基硅烷基苯胺(35mg)；式10化合物为4-(3-氟吡啶-2-基)-苯甲酸(式10c化合物)；式12化合物为化合物A08(62mg，收率80.23％)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900152
经使用1H NMR鉴定式A-08化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(m，1H)，8.10-7.95(m，4H)，7.90(s，1H)，7.65-7.45(m，5H)，7.31(m，1H)，0.26(s，9H)。 
实施例11 
N-(4-(二甲基-2-哌啶基乙基硅基)-苯基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-22化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900153
1、按流程7所示的示例性合成路线合成4-二甲基(2-哌啶乙基)硅基-苯胺(流程7中的式16化合物)： 
流程7 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900161
(1)N-叔丁氧羰基-4-二甲基乙烯基硅基-苯胺(式14化合物)的合成 
-78℃时，正丁基锂(2.5ml/L，37ml)缓慢滴加入溶有式13化合物(10g，36.8mmol)的THF溶液中，低温搅拌30分钟，再缓慢滴入三甲基氯硅烷(6.6g，55mmol)，再低温搅拌1小时。缓慢升温至室温搅拌过夜。往反应液中加入三倍于反应液的水，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品可直接用于下一步反应。 
(2)4-二甲基乙烯基硅基-苯胺(式6c化合物)的合成 
0℃时，10ml TFA缓慢滴加入溶有式14化合物的CH2Cl2溶液中，0℃搅拌搅拌2小时。用饱和NaHCO3调节反应液Ph值至8，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(7g，72％) 
(3)4-二甲基(2-哌啶乙基)硅基-苯胺(式16化合物)的合成 
50℃时，正丁基锂(8ml/L，21ml)缓慢滴加入溶有四氢吡啶(3.5g，41mmol)的THF溶液中，50℃搅拌30分钟。再将溶有式6c化合物(0.6g，3.4mmol)的THF溶液缓慢滴入上述反应液，50℃搅拌2小时，往反应液中加入三倍于反应液的水，用乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。 
2、按流程8所示的示例性合成路线合成N-(4-(二甲基-2-哌啶基乙基硅基)-苯基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-22化合物) 
流程8 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900171
0℃时，将溶有4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰氯(流程4中的式17化合物)(1.1倍量)的CH2Cl2溶液缓慢滴加入溶有式16化合物(1倍量)和三乙胺(2倍量)的CH2Cl2溶液中；然后再于室温搅拌搅拌30分钟。反应液使用盐酸水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。 
使用1H NMR鉴定式A-22化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9-8.8(d，1H)，8.2-8.1(m，2H)，8.0-7.9(d，2H)，7.7-7.6(m，4H)，7.6-7.4(m，3H)，2.5-2.2(m，6H)，1.7-1.5(m，4H)，1.5-1.4(m，2H)，1.1-1.0(m，2H)，0.3(s，9H)。 
MS：512(M+1)+。 
实施例12 
N-(4-(二甲基-2-哌啶基乙基硅基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-24化合物)的合成 
本实施例式A-24化合物的合成方法与实施例11中式A-22化合物的合成方法基本相同，只是以4-(3-氯-2吡啶基)-苯甲 酰氯(式18化合物)替代4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰氯。 
使用1H NMR鉴定式A-24化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.6-8.5(d，1H)，8.1-8.0(s，1H)，8.0-7.9(d，2H)，7.9-7.8(d，3H)，7.7-7.6(d，2H)，7.6-7.5(d，2H)，7.3-7.2(m，1H)，2.5-2.3(m，6H)，1.7-1.5(m，4H)，1.5-1.4(m，2H)，1.1-1.0(m，2H)，0.3(s，6H)。 
MS：478(M+1)+
实施例13 
化合物N-(4-(二甲基-2-哌啶基乙基硅基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺(式A-23化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900182
本实施例式A-23化合物的合成方法与实施例11中式A-22化合物的合成方法基本相同，只是以4-(3-氯-2-吡啶基)-苯甲酰氯(流程9中的式25化合物)替代4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰氯(式17化合物)。其中，式25化合物可按流程9所示的示例性合成路线合成。 
1、N-(3-氯-2-吡啶基)-4-羟基-哌啶(式20化合物)的合成 
2，3-二氯吡啶(10g，68mmol)，5-羟基哌啶(式13化合物)(26g，272mmol)溶于DMSO加热至120℃搅拌过夜。 反应完全后往反应液中加入三倍于反应液的水，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(17g，93％) 
流程9 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900191
2、N-(3-氯-2-吡啶基)-4-哌啶酮(式21化合物)的合成 
在-78℃时，DMSO(10g，138mmol)缓慢滴加到溶有oxalyldichloride的二氯甲烷(40ml)溶液中，反应15分钟后，溶有N-(3-氯-2-吡啶基)-4-羟基-哌啶(式20化合物)的二氯甲烷溶液滴加入上述反应液，搅拌反应30分钟后，31克三乙胺再缓慢加，反应液保持-78℃。反应液温度缓慢升至室温，往反应液中加入三倍于反应液的水，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(13g，93％) 
3、N-(3-氯-2-吡啶基)-4-羟基-4-氰基-哌啶(式22化合物)的合成 
溶有N-(3-氯-2-吡啶基)-4-哌啶酮(式21化合物)(13g，62mmol)，TMS-CN(6.2g，62mmol)和AlCl3(0.1g)的甲苯(100ml)溶液加热至60℃，搅拌反应过夜。然后再加入0.1倍量 的4-甲基苯磺酸，加热反应液至回流反应半个小时，反应完全后往反应液中加入三倍于反应液的水，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(8g，55％) 
4、N-(3-氯-2-吡啶基)-4-氰基-1，2，3，6-四氢吡啶(式23化合物)的合成 
0℃时，三氯氧磷(10g，68mmol)缓慢滴加入溶有N-(3-氯-2-吡啶基)-4-羟基-4-氰基-哌啶(式22化合物)(8g，33mmol)的吡啶溶液中；室温搅拌搅拌30分钟。反应液使用盐酸水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。 
5、N-(3-氯-2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸(式24化合物)的合成 
溶有N-(3-氯-2-吡啶基)-4-氰基-1，2，3，6-四氢吡啶(式23化合物)的NaOH(5g，125mmol)水(20ml)与甲醇(20ml)溶液(V/V＝1∶1)加热至回流，搅拌反应过夜。反应液在冰浴条件下用盐酸水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。 
6、N-(3-氯-2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酰氯(式25化合物)的合成 
溶有N-(3-氯-2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸(式24化合物)(8g，34mmol)和氯化亚砜(12g，100mmol)的苯溶液加热回流两小时，减压蒸馏的粗产品可直接用于下一步反应。 
使用1H NMR鉴定式A-23化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.2-8.1(d，1H)，7.7-7.4(m，6H)，6.9-6.8(m，1H)，6.7(s，1H)，4.2-4.1(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，2.8-2.6(m， 2H)，2.5-2.3(m，6H)，1.7-1.5(m，4H)，1.5-1.3(m，2H)，1.1-0.9(m，2H)，0.3(s，6H)。 
MS：483(M+1)+。 
实施例14 
化合物N-对三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺(式A-05化合物)的合成 
N-对三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺可按流程10所示的示例性合成路线，按与方法二中2.2所述方法基本相同的方法，以式24化合物(70mg)和式6a化合物反应得N-对三甲硅基苯基-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺(80mg，收率70％)。其中，式24化合物的合成在实施例13已有描述，式6a化合物的合成在方法一中亦有描述，为简洁计，此处不再赘述。 
流程10 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900202
经使用1H NMR鉴定化合物A-05：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(m，1H)，7.65-7.45(m，6H)，6.86-6.80(m，1H)，6.75(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.60-3.50(t，2H)，2.70-2.62(m，2H)，0.24(s，9H)。 
实施例15 
化合物N-(4-三甲硅基-3-二甲氨甲基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺(式A-33化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900211
本实施例中式A-33化合物的合成方法与实施例13中式A-23化合物的合成方法基本相同，只是以4-三甲硅基-3-二甲胺甲基-苯胺(式30化合物)替代了式16化合物。其中式30化合物可参考流程11所示的示例性合成路线进行合成。 
流程11 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900212
1、2-溴-5-氨基-苯甲酰二甲胺(式26化合物)的合成 
二异丙基乙胺(21ml，121mmol)加入溶有5-氨基-2溴苯甲酸(5g，23mmol)，二甲胺(5g，115mmol)和BOP(51g，121mmol)的100毫升DMF溶液中，室温搅拌30分钟。往反应液中加入三倍于反应液的水，用乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(3.1g，54％) 
2、4-溴-3-二甲胺甲基-苯胺(式27化合物)的合成 
0℃时，LAH(1.5g，40mmol)分几部分缓慢加入有2-溴-5-氨基-苯甲酰二甲胺(式26化合物)(3.1g，12.7mmol)的THF 悬浮液中，0℃搅拌搅拌2小时。然后在0℃时往反应液缓慢滴加水直到反应液不再冒气泡。再加入乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，虑饼用乙酸乙酯洗三遍。减压蒸馏得粗品可直接用于下一步反应。 
3、N-叔丁氧羰基-4-溴-3-二甲胺甲基-苯胺(式28化合物的合成 
(Boc)2O(2.5g，11.5mmol)加入溶有4-溴-3-二甲胺甲基-苯胺(式27化合物)的CH2Cl2中，室温搅拌过夜。减压蒸馏得粗品可直接用于下一步反应。(2.7g，87％) 
4、N-叔丁氧羰基-4-三甲硅基-3-二甲胺甲基-苯胺(式29化合物)的合成 
-78℃时，正丁基锂(2.5ml/L，3ml)缓慢滴加入溶有N-叔丁氧羰基-4-溴-3-二甲胺甲基-苯胺(式28化合物)(2.7g，8mmol)的THF溶液中，低温搅拌30分钟，再缓慢滴入三甲基氯硅烷(1.1g，9.6mmol)，再低温搅拌1小时。缓慢升温至室温搅拌过夜。往反应液中加入三倍于反应液的水，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品可直接用于下一步反应。 
5、4-三甲硅基-3-二甲胺甲基-苯胺(式30化合物)的合成0℃时，5ml TFA缓慢滴加入溶有N-叔丁氧羰基-4-三甲硅基-3-二甲胺甲基-苯胺(式29化合物)的CH2Cl2溶液中，0℃搅拌搅拌2小时。用饱和NaHCO3调节反应液Ph值至8，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸馏得粗品，再使用色谱柱方法提纯。(0.9g，32％) 
经使用1H NMR鉴定式A-33化合物：(300MHz，CDCl3)δ8.2-8.1(d，1H)，7.7-7.4(m，5H)，6.9-6.7(m，2H)，4.1- 4.0(m，2H)，3.6-3.4(m，4H)，2.7-2.6(m，2H)，2.2(s，6H)，0.3(s，9H) 
MS：443(M+1)+
实施例16 
化合物N-(4-三甲硅基-3-二甲氨甲基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-28化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900221
本实施例式A-28化合物的合成可参考流程12所示合成路线及实施例11中化合物式A-22化合物的合成方法合成。其中式30化合物的合成方法参见实施例15。 
流程12 
经使用1H NMR鉴定式A-28化合物：(300MHz，CDCl3)δ8.6-8.5(d，1H)，8.1(s，1H)，8.0-7.9(d，2H)，7.9-7.8(m，4H)，7.6-7.4(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，3.6(s，2H)，2.3(s，6H)，0.3(s，9H) 
MS：438(M+1)+
实施例17 
化合物N-(4-三甲硅基-2-吡啶基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-20化合物)的合成 
本实施例式A-20化合物)的合成方法与实施例11中式A-22化合物的合成方法基本相同，只是以5-三甲硅基-2-氨基-吡啶(式38化合物)替代了式16化合物。其中，式38化合物可按照流程13所示的示例性路线，参考实施例11中式15化合物的合成方法予以合成(3g，55％)。 
流程13 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900231
经使用1H NMR鉴定式A-20化合物(300MHz，CDCl3)δ9.0-8.8(m，2H)，8.4-8.3(m，2H)，8.2-8.0(m，3H)，7.9-7.8(d，1H)，7.7-7.6(d，2H)，7.5-7.4(m，1H)，0.3(s，9H)。 
MS：416(M+1)+
实施例18 
化合物N-(4-三甲硅基-3-(2-二甲氨基乙基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺(式A-25化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900232
本实施例中式A-25化合物的合成方法与实施例12中式A-24化合物的合成方法基本相同，只是以4-三甲硅基-3-(2-二甲氨基乙基)-苯胺(式44化合物)替代式16化合物。其中，式44化合物的合成可按照流程14所示的示例性合成路线，按实施例15中式30化合物的合成方法合成(4g，48％)。 
经使用1H NMR鉴定化合物A-25(300MHz，CDCl3)δ8.6-8.5(d，1H)，8.3(s，1H)，8.0-7.9(d，2H)，7.9-7.8(m，3H)，7.6-7.4(m，3H)，7.3-7.2(m，1H)，3.0-2.8(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.3(s，6H)，0.3(s，9H)。 
MS：452(M+1)+
流程14 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900241
实施例19 
化合物N-(4-三甲硅基-3-(2-二甲氨乙基)-苯基)-4-(3-氯-2-吡啶基)-环己烯甲酰胺(式A-26化合物)的合成 
Figure DEST_PATH_GSB00000033295900242
式A-26化合物的合成方法与实施例15中式A-33化合物的合成方法基本相同，只是以4-三甲硅基-3-(2-二甲氨基乙基)-苯胺(式44化合物)替代式30化合物。其中式44化合物的合成参考实施例18。 
经使用1H NMR鉴定式A-26化合物(300MHz，CDCl3)δ8.2-8.1(d，1H)，7.7-7.6(d，1H)，7.5-7.3(m，4H)，6.9-6.8(m，1H)，6.8-6.7(s，1H)，4.1-4.0(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.0-2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.3(s，6H)，0.3(s，9H) 
实施例20 
体外活性的鉴定 
化合物对TRPV1受体的功能的活性使用Ca2+敏感的荧光染料和稳定地表达人TRPV1的CHO细胞系，用根据Ca2+流量分析的Molecular Devices Flexstation II确定。 
在DMSO中制备测试化合物作为储备溶液并测试几个log单位(范围在100μM-100pM)的活性。在分析中用试样缓冲液中进一步稀释化合物需要确定IC50。 
在CMV启动子的控制下，在分析前24小时，将CHO-K1细胞，稳定地表达的重组人TRPV1，接种(30,000个细胞/孔)与黑透明底的96孔平板分析板(Costar)中。细胞被维持在37℃/5％ CO2在正常生长介质中(Dulbecco’s ModifiedEagles介质(DMEM/NUT.MIX.F-12 GLUTA-MAX-1(1∶1)含PYRIDOXINE)，其中补充了10％胎儿克隆II血清和0.4mg/mlG418，均为Invitrogen)。在分析前，细胞用分析缓冲液(150μl，Hepes-缓冲盐水pH7.4，补充10mM葡萄糖，2mMCaCl2，1mM MgCl2和0.5mM Probenicid)洗涤一次。然后用在分析缓冲液中制备的100μl，5μM的Fluo-3AM(Calbiochem)在黑暗中于37℃/5％ CO2孵育细胞1小时。用合适浓度的测试化合物或单独缓冲液预孵化(10分钟，RT)前，用过量的缓冲液洗涤细胞两次以上以除去过多染料。在Flexstation II中以EC80 浓度加入激动剂(辣椒素)后，评估VR1反应，Ca2+内流通过测量荧光发射(488nm/525nm)来评估。在辣椒素加入前测量基线荧光反应约20秒(每间隔1.28秒读16次)。加入辣椒素后检测到又40秒(每间隔1.28秒读31次)的增加的荧光放射。在最大-最小荧光时记录反应。相对于在相同板上的孔中在不存在拮抗剂下加入辣椒素(即，在单独缓冲液中预孵化)的情况，评价了TRPV1介导的细胞内[Ca2+]的增加被拮抗剂诱导抑制。 
根据上述方法，本发明化合物体外分析测定的典型的IC50值是1μM或更小。如式A-01化合物的IC50值是0.5nM；式A-04化合物的IC50值是5.4nM；式A-05化合物的IC50值是2.3nM. 
上文仅仅是发明的说明，不打算限制发明于所公开的化合物。对本领域技术人员而言显而易见的变化和改变打算属于由权利要求所限定的发明范围和属性。 
鉴于上述说明，本领域技术人员能够容易确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下能够对发明进行各种变化和修改，以适应各种用途和条件。 

Claims (25)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或水合物：
Figure F2009102052103C00011
其中：
L是：
Ar是：
Figure F2009102052103C00013
每一个X独立的为N或C；
每一个Y独立的为N或C；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
Figure F2009102052103C00021
其中：
Z1为：-H、-OR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、-SR7、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-CH2-OR7、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个
Figure F2009102052103C00031
桥、或一个
Figure F2009102052103C00032
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(C)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、或-S(O2)R7；
Figure F2009102052103C00041
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00042
Figure F2009102052103C00043
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(II)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
其中：
Ar是：
Figure F2009102052103C00052
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
Figure F2009102052103C00061
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或-N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-、一个
Figure F2009102052103C00071
桥，或一个
Figure F2009102052103C00072
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O2)R7；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00082
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(III)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
Figure F2009102052103C00091
其中：
Ar是：
Figure F2009102052103C00092
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
Figure F2009102052103C00101
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个
Figure F2009102052103C00111
桥、或一个
Figure F2009102052103C00112
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)-(C3-C8)环烷基、或-N(RC)2；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7；
Figure F2009102052103C00121
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代，或者被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(IV)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
其中：
Ar是：
Figure F2009102052103C00132
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
Figure F2009102052103C00141
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个桥、或一个
Figure F2009102052103C00152
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC、；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、或-S(O2)R7；
Figure F2009102052103C00161
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00162
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R5为甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：-H或
Figure F2009102052103C00171
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
8.根据权利要求1至4所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：-H或
Figure F2009102052103C00172
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：
Figure F2009102052103C00173
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
11.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
12.根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(V)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R21为：-H或
Figure F2009102052103C00182
R31为：-H或-CH3；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00183
Figure F2009102052103C00184
13.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VI)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
Figure F2009102052103C00191
其中，R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R22为：-H或
Figure F2009102052103C00192
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00193
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VII)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
Figure F2009102052103C00201
其中，
每一个X独立的为N或C；
每一个Y独立的为N或C；
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R23为：-H或
Figure F2009102052103C00202
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
Figure F2009102052103C00211
Figure F2009102052103C00212
15.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-F、-Cl或-CF3。
16.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R5为甲基。
17.药物组合物，包含有效量的前述权利要求1至16任意一项的化合物或其药学可接受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，至少还包括有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
19.根据权利要求17或18任一项所述的药物组合物，是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
20.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能。
21.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗疼痛。
22.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病。
23.治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
24.根据权利要求23所述治疗疼痛的方法，在向需要治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
25.治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法，包括向需要该治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
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