TW202128660A - 稠合吡啶環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及稠合吡啶環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的稠合吡啶環衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是在製備用於預防和/或治療HIV感染的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。
Description
本公開屬醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的稠合吡啶環衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是在製備用於預防和/或治療HIV感染的藥物中的用途。
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合症(acquire immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一種致死性傳染病，其發病機制主要是在HIV病毒直接和間接作用下，促使CD4+T淋巴細胞功能受損和大量破壞，導致細胞免疫缺陷，進而引起各種嚴重的機會性感染和腫瘤的發生。如今，全球範圍超過3500萬人已感染了HIV病毒。
目前針對HIV感染者的療法由高活性抗逆轉錄病毒藥物(HAART)組合而成，主要包括核苷酸逆轉錄抑制劑(NRTIs)，非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，蛋白酶抑制劑(PIs)，整合酶鏈轉移抑制劑(INIs)或進入抑制劑。這些藥物藉由靶向HIV病毒複製週期中各個階段的病毒酶或
病毒蛋白，有效的抑制病毒載量和傳送速率，顯著延緩了病情的進展，從而延長了病人的生命(Engelman,A.,Cherepanov,P.,Nature Reviews 2012,10,279-290；Flexner,C.,Nature Rev.Drug Discov.2007,6,959-966)。
但是由於1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的快速複製和高突變率，使得這些組合療法容易產生有耐藥性的HIV病毒株，最終導致藥物失效，病毒逃逸，病情惡化(Grant,R.M.,Hecht,F.M.,Warmerdam,M.,JAMA 2002,288,181-188-559；Smith,R.J.,Okano,J.T.,Kahn,J.S.,Bodine,E.N.,Blower,S.,Science 2010,327,697-701)。因此，迫切需要研發針對新出現的抗藥性HIV變體具有活性的新型抗逆轉錄病毒藥物。特別是研發的新藥要對耐藥性產生高度遺傳障礙，並且相對於現有藥物具有更高的安全性和病人依從性。
現已公開的治療HIV感染的專利申請包括WO2013006738、WO2014110297、WO2014134566、WO2018035359、WO2019035904和WO2018203235等。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
環A選自環烷基、雜環基和芳基；
L1為亞烷基；
L2不存在或選自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；
R1選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；
R1a和R1b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；
R2選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、羥
烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一個或多個取代基所取代；
R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2、3、4或5；且
r為0、1或2。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中
環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L1為亞甲基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L2不存在。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中
環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1a和R1b各自獨立地為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1為
，較佳為
；R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基；較佳地，R1c和R1d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R1e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2為
；R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；R6~R8和r如通式(I)中所定義；較佳地，R2a選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R2b為-NHS(O)2R6，R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基；R2c為C1-6烷基或鹵C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基；
R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；且
環A、R3~R8、m、n和r如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(III-1a)或通式(III-1b)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該結構
為
；R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳地，R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地為鹵素。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自環烷基、雜環基和芳基，該雜環基為飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異
構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自
C3-6環烷基、苯基和3-6員雜環基；較佳地，環A選自
、
和
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自
C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳為
、
、
、
和
，更佳為
。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如通式(III)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(IV-1a)或通式(IV-1b)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5a和R5b和m如通式(IV)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b為-NHS(O)2R6；R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b為-NHS(O)2R6；R6如通式(I)中所定義，R6較佳為烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(VI)、通式(VI-1)或通式(VI-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異
構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1c和R1d各自獨立地為鹵素，較佳為氟。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1e為鹵烷基，較佳地，R1e為鹵C1-6烷基；更佳，R1e為CF3。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1e為鹵烷基，較佳為CF3。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2a為鹵素，較佳為氯。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2c為鹵烷基；較佳地，R2c為鹵C1-6烷基；更佳，R2c為-CH2CF3。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2c為鹵烷基，較佳為-CH2CF3。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開該的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構
體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地為鹵素，較佳為氟。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R6為烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為C2-12炔基，該C2-12炔基任選被一個或多個-S(O)2R9所取代；R9為C1-6烷基或
C3-6環烷基；較佳地R3為
；R9為C1-6烷基或C3-6環烷基；更佳，R9為C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為炔基，
該炔基任選被一個或多個-S(O)2R9所取代；R3較佳為
；R9為烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異
構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子或鹵素，較佳為鹵素，更佳為氟。
本公開的典型化合物包括但不限於：
以阻轉異構體形式存在的化合物的非限制性實例包括但不限於以下化合物：
本公開的另一方面涉及一種通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
環A選自環烷基、雜環基和芳基；
L1為亞烷基；
L2不存在或選自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；
R2選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-
NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一個或多個取代基所取代；
R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2、3、4或5；且
r為0、1或2。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IA)的化合物的可藥用的鹽為鹽酸鹽。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(I-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
環A、L1、L2、R2~R5、m和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(IIA)或通式(II-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
環A、R2~R5、m和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(IIIA)或通式(III-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；且
環A、R3~R5、m、n和r如通式(IA)中所定義；較佳地，R2a選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R2b為-NHS(O)2R6或-N(S(O)2R6)2，R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；R2c為C1-6烷基或鹵C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(IVA)
或通式(IV-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；且
R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如通式(IIIA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(VA)或通式(V-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基；
R2a、R2c、R3~R5、m和n如通式(IIIA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，根據本公開所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，為通式(VIA)或通式(VI-1A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；較佳地，R6為C1-6烷基；
R2a、R2c、R3、R4和m如通式(IIIA)中所定義。
本公開通式(IA)的典型化合物包括但不限於：
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物反應，得到通式(I)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備根據本公開所述的通式(I-
1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
通式(I-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物反應，得到通式(I-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(I-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
通式(IIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，發生縮合反應得到通式(II)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
通式(II-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，發生縮合反應得到通式(II-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(II-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(IIIA’)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(IIIA’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、
-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(IIIA’)中的R2b’為
時，通式(IIIA’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(III)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(III-1A’)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(III-1A’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應
得到通式(III-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
當通式(III-1A’)中的R2b’為
時，通式(III-1A’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(III-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
其中：
通式(III-1A’)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(IIIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(III-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、
內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(III-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(III-1A’a)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、
-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(III-1A’a)中的R2b’為
時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(III-1A’a)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如通式(III-1a)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(IVA’)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(IVA’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得
到通式(IV)的化合物，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(IVA’)中的R2b’為
時，通式(IVA’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(IV-1A’)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(IV-1A’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(IV-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(IV-1A’)中的R2b’為
時，通式(IV-1A’)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6得到通式(IV-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(IVA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(IV-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(IV-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(IV-1A’a)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(IV-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(IV-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(IV-1A’a)中的R2b’為
時，通式(IV-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6得到通式(IV-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(IV-1A’a)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV-1a)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(VA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(V)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(VA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3~R6、m和n如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(V-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(V-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(V-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(V-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3~R6、m和n如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(VI)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(VIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(VI)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(VIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(VI-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(VI-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(VI-1)的化合物
或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(VI-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有根據本公開該的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於HIV衣殼蛋白抑制劑中的用途。
本公開進一步涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，該病毒性感染可以為HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
本公開還涉及一種抑制HIV衣殼蛋白的方法，其包括給予所需患者治療有效量的根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種預防和/或治療病毒性感染疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，該病毒性感染可以為HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
本公開進一步涉及一種根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開還涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作HIV衣殼蛋白抑制劑。
本公開還涉及根據本公開所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物，該病毒性感染可以為HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固
定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語定義
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、
2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2
CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“炔基”指直鏈或支鏈烴，其具有至少一個碳碳三鍵。其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有2至12個碳原子，更佳為含有2至6個碳原子。炔基的非限制性實例包括但不限於-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH(CH3)2、-C(CH3)2C≡CH、-C(CH3)2C≡CCH3等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包
含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳茚滿基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，
其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3個是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,3-二氧戊環、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)、和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一個或多個取代基所取代。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為四氫吡喃基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O。
R6和r如通式(I)中所定義。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努
力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，包括用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。本公開的各種氘化形式的式(I)化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製
備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開的化合物可包含其所有方式的旋轉異構體和構象上受限的狀態。還包括阻轉異構體，術語“阻轉異構體”為由於圍繞單鍵的旋轉受阻而產生的立體異構體，其中歸因於立體應變或其他促成因素的能量差異形成足夠高的旋轉壁壘以允許個別構象異構體分離。例如，某些本公開化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式存在或經純化的一種阻轉異構體的形式存在或富集的一種阻轉異構體的形式存在。以阻轉異構體形式存在的化合物的非限制性實例包括以下化合物：
與現有技術WO2019035904公開的化合物1兩個軸手性異構體會互相轉化(在不同溫度和pH下是1：5到1：8的比例存在，半衰期大約為1-2小時)不同，本公開的阻轉異構體進行了穩定性測試，在不同溫度條件下，較佳室溫至120℃的條件下均為穩定存在的單一構型化合物，兩個阻轉異構體不會互相轉化，具體見測試例1以及圖2和3。
與陽性對照例1(現有技術WO2018035359中化合物24)相比，本公開化合物在大動物藥物代謝中清除率更低，半衰期更長，適合用於長效製劑，具體數據見測試例2、測試例3和圖1。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(I)的化合物，
其中：
通式(IA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
方案二
本公開通式(I-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，包括以下步驟：
通式(I-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(I-1)的化合物，
其中：
通式(I-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定義。
方案三
本公開通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，包括以下步驟：
通式(IIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(II)的化合物，
其中：
通式(IIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定義。
方案四
本公開通式(II-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，包括以下步驟：
通式(II-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(II-1)的化合物，
其中：
通式(II-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定義。
方案五
本公開通式(III)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IIIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(III)的化合物，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
方案六
本公開通式(III-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(III-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(III-1)的化合物，
其中：
通式(III-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3~R5、m和n如通式(III)中所定義。
方案七
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(III-1A’a)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
當通式(III-1A’a)中的R2b’為
時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
通式(III-1A’a)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如通式(III-1a)中所定義。
方案八
本公開通式(IV)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IVA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
方案九
本公開通式(IV-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IV-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(IV-1)的化合物，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定義。
方案十
本公開通式(V)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(VA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(V)的化合物，
其中：
通式(VA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3~R6、m和n如通式(V)中所定義。
方案十一
本公開通式(V-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(V-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(V-1)的化合物，
其中：
通式(V-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3~R6、m和n如通式(V)中所定義。
方案十二
本公開通式(VI)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(VIA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(VI)的化合物，
其中：
通式(VIA)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定義。
方案十三
本公開通式(VI-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(VI-1A)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，在縮合劑存在下，鹼性條件下，反應得到通式(VI-1)的化合物，
其中：
通式(VI-1A)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定義。
方案十四
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
當通式(IV-1A’a)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(IV-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(IV-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
當通式(IV-1A’a)中的R2b’為
時，通式(IV-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6得到通式(IV-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、
-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
其中：
通式(IV-1A’a)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；
R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV-1a)中所定義。
在上述方案一到方案十四中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該的無機鹼類包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰及其水合物；較佳N,N-二異丙基乙胺；
在上述方案一到方案十四中，該縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽或1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉。
上述方案一到方案十四的反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
圖1為在犬中以6mg/kg皮下給藥後，實施例1-1化合物濃度-時間曲線圖。
圖2為實施例1-1a，1-1b阻轉異構熱力學穩定性測試LC-MS譜圖，2-A為實施例1-1a和1-1b混合樣，25℃；2-B為實施例1-1a，40℃穩定性測試；2-C為實施例1-1a，120℃穩定性測試；2-D為實施例1-1b，40℃穩定性測試；2-E為實施例1-1b，120℃穩定性測試。
圖3為實施例5-1阻轉異構熱力學穩定性測試LC-MS譜圖，3-A為實施例5-1和5-2混合樣，25℃；3-B為實施例5-1，37℃穩定性測試；3-C為實施例5-1，120℃穩定性測試。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二
甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
在下面實施例中，化合物1m-1與化合物1m-1a結構相同；化合物1n-1與化合物1n-1a結構相同；化合物1-1與化合物1-1a結構相同。
實施例1-1
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1
第一步
(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)甲醇1b
將1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯1a(7.2g，20.6mmol，採用文獻”Advanced Synthesis & Catalysis. 2016,358,1916-1923”公知方法製備而得)溶於無水四氫呋喃(50mL)，冷卻到0℃，加入硼氫化鋰(450mg，20.6mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌18小時。加水(80mL)，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1b(6.0g，產率：94.7%)。
MS m/z(ESI)：305.9[M+1]
第二步
1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-甲醛1c
將草醯氯(750mg，5.91mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於二氯甲烷(20mL)，冷卻到-78℃，滴加入二甲基亞碸(800mg，10.2mmol，adamas)並攪拌15分鐘。將化合物1b(1.5g，4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反應液，在-78℃下攪拌反應1小時。加入三乙胺(1.25g，12.4mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)，-78℃下攪拌反應30分鐘，然後0℃下攪拌反應1.5小時。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題產物粗品1c(1.5g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：303.8[M+1]
第三步
(S,Z)-N-((1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1e
將化合物1c(5.0g，16.4mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1d(1.99g，16.4mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(50mL)，加入碳酸銫(6.4g，19.6mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌反應2小時，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1e(4.5g，產率：67%)。
MS m/z(ESI)：406.9[M+1]
第四步
(S)-N-(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1f
向鋅粉(1.3g，20.0mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)的無水四氫呋喃(15mL)懸濁液中，加入一滴1,2-二溴乙烷。在加熱回流狀態下，再加兩滴三甲基氯矽烷，劇烈攪拌回流15分鐘。反應液降至0℃，加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(2.1g，10.0mmol，畢得醫藥科技有限公司)。室溫攪拌4小時。將化合物1e(2.7g，6.6mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(13mL)中，在0℃下滴加上述製得的鋅試劑。室溫攪拌反應16小時。加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1f(2.6g，產率：75%)。
MS m/z(ESI)：534.7[M+1]
第五步
1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽1g
將化合物1f(2.6g，6.6mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(40mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物化合物1g(2.3g，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：430.8[M-35]
第六步
(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1h
向化合物1g(2.3g，5.3mmol)的二氯甲烷(30mL)懸濁液中，加入三乙胺(3.3g，32.7mmol，上海滬試化工有限公司)和二碳酸二第三丁酯(2.4g，11.0mmol，韶遠科技上海有限公司)。室溫攪拌反應3小時。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1h(2.1g，產率：74%)。
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
第七步
(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1j
將化合物1h(500.0mg，0.9mmol)和化合物1i(207.0mg，1.4mmol，採用專利申請”WO2018035359A1，第83頁中間體im-14公開方法”製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(80.0mg，0.1mmol，韶遠科技上海有限公司)，碘化亞銅(108.0mg，0.6mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)和三乙胺(286.0mg，2.8
mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1j(500mg，產率：89%)。
MS m/z(ESI)：596.8[M+1]
第八步
(1-4-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1l
將化合物1j(400.0mg，0.7mmol)和化合物1k(378.0mg，1mmol，採用專利申請”“WO2018035359A1，第82頁中間體im-12公開方法”製備而得)溶於二噁烷(12mL)和水(2mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦二氯化鈀(15.0mg，0.02mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(426.0mg，2.0mmol，百靈威)。置換氮氣三次，90℃攪拌反應16小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1l(160.0mg，產率：31%)。
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
第九步
((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1m-1
((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1m-2
將化合物1l(160.0mg，0.2mmol)和三乙胺(127.0mg，1.3mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺醯氯(72.0mg，0.6mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應1小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到消旋體。將此消旋體(170mg，0.18mmol)進行手性製備(分離條件：CHIRALPAK OD手性製備管柱，5.0cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：正己烷/異丙醇=70/30(V/V)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1m-1(92mg，產率：48%)和1m-2(66mg，產率：34%)。
單一構型化合物(較短保留時間)1m-1：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.471分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK OD 0.46cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
單一構型化合物(較長保留時間)1m-2：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
手性HPLC分析：保留時間6.579分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK OD 0.46cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
第十步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽1n-1
將化合物1m-1(92.0mg，0.1mmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(3mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物1n-1(86mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第十一步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1
將化合物1n-1(86.0mg，0.1mmol)，化合物1o(29.0mg，0.1mmol，採用專利申請”“WO2018035359A1，第80頁中間體im-8a公開方法”製備而得)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(50.0mg，0.13mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(65.0mg，0.5mmol，adamas)。室溫攪拌1小時。加入2N氫氧化鈉(0.3mL)，室溫攪拌1小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物1-1(33mg，產率：30%)。
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20(d,1H),6.76(t,1H),6.49(d,1H),6.26(d,2H),4.92-4.75(m,3H),4.66-4.59(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),3.17-3.13(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.57-2.41(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.83(s,6H),1.45-1.40(m,1H),1.09(s,1H)。
實施例1-2
N-((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-2
第一步
N-(7-((S)-3-((R)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽1n-2
將化合物1m-2(66.0mg，0.07mmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(2mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題化合物1n-2(62mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第二步
N-((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-
(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-2
將化合物1n-2(62.0mg，0.07mmol)，化合物1o(21.0mg，0.07mmol，採用專利申請”“WO2018035359A1，第80頁中間體im-8a公開方法”製備而得)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(38.0mg，0.1mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(45.0mg，0.4mmol，adamas)。室溫攪拌1小時。加入2N氫氧化鈉(0.3mL)，室溫攪拌1小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物1-2(27mg，產率：34%)。
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.21(d,1H),6.76(t,1H),6.52(d,1H),6.26(d,2H),4.91-4.76(m,3H),4.63-4.57(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.26(s,3H),3.23(s,3H),3.17-3.13(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.54-2.41(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.83(s,6H),1.44-1.39(m,1H),1.14(s,1H)。
實施例1-1a,1-1b
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1a
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-
2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1b
第一步
(S)-第三丁基(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸酯1h-1
(R)-第三丁基(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸酯1h-2
將消旋體1h(2.1g，3.96mmol)進行手性製備(分離條件：CHIRALPAK IG手性製備管柱，2.5cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：甲醇=100%，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1h-1(1.23g，產率：48%)和1h-2(620mg，產率：24%)。
單一構型化合物1h-1：
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
手性HPLC分析：保留時間7.144分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG-3(IG30CD-WE016)0.46cm I.D.×15cmL,10μm；流動相：甲醇=100%。
單一構型化合物1h-2：
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.739分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG-3(IG30CD-WE016)0.46cm I.D.×15cmL,10μm；流動相：甲醇=100%。
第二步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1j-1
將化合物1h-1(620.0mg，1.16mmol)和化合物1i(255.5mg，1.75mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(98.0mg，0.14mmol，韶遠科技上海有限公司)，碘化亞銅(133.2mg，0.7mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)和三乙胺(353.7mg，3.5mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1j-1(670.0mg，產率：96%)。
MS m/z(ESI)：596.8[M+1]
第三步
((S)-1-((R)-4-(3-胺-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1l-1a
((S)-1-((S)-4-(3-胺-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1l-1b
將化合物1j-1(320.0mg，0.54mmol)和1k(301.8mg，0.8mmol)溶於二噁烷(10mL)和水(1.5mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷二氯化鈀(75.9mg，0.11mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(340.7mg，1.6mmol，百靈威)。置換氮氣三次，90℃攪拌反應16小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1l-1a(140mg，產率：34%)和1l-1b(60.0mg，產率：14.6%)。
單一構型化合物(較長保留時間)1l-1a：
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
LCMS分析：保留時間3.146分鐘。色譜管柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流動相：水(0.1%甲酸)：乙腈(0.1%甲酸)。
單一構型化合物(較短保留時間)1l-1b：
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
LCMS分析：保留時間3.019分鐘。色譜管柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流動相：水(0.1%甲酸)：乙腈(0.1%甲酸)。
第四步和第七步
((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1m-1a
((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1m-1b
將化合物1l-11a/1l-1b(140.0mg/60mg，0.18mmol/0.08mmol)和三乙胺(110.8mg/47.5mg，1.1mmol/0.47mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(2mL/1.5mL)，加入甲烷磺醯氯(62.5mg/26.8mg，0.55mmol/0.24mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應1小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1m-1a(140.0mg產率：83%)和1m-1b(70.0mg，產率：97%)。
單一構型化合物1m-1a：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
單一構型化合物1m-1b：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
第五步和第八步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽1n-1a
N-(7-((S)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽1n-1b
將化合物1m-1a/1m-1b(140.0mg/70mg，0.15mmol/0.08mmol)溶於二氯甲烷(1mL/0.5mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(4mL/2mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物1n-1a(130.0mg，產率：104%)和1n-1b(60.0mg，產率：96%)。
單一構型化合物1n-1a
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
單一構型化合物1n-1b
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第六步和第九步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1a
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺1-1b
將化合物1n-1a/1n-1b(130.0mg/60.0mg，0.15mmol/0.07mmol)，化合物1o(43.0mg/20mg，0.15mmol/0.07mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(75.0mg/35mg，0.2mmol/0.09mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL/3mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(98.0mg/46.0mg，0.8mmol/0.36mmol，adamas)。室溫攪拌1小時。加入2N氫氧化鈉(0.7mL/0.4mL)，室溫攪拌1小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液
相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物1-1a(46.0mg產率：30%)和1-1b(20.0mg，產率：28%)。
單一構型化合物1-1a
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19(d,1H),6.76(t,1H),6.48(d,1H),6.26(d,2H),4.88-4.75(m,3H),4.68-4.58(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),3.19-3.13(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.55-2.40(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.83(s,6H),1.45-1.40(m,1H),1.09(s,1H)。
單一構型化合物1-1b
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(d,1H),7.16(d,1H),6.73(t,1H),6.64(d,2H),4.92-4.88(m,1H),4.66-4.55(m,2H),4.13-4.05(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.30-3.26(m,3H),3.23(s,4H),3.17-3.09(m,3H),2.71-2.63(m,1H),2.53-2.48(m,3H),2.16-2.04(m,2H),1.82(s,6H),1.44-1.39(m,1H),1.09(s,1H)。
實施例2
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺2
第一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯2b
將化合物1l-1a(90.0mg，0.12mmol)和4-二甲胺基吡啶(14.5mg，0.12mmol，adamas)溶於吡啶(1mL)。加入環丙磺醯氯(199.0mg，1.42mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，80℃攪拌反應16小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2b(100.0mg，產率：98%)。
MS m/z(ESI)：869.7[M+1]
第二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-環丙磺醯胺2c
將化合物2b(100.0mg，0.12mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用碳酸氫鈉水溶液中和後，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮得到標題產物2c(88.0mg，產率：99%)。
MS m/z(ESI)：769.7[M+1]
第三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙基[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺2
將化合物2c(88.0mg，0.11mmol)，化合物1o(32.3mg，0.11mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32.8mg，0.17mmol，韶遠科技上海有限公司))和1-羥基苯并三唑(23.2mg，0.17mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，加入N-甲基嗎啉(34.7mg，0.34mmol，上海滬試化工有限公司)。室溫攪拌16小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物2(20.0mg，產率：15%)。
MS m/z(ESI)：1034.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(d,1H),6.76(t,1H),6.49(d,1H),6.25(d,2H),4.87-4.75(m,3H),4.63-4.57(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,2H),3.00-2.98(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.53-2.42(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.83(s,6H),1.45-1.40(m,1H),1.13-1.09(m,3H),1.03-0.96(m,2H)。
實施例3
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺3
第一步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯3b
將化合物1h-1(300.0mg，0.56mmol)和化合物3a(146.0mg，0.85mmol，採用專利申請”WO2019/161017A1，第80頁中間體1E公開方法”製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(38.0mg，0.07mmol，韶遠科技上海有限公司)，碘化亞銅(65.0mg，0.34mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)和三乙胺(172.0mg，1.7mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3b(310.0mg，產率：88%)。
MS m/z(ESI)：622.8[M+1]
第二步
((1S)-1-((R)-4-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯3c
將化合物3b(310.0mg，0.5mmol)和1k(281.0mg，0.75mmol)溶於二噁烷(10mL)和水(1.5mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷二氯化鈀(71.0mg，0.1mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(317.0mg，1.5mmol，百靈威)。置換氮氣三次，90℃攪拌反應16小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3c(170.0mg，產率：43%)。
MS m/z(ESI)：791.8[M+1]
第三步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯3d
將化合物3c(110.0mg，0.14mmol)和三乙胺(85.0mg，0.84mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(2mL)，加入甲烷磺醯氯(48.0mg，0.42mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應1小時。加水(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3d(130.0mg，產率：99%)。
MS m/z(ESI)：947.5[M+1]
第四步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺3e
將化合物3d(100.0mg，0.12mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用碳酸氫鈉水溶液中和後，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮得到標題產物化合物3e(89.0g，產率：99%)。
MS m/z(ESI)：847.6[M+1]
第五步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺3
將化合物3e(90.0mg，0.11mmol)，化合物1o(33.0mg，0.12mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(33.0mg，0.14mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺
(1.5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(42.0mg，0.32mmol，adamas)。室溫攪拌0.5小時。加入2N氫氧化鈉(0.3mL)，室溫攪拌1小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物3(43mg，產率：35%)。
MS m/z(ESI)：1033.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19(d,1H),6.76(t,1H),6.47(d,1H),6.26(d,2H),4.87-4.75(m,3H),4.68-4.58(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.24(s,3H),3.15(t,2H),3.06-3.01(m,1H),2.99-2.95(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.54-2.40(m,3H),2.19-2.16(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.85(s,6H),1.45-1.38(m,1H),1.29-1.23(m,4H),1.09-1.08(m,1H)。
實施例4
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺4
第一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(環丙磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯4a
將化合物3c(110.0mg，0.14mmol)和4-二甲胺基吡啶(34.3mg，0.28mmol，adamas)溶於吡啶(1.5mL)。加入環丙磺醯氯(293.0mg，2.08mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，80℃攪拌反應16小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4a(90.0mg，產率：72%)。
MS m/z(ESI)：895.7[M+1]
第二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-環丙磺醯胺4b
將化合物4a(100.0mg，0.1mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用碳酸
氫鈉水溶液中和後，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮得到標題產物化合物4b(80.0mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：795.8[M+1]
第三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(環丙磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(環丙磺醯基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺4
將化合物4b(80.0mg，0.1mmol)，化合物1o(32.0mg，0.11mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(29.0mg，0.15mmol，韶遠科技上海有限公司))和1-羥基苯并三唑(21.0mg，0.16mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，加入N-甲基嗎啉(31.0mg，0.31mmol，上海滬試化工有限公司)。室溫攪拌16小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物4(22.0mg，產率：19%)。
MS m/z(ESI)：1059.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20(d,1H),6.76(t,1H),6.48(d,1H),6.26(d,2H),4.87-4.75(m,3H),4.63-4.57(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.17-3.13(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.82-2.73(m,1H),2.53-2.42(m,3H),2.21-2.14(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.85(s,6H),1.45-1.40(m,1H),1.29-1.21(m,4H),1.11-1.09(m,3H),1.00-0.96(m,2H)。
實施例5-1,5-2
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺5-1
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺5-2
第一步
1,8-二溴辛基-1,7-二炔5b
將1,7-辛二炔5a(5.0g，47.1mmol，TCI)，N-溴丁二醯亞胺(17.5g，98.3mmol，adamas)和硝酸銀(800mg，4.71mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於丙酮(100mL)中，氮氣氛圍下，室溫避光反應2小時。加水(200mL)，正己烷(100mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5b(12.0g，產率：96.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.25-2.23(m,4H),1.64-1.60(m,4H)
第二步
1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-羧酸乙酯5d
將雙(二苯磷)-1,1'-聯萘(1.54g，2.47mmol，韶遠科技上海有限公司)和雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(1.0g，2.46mmol，adamas)溶於無水二氯甲烷(50mL)，室溫攪拌10分鐘後置換成氫氣氛圍，室溫繼續攪拌1小時。旋去二氯甲烷，剩餘物溶於1,2-二氯乙烷(150mL)，化合物5b(11.5g，5.91mmol)和氰基甲酸乙酯5c(8.7g，87.8mmol，伊諾凱)加入其中，氮氣置換三次，80℃下攪拌反應18小時。加水(80mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5d(3.6g，產率：22.7%)。
MS m/z(ESI)：361.9[M+1]
第三步
1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醛5e
將化合物5d(3.6g，9.92mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，-78℃滴加二異丁基氫化鋁(1.0M,11.0mL,11.0mmol)，加完後，-78℃繼
續反應3小時。用飽和氯化銨(200mL)淬滅，二氯甲烷(150mL×3)萃取，乾燥減壓濃縮，得到標題產物粗品5e(3.2g，產率：101.2%)。
MS m/z(ESI)：317.9[M+1]
第四步
(S)-N-((1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺5f
將化合物5e(3.2g，10.0mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1d(1.46g，12.0mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(40mL)，加入碳酸銫(4.0g，12.4mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌反應16小時，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5f(3.4g，產率：80.3%)。
MS m/z(ESI)：422.8[M+1]
第五步
(S)-N-((S)1-(1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺5g
向鋅粉(2.0g，30.8mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)的無水四氫呋喃(20mL)懸濁液中，加入兩滴1,2-二溴乙烷。在加熱回流狀態下，再加三滴三甲基氯矽烷，劇烈攪拌回流15分鐘。反應液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(3.2g，15.5mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌4小時。將化合物5f(3.2g，7.58mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在0℃下滴加上述製得的鋅試劑。室溫攪拌反應16小時。加飽和氯化銨水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，減壓濃縮，
用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物5g(1.44g，產率：34.5%)。
MS m/z(ESI)：550.8[M+1]
第六步
(S)-1-(1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽5h
將化合物5g(1.44g，2.62mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(10mL)。室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到標題產物5h(1.26g，產率：99.8%)。
MS m/z(ESI)：446.8[M-35]
第七步
(S)-(1-(1,4-二溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5i
向化合物5h(1.26g，2.61mmol)的二氯甲烷(20mL)懸濁液中，加入三乙胺(800mg，7.91mmol，上海滬試化工有限公司)和二碳酸二第三丁酯(800mg，3.67mmol，韶遠科技上海有限公司)。室溫攪拌反應16小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5i(1.2g，產率：84.1%)。
MS m/z(ESI)：546.7[M+1]
第八步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5j
將化合物5i(1.2g，2.20mmol)和化合物1i(480mg，3.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(200mg，0.285mmol，百靈威)，碘化亞銅(250mg，1.31mmol，Alfa)和三乙胺(670mg，6.62mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5j(1.1g，產率：81.9%)。
MS m/z(ESI)：610.8[M+1]
第九步
((1S)-1-(-4-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5k
將化合物5j(400mg，0.654mmol)和化合物1k(370mg，0.985mmol)溶於二噁烷(6mL)和水(2mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦二氯化鈀(90mg，0.127mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(420mg，1.28mmol，百靈威)。置換氮氣三次，80℃微波反應3小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5k(120mg，產率：23.5%)。
MS m/z(ESI)：779.8[M+1]
第十步
((1S)-1-(-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5l
將化合物5k(120mg，0.154mmol)和三乙胺(90.0mg，0.891mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺醯氯(50.0mg，0.439mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應0.5小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5l(120mg，產率：83.3%)。
MS m/z(ESI)：935.6[M+1]
第十一步
N-(7-(-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽5m
將化合物5l(120mg，0.128mmol)溶於二氯甲烷(3.0mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(1mL)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物5m(110mg，產率：98.4%)。
MS m/z(ESI)：835.6[M-35]
第十二步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺5-1
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺5-2
將化合物5m(110mg，0.126mmol)，化合物1o(40.0mg，0.142mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(40.0mg，0.170mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(50.0mg，0.387mmol，adamas)，室溫攪拌1小時。加入2N氫氧化鈉(0.3mL)，室溫攪拌1小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物5-1(30mg，產率：23%)和5-2(5.0mg，產率3.9%)。
單一構型化合物(較長保留時間)5-1：
MS m/z(ESI)：1021.6[M+1]
LCMS分析：保留時間3.123分鐘。色譜管柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流動相：水(0.1%甲酸)：乙腈(0.1%甲酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(d,1H),6.78(t,1H),6.49(d,1H),6.33(d,2H),4.84-4.72(m,3H),4.60-4.54(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.25(s,3H),3.24(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.85(s,6H),1.76-1.70(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.11-1.08(m,1H)。
單一構型化合物(較短保留時間)5-2：
MS m/z(ESI)：1021.6[M+1]
LCMS分析：保留時間3.018分鐘。色譜管柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流動相：水(0.1%甲酸)：乙腈(0.1%甲酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.18-7.16(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.51-6.49(m,2H),4.69-4.66(m,1H),4.65-4.55(m,
2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.24(s,3H),3.14(s,3H),2.99-2.90(m,4H),2.40-2.38(m,2H),2.29-2.23(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.75(s,6H),1.66-1.63(m,2H),1.55-1.50(m,1H),1.32-1.30(m,1H),1.06-1.03(m,1H)。
實施例6
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺6
第一步
1-羥基異喹啉-3-羧酸甲酯6c
將2-乙醯胺基-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯6b(10.0g，41.8mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(100mL)中，冷卻到0℃。加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(12.0g，47.6mmol，韶遠科技上海有限公司)，在0℃攪拌反應30分鐘。加入2-甲醯苯甲酸甲酯6a(6.5g，39.6mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6c(5.55g，產率：69%)。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]
第二步
4-溴-1-羥基異喹啉-3-羧酸甲酯6d
將化合物6c(5.55g，27.3mmol)和N-溴丁二醯亞胺(6.0g，33.7mmol，adamas)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，室溫攪拌反應2小時。加水(100mL)，析出固體，減壓過濾，濾餅用水洗滌，乾燥後得到標題產物6d(7.38g，產率：95.8%)。MS m/z(ESI)：281.9[M+1]
第三步
1,4-二溴異喹啉-3-羧酸甲酯6e
將化合物6d(7.38g，26.2mmol)和三溴氧磷(22.0g，77.5mmol，adamas)溶於甲苯(100mL)中，100℃攪拌反應16小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6e(6.35g，產率：70.4%)。
MS m/z(ESI)：345.9[M+1]
第四步
1,4-二溴異喹啉-3-甲醛6f
將化合物6e(6.35g，18.4mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，-78℃滴加二異丁基氫化鋁(1.0M,12.0mL,12.0mmol)，滴加完成後，-78℃繼續反應3小時。用飽和氯化銨(200mL)淬滅，二氯甲烷(150mL×3)萃取，乾燥減壓濃縮，得到標題產物粗品6f(5.79g，產率：99.9%)。
MS m/z(ESI)：315.8[M+1]
第五步
(S)-N-((1,4-二溴異喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6g
將化合物6f(5.79g，18.4mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1d(2.5g，20.6mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(100mL)，加入碳酸銫(7.0g，21.5mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌
反應16小時，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6g(5.8g，產率：75.5%)。
MS m/z(ESI)：418.9[M+1]
第六步
(S)-N-((S)1-(1,4-二溴異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6h
向鋅粉(1.0g，15.3mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)的無水四氫呋喃(20mL)懸濁液中，加入兩滴1,2-二溴乙烷。在加熱回流狀態下，再加三滴三甲基氯矽烷，劇烈攪拌回流20分鐘。反應液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.5g，7.25mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌3小時。將化合物6g(1.5g，3.59mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在0℃下滴加上述製得的鋅試劑。室溫攪拌反應16小時。加飽和氯化銨溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物6h(620mg，產率：31.6%)。
MS m/z(ESI)：546.9[M+1]
第七步
(S)-1-(1,4-二溴異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽6i
將化合物6h(620mg，1.14mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(5.0mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物化合物6i(543mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：442.3[M-35]
第八步
(S)-(1-(1,4-二溴異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6j
向化合物6i(543g，21.13mmol)的二氯甲烷(20mL)懸濁液中，加入三乙胺(300mg，2.96mmol，上海滬試化工有限公司)和二碳酸二第三丁酯(700mg，3.21mmol，韶遠科技上海有限公司)。室溫攪拌反應16小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6j(300mg，產率：48.8%)。
MS m/z(ESI)：544.9[M+1]
第九步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6k
將化合物6j(300mg，0.55mmol)和化合物1i(100mg，0.68mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(40mg，0.06mmol，百靈威)，碘化亞銅(60mg，0.32mmol，Alfa)和三乙胺(170mg，1.68mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6k(280mg，產率：83.3%)。
MS m/z(ESI)：608.9[M+1]
第十步
((1S)-1-((R)-4-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6l
將化合物6k(240mg，0.40mmol)和化合物1k(250mg，0.67mmol)溶於二噁烷(6mL)和水(2mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦二氯化鈀(30mg，0.04mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(250mg，1.18mmol，百靈威)。置換氮氣三次，95℃攪拌反應16小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×4)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6l(90mg，產率：29.3%)。
MS m/z(ESI)：776.0[M+1]
第十一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6m
將化合物6l(90mg，0.116mmol)和三乙胺(75.0mg，0.743mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺醯氯(40.0mg，0.351mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應16小時。加水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6m(90mg，產率：83.2%)。
MS m/z(ESI)：932.1[M+1]
第十二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽6n
將化合物6m(90mg，0.097mmol)溶於二氯甲烷(1.0mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(2.0mL)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物6n(84mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：831.9[M-35]
第十三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)異喹啉-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺6
將化合物6n(84mg，0.97mmol)，化合物1o(35.0mg，0.124mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(29.0mg，0.123mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(38.0mg，0.294mmol，adamas)，室溫攪拌30分鐘。加入2N氫氧化鈉(0.4mL)，室溫攪拌30分鐘。加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Gilson-281，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨，水，乙腈)，得到標題產物6(5.0mg，產率：5.08%)。
MS m/z(ESI)：1019.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(d,1H),7.73(t,1H),7.62(t,1H),7.22(d,1H),7.14(d,1H),6.65(m,1H),6.34(d,1H),6.25-6.24(d,2H),4.84(d,1H),4.78(d,1H),4.67(d,1H),4.00(m,1H),3.70(m,1H),3.20(s,3H),3.13(s,3H),3.10(m,1H),2.94(m,1H),2.40(m,2H),1.84(s,6H),1.31(m,1H),0.96(m,1H)。
實施例7-1,7-2
N-((1S)-1-((4R,6R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺7-1 N-((1S)-1-((4R,6S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺7-2
第一步
第三丁基((1,7-二溴庚-1,6-二炔-4-基)氧基)二甲基矽烷7b
將第三丁基(庚-1,6-二炔-4-基氧基)二甲基矽烷7a(6.5g，29.2mmol，採用文獻Organic Letters,14(9),2406-2409,2012公知方法製備而得)，N-溴丁二醯亞胺(11.5g，64.6mmol，adamas)和硝酸銀(500mg，2.94mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於丙酮(100mL)中，氮氣氛圍下，室溫避光反應2小時。加水(200mL)，正己烷(200mL×3)萃
取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7b(9.2g，產率：82.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.83(m,1H),2.40-2.28(m,4H),0.79(s,9H),0.10(s,6H)。
第二步
1,4-二溴-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯7c
將氯(五甲基環戊二烯)(環辛二烯)釕(II)(500mg，1.32mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)和氰基甲酸乙酯5c(2.73g，27.6mmol，伊諾凱)溶於1,2-二氯乙烷(200mL)，置換成氬氣氛圍後室溫攪拌10分鐘。化合物7b(5.0g，13.2mmol)加入其中，室溫下攪拌反應18小時。加水(80mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7c(4.2g，產率：66.6%)。
MS m/z(ESI)：477.9[M+1]
第三步
1,4-二溴-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-甲醛7d
將化合物7c(7.0g，14.6mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，-78℃滴加二異丁基氫化鋁(1.0M，17.5mL，17.5mmol)，加完後，-78℃繼續反應2.5小時。用酒石酸鈉鉀水溶液(100mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，乾燥減壓濃縮，得到標題產物粗品7d(6.35g，產率：99.9%)。
MS m/z(ESI)：434.0[M+1]
第四步
(S)-N-((1,4-二溴-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7e
將化合物7d(6.35g，14.6mmol)和化合物1d(2.12g，17.5mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(60mL)，加入碳酸銫(9.5g，29.2mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌反應16小時，加水(150mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7e(5.4g，產率：68.7%)。
MS m/z(ESI)：537.0[M+1]
第五步
(S)-N-(1-(1,4-二溴-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7f
向鋅粉(3.4g，60.7mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)的無水四氫呋喃(50mL)懸濁液中，加入1,2-二溴乙烷(0.1mL)。在加熱回流狀態下，再加三甲基氯矽烷(0.2mL)，劇烈攪拌回流15分鐘。反應液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(6.2g，30.1mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌4小時。將化合物7e(5.4g，10.1mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(26mL)中，在0℃下滴加上述製得的鋅試劑。室溫攪拌反應16小時。加飽和氯化銨水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7f(6.7g，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：664.7[M+1]
第六步
3-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1,4-二溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-6-醇鹽酸鹽7g
將化合物7f(1.44g，2.62mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(68mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物7g(4.9g，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：446.8[M-35]
第七步
(1-(1,4-二溴-6-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7h
向化合物7g(4.9g，10.1mmol)的二氯甲烷(50mL)懸濁液中，加入三乙胺(6.2g，61.4mmol，上海滬試化工有限公司)和二碳酸二第三丁酯(3.2g，15.1mmol，韶遠科技上海有限公司)。室溫攪拌反應16小時。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7h(4.2g，產率：72.2%)。
MS m/z(ESI)：546.8[M+1]
第八步
((S)-1-((R)-(1,4-二溴-6-氟-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7i-1
((S)-1-((S)-(1,4-二溴-6-氟-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7i-2
將化合物7h(2.0g，3.7mmol)溶於二氯甲烷(40mL)。0℃下，加入二乙胺基三氟化硫(884.6mg，5.5mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)。0℃攪拌反應30分鐘。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，減
壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物組分一和組分二，組分一進行手性製備(分離條件分別為：CHIRALPAK IH手性製備管柱，5.0cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：甲醇=100(V/V)，流速：60mL/min)，減壓濃縮，得到組分A(332.8mg，2.348min)和組分B(588.5mg，2.869min)；組分二進行手性製備CHIRALPAK IG手性製備管柱，5.0cm I.D.×25cmL,10μm；流動相：甲醇=100(V/V)，流速：60mL/min，減壓濃縮，得到組分C(165.6mg，2.547min)和組分D(452.6mg，3.492min)。
單一構型化合物(保留時間2.869min)
MS m/z(ESI)：492.5[M-56]
手性HPLC分析：保留時間2.869min，手性純度：99.3%(色譜管柱：CHIRALPAK IH 0.46cm I.D.×15cmL；流速：1.0ml/min；流動相：甲醇=100(V/V))
單一構型化合物(保留時間3.492min)
MS m/z(ESI)：492.5[M-56]
手性HPLC分析：保留時間3.492min，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 0.46cm I.D.×15cmL；流速：1.0ml/min；流動相：甲醇=100(V/V))。
第九步和第十四步
((S)-1-((S)-(4-溴6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7k-1
((S)-1-((R)-(4-溴6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7k-2
將化合物組分B/D(588.5mg/450.0mg，1.1/0.8mmolmmol)和1i(236.0mg/179.8mg，1.6mmol/1.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(9mL/7mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(91.0mg/69.1，0.13mmol/0.1mmol，韶遠科技上海有限公司)，碘化亞銅(123.0mg/93.6mg，0.7mmol/0.5mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)和三乙胺(326.0mg/248.8mg，3.2mmol/2.5mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(590.0mg，427.0mg)。
單一構型化合物(590.0mg)
MS m/z(ESI)：614.5[M+1]
單一構型化合物(427.0mg)
MS m/z(ESI)：614.5[M+1]
第十步和第十五步
((1S)-1-((4R,6R)-4-(3-胺-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7l-1
((1S)-1-((4R,6S)-4-(3-胺-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7l-2
將化合物7k(200.0mg/200mg，0.3mmol/0.3mmol)和化合物1k(183.1mg/183.1mg，0.5mmol/0.5mmol)溶於二噁烷(7mL/7mL)和水(1.5mL/1.5mL)。加入二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷二氯化鈀(46.1mg/46.1mg，0.07mmol/0.07mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸
鉀(137.8mg/137.8mg，0.7mmol/0.7mmol，北京百靈威科技有限公司)。置換氮氣三次，90℃攪拌反應16小時。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(170.0mg，120.0mg)。
單一構型化合物(170.0mg)
MS m/z(ESI)：783.5[M+1]
單一構型化合物(120.0mg)
MS m/z(ESI)：783.5[M+1]
第十一步和第十六步
((1S)-1-((4R,6R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯7m-1
((1S)-1-((4R,6S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸酯7m-2
將化合物7l(170.0mg/120mg，0.2mmol/0.15mmol)和三乙胺(134.1mg/92.8mg，1.3mmol/0.9mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(3mL/2mL)，加入甲烷磺醯氯(74.2mg/52.4mg，0.7mmol/0.5mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應1小時。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(130.0mg，80.0mg)。
單一構型化合物(130.0mg)
MS m/z(ESI)：940.2[M+1]
單一構型化合物(80.0mg)
MS m/z(ESI)：940.2[M+1]
第十二步和第十七步
N-(7-((4R,6R)-(3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽7n-1
N-(7-((4R,6S)-(3-((S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺鹽酸鹽7n-2
向化合物7m(130.0mg/80mg，0.14mmol/0.09mmol)中，加入4M氯化氫二噁烷溶液(3mL/3mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物(116.0mg，72.0mg)。
單一構型化合物(116.0mg)
MS m/z(ESI)：839.8[M-35]
單一構型化合物(72.0mg)
MS m/z(ESI)：839.8[M-35]
第十三步和第十八步
N-((1S)-1-((4R,6R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺7-1
N-((1S)-1-((4R,6S)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺7-2
將化合物7n(116.0mg/72mg，0.14mmol/0.09mmol)，1o(51.4mg/31.3mg，0.18mmol/0.1mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(79.9mg/48.6mg，0.21mmol/0.13mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(905.2mg/549.9mg，7mmol/4.3mmol，上海滬試化工有限公司)。室溫攪拌7小時。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm，沖提體系：H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物(25.0mg，25.0mg)。
單一構型化合物(25.0mg)
MS m/z(ESI)：1025.7[M+1]
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.87(d,1H),7.24(d,1H),6.76(t,1H),6.54(d,1H),6.26(d,2H),5.51(s,1H),5.41(s,1H),4.88(d,1H),4.77(d,1H),4.66-4.56(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.49-3.40(m,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H),3.04-2.85(m,4H),2.54-2.49(m,2H),1.84(s,6H),1.44-1.40(m,1H),1.09-1.07(m,1H)。
單一構型化合物(25.0mg)
MS m/z(ESI)：1025.7[M+1]
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.82(d,1H),7.20(d,1H),6.74(t,1H),6.50(d,1H),6.24(d,2H),5.49(t,1H),5.38(t,1H),4.90(d,1H),4.78(d,1H),4.68-4.59(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.55-3.37(m,2H),3.28-3.14(m,7H),3.03-2.98(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.55-2.47(m,2H),1.84(s,6H),1.46-1.41(m,1H),1.11-1.07(m,1H)。
陽性對照例1
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
採用專利申請“WO2018035359”公開的方法製備得到標題化合物。
MS m/z(ESI)：967.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.68(t,2H),7.19(d,1H),6.77(t,1H),6.48(d,1H),6.30(d,2H),4.88-4.74(m,3H),4.67-4.57(m,1H),3.97-3.93(m,1H)3.23(s,6H),3.13-3.06(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.53-2.49(m,2H),1.82(s,6H),1.46-1.39(m,1H),1.07(s,1H)。
測試例1、本公開化合物的阻轉異構熱力學穩定性測試
1.1 實施例1-1a，1-1b化合物阻轉異構熱力學穩定性測試
1.1.1、實驗儀器
Agilent 1200 DAD型號LC-MS；色譜管柱：waters sunfire C18 4.6*75mm，3.5um；流動相：水(0.1%三氟乙酸)：乙腈(0.1%三氟乙酸)。
1.1.2、測試樣品
實施例1-1a，1-1b化合物(也稱為化合物1-1a，1-1b)
1.1.3、實驗操作
實施例1-1a，1-1b化合物互為阻轉異構體，在LC-MS譜圖中具有不同的保留時間，藉由LC-MS可以檢測阻轉異構體的互變情況。
化合物1-1a(1.5mg)溶於乙腈(1.0mL)，40℃加熱1.0小時，LC-MS檢測化合物1-1a的純度變化。另取化合物1-1a(1.5mg)溶於二甲基亞碸(1.0mL)，120℃加熱3.0小時，LC-MS檢測化合物1-1a的純度變化。
同樣的方法測試化合物1-1b在40℃和120℃條件下的純度變化。
1.1.4、實驗結果
LC-MS檢測結果顯示(見圖2)，實施例1-1a，1-1b化合物在40℃和120℃加熱條件下均為穩定存在的單一構型化合物，不會發生阻轉異構體的互相轉化。
1.2 實施例5-1化合物阻轉異構熱力學穩定性測試
1.2.1、實驗儀器
Agilent 1200 DAD型號LC-MS；色譜管柱：waters sunfire C18 4.6*75mm，3.5um；流動相：水(0.1%三氟乙酸)：乙腈(0.1%三氟乙酸)。
1.2.2、測試樣品
實施例5-1化合物(也稱為化合物5-1)
1.2.3、實驗操作
實施例5-1，5-2化合物互為阻轉異構體，在LC-MS譜圖中具有不同的保留時間，藉由LC-MS可以檢測阻轉異構體的互變情況。
化合物5-1(1.0mg)溶於DMSO(1.0mL)，分別在37℃和120℃加熱3.0小時，LC-MS檢測化合物5-1的純度變化。
1.2.4、實驗結果
LC-MS檢測結果顯示(見圖3)，實施例5-1化合物在37℃和120℃加熱條件下為穩定存在的單一構型化合物，不會發生阻轉異構體的互相轉化。
生物學評價
測試例2、本公開化合物對體外HIV-1衣殼蛋白多聚的影響
一、實驗材料及儀器
1.MAb Anti GST-Eu cryptate(Cisbio)
2.MAb Anti 6HIS-XL665(Cisbio)
3.His標簽HIV-1衣殼蛋白(以下稱His-CA)
4.GST標簽HIV-1衣殼蛋白(以下稱GST-CA)
5.384-孔非結合表面微孔板，白色(Corning)
6.酶標儀(BMG)
二、實驗步驟
HIV-1衣殼蛋白在高鹽溶液中會自發聚集。將來源於HIV-1 NL4-3毒株的衣殼蛋白序列(GeneBank AF324493.2)分別在C端添加用6His標簽和GST標簽序列，克隆到pET30載體中，並在大腸桿菌系統中表達和分別標記表達，並純化。在高鹽濃度下，混合His-CA和GST-CA，用帶Eu3+ -Cryptate(能量供體)標記的GST抗體和帶XL665(能量受體)標記的His抗體，去檢測衣殼蛋白的多聚水平。由於Eu3+ -Cryptate的發射光譜與XL665的激發光譜重疊，當帶兩種標簽的衣殼蛋白形成多聚複合物，可以使能量供體和能量受體拉到足夠近的距離，能量供體在外來光源激發(例如氙燈或激光)下，捕獲的能量部分釋放，發射波長為620nM，
部分共振轉移到能量受體上使其激發，發射波長為665nM產生光信號，其信號強度與標簽蛋白多聚化程度呈正比例。
在乾淨的管子中用蛋白稀釋液(50mM Tris-HCl，pH8.0，50mM NaCl，0.4mM MgCl2，0.05% Triton X-100，2%甘油)稀釋His-CA至2μM，同時加入終濃度為260nM的MAb Anti 6HIS-XL665；在另一個乾淨的管子中用蛋白稀釋液稀釋GST-CA至20nM，同時加入終濃度為3.33nM的MAb Anti GST-Eu cryptate，冰上孵育半小時。化合物先用DMSO配製成20mM，再用DMSO稀釋至首個濃度2mM，並以5倍依次稀釋成8個濃度，設置對照的孔加入DMSO，系列稀釋的化合物再用蛋白稀釋液稀釋20倍成10倍工作濃度。配製2倍濃度衣殼蛋白多聚反應液：50mM Tris-HCl，pH8.0，1M NaCl，800mM KF；在預冷的白色圓底384孔板中，加入4μl His-CA-His抗體混合物，4μl GST-CA-GST抗體混合物，2μl 10倍濃度的化合物，10μl 2倍濃度衣殼蛋白多聚反應液，混勻後將板子用避光封板膜密封，反應板置於37度培養箱孵育2個小時。孵育後用337nM激發光激發樣品，檢測收集620nM和665nM信號值，根據信號值計算Ratio值=(信號665nM/信號620nM)*10000。用Graphpad Prism軟件根據化合物各濃度與相應的Ratio值計算化合物的IC50值。
本公開化合物藉由對HIV-1衣殼蛋白多聚抑制，測得的IC50值見表1。
結論：本公開化合物對HIV-1衣殼蛋白的多聚具有明顯的抑制作用。
藥物代謝動力學評價
測試例3、本公開化合物的犬藥物代謝動力學測試
1、摘要
以比格犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了犬灌胃(ig)/皮下注射(sc)/靜脈注射(iv)給予實施例1-1化合物和陽性對照例1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例1-1化合物和陽性對照例1。
2.2 試驗動物
比格犬，Non-naïve，體重為7-12kg，18只，3隻為一組，美迪西普亞儲備動物庫：999M-004。
2.3 藥物配製
灌胃給藥組：稱取一定量藥物，加入終體積5%體積的乙醇、20%PG、45%PEG300、30%體積的去離子水(用0.01N HCl調pH約為2)，超聲攪拌使充分混勻後，得到濃度為0.8mg/mL的給藥溶液。
皮下注射給藥組：稱取一定量藥物，加入適宜體積2%泊洛沙姆188水溶液，超聲攪拌使充分混勻後，得到濃度為200mg/mL的混懸給藥溶液。
靜脈注射給藥組：稱取一定量藥物，加入5%體積的DMSO、30%PG、30%PEG400、35%體積的生理鹽水，渦旋超聲攪拌使充分混勻後，得到濃度為0.5mg/mL的給藥溶液。
2.4 給藥
犬禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為4.0mg/kg，給藥體積均為5.0mL/kg。
犬禁食過夜後皮下注射給藥，給藥劑量均為6.0mg/kg，給藥體積均為0.03mL/kg。
犬禁食過夜後靜脈注射給藥，給藥劑量均為1.0mg/kg，給藥體積均為2mL/kg。
3.操作
犬灌胃給藥實施例1-1化合物/陽性對照例1，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72小時由眼眶採血1mL，置於EDTA-K2抗凝型採血管中，離心分離血漿(離心力2200g，離心10min,2-8℃)，於-80℃保存，給藥後3小時恢復進食。
犬皮下注射給藥實施例1-1化合物/陽性對照例1，於給藥前及給藥後1.0、3.0、8.0、24、48、72、96、168、336、432和504小時採血1mL，置於EDTA-K2抗凝型採血管中，離心分離血漿(離心力2200g，離心10min,2-8℃)，於-80℃保存，給藥後3小時恢復進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的犬血漿20μL，加入200μL甲醇含有內標物(100ng/mL)，渦旋混合1分鐘，離心7分鐘(離心力18000g)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。
犬靜脈注射給藥實施例1-1化合物/陽性對照例1，於給藥前及給藥後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72小時由眼眶採血1mL，置於EDTA-K2抗凝型採血管中，離心分離血漿(離心力2200g，離心10min,2-8℃)，於-80℃保存，給藥後3小時恢復進食。
4、藥物代謝動力學參數結果
註：皮下注射給藥，由於血藥濃度還在上升，軟件無法給出T1/2。
結論：本公開化合物在犬體內均具有很好的藥物代謝吸收活性，特別是半衰期T1/2更長，表觀分佈容積Vz大和清除率CL低，更有利於長效用藥。皮下注射給藥後隨時間的藥物濃度變化情況見圖1，如圖1所示在同等劑量的藥物代謝實驗下，給藥後相同時間，本公開化合物的血藥濃度比陽性對照例高，特別是隨著時間的增長，兩者的差距在變大，說明本公開化合物更有利於長效用藥。
測試例4、本公開化合物的猴藥物代謝動力學測試
1、摘要
以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了猴靜脈注射(iv)給予實施例1-1化合物和陽性對照例1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例1-1化合物和陽性對照例1。
2.2 試驗動物
食蟹猴，Non-naïve，2-5kg，6只，3隻為一組，美迪西普亞儲備動物庫：999M-004。
2.3 藥物配製
稱取一定量藥物，加入5%體積的DMSO、30%PG、30%PEG400、35%體積的生理鹽水，渦旋超聲攪拌使充分混勻後，得到濃度為0.5mg/mL的澄清給藥溶液。
2.4 給藥
猴禁食過夜後靜脈注射給藥，給藥劑量均為1.0mg/kg，給藥體積均為2mL/kg。
3.操作
猴靜脈注射給藥實施例1-1化合物和陽性對照例1，於給藥前及給藥後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72小時經股靜脈採血1mL，置於EDTA-K2抗凝型採血管中，離心分離血漿(離心力2200g，離心10min,2-8℃)，於-80℃保存，給藥後3小時恢復進食。
4、藥物代謝動力學參數結果
結論：本發明化合物靜脈注射在猴體內的清除率低，在同等劑量的藥物代謝實驗下，暴露量AUC明顯高於陽性對照例，更適合做長效緩釋製劑。
Claims (30)
- 一種通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：環A選自環烷基、雜環基和芳基；L1為亞烷基；L2不存在或選自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；R1選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R1a和R1b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；R2選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)r NR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一個或多個取代基所取代；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中該烷基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1、2、3、4或5；且r為0、1或2。 - 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L1為亞甲基。
- 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L2不存在。
- 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中環A、R1~R5、R1a、R1b、m和n如請求項1中所定義。 - 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1為；R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基；較佳地，R1c和R1d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R1e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和鹵C1-6烷基。
- 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2為；R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；R6~R8和r如請求項1中所定義；較佳地，R2a選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R2b為-NHS(O)2R6，R6為C1-6烷基或C3-6環烷基；R2c為C1-6烷基或鹵C1-6烷基。
- 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(III-1) 所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基和環烷基；R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；且環A、R3~R8、m、n和r如請求項1中所定義。 - 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如請求項7中所定義。 - 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自C3-6環烷基、苯基和3-6員雜環基；較佳地，環A選自、
和
- 如請求項1至7和9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV)或通式(IV-1)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；且R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如請求項7中所定義。 - 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
其中：R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5a、R5b和m如請求項10中所定義。 - 如請求項5至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1c和R1d各自獨立地為鹵素。
- 如請求項5至12中任一項所述的通式(I)所示所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1e為鹵烷基；較佳地，R1e為鹵C1-6烷基。
- 如請求項6至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2a為鹵素。
- 如請求項6至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b為-NHS(O)2R6；R6為C1-6烷基或C3-6環烷基。
- 如請求項6至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2c為鹵烷基；較佳地，R2c為鹵C1-6烷基。
- 如請求項10至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地為鹵素。
- 如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為C2-12炔基，該C2-12炔基任選被一個或多個-S(O)2R9所取代；R9為C1-6烷 基或C3-6環烷基；較佳地R3為；R9為C1-6烷基或C3-6環烷基。
- 如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
- 如請求項1至9和12至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
- 如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
- 如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
- 一種通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：環A選自環烷基、雜環基和芳基；L1為亞烷基；L2不存在或選自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；R2選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、 -NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一個或多個取代基所取代；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1、2、3、4或5；且r為0、1或2。 - 如請求項23所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物或其可藥用的鹽選自：
- 如請求項23所述的通式(IA)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物或其可藥用的鹽選自：
- 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
通式(IA)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IB)的化合物反應，得到通式(I)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R為氫原子或烷基；且環A、L1、L2、R1~R5、R1a、R1b、m和n如請求項1中所定義。 - 一種製備如請求項8所述的通式(III-1a)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：
當通式(III-1A’a)中的R2b’與終產物中的R2b相同時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2b’選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；當通式(III-1A’a)中的R2b’為時，通式(III-1A’a)的化合物或其可藥用的鹽和通式(IC)的化合物，發生縮合反應，同時脫去一個-S(O)2R6基團得到通式(III-1a)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：通式(III-1A’a)的化合物的可藥用的鹽較佳為鹽酸鹽；R為氫原子或烷基，較佳為氫原子；且環A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如權利要求8中所定義。 - 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項28所述的醫藥組成物在製備HIV衣殼蛋白抑制劑中的用途。
- 一種如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項28所述的醫 藥組成物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病，較佳為HIV感染的藥物中的用途。
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