JP2024509475A - メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents

メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024509475A
JP2024509475A JP2023555455A JP2023555455A JP2024509475A JP 2024509475 A JP2024509475 A JP 2024509475A JP 2023555455 A JP2023555455 A JP 2023555455A JP 2023555455 A JP2023555455 A JP 2023555455A JP 2024509475 A JP2024509475 A JP 2024509475A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
pain
pyridazine
phenyl
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023555455A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート エム． ジョーンズ，
アショク バッジ，
ナサニエル ジュリアス トーマス モンク，
スザンヌ ジェイ． オコナー，
リチャード エドムンド ラスメル，
ウィリアム エイチ． ガーディナー，
ロバート ジェイムズ タウンセンド，
アンドレイナ パチェコ ピタ，
マイケル ブルナヴス，
アブドゥル カダル シャイフ，
ジョナサン ポール シャイン，
イアン ジェイムズ ウィギントン，
ジョナサン フィリップ リチャーズ，
マルコ ミシェル マスタンドレア，
アダム ジェイムズ ダベンポート，
ブライアン モイヤー，
マイケル ポスラスニー，
ジェイムズ バロー，
Original Assignee
ラティゴ バイオセラピューティクス， インコーポレイテッド
リーバー インスティテュート， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラティゴ バイオセラピューティクス， インコーポレイテッド, リーバー インスティテュート， インコーポレイテッド filed Critical ラティゴ バイオセラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2024509475A publication Critical patent/JP2024509475A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

本発明は、メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法を提供する。本化合物は、様々な疼痛状態、かゆみおよび咳を含めた、様々な状態を処置する薬理剤として有用である。本発明は、疼痛、かゆみおよび咳などの、電位依存性ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの活性異常に関連する状態の処置に有用な化合物を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

Description

Ｉ．本発明の分野
本出願は、概して、メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびに薬理剤としてのこのような化合物の使用に関する。
ＩＩ．背景
数百万人の人々が、疼痛、かゆみおよび／または咳に関連する状態に罹患している。多数の症例において、このような状態を処置するために使用される薬物は、軽減をもたらさないか、または不耐容性副作用を生じる。したがって、既存の処置は、様々な状態に罹患している多数の患者にとって不十分である。
ＩＩＩ．要約
本発明は、疼痛、かゆみおよび咳などの、電位依存性ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの活性異常に関連する状態の処置に有用な化合物を提供する。
Ａ．第１の組の化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、－ＣＮ、－ＣＦ３、必要に応じて置換されている５環員環または６環員環（アリール環またはヘテロアリール環を含む）であり、５環員環または６環員環は、環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含んでおり、５環員環または６環員環上の置換基（substitution）は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ３は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルまたはＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
Ｒ５中の部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ６の各場合は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキル、アシルであり、
ただし、
ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ず、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏである
ことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ９であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｒ６の各場合は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、カルボシクリル（各環は、３員～６員を有する）、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル（各環は、３員～６員を有する）、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ９の各場合は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、－ＨおよびＣ１～５アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員を有するヘテロシクリルを形成し、Ｃ１～５アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
ただし、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの３つ以下が、ＣＲ９であり、
ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する３～６員環であり、Ａは、無置換であるか、または以下：
Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＲ’、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル（cycloalky）、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯＲ’、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピルメチル、スルホニルメチル、３～６員のシクロアルキル（cylcoalkyl）；３～６員のヘテロシクロアルキル（これらはいずれも、１つまたは複数の置換基を有してもよく、３～６員のヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）
から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、以下：Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯ２Ｒ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、スピロシクリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから個別に選択され、５環員環または６環員環は、環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含み、５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
置換基Ｒ’およびＲ”は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールおよび置換、無置換ヘテロアリール、またはＣＤ３から独立して選択され得る）
を提供する。
選択された実施形態では、Ａは、ＣＨ２ＣＦ３または
である。
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
（ＡおよびＢは、式（ＩＶ）に関して記載されている通りであり、
Ｒ２は、式（ＩＩ）に関して記載されている通りであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、式（ＩＶ）に記載されている通りであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏである）
を提供する。
Ｂ． 第２の組の化合物
態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、－ＣＮまたは－ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは－ＣＤ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
－ＣＤ３は、完全重水素化メチル基であり、
ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ｒ５中の部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
Ｃ． 第３の組の化合物
態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイルである－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミンである－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、上記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
Ｚは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ－またはＣＨであり、
ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ３は、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであってもよい。Ｒ３は、－ＣＦ３であってもよい。
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｄ． 第４の組の化合物
態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイルである－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミンである－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、上記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
Ｚは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ３は、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであってもよい。Ｒ３は、－ＣＦ３であってもよい。
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｅ． 第５の組の化合物
一部の態様では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロもしくはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する）；および薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物の一部の態様では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、無置換であるか、または置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）および－Ｓ－ＣＦ３からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルは、無置換であるか、または無置換もしくは置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３および－ＣＨＦ２からなる群から選択される）、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－Ｏ－ＣＨ（Ｆ）２、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ＋（＝Ｏ）－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－ＣＦ３、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する。
ある特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成し、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、
Ｒ２４はそれぞれ、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される）
を含む。
式（ＩＩ）の化合物の一部の態様では、Ｒ２は、以下：
からなる群から選択され、
式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ２５は、Ｈ、モルホリニル、オキサゾリル、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択され、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
Ｒ２６は、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ２７はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、シアノ、および－ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ２８はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ２は
からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
を含む。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
［式中、Ｒ２は、以下：
（ｉ）
（式中、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
（ｉｉ）
（式中、Ｒ５ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＯＨおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される整数である）
（ｉｉｉ）
（式中、Ｒ５ｂ’は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
（ｉｖ）
（式中、Ｒ４ｂは、Ｈまたはハロゲンである）
（ｖ）
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）および
（ｖｉ）
からなる群から選択される］を含む。
Ｆ． 化合物の使用方法
別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの阻害剤を提供する。本阻害剤は、上記の化合物のいずれかの構造などの、定義された化学構造を有することができる。
別の態様では、本発明は、ある状態を有する対象に上記の化合物のいずれかなどの本発明の化合物を供給することにより、対象におけるある状態を処置する方法を提供する。
その状態は、ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの活性異常に関連し得る。状態は、腹部のがん疼痛、急性の咳、急性特発性横断性脊髄炎、急性のかゆみ、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、気道過敏症、アレルギー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、火傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、胆汁鬱滞、慢性の咳、慢性的なかゆみ、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、接触性皮膚炎、咳、歯痛、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）に関連する遠位感覚性多発神経障害（ＤＳＰ）、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、てんかん、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、遺伝性肢端紅痛症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群、かゆみ、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋骨格系の損傷、筋膜性口腔顔面痛、虚血後の神経変性、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、視神経炎、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、骨関節炎、過活動膀胱、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、すい臓炎、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、末梢神経障害、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、掻痒、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、腎疝痛、腎不全、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、座骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、亜急性の咳、顎関節障害、緊張型頭痛、三叉神経痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛またはむち打ち関連障害とすることができる。別の態様では、本発明は、上記の化合物のいずれかなどの本発明の化合物を使用して医薬を作製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における、上記の状態のいずれかなどの状態を処置するための、上記の化合物のいずれかなどの本発明の化合物を含む製品を提供する。
Ｎａｖ１．８阻害アッセイを行うためのプロトコル１の図示。
ＩＶ．詳細説明
Ａ．定義
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、ここに記載した主題が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。以下に提示されている定義は、本開示を精査する際に、当業者に明白と思われる定義を補足し、例示するよう意図されており、排除することを意図するものではない。
特に明記しない限り、下記の部分は、必要に応じて置換されており、すなわち、それらは、１つまたは複数の位置において置換されていてもよい。用語「必要に応じて」が前に付くか否かに関わりなく、置換されているという用語、および置換基とは、本明細書において使用する場合、分子上の１つまたは複数の官能基を別の官能基（単数または複数）に代えることができることを指し、ただし、すべての原子の原子価が維持されていることを条件とする。任意の所与の構造における１つより多い位置が、指定されている基から選択される１つより多い置換基により置換されていてもよい場合、その置換基は、各位置で、同じであるかまたは異なるかのどちらか一方であってもよい。置換基はまた、さらに置換されていてもよい（例えば、アリール基という置換基は、そのアリール基とは違う、別のアリール基などの別の置換基を有していてもよく、別のアリール基は、１つまたは複数の位置において、さらに置換している）。
用語「独立して選択される」が、使用される場合、言及されている置換基（例えば、基Ｒｈ、ＲｊなどのＲ基、または「ｍ」および「ｎ」などの変数）は、同一とすることができるか、または異なることができる。例えば、ＲｈおよびＲｊの両方は、置換アルキルとすることができるか、またはＲｈは水素とすることができ、Ｒｊは置換アルキルとすることができるなどである。
用語「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」は、置換基の群に言及して使用される場合、本明細書では、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が、「１つの（ａｎ）」アルキルまたはアリールにより置換されている場合、この化合物は、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールにより必要に応じて置換されている。さらに、ある部分がＲ置換基により置換されている場合、この基は、「Ｒにより置換されている」と称することができる。ある部分がＲにより置換されている場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基により置換されており、Ｒ置換基はそれぞれ、必要に応じて異なる。
呼ばれる「Ｒ」または基は、本明細書において、特に指定しない限り、その名称を有する基に対応する、当分野において認識されている構造を一般に有する。例示目的のため、上で説明されているある特定の代表的な「Ｒ」基は、以下に定義されている。
本開示の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合形成の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つまたは複数によって置換され得る場合、このような置換は、化学結合形成の原理に適合するよう選択されて、本来不安定ではない、ならびに／または水性条件、中性条件およびいくつかの既知の生理的条件などの周囲条件下で不安定となる可能性があると当業者に公知であると思われない化合物をもたらす。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合形成の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合しており、これにより、本質的に不安定な化合物となることが回避される。
特に明示的に定義されていない限り、「置換基（substituent group）」は、本明細書において使用する場合、本明細書において定義されている、以下の部分のうちの１つまたは複数から選択される官能基を含む。
用語「炭化水素」とは、本明細書において使用する場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。当業者に公知であると思われる通り、いかなる置換がなされる際にも、すべての原子価が満足されなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分枝状、非分枝状、環式、多環式または複素環式であってもよい。例示的な炭化水素は、本明細書の以下にさらに定義されており、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル１、ビニル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、シクロヘキシルなどを含む。
用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖状（すなわち、非分枝状）もしくは分枝鎖状、非環式もしくは環式の飽和炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、指定されている炭素原子数を有する二価基および多価基（例えば、Ｃ１～１０は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個および１０個の炭素を含む、１～１０個の炭素を意味する）を含むことができる。特定の実施形態では、用語「アルキル」とは、１～２０個の間の炭素原子を含有する炭化水素部分から、１個の水素原子を除去することによって誘導される、両端の炭素数を含むＣ１～１０（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個および２０個の炭素を含む）の線状（すなわち、「直鎖」）、分枝状または環式の飽和炭化水素ラジカルを指す。
代表的な飽和炭化水素基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらのホモログおよび異性体が含まれる。
「分枝状」とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合している、アルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１～約８個の炭素原子、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１～８アルキル）を指す。「高級アルキル」とは、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
アルキル基は、同じであるかまたは異なることができる、１つまたは複数のアルキル基置換基により必要に応じて置換され得る（「置換アルキル」）。用語「アルキル基置換基」には、以下に限定されないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルが含まれる。アルキル鎖に沿って、１個あるいは複数の、酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が必要に応じて挿入されることができ、この場合、窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書において、「アルキルアミノアルキル」とも称される）またはアリールである。
したがって、用語「置換アルキル」は、本明細書で定義されているアルキル基を含み、アルキル基の１個もしくは複数の原子、または官能基は、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、シアノおよびメルカプトを含めた、別の原子または官能基により置き換えられている。
用語「ヘテロアルキル」は、これ自体または別の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉまたはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子からなる、１～２０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する安定な直鎖または分枝鎖、あるいは３～１５個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する環式炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味し、この場合、窒素原子、リン原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の内部位置のいずれかに位置していてもよく、またはアルキル基が分子の残りに結合している位置に位置していてもよい。例には、以下に限定されないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３および－ＣＮが含まれる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大で２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。
上記の通り、ヘテロアルキル基は、本明細書において使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒおよび／または－Ｓ（Ｏ２）Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合している基を含む。
「シクロアルキル」とは、約３～約１５個の炭素原子、例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子からなる、飽和単環式環系または多環式環系を指す。シクロアルキル基はまた、本明細書で定義されているアルキル基置換基、オキソおよび／またはアルキレンにより必要に応じて置換され得る。環式アルキル鎖に沿って、１個あるいは複数の、酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が必要に応じて挿入されることができ、この場合、窒素置換基は、水素、無置換アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、したがって、複素環式基をもたらす。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル（cyeiohexenyl）、シクロヘプチルなどが含まれる。
用語「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において使用する場合、上でやはり定義されているアルキレン部分、例えば、Ｃ１～２０アルキレン部分を介して、親分子の部分に結合している、上で定義したシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
用語「カルボシクリル」とは、すべての環員が炭素原子である、約３～約１５環員の単環式環系または多環式環系を指す。別段の指定がない限り、カルボシクリルは、飽和な、部分飽和な（すなわち、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する）または芳香族であってもよい。
用語「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの環員が、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である、約３～約１５環員の単環式環系または多環式環系を指す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルは、飽和な、部分飽和な（すなわち、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する）または芳香族であってもよい。飽和および部分不飽和な非芳香族複素環式基の例には、以下に限定されないが、３－オキセタニル、２－オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオ－ジヒドロピラニル、チオ－テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、４，５，６－テトラヒドロピリミジニル、２，３－ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、イソチオゾリル、トリアゾリル、アザビシクロ－オクタニル、ジアザビシクロ－オクタニル、ならびに上述の基のいずれかのすべてのアルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ置換されている誘導体が含まれる。
用語「シクロヘテロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、１個または複数のヘテロ原子を含む、３～１０員のシクロアルキル環系などの、飽和環系を指す。ヘテロ原子は、同一であってもよく、または異なっていてもよく、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であってもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、以下に限定されないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル（tetrahydropyridyi））、１－ピペリジニル（piperidmyl）、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが含まれる。
シクロヘテロアルキル環は、他のシクロヘテロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に必要に応じて縮合し得るか、またはそうでない場合、これらに結合し得る。複素環式環は、酸素、硫黄および窒素などの１～３個のヘテロ原子を有するものを含み、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化されていてもよい。例には、以下に限定されないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１～３個の間のヘテロ原子を有する、縮合６員環を含む、二環式基または三環式基が含まれ、この場合、（ｉ）５員環はそれぞれ、０～２つの二重結合を有しており、６員環はそれぞれ、０～２つの二重結合を有しており、７員環はそれぞれ、０～３つの二重結合を有しており、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記の複素環式環のいずれも、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的なシクロヘテロアルキル環系には、以下に限定されないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
不飽和炭化水素、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つもしくは複数の二重結合または三重結合を有する。不飽和炭化水素の例には、以下に限定されないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級ホモログおよび異性体が含まれる。
用語「アルケニル」とは、本明細書において使用する場合、１個の水素分子を除去することによりＣ２～２０から誘導される、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素部分を含む一価の基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニルおよびブタジエニルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、環式炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニルおよびシクロオクテニルが含まれる。
用語「アルキニル」とは、本明細書において使用する場合、指定した炭素原子数の直鎖状または分枝状Ｃ２～２０炭化水素から誘導される一価の基であって、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する基を指す。「アルキニル」の例には、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニル基などが含まれる。
用語「アルキレン」とは、単独でまたは別の置換基の一部は、１～約２０個の炭素原子、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖状または分枝状の二価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖状、分枝状または環式とすることができる。アルキレン基はまた、必要に応じて、不飽和とすることができる、および／または１つもしくは複数の「アルキル基置換基」により置換され得る。アルキレン基に沿って、１個あるいは複数の、酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子（本明細書において、「アルキルアミノアルキル」とも称される）が必要に応じて挿入され得、この場合、窒素置換基は、既に記載したアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ２－）；エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）；プロピレン（ＣＨ２）３、シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）ｒ－が含まれ、ｑおよびｒはそれぞれ、独立して、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）；およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）である。
用語「ヘテロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、以下に限定されないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示される、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、末端鎖の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の方向は、この連結基の式が記載されている方向によって示されているわけではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－と－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。
用語「スピロシクリル」とは、多環式化合物であって、２つの環が、２つの環の唯一の共通メンバーとして、単一原子、例えば炭素を有する多環式化合物を指す。したがって、「スピロシクロアルキル」とは、２つの環が単一炭素を共通して有するシクロアルキル基を指し、「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクロアルキル」とは、２つの環が、共通する単一炭素、または他の原子、例えば、窒素を有するシクロヘテロアルキル基を指す。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、単環または多環（１～３つの環など）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、一緒に縮合しているか、または共有結合により連結している。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する（多環の場合、個々の環の各々において）基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子が、必要に応じて酸化されており、窒素原子が、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残部に結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル（pyndyl）、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル（benzoihiazolyl）、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル（qumolyl）および６－キノリルが含まれる。上で明記されるアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールの二価の形態を指す。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、特定の員数（例えば、「３～７員」）を含む場合、用語「員」とは、炭素原子またはヘテロ原子を指す。
上記の用語はそれぞれ、表示されている基の置換形態および無置換形態の両方を含むことが意図される。必要に応じた置換基は、以下に提示されている。
置換基は、限定されないが、以下：０～（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’は、このような基中の炭素原子の合計数である）の、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮ、ＣＦ３、フルオロ化Ｃ１～４アルキルおよび－ＮＯ２から選択される、様々な基のうちの１つまたは複数とすることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンにより置換されているアリール）、置換もしくは無置換アルキル、アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指すことができる。置換基の他の非限定例には、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３～Ｃ８）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”が含まれる。
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」基は、二価酸素を介して分子の残部に結合しているアルキルである。
本開示の化合物が、１つより多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１つより多く存在する場合の、これらの基のそれぞれと同様に、独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が、同一窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ”は、以下に限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことが意図される。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されていることを理解している。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を必要に応じて形成することができ、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－または単結合であり、ｑは、０～３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－である置換基により必要に応じて置き換えられていてもよく、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－または単結合であり、ｒは、１～４の整数である。
こうして形成された新しい環の単結合の１つは、必要に応じて、二重結合により置き換えられていてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ”Ｒ’’’）ｄ－である置換基により必要に応じて置き換えられていてもよく、ｓおよびｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”は、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立して選択されてもよい。
本明細書において使用する場合、用語「アシル」とは、カルボキシル基の－ＯＨが別の置換基により置き換えられており、一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有する有機酸の基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、複素環式または芳香族複素環式基である。したがって、用語「アシル」は、具体的には、２－（フラン－２－イル）アセチル）－基および２－フェニルアセチル基などのアリールアシル基を含む。アシル基の具体例は、アセチルおよびベンゾイルを含む。アシル基はまた、アミド、－ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ、エステル、－ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、およびアルデヒド、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことが意図される。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書において互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｏ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｏ－およびアルキニル－Ｏ－）基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、既に記載した通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシルおよびｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシルなどを含めた、線状、分枝状もしくは環式の飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を含む、Ｃ１～２０を含むことができる。
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書において使用する場合、アルキル－Ｏ－アルキルエーテル、例えば、メトキシエチル基またはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」とは、アリール－Ｏ－基を指し、アリール基は、置換アリールを含む、既に記載した通りである。用語「アリールオキシル」とは、本明細書において使用する場合、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロもしくはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
「アラルキル」とは、アリール－アルキル基を指し、アリールおよびアルキルは、既に記載した通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含む。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシル」とは、アラルキル－Ｏ－基を指し、アラルキル基は既に記載した通りである。例となるアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２－Ｏ－である。アラルキルオキシル基は、必要に応じて、置換され得る。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ－カルボニルおよびナフトキシ－カルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」とは、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「アルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）基を指し、ＲおよびＲ’の一方は水素であり、ＲおよびＲ’の他方は、既に記載したアルキルおよび／または置換アルキルである。
「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して、既に記載したアルキルおよび／または置換アルキルである。
用語「カルボニルジオキシル」とは、本明細書において使用する場合、式－ＯＣ（＝Ｏ）－ＯＲのカーボネート基を指す。
「アシルオキシル」とは、アシル－Ｏ－基を指し、アシルは既に記載した通りである。
用語「アミノ」とは、－ＮＨ２基を指し、１個または複数の水素ラジカルを有機基によって置き換えることによって、アンモニアから誘導される、当分野で公知の基を含有する窒素も指す。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」とは、それぞれ、アシル置換基およびアルキル置換基を有する、特定のＮ－置換されている有機基を指す。
「アミノアルキル」とは、本明細書において使用する場合、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を指す。より詳細には、用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびトリアルキルアミノとは、本明細書において使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に結合した、既に定義されている、それぞれ、１つ、２つまたは３つのアルキル基を指す。用語アルキルアミノとは、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、既に定義されているアルキル基である一方、用語ジアルキルアミノとは、構造－ＮＲ’Ｒ”を有する基を指し、Ｒ’およびＲ”は、アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。用語トリアルキルアミノは、構造－ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’を有する基を指し、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。さらに、Ｒ’、Ｒ”および／またはＲ’’’は、一緒になって、必要に応じて、－（ＣＨ２）ｋであってもよく、ｋは２～６の整数である。例には、以下に限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミンが含まれる。
アミノ基は、－ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールから通常、選択される。
用語アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルとは、硫黄原子を介して、親分子部分に結合した、飽和（すなわち、アルキル－Ｓ－）基または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｓ－およびアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例には、以下に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが含まれる。
「アシルアミノ」とは、アシル－ＮＨ－基を指し、アシルは既に記載した通りである。
「アロイルアミノ」とは、アロイル－ＮＨ－基を指し、アロイルは既に記載した通りである。
用語「カルボニル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｈによって表されるアルデヒド基を含むことができる。
用語「カルボキシル」とは、ＣＯＯＨ基を指す。このような基は、本明細書において、「カルボン酸」部分とも称される。
用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を指す。
用語「ハロ」、「ハライド」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
用語「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。さらに、用語「ハロアルキル」には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれる。例えば、用語「ハロ（Ｃ１～４）アルキル」は、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが含まれる。
用語「ハロシクロアルキル」および「シクロハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲンを有するシクロアルキル（cycloalkly）基を指す。
用語「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、－ＯＨ基により置換されているアルキル基を指す。
用語「メルカプト」とは、－ＳＨ基を指す。
用語「オキソ」とは、炭素原子または別の元素に二重結合している酸素原子を指す。
用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２基を指す。
用語「チオ」とは、炭素原子または酸素原子が硫黄原子によって置き換えられている、本明細書において既に記載されている化合物を指す。
用語「サルフェート」とは、－ＳＯ４基を指す。
用語チオヒドロキシルまたはチオールとは、本明細書において使用する場合、式－ＳＨの基を指す。
より詳細には、用語「スルフィド」とは、式－ＳＲの基を有する化合物を指す。
用語「スルホン」とは、スルホニル基－Ｓ（Ｏ２）Ｒ’を有する化合物を指す。
用語「スルホキシド」とは、スルフィニル基－Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
用語ウレイドとは、式－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２のウレア基を指す。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、特定の員数（例えば、「３～７員」）を含む場合、用語「員」とは、炭素またはヘテロ原子を指す。
さらに、式：
によって一般に表される構造は、本明細書において使用する場合、置換基Ｒ基を含む飽和環構造、部分飽和環構造および不飽和環構造を含めた、環構造、例えば、以下に限定されないが、３炭素、４炭素、５炭素、６炭素、７炭素など、脂肪族環式化合物および／または芳香族環式化合物を指し、Ｒ基は、存在することができるか、または存在し得ず、存在する場合、１つまたは複数のＲ基は、環構造の１個または複数の利用可能な炭素原子上にそれぞれ置換され得る。Ｒ基の存在または非存在、およびＲ基の数は、変数「ｎ」の値によって決まり、この変数は、０から置換に利用可能な環上の炭素原子の数までの範囲の値を一般に有する整数である。Ｒ基はそれぞれ、１つより多い場合、別のＲ基上よりはむしろ、環構造の利用可能な炭素上で置換されている。例えば、ｎが０～２である上記の構造は、以下に限定されないが、
などを含む、化合物の基を含む。
環式環構造中の結合を表す破線は、その結合が環中に存在することができるか、または存在しないことができるかのどちらかであることを示す。すなわち、環式環構造中の結合を表す破線は、その環構造が、飽和環構造、部分飽和な環構造および不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
記号
は、分子の残部への部分の結合点を表す。
芳香族環または複素環式芳香族環の指定原子が、「存在しない」と定義される場合、指定原子は、直接結合によって置き換えられている。
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」および「スルホネート」、ならびにそれらの二価の誘導体）の各々は、表示されている基の置換形態および無置換形態の両方を含むことが意図される。基の各タイプに関する必要に応じた置換基は、以下に提示されている。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価の誘導体の基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと多くの場合、称される基を含む）に関する置換基は、以下に限定されないが、０～（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’は、このような基中の炭素原子の合計数である）の、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮ、ＣＦ３、フルオロ化されているＣ１～４アルキルおよび－ＮＯ２から選択される、様々な基のうちの１つまたは複数とすることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンにより置換されているアリール）、置換もしくは無置換アルキル、アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指すことができる。本明細書において使用する場合、「アルコキシ」基は、二価酸素を介して分子の残部に結合したアルキルである。本開示の化合物が、１つより多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１つより多く存在する場合の、これらの基のそれぞれと同様に、独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が、同一窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ”は、以下に限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことが意図される。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されていることを理解している。
上のアルキル基に関して記載されている置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基（およびそれらの二価の誘導体）に関する例示的な置換基は、様々であり、例えば、芳香族環系上の０から空の原子価（open valence）の合計数までの範囲の数の、ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’ －Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１～４）アルコキソおよびフルオロ（Ｃ１～４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、および置換または無置換ヘテロアリールから独立して選択されてもよい。本開示の化合物が、１つより多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１つより多く存在する場合の、これらの基のそれぞれと同様に、独立して選択される。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を必要に応じて形成することができ、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－または単結合であり、ｑは、０～３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基により必要に応じて置き換えられていてもよく、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－または単結合であり、ｒは、１～４の整数である。
こうして形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合により必要に応じて置き換えられていてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ”Ｒ’’’）ｄ－の置換基により必要に応じて置き換えられていてもよく、ｓおよびｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立して選択されてもよい。
本明細書において使用する場合、用語「アシル」とは、カルボキシル基の－ＯＨが、別の置換基により置き換えられており、一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有する有機酸の基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式（carbocylic）、複素環式または芳香族複素環式基である。したがって、用語「アシル」は、２－（フラン－２－イル）アセチル）－および２－フェニルアセチル基などのアリールアシル基を具体的に含む。アシル基の具体例は、アセチルおよびベンゾイルを含む。アシル基はまた、アミド、－ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、エステル、－ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、およびアルデヒド、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことが意図される。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書において互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｏ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｏ－およびアルキニル－Ｏ－）基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、既に記載した通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシルおよびｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシルなどを含めた、線状、分枝状もしくは環式の飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を含む、Ｃ１～２０を含むことができる。
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書において使用する場合、アルキル－Ｏ－アルキルエーテル、例えば、メトキシエチル基またはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」とは、アリール－Ｏ－基を指し、アリール基は、置換アリールを含む、既に記載した通りである。用語「アリールオキシル」とは、本明細書において使用する場合、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロもしくはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
「アラルキル」とは、アリール－アルキル基を指し、アリールおよびアルキルは、既に記載した通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含んだ。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシル」とは、アラルキル－Ｏ－基を指し、アラルキル基は既に記載した通りである。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち、Ｃ６Ｈ５－ＣＨ２－Ｏ－である。アラルキルオキシル基は、必要に応じて、置換され得る。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ－カルボニルおよびナフトキシ－カルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」とは、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ＲおよびＲ’の一方は水素であり、ＲおよびＲ’の他方は、既に記載したアルキルおよび／または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して、既に記載したアルキルおよび／または置換アルキルである。
用語カルボニルジオキシルとは、本明細書において使用する場合、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲのカーボネート基を指す。
「アシルオキシル」とは、アシル－Ｏ－基を指し、アシルは既に記載した通りである。
用語「アミノ」とは、－ＮＨ２基を指し、１個または複数の水素ラジカルを有機基によって置き換えることによって、アンモニアから誘導される、当分野で公知の基を含有する窒素も指す。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」とは、それぞれ、アシル置換基およびアルキル置換基を有する、特定のＮ－置換されている有機基を指す。
「アミノアルキル」とは、本明細書において使用する場合、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を指す。より詳細には、用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびトリアルキルアミノとは、本明細書において使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に結合した、既に定義されている、それぞれ、１つ、２つまたは３つのアルキル基を指す。用語アルキルアミノとは、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、既に定義されているアルキル基である一方、用語ジアルキルアミノとは、構造－ＮＲ’Ｒ”を有する基を指し、Ｒ’およびＲ”は、アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。用語トリアルキルアミノは、構造－ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’を有する基を指し、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。さらに、Ｒ’、Ｒ”および／またはＲ’’’は、一緒になって、必要に応じて、－（ＣＨ２）ｋ－であってもよく、ｋは２～６の整数である。例には、以下に限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが含まれる。
アミノ基は、－ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールまたは置換もしくは無置換ヘテロアリールから通常、選択される。
用語アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルとは、硫黄原子を介して、親分子部分に結合した、飽和（すなわち、アルキル－Ｓ－）基または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｓ－およびアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例には、以下に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが含まれる。
「アシルアミノ」とは、アシル－ＮＨ－基を指し、アシルは既に記載した通りである。
「アロイルアミノ」とは、アロイル－ＮＨ－基を指し、アロイルは既に記載した通りである。
用語「カルボニル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｈによって表されるアルデヒド基を含むことができる。
用語「カルボキシル」とは、－ＣＯＯＨ基を指す。このような基は、本明細書において、「カルボン酸」部分とも称される。
用語「シアノ」とは、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
用語「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」とは、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１～４）アルキル」は、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが含まれることが意図されている。
用語「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、－ＯＨ基により置換されているアルキル基を指す。
用語「メルカプト」とは、－ＳＨ基を指す。
用語「オキソ」とは、本明細書において使用する場合、ピリジン環の窒素に二重結合してピリジンＮ－オキシドを生じる場合を含め、炭素原子または別の元素に二重結合した酸素原子を意味する。
用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２基を指し、これは、－Ｎ＋（＝Ｏ）－Ｏ－として表すこともできる。
用語「チオ」とは、炭素原子または酸素原子が硫黄原子によって置き換えられている、本明細書において既に記載されている化合物を指す。
用語「サルフェート」とは、－ＳＯ４基を指す。
用語チオヒドロキシルまたはチオールとは、本明細書において使用する場合、式－ＳＨの基を指す。
より詳細には、用語「スルフィド」とは、式－ＳＲの基を有する化合物を指す。
用語「スルホン」とは、スルホニル基－Ｓ（Ｏ２）Ｒを有する化合物を指す。
用語「スルホキシド」とは、スルフィニル基－Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
用語ウレイドとは、式－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２のウレア基を指す。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、同属体、および光学異性体および立体異性体、ならびにこのような異性体および混合物が存在するラセミ混合物のすべてを包含するものとする。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、同属体、および光学異性体および立体異性体、ならびにこのような異性体および混合物が存在するラセミ混合物のすべてを包含するものとする。
本開示のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有することがある。鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の場合、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはＤ－もしくはＬ－として、絶対立体化学に関して定義することができる立体異性体、ならびに個々の異性体が、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、余りにも不安定であるために合成および／または単離することができないことが当分野において公知であるものを含まない。本開示は、ラセミ形態、スケールミック形態および光学的に純粋な形態にある化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－またはＤ－およびＬ－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書において記載されている化合物が、オレフィン性結合または幾何学的不斉の他の中心を含有している場合、および特に指定しない限り、本化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の立体化学形態のすべて、すなわち各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置を含むことがやはり意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物が、本開示の範囲内にある。
本開示のある種の化合物は、互変異性形態で存在することがあり、本化合物のこのような互変異性形態のすべてが、本開示の範囲内にあることが当業者に明白である。用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、平衡で存在し、１つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される、２つまたはそれより多くの構造異性体のうちの１つを指す。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物が、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１個または複数において、原子同位体を非天然の比率で含有してもよい。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（４Ｃ）などの放射活性同位体により放射標識されていてもよい。放射活性があるか否かにかかわらず、本開示の化合物のすべての同位体変形体が、本開示の範囲内に包含される。
本開示の化合物は、塩として、特に、薬学的に許容される塩として存在することがある。本開示は、このような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩またはラセミ混合物を含めたこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。同様に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩などの塩基付加塩も含まれる。本開示の化合物が、比較的、塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒でもしくは好適な不活性溶媒中のどちらかで、このような化合物の中性形態に十分量の所望の酸を接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができる。許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸に由来する塩が含まれる。同様に、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）などのような有機酸の塩も含まれる。本開示のある種の特定の化合物は、それらの化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変換されることを可能とする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩に塩基または酸を接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成することができる。
化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などのある特定の物理特性の点で、様々な塩形態とは異なる。
本開示のある種の化合物は、非溶媒和物形態、および水和物形態を含めた溶媒和物形態で存在し得る。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある種の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在することがある。一般に、物理形態のすべてが、本開示によって企図されている使用にとって等価であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書において記載されている化合物のプロドラッグは、本開示の化合物をもたらす生理的条件下で、化学変化を容易に受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバーに入れられると、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
用語「保護基」とは、化合物の反応性部分の一部またはすべてを遮断し、このような部分が、保護基が除去されるまで化学反応に関与するのを阻止する化学部分、例えば、T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)に列挙および記載されているそのような部分を指す。様々な保護基が使用される場合、各（異なる）保護基が、異なる手段によって除去可能であることが有利となることがある。完全に異なる反応条件下で開裂される保護基により、このような保護基の示差的除去が可能となる。
例えば、保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの酸不安定性基により、または酸と塩基の両方に安定であるが加水分解により除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、非限定的に、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基不安定基により遮断され得る。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解により除去可能な保護基により遮断されてもよい一方、酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基により遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基により遮断され得る一方、同時に存在するアミノ基は、フッ化物イオンに不安定なシリルカルバメートにより遮断され得る。
アリル遮断基は、安定であるので、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、続いて、金属触媒またはパイ酸触媒によって除去することができる。例えば、アリルで遮断したカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下、パラジウム（Ｏ）触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合することができる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は遮断されており、反応することはできない。官能基は、樹脂から一旦放出されると、反応に利用可能である。
典型的な遮断基／保護基には、以下に限定されないが、以下の部分：
を含む。
長きにわたる特許法の慣例に準拠し、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含めた本出願において使用される場合、「１つまたは複数」を指す。したがって、例えば、「対象（a subject）」と言う場合、文脈が明白に、それとは反対（例えば、複数の対象）ではない限り、複数の対象を含む、といった具合である。
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈が特に必要とする場合を除き、非排他的な意味で使用される。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその文法上の変化形は、非限定的であることが意図されており、こうして、一覧表示中の項目の列挙は、列挙されている項目に置き換えることができるか、または追加することができる項目のような他のものを除外するものではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的に関すると、特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される、量、サイズ、寸法、割合、形状、製剤、パラメータ、百分率、分量、特徴を表現する数、および他の数値はすべて、用語「約」が、その値、量または範囲と共に明示的に出現しないことがある場合でさえも、すべての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、特に反対の記載がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に説明されている数値パラメータは、正確ではなく、正確である必要はないが、概数であってもよく、および／または、所望の場合、大きくてもよく、もしくは小さくてもよく、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて、許容範囲、換算係数、四捨五入、測定誤差など、および当業者に公知の他の因子を反映する。例えば、用語「約」は、値を参照する場合、指定量から、一部の実施形態では、±１００％、一部の実施形態では、±５０％、一部の実施形態では、±２０％、一部の実施形態では、±１０％、一部の実施形態では、±５％、一部の実施形態では、±１％、一部の実施形態では、±０．５％、および一部の実施形態では、±０．１％の変動を包含することが意図され得、したがって、変動は、開示されている方法を行うため、または開示されている組成物を使用するために適切である。
さらに、用語「約」は、１つもしくは複数の数または数値範囲と連携して使用される場合、ある範囲中のすべての数を含めた、このような数のすべてを指すことが理解されるべきであり、説明されている数値の上限および下限を拡大することによって、その範囲は修正される。端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数、例えば、全整数（その分数を含む）（例えば、１～５の列挙には、１、２、３、４および５、ならびにそれらの分数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１などを含む）およびその範囲内の任意の範囲を含む。
化合物
本発明は、電位依存性ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの活性をモジュレートする、例えば、阻害する化合物を提供する。
Ａ．第１の組の化合物
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の構造：
（式中、
Ｒ１は、－ＣＮ、－ＣＦ３、必要に応じて置換されている５環員環または６環員環（アリール環またはヘテロアリール環を含む）であり、５環員環または６環員環は、環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含んでおり、５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ３は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルまたはＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
Ｒ５中の部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）の構造：
（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ６の各場合は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
ただし、
ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ず、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであることを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であってもよく、Ｄは、重水素であり、Ｔは、トリチウムである。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：
（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ９であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｒ６の各場合は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、カルボシクリル（各環は、３員～６員を有する）、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル（各環は、３員～６員を有する）、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｒ９の各場合は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、－ＨおよびＣ１～５アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員を有するヘテロシクリルを形成し、Ｃ１～５アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
ただし、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの３つ以下が、ＣＲ９であり、
ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
本発明の化合物は、原子質量が特に指定されない任意の位置において、同位体に関して富化されていてもよい。例えば、本化合物は、重水素原子またはトリチウム原子により置き換えられた１個または複数の水素原子を有してもよい。同位体による置換または富化は、炭素、硫黄またはリンまたは他の原子において行われてもよい。例えばおよび非限定的に、フッ素原子は、１９Ｆが富化され得、炭素原子は、１４Ｃが富化され得、窒素原子は、１５Ｎが富化され得る。本化合物は、その化合物内の１つまたは複数の位置に、所与の原子が同位体置換されていてもよいか、もしくは富化されていてもよいか、または本化合物は、その化合物内の所与の原子のすべての場合において同位体置換されていてもよく、もしくは富化されていてもよい。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ）の構造
（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する３～６員環であり、Ａは、無置換であるか、または以下：
Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＲ’、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯＲ’、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピルメチル、スルホニルメチル、３～６員のシクロアルキル；３～６員のヘテロシクロアルキル（これらはいずれも、１つまたは複数の置換基を有してもよく、３～６員のヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）
から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、以下：Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯ２Ｒ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、スピロシクリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから個別に選択され、５環員環または６環員環は、環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含み、５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
置換基Ｒ’およびＲ”は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールおよび置換、無置換ヘテロアリール、またはＣＤ３から独立して選択され得る）
を有する。
選択された実施形態では、Ａは、ＣＨ２ＣＦ３または
である。
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
（ＡおよびＢは、式（ＩＶ）に関して記載されている通りであり、
Ｒ２は、式（ＩＩ）に関連して記載されている通りであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、式（ＩＶ）に記載されている通りであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏである）
を提供する。
Ｂ． 第２の組の化合物
本化合物は、式（Ｉ）の構造：
（式中、
Ｒ１は、－ＣＮまたは－ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは－ＣＤ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
－ＣＤ３は、完全重水素化メチル基であり、
ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ５中の部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置、またはＲおよびＳ立体化学配置の混合物のスルホキシイミン基を有することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スルホキシイミン部分に重水素化メチル基（－ＣＤ３）を含有する。しかし、本化合物の他の原子に関しては、原子質量は指定されない。したがって、本発明の化合物は、原子質量が特に指定されない任意の位置において、同位体に関して富化されていてもよい。例えば、本化合物は、重水素またはトリチウムにより置き換えられた１個または複数の水素原子を有してもよい。同位体による置換または富化は、炭素、硫黄またはリンまたは他の原子において行われてもよい。例えばおよび非限定的に、フッ素原子は、１９Ｆが富化され得、炭素原子は、１４Ｃが富化され得、窒素原子は、１５Ｎが富化され得る。本化合物は、その化合物内の１つまたは複数の位置に、所与の原子が同位体置換されていてもよいか、もしくは富化されていてもよいか、または本化合物は、その化合物内の所与の原子のすべての場合において同位体置換されていてもよく、もしくは富化されていてもよい。
Ｃ． 第３の組の化合物
本化合物は、式（Ｉ）の構造：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイルである－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミンである－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、上記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
Ｚは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ－またはＣＨであり、
ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ３は、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであってもよい。Ｒ３は、－ＣＦ３であってもよい。
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮ、
または薬学的に許容されるその塩であってもよい。
Ｄ． 第４の組の化合物
本化合物は、式（Ｉ）の構造：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイルである－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミンである－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、上記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
Ｚは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
または薬学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルであってもよい。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ３は、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであってもよい。Ｒ３は、－ＣＦ３であってもよい。
Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであってもよい。
Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮ、
または薬学的に許容されるその塩であってもよい。
Ｅ． 第５の組の化合物
一部の実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロもしくはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する）
および薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルまたはピリジニルは、無置換であるか、または置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）および－Ｓ－ＣＦ３からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルは、無置換であるか、または無置換もしくは置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３および－ＣＨＦ２からなる群から選択される）、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－Ｏ－ＣＨ（Ｆ）２、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ＋（＝Ｏ）－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－ＣＦ３、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成し、
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、
Ｒ２４はそれぞれ、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される）
を含む。
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、
からなる群から選択され、
式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ２５は、Ｈ、モルホリニル、オキサゾリル、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択され、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
Ｒ２６は、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ２７はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、シアノ、および－ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ２８はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物：
（式中、
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、無置換または置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、ハロゲン、－ＯＲ２３（Ｒ２３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ１２’は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）からなる群から選択される）
である。
式（ＩＩ－ａ）の化合物のある特定の実施形態では、アリールおよびヘテロアリールは、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ－オキシド、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される。
式（ＩＩ－ａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、（トリフルオロスルホニル）フェニル、１，２，４－トリアゾリル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、２－フルオロ－５－メチルスルホニルフェニル、２－メトキシ－４－ピリジル、２－メチル－４－ピリジル、３－（ジメチルスルファモイル）フェニル、３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル、３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル、３－カルバモイルフェニル、３－シアノフェニル、３－ジメチルスルファモイルフェニル、３－メチルスルフィニルフェニル、３－メチルスルホニルフェニル、３－モルホリノフェニル、３－オキサゾール－５－イルフェニル、３－ピリジル、４－シアノフェニル、４－ピリジル、６－シアノ－３－ピリジル、６－メチル－３－ピリジル、ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］アミノ］フェニル、フェニル、ピラゾリル、ピリダジン－４－イル、ピリダジニル、ピリジジン－４－イル、ピリジル、ピリミジン－４－イル、ピリミジニル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ２は、
からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
である。
式（ＩＩＩａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、２，４－ジクロロフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニルおよび２－クロロ－４－メトキシフェニルからなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
である。
式（ＩＩＩｃ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）のうちの１つまたは複数により置換されているフェニルである）
である。
式（ＩＩＩｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニルおよび３，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
である。
式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ’）の化合物：
（式中、Ｒ１は、４－トリフルオロメトキシフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される）
である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
である。
式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ’）の化合物：
（式中、Ｒ１は、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される）
である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
である。
式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ’）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、４－フルオロ－２－メチルフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２－クロロ－４－メトキシルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル（difluorphenyl）および２－クロロ－４－フルオロフェニルからなる群から選択される）
である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、
であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ４ｃは、－ＯＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、
からなる群から選択される）
である。
式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、以下：
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物は、以下：
３－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
３－（３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
３－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
５－（３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；
５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；
５－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；および
５－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
［式中、Ｒ２は、以下：
（ｉ）
（式中、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
（ｉｉ）
（式中、Ｒ５ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＯＨおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される整数である）
（ｉｉｉ）
（式中、Ｒ５ｂ’は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
（ｉｖ）
（式中、Ｒ４ｂは、Ｈまたはハロゲンである）
（ｖ）
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）および
（ｖｉ）
からなる群から選択される］
を含む。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ａ）の化合物：
である。
式（ＩＶ－ａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、以下：
からなる群から選択される。
式（ＩＶ－ａ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、以下：
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－エチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニル－６－メチル－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニル－６－フルオロ－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－アセチルフェニル）－３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［３－シアノフェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル－Ｎ－オキシド）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジル－Ｎ－オキシド）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－メチル－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（６－フルオロ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキシドピリダジン－２－イウム－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とし、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ＯまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）
である。
式（ＩＶ－ｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、以下：フェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－プロピルフェニル、２－メトキシ－４－メチルフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－イソプロポキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－メチル－４－トリフルロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、３－フルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、４－メチルフェニル、３－クロロ－５－フルロフェニル、２－イソプロピルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、２－ジメチルアミノフェニル、２－トリフルロメチルフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、６－トリフルオロメチル－３－ピリジル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－メトキシフェニル、および２－クロロフェニルからなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｃ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）および
薬学的に許容されるその塩である。
式（ＩＶ－ｃ）の化合物のある特定の実施形態では、
（ｉ）Ｒ４ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
（ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ４ａは、それぞれＣ１～Ｃ４アルコキシルである、
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｉｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖｉ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈであり、Ｒ６ａは、Ｈまたはハロゲンである、および
（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである。
式（ＩＶ－ｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式（ＩＶ－ｃ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、
３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３，６－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３－フルオロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
３－（２－ジメチルアミノフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｄ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）および
薬学的に許容されるその塩である。
式（ＩＶ－ｄ）の化合物のある特定の実施形態では、
（ｉ）Ｒ４ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
（ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ４ａは、それぞれＣ１～Ｃ４アルコキシルである、
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｉｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖｉ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈであり、Ｒ６ａは、Ｈまたはハロゲンであり、
（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである。
式（ＩＶ－ｄ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式（ＩＶ－ｄ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、
３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（フルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
３－（２－（ジメチルアミノ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｅ）の化合物：
であり、
式中、
Ｒ３は、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦＨ２、シクロプロピル、分枝鎖または直鎖Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、シアノ、ニトロ、－ＳＣＦ３およびＳＦ５からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび分枝鎖または直鎖Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
式（ＩＶ－ｅ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、以下：
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（フルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－クロロ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（フルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ブロモ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－シクロプロピル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－イソプロピル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－メチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－メトキシ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－メチル－６－メトキシ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－シアノ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ニトロ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（（トリフルオロメチル）チオ）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファネイル）ピリダジン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｆ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）
である。
式（ＩＶ－ｆ）の化合物のある特定の実施形態では、
（ｉ）Ｒ４ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
（ｉｉ）Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルであり、Ｒ４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される、
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｉｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、
（ｖｉ）Ｒ４ａは、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈであり、Ｒ６ａは、Ｈまたはハロゲンであり、および
（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、Ｈである。
式（ＩＶ－ｆ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（フルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
３－（２－（ジメチルアミノ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－ｇ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、４－ジフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）
である。
他の実施形態では、本開示の主題は、このような障害に罹患している対象における、Ｎａｖ１．８活性または発現量の増大に関連する状態、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ～ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
Ｆ．組成物
本発明は、上記のものなどの、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、迅速溶融剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として、経口使用するのに好適な形態にあってもよい。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造について当分野において公知の任意の方法に準拠して調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から選択される、１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃内での崩壊を遅延させて、胃腸管での吸収を低下させる公知技法によってコーティングされ、これにより、一層長い期間にわたる持続作用を実現することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。それらは、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によってコーティングされて、制御放出するための浸透性治療錠剤を形成することもできる。化合物の調製および投与は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２１４，８４１号および米国公開第２００３／０２３２８７７号において議論されている。
経口使用向け製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤（化合物は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、または軟質ゼラチンカプセル剤（化合物は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として供給されてもよい。
化合物の胃腸管での加水分解の制御が求められる代替的な経口用製剤は、本発明の化合物が腸溶コーティング内に封入された制御放出製剤を使用して実現することができる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物中に、化合物を含有することができる。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤（天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。水性懸濁液剤はまた、１種または複数の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有してもよい。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、化合物を懸濁させることにより製剤化されてもよい。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりのよい経口用調製物をもたらすために、上で説明されているものなどの甘味剤、および着香剤が加えられてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤との混合物中の化合物を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤が例示され、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も、存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルション剤の形態とすることができる。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化されてもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香用および／または着色用の薬剤を含有してもよい。本医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性懸濁液剤の形態にあってもよい。この懸濁液剤は、上で言及した、そのような好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する、公知技術に準拠して製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
ある特定の実施形態では、製剤は、徐放性製剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、徐放性製剤ではない。ある特定の実施形態では、製剤は注射可能ではない。ある特定の実施形態では、製剤は、１０ミクロン未満のＤ５０（体積加重メジアン直径）を有する粒子を含有しない。ある特定の実施形態では、製剤は、ポリマー表面安定剤を含有しない。ある特定の実施形態では、製剤は水性懸濁液剤ではない。
本組成物は、特定の機構によって投与するよう製剤化されてもよい。本組成物は、経口、静脈内、腸内、非経口、皮膚、口腔内、局所、鼻腔または肺投与向けに製剤化されてもよい。本組成物は、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントまたはバルーン等価物）で、投与するよう製剤化されてもよい。
本組成物は、毎日１回分の投与量が製剤化されてもよい。本組成物は、１日、複数の投与量分、例えば、１日に２回、３回、４回、５回、６回またはそれより多い回数分の投与量向けに製剤化されてもよい。
別の態様では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤との混合物中で、単独で、または１種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせた、１つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。当業者は、本医薬組成物は、上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識している。薬学的に許容される塩は、当業者に一般に周知であり、本明細書において記載されている化合物に見られる特定の置換基部分に応じて、比較的非毒性の酸または塩基と共に調製される、活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が、比較的、酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒でもしくは好適な不活性溶媒中のどちらかで、このような化合物の中性形態に十分量の所望の塩基を接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができ、これにより、イオン性複合体中の塩基性対イオン（塩基）の１つが、別のものに置換される。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が含まれる。
本開示の化合物が、比較的、塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒でもしくは好適な不活性溶媒中のどちらかで、このような化合物の中性形態に十分量の所望の酸を接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができ、これにより、イオン性複合体中の酸性対イオン（酸）の１つが、別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。同様に、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩（例えば、Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）も含まれる。本開示のある種の具体的な化合物は、それらの化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変換されることを可能とする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本開示の主題と共に使用するのに好適な薬学的に許容される塩には、例として、以下に限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見出すことができる。
処置される特定の条件に応じて、このような薬剤は、液体剤形または固形剤形に製剤化されてもよく、全身投与または局部投与されてもよい。薬剤は、例えば、当業者に公知の、時間または持続緩徐放出形態で送達されてもよい。製剤および投与に関する技法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見出すことができる。好適な経路は、経口、口腔内、吸入スプレーによるもの、舌下、直腸、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸内投与；非経口送達（筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに鞘内、直接心室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻内もしくは眼内注射を含む）、または他の送達形式を含むことができる。
注射の場合、本開示の薬剤は、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩緩衝液などの、生理学的に適合可能な緩衝液中などの、水溶液中で製剤化および希釈されてもよい。このような経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般に、当分野で公知である。
本開示を実践するための本明細書において開示されている化合物を全身投与に好適な投与量に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内にある。適切な担体の選択および好適な製造作業により、本開示の組成物、特に溶液剤として製剤化されたものは、静脈内注射によるなど、非経口投与されてもよい。本化合物は、経口投与に好適な投与量に、当分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して容易に製剤化することができる。このような担体により、処置される対象（例えば、患者）によって経口摂取するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして、本開示の化合物を製剤化することが可能になる。
経鼻または吸入送達の場合、本開示の薬剤はまた、当業者に公知の方法によって製剤化されてもよく、例えば、以下に限定されないが、可溶化物質、希釈物質または分散化物質（生理食塩水など）、保存剤（ベンジルアルコールなど）、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含むことができる。
本開示において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分がその所期の目的を実現する有効量で含まれる、組成物を含む。有効量の決定は、とりわけ、本明細書において提供されている詳細な開示に照らし合わせると、当業者の能力の範囲内に十分にある。一般に、本開示による化合物は、幅広い投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒトの処置では、１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、および１日あたり、５～４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。非限定的な投与量は、１日あたり１０～３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、化合物の生体利用率、化合物の吸着（adsorption）、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）毒性、ならびに主治医の好みおよび経験に依存するであろう。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、好適な薬学的に許容される担体を含有することができる。経口投与向けに製剤化された調製物は、錠剤、ドラジェ錠、カプセル剤または溶液剤の形態にあってもよい。
経口使用向けの医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と一緒にし、得られた混合物を必要に応じて摩砕し、所望の場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤またはドラジェ剤のコアを得ることによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチル－セルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
ドラジェ剤のコアには、好適なコーティングが設けられている。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用されてもよく、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してもよい。活性化合物の用量の様々な組合せを区別するためまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤またはドラジェ剤のコーティング剤に加えてもよい。
経口的に使用され得る医薬調製物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィット式カプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製された軟質の密封カプセル剤を含む。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および必要に応じて安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。
Ｇ．状態を処置する方法
本発明は、本発明の化合物を使用する、対象における、状態を処置する方法を提供する。本方法は、電位依存性ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの活性異常、例えば活性向上に関連する任意の状態を処置するのに有用である。ＮａＶ１．８の活性向上に関連する状態、およびこのような状態を処置するＮａＶ１．８の使用は、当分野で公知であり、例えば、それらの各々の内容が参照により本明細書に組み込まれている、国際特許公開第ＷＯ２０２０／０１４２４３号、同第ＷＯ２０２０／０１４２４６号、同第ＷＯ２０２０／０９２１８７号に記載されている。
例えば、および非限定的に、状態は、腹部のがん疼痛、急性の咳、急性特発性横断性脊髄炎、急性のかゆみ、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、気道過敏症、アレルギー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、火傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、胆汁鬱滞、慢性の咳、慢性的なかゆみ、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、接触性皮膚炎、咳、歯痛、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）に関連する遠位感覚性多発神経障害（ＤＳＰ）、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、てんかん、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、遺伝性肢端紅痛症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群、かゆみ、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋骨格系の損傷、筋膜性口腔顔面痛、虚血後の神経変性、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、視神経炎、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、骨関節炎、過活動膀胱、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、すい臓炎、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、末梢神経障害、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、掻痒、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、腎疝痛、腎不全、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、座骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、亜急性の咳、顎関節障害、緊張型頭痛、三叉神経痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛またはむち打ち関連障害とすることができる。
対象における状態を処置する方法は、本発明の組成物を対象に供給することを含むことができる。本組成物は、いずれかの好適な経路または投与形式によって、対象に供給されてもよい。例えばおよび非限定的に、本組成物は、口腔内、皮膚、腸内、動脈内、経筋肉、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺内、直腸内、皮下、局所、経皮、注射によって、または埋込式医療用装具を用いて、もしくはこの表面に供給されてもよい。
本組成物は、投与レジメンに準拠して供給されてもよい。投与レジメンは、投与量、投与頻度および期間のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
用量は、任意の好適な間隔で供給されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、４８時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、３時間ごとに１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回または毎週５回、供給されてもよい。
用量は、単回投与量で供給されてもよく、すなわち、用量は、単一錠剤、カプセル剤、丸剤などとして供給されてもよい。代替的に、用量は、分割投与量で供給されてもよく、すなわち、用量は、複数の錠剤、カプセル剤、丸剤などとして供給されてもよい。
投与は、規定期間の間、継続されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間またはそれより長い間、供給されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルをモジュレートする方法であって、それを必要とする対象に、モジュレートするのに有効な量の本明細書に開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
他の実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、阻害するのに有効な量の本明細書に開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書において使用する場合、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」およびその文法的派生語は、本開示の化合物、例えば、本開示の式（Ｉ～ＩＶ）の化合物が、対象におけるＮａｖ１．８の活性または発現を遮断する、部分的に遮断する、介入する、低下させる、または低減する能力を指す。したがって、当業者は、用語「阻害する」は、チャネルの機能の完全低下および／または部分低下、例えば、少なくとも１０％の低下、一部の実施形態では、少なくとも２０％、３０％、５０％、７５％、９５％、９８％、ならびに最大で１００％（およびこれを含む）の低下を包含することを認識している。
特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８活性もしくは発現量の増大に関連する状態、疾患または障害を処置する方法を提供する。より特定の実施形態では、Ｎａｖ１．８活性もしくは発現量の増大に関連する状態、疾患または障害は、疼痛、とりわけ、炎症性疼痛、内臓疼痛および神経障害性疼痛、神経障害、とりわけ多発性硬化症、自閉症、とりわけピットホプキンス症候群および神経病理学的疾患、ならびにそれらの組合せからなる群から選択され、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
特定の実施形態では、疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、術後痛、術後疼痛、出産時疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎の頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経傷害またはそれらの組合せからなる群から選択される。
他の実施形態では、疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱敏感性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性障害、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分および全身強直発作、不隠下肢症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷により引き起こされる虚血状態での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される。
一部の実施形態では、疾患または状態は、ピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）である。
本開示の主題はまた、Ｎａｖ１．８活性または発現量の増大に関連する状態、疾患または障害に罹患している対象における、このような障害を処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物の使用を含む。
それらの多数の実施形態における、本開示の方法によって処置される「対象」は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載されている方法は、用語「対象」に含まれることが意図されている、すべての脊椎動物の種に関して有効であることが理解されるべきである。したがって、「対象」は、既存状態もしくは疾患の処置または状態もしくは疾患の発生を予防するための予防的処置のためのなどの医療的目的のためのヒト対象、あるいは医療的、獣医学的目的または開発目的のための動物対象を含むことができる。好適な動物対象には、以下に限定されないが、霊長類、例えば、ヒト、サル、類人猿など；ウシ類、例えば、畜牛、去勢雄牛など；ヒツジ類、例えば、ヒツジなど；ヤギ類、例えば、ヤギなど；ブタ類、例えば、ブタ、イノシシなど；ウマ類、例えば、ウマ、ロバ、シマウマなど；ネコ類（野性および家庭ネコを含む）；イヌ類（イヌを含む）；兎形目（ウサギ、ノウサギなどを含む）；およびげっ歯類（マウス、ラットなどを含む）を含めた、哺乳動物を含む。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。一部の実施形態では、対象は、以下に限定されないが、胎児、新生児、幼児、若年および成人対象を含めた、ヒトである。さらに、「対象」は、状態または疾患に罹患している患者、または罹患していることが疑われる患者を含むことができる。したがって、用語「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用される。用語「対象」はまた、生物、組織、細胞または対象からの細胞の採取物を指す。
一般に、活性剤または薬物送達デバイスの「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために必要な量を指す。当業者によって認識される通り、有効量の薬剤またはデバイスは、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などの因子に応じて様々となり得る。
用語「組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、その最も広い意味で使用され、対象に、少なくとも２種の薬剤、より詳細には、本明細書において開示されている化合物および少なくとも１種の鎮痛薬；および、必要に応じて、１種または複数の鎮痛剤が投与されることを意味する。より詳細には、用語「組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」とは、例えば１つの疾患状態を処置するための、２種（またはそれより多い）の活性剤の同時投与を指す。本明細書において使用する場合、活性剤は、単一剤形で、組み合わされて投与されてもよく、個別の剤形として同時に投与されてもよく、または同日もしくは別の日に、交互にまたは逐次に投与される個別の剤形として投与されてもよい。本開示の主題の一実施形態では、活性剤は、単一剤形で組み合わされて、投与される。別の実施形態では、活性剤は、個別の剤形（例えば、一方の量は変わるが、他方は変わらないことが望ましい場合）で投与される。単一剤形は、疾患状態を処置するための追加の活性剤を含んでもよい。
さらに、本明細書において記載されている化合物は、他の活性成分を含めて、単独で投与されてもよく、あるいは本明細書において記載されている化合物の安定性を向上するアジュバント単独と、またはこのアジュバントを１種もしくは複数の鎮痛剤と組み合わせて、本明細書において記載されている化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にするアジュバントと、ある特定の実施形態では、溶出もしくは分散の増大をもたらすアジュバントと、阻害活性を増大するアジュバントと、補助療法をもたらすアジュバントなどと組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような併用療法は、より少ない投与量の慣用的な治療剤を利用し、したがって、それらの薬剤が単剤療法として使用される場合に発生する考えられる毒性および有害な副作用を回避する。
本明細書において開示されている化合物および少なくとも１種の追加的な治療剤の投与の時機は、これらの薬剤の組合せ物の有益な効果が実現される限り、様々であり得る。したがって、言い回し「と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」とは、本明細書において開示されている化合物および少なくとも１種の追加的な治療剤の、同時投与、逐次投与、またはそれらの組合せを指す。したがって、本明細書において開示されている化合物と少なくとも１種の追加的な治療剤との組合せ物の投与を受ける対象は、両方の薬剤の組合せ物の効果が対象において実現される限り、本明細書において開示されている化合物からの化合物および少なくとも１種の追加的な治療剤を同じ時間に（すなわち、同時に）、または異なる時間に（すなわち、同日または異なる日に、いずれかの順序で逐次に）服用することができる。
薬剤は、逐次投与される場合、互いに、１、５、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０分間またはこれより長い時間内に投与され得る。他の実施形態では、逐次に投与される薬剤は、互いに、１、５、１０、１５、２０日またはそれより長い日数以内に投与され得る。本明細書に開示されている化合物から選択される化合物および少なくとも１種の追加的な治療剤が、同時に投与される場合、それらは、各々が本明細書において開示されている化合物から選択される化合物または少なくとも１種の追加的な治療剤のどちらかを含む個別の医薬組成物として対象に投与され得るか、またはそれらは、両方の薬剤を含む単一医薬組成物として対象に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発する薬剤の各々の有効濃度は、単独で投与される場合の各薬剤の有効濃度未満となることがあり、これによって、１種または複数の薬剤の用量は、該薬剤が単剤として投与される場合に必要になると思われる用量に比べて少なくすることが可能になる。複数の薬剤の効果は、相加的または相乗的となることがあるが、そうであることを必要とするものではない。薬剤は、複数回、投与されてもよい。
一部の実施形態では、２種またはそれより多い薬剤は、組み合わせて投与されると、相乗効果を有することができる。本明細書において使用する場合、「相乗効果」または「相乗的な組合せ物」または「相乗性組成物」におけるような、用語「相乗作用」、「相乗的な」、「相乗的に」およびそれらの派生語とは、本明細書において開示されている化合物から選択される化合物と少なくとも１種の追加的な治療剤との組合せ物の生物活性が、個々の薬剤が個別に投与された場合の生物活性の合計よりも大きくなる状況を指す。
相乗作用は、「相乗作用指数（ＳＩ）」に関して表すことができ、これは、一般に、F. C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538 (1961)によって記載されている方法によって、以下：
Ｑａ／ＱＡ＋Ｑｂ／ＱＢ＝相乗作用指数（ＳＩ）
（式中、
ＱＡは、構成成分Ａに関する、エンドポイントを生じる、単独で作用する構成成分Ａの濃度であり、
Ｑａは、エンドポイントを生じる、混合物中での構成成分Ａの濃度であり、
ＱＢは、構成成分Ｂに関する、エンドポイントを生じる、単独で作用する構成成分Ｂの濃度であり、
Ｑｂは、エンドポイントを生じる、混合物中での構成成分Ｂの濃度である）によって決定される比から求めることができる。
一般に、Ｑａ／ＱＡおよびＱｂ／ＱＢの和が１より大きい場合、拮抗作用であることが示される。和が１に等しい場合、相加性であると示される。和が１未満である場合、相乗性であることが実証される。ＳＩが小さいほど、その具体的な混合物によって示される相乗作用が大きい。したがって、「相乗的組合せ物」は、単独で使用される際に、個々の構成成分の観測された活性に基づいて予想され得るよりも大きな活性を有する。さらに、構成成分の「相乗的に有効な量」とは、例えば、組成物中に存在する別の治療剤において相乗効果を発揮するのに必要な構成成分の量を指す。
より詳細には、一部の実施形態では、本開示の方法は、対象に、本明細書において開示されている化合物から選択される化合物および／または薬学的に許容されるその塩と、以下のうちの１種もしくは複数からなる群から選択される１種または複数の化合物：
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（以下に限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラクを含む）；オピオイド鎮痛薬（以下に限定されないが、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシンを含む）；バルビツレート系（以下に限定されないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタル、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールおよびチオペンタールを含む）；ベンゾジアゼピン系（benzodiazapine）（以下に限定されないが、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムを含む）；ヒスタミンＨ１アンタゴニスト（以下に限定されないが、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンおよびクロルシクリジンを含む）；
鎮静薬（以下に限定されないが、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラールフェナゾンを含む）；骨格筋弛緩薬（以下に限定されないが、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンを含む）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（以下に限定されないが、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルフィンとデキストロメトルファンとの複合製剤、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニストを含み、例えば、イフェンプロジル）、トラキソプロジルおよび（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］－１－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノンを含む）；一過性受容体電位イオンチャネルアンタゴニスト；α－アドレナリン作動薬（以下に限定されないが、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニルおよび４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノール－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリンを含む）；三環系抗うつ剤（以下に限定されないが、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンを含む）；抗けいれん薬（以下に限定されないが、カルバムアゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン、トピラメート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））およびバルプロエートを含む）；タキキニンアンタゴニスト、特に、ＮＫ－３、ＮＫ－２またはＮＫ－１アンタゴニスト（以下に限定されないが、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［１，４］ジアゾシノ［２，１－ｇ］［１，７］－ナフチリジン－６－１３－ジ－オン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（dapitant）および３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）を含む）；ムスカリンアンタゴニスト（以下に限定されないが、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムを含む）；シクロオキシゲナーゼ－２選択的（ＣＯＸ－２）阻害剤（以下に限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブを含む）；コールタール鎮痛薬（以下に限定されないが、パラセタモールを含む）；神経弛緩薬（以下に限定されないが、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（balaperidone）、パリンドール（palindore）、エプリバンセリン、オサネタント（osanetant）、リモナバント、メクリネルタント（meclinertant）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）およびサリゾタンを含む）；バニロイド受容体アゴニスト（以下に限定されないが、レシニフェラトキシン（resinferatoxin）またはシバミドを含む）；バニロイド受容体アンタゴニスト（以下に限定されないが、カプサゼピンまたはＧＲＣ－１５３００を含む）；
β－アドレナリン作動薬（以下に限定されないが、プロプラノロールを含む）；局所麻酔薬（以下に限定されないが、メキシレチンを含む）；コルチコステロイド（以下に限定されないが、デキサメタゾンおよびプレドニゾンを含む）；５－ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（以下に限定されないが、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンを含む）；５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト（以下に限定されないが、Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）、エプリバンセリン、ケタンセリンおよびピムアバンセリンを含む）；コリン作動性（ニコチン酸）鎮痛薬（以下に限定されないが、イスプロニクリン（ispronicline）（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－１－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）およびニコチンを含む）；α２δリガンド（以下に限定されないが、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（１［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプター３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプター６－イル］酢酸、３－（１－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプチル］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（１－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸を含む）；カンナビノイド受容体リガンド（以下に限定されないが、カンナビジオール、ＫＨＫ－６１８８を含む）；代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体アンタゴニスト；セロトニン再取り込み阻害剤（以下に限定されないが、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン（ifoxetine）、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンを含む）；ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤（以下に限定されないが、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、とりわけレボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）－レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含む）；デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（以下に限定されないが、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物であるＯ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプランおよびイミプラミンを含む）；Ｒｈｏキナーゼ阻害剤；誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤（以下に限定されないが、Ｓ－［２－［（１－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（１－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（１－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（１－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリルを含む）；２－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２およびグアニジノエチルジスルフィド；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（以下に限定されないが、ドネペジルを含む）；プロスタグランジンＥ２サブタイプ４アンタゴニスト（以下に限定されないが、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドおよび４－［（１５）－１－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸を含む）；ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト（以下に限定されないが、１－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）およびＤＰＣ－１１８７０を含む）；５－リポキシゲナーゼ阻害剤（以下に限定されないが、ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）および２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）を含む）；
ナトリウムチャネル遮断剤（以下に限定されないが、リドカイン、リドカインプラステトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）および酢酸エスリカルバゼピンを含む）；５－ＨＴ３アンタゴニスト（以下に限定されないが、オンダンセトロンを含む）；Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネル遮断薬（例えば、Ｎ型およびＴ型）（以下に限定されないが、ジコンクチド、Ｚ－１６０、（Ｒ）－２－（４－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）エチル）アセトアミドを含む）；
ＫＣＮＱオープナー（例えば、ＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／３））；ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト（以下に限定されないが、カプサイシン（Ｎｅｕｒｏｇｅｓ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））を含む）；および薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物；ニコチン受容体アンタゴニスト（以下に限定されないが、バレニクリンを含む）；神経成長因子アンタゴニスト（以下に限定されないが、タネズマブを含む）；エンドペプチダーゼ刺激薬（以下に限定されないが、センレボターゼを含む）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（以下に限定されないが、ＥＭＡ－４０１を含む）；Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｍａｄｏｌ ＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、Ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ ＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；ＰＤＥ５阻害剤（以下に限定されないが、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－１－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－１－メチル－３－ｎ－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２，１：６，１］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１，４－ジオン（ＩＣ－３５１またはタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－１－イル－１－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジ－ヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミドを含む）；
ＮａＶ１．７遮断薬（以下に限定されないが、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３、およびそれぞれの出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１１／１４０４２５；ＷＯ２０１２／１０６４９９；ＷＯ２０１２／１１２７４３；ＷＯ２０１２／１２５６１３、ＷＯ２０１２／１１６４４０、ＷＯ２０１１０２６２４０、米国特許第８，８８３，８４０号または同第８，４６６，１８８号またはＰＣＴ／ＵＳ２０１３／２１５３５号に開示されているものなどを含む）；および
ＮａＶ１．７遮断薬（以下に限定されないが、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１－，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ－［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，－３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，－４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］－ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミドまたは（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ピペリジン］－１－イル］メタノンを含む）
とを共投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本方法は、対象に、薬学的に許容される担体と共に、またはこれを使用せず、治療有効量の本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩を、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛薬およびそれらの組合せ物からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて、投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本方法は、対象に、薬学的に許容される担体と共に、またはこれを使用せず、治療有効量の本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩を、疼痛を処置する１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。一実施形態では、追加的な治療剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンなど）およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態では、追加的な治療剤は、アセトアミノフェンである。別の実施形態では、追加的な治療剤は、ＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、追加的な治療剤は、オピオイド鎮痛薬である。
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するため、当業者へのガイダンスを提示することが含まれている。本開示および当技術の一般レベルに照らし合わせると、当業者は、以下の実施例は、例示を意図しているに過ぎないこと、ならびに本開示の主題の範囲から逸脱することなく、多数の変更、修正および改変を使用することができることを認識することができる。後に続く合成の記載および具体例は、例示目的のために意図されているに過ぎず、他の方法による本開示の化合物の作製に限定すると決して解釈されるべきではない。
Ａ．第１の組の化合物に関する実施例
（実施例１）
本発明の化合物、およびその合成に使用される中間体を作製する方法は、以下の一般合成スキームおよび具体的な合成手順に提示されている。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。そうでない場合、それらの調製は容易であり、当業者に公知であるか、または本明細書において参照されているか、もしくは記載されている。略称は、ＡＣＳスタイルガイドにおける略称と一致する。「乾燥」ガラス器具は、オーブン／デシケータでの乾燥を意味する。溶媒は、特に明記しない限り、ＡＣＳグレードとした。
反応はすべて、火炎乾燥済みガラス器具、または陽圧の乾燥窒素もしくは乾燥アルゴン下でのオーブン乾燥ガラス器具で行い、特に示さない限り、磁気撹拌した。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。収率は最適化していない。化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｈｅｍＡｘｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １９．１を使用して生成した。
反応は、ＥＭＤ ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ（商標）から購入した０．２５ｍｍシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＮｅｘｔＧｅｎ ３００自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで行ったか、または以下に明記した分取ＨＰＬＣ法の１つを使用して精製した。分析データは、以下に記載されている分析方法の１つを使用して収集した。
（実施例２）
分取方法１（Ｐ１）：酸性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００４）（Ｐ１）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法２（Ｐ２）：酸性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００１）（Ｐ２）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法３（Ｐ３）：塩基性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００２）（Ｐ３）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法４（Ｐ４）：塩基性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００３）（Ｐ４）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分析用ＬＣＭＣは、以下の方法の１つを使用して収集した －
方法１（Ｍ１）：酸性ＩＰＣ法（ＭＥＴＣＲ１４１０ － ＭＳ１７、ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１０）（Ｍ１）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、１．２ｍＬ／分の流量、および１．２分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．１分間、Ｂ１００％で、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ ｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０１分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、０．３９分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法３（Ｍ３）：塩基性ＩＰＣ法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－２００５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ２００５）（Ｍ１４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、１．０ｍＬ／分の流量、および１．１分間をかけて、Ｂ１～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．２５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、１．７μｍ；温度４０℃）を使用して行った。次に、０．０５分間かけて、Ｂ１００％～１％とする２番目のグラジエントを適用し、０．４分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法４（Ｍ４）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０１ － ＭＳＱ１、ＭＳＱ２、ＭＳＱ４）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ１０１）（Ｍ４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを使用して、２１５ｎｍで記録し、ＥＬＳデータは、報告する場合、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＥＬＳ検出器で収集した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤまたはＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤＡを使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法５（Ｍ５）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ１４１６ － ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）（Ｍ５）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．４分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％の２番目のグラジエントを適用し、１．５８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法６（Ｍ６）：塩基性最終分析方法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＨＰＬＣ／ＡＢ１０５）（Ｍ８）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、および０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法７
質量分析法データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－クラス超高圧液体クロマトグラフを使用して収集した。分離および試料の分割にはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を使用した。化合物は、１０分間の線形溶媒グラジエント：０～０．５分間、Ｂ５％；０．５～６．５分間、Ｂ１００％、６．５～７．５分間；Ｂ１００％、７．５～８．１分間；Ｂ５％、８．１～１０分間；Ｂ５％を使用して、カラムから溶出した。溶媒流量は、１分間あたり０．４５ｍＬである。溶媒Ａは水とし、溶媒Ｂはアセトニトリルとした。質量スペクトルは、以下のパラメータ：キャピラリー電圧２．５ｋＶ；サンプリングコーン電圧２５Ｖ；ソース温度１４０Ｃ；脱溶媒温度４００Ｃ；８００Ｌ／時での窒素による脱溶媒で、ポジティブイオンモードまたはネガティブイオンモードで収集した。
特に明記しない限り、１Ｈ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）３００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ５００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚもしくは２５０ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δ）は、ＴＭＳに対する百万分率（ｐｐｍ）で引用し、内部参照として、残留非重水素化溶媒を使用して較正した。以下の略称を使用して、多重度および一般的な帰属を表す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｈｅｐ（ヘプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｐｅｎｔ（ペンテット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ａｐｐ．（見かけ）およびｂｒ．（ブロード）。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚに引用した。
（実施例３）
精製方法は以下の通りである：
分取方法１（Ｐ１）：酸性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００４）（Ｐ１）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法２（Ｐ２）：酸性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００１）（Ｐ２）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法３（Ｐ３）：塩基性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００２）（Ｐ３）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法４（Ｐ４）：塩基性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００３）（Ｐ４）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
（実施例４）
略称および頭字語
以下の略称を本明細書において使用する場合、それらは、以下の意味を有する：
Figure 2024509475000077
Figure 2024509475000078
 （実施例５）
一般合成スキーム
本発明の化合物を調製する方法を、以下のスキームおよび実施例に例示する。本発明は、上で定義した構造式（Ｉ）および構造式（ＩＩ）の化合物を調製するプロセスをさらに提示する。一部の場合、上述の反応スキームを実施する順序は、反応を容易にするため、または望ましくない反応生成物を回避するため、様々にしてもよい。以下の例示的な化合物は、例示目的のために提示されているに過ぎず、開示されている発明を制限するものと解釈されるべきではない。
式（Ｉ）の化合物は、複素芳香族ジクロロカルボン酸エステルＡ－１から始め、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたは他の有機塩基などの塩基の存在下、カルボン酸に隣接するＣｌの様々な置換フェノールを使用する求核置換によってタイプＡ－２の中間体を得る、７工程の線形合成（linear synthesis）で合成することができる。タイプＡ－２の中間体は、ＤＭＳＯ中、有機塩基を使用して、ニトロメタンによってさらに処理して、Ａ－３を生成することができる。Ａ－３をＨＩ（５０％）、ＨＩ（５７％）またはＨＩ（４０％）で処置することによって、対応するヨード化合物に変換して、タイプＡ－４の中間体を得ることができる。様々に置換されているＲ１基は、タイプＡ－４の中間体とのＰｄ媒介またはＣｕ媒介カップリングのどちらかによって導入して、タイプＡ－５の中間体を生成することができる。中間体タイプＡ－６のカルボン酸は、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を使用する、タイプＡ－５のエステル中間体の加水分解によって調製することができる。代わりに、タイプＡ－６の中間体は、水性１～６Ｎ ＨＣｌを使用して中間体Ａ－５を処理することによって調製することができる。カルボン酸（Ａ－６）は、対応する酸塩化物に変換し、次いで３－（置換チオ）アニリンと反応させると、Ａ－７を得ることができる。代わりに、Ａ－７は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡなどの塩基を使用し、カルボン酸（Ａ－６）および３－（置換チオ）アニリンから調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、メタノールなどの有機溶媒中、タイプＡ－７の中間体を炭酸アンモニウムおよび（ジアセトキシヨード）ベンゼンと反応させることによって調製することができる。
タイプＢ－３の中間体は、スキーム１において、Ａ－４に関して記載されている工程と同様に調製することができる。タイプＢ－３の中間体は、溶媒としてＤＭＦまたはＨＭＰＡを使用し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＴＢＡＩ、ＣｕＩとさらに反応させて、１～１２時間、２５℃～１２０℃で加熱して、Ｂ－４を得た。酸中間体（Ｂ－５）は、スキーム１に記載されている同様の加水分解手順によって、Ｂ－４から調製することができる。タイプＢ－６の中間体は、対応する酸から、スキーム１に記載されている標準カップリング条件を使用して調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、Ｂ－６を、有機溶媒中、Ｏｘｏｎｅにより、またはＤＣＭ中、ｍＣＰＢＡにより処理することによって調製することができる。代わりに、式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸（Ｂ－５）および適切な３－置換アニリンから、スキーム１に記載されている標準カップリング条件を使用して調製することができる。式（ＩＩ）の化合物はまた、メタノールなどの有機溶媒中、タイプＢ－６の中間体を炭酸アンモニウムおよび（ジアセトキシヨード）ベンゼンと反応させることによって調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡなどの塩基を使用し、Ｂ－５を置換アニリンまたはヘテロアリールアニリンにより処理することによって調製することができる。
（実施例６）
具体的合成：
スキーム４、中間体１～５
３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メチルフェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、３時間；ｂ）ニトロメタン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＳＯ、室温、４８時間；ｃ）ＨＩ（５７％）、５５℃、１６時間；ｄ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＴＢＡＩ、ＣｕＩ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）、室温。
中間体１
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート：４－フルオロ－２－メチルフェノール（３．０１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（４．７０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４７ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却してろ過し、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中、０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物であるメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（９５．０％）（４．１０ｇ、５８％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２６ ＬＣＭＳ法５。
中間体２
工程２：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（１．２０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ニトロメタン（１．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間、撹拌し、この反応物にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間、撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過して、減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．１１０ｇ、８５％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１０．９５、３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．２７ ＬＣＭＳ法５。
中間体３
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－ヨード－５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート：５５％水性ヨウ化水素（５５％、２４ｍＬ、０．１７７ｍｏｌ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１６時間、撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物であるメチル３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－ヨード－５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート（４２．０％）（１１５３ｍｇ、３４％）が褐色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．２９ ＬＣＭＳ法１。
中間体４
工程４：メチル３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（６．４０２３ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート（４２％、１．１５３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１８ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．１６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～２０％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（９７．０％）（４２５ｍｇ、９９％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．３３ ＬＣＭＳ法１。
中間体５
工程５：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（４．５８０６ｍＬ）：水（０．９１６１ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９７％、４２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１４９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌを滴下添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（４０７ｍｇ、９９％）が淡黄色固体として得られた。
表１に列挙されている中間体６～１５は、適切な出発原料を使用して、スキーム４の工程１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000088
Figure 2024509475000089
表２に列挙されている中間体１６～２４は、適切な出発原料を使用して、スキーム４の工程２に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000092
Figure 2024509475000093
表３に列挙されている中間体２５～３５は、適切な出発原料を使用して、スキーム４の工程３に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000095
Figure 2024509475000096
Figure 2024509475000097
表４に列挙されている中間体３６～４６は、適切な出発原料を使用して、スキーム４の工程４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000099
Figure 2024509475000100
Figure 2024509475000101
Figure 2024509475000102
表５に列挙されている中間体４７～５６は、適切な出発原料を使用して、スキーム４の工程５に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000103
Figure 2024509475000104
Figure 2024509475000105
 中間体５７
４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェノール
試薬および条件：ａ）塩化トシル、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１８時間 ｂ）４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃、４時間 ｃ）ＫＯＨ、（１｛Ｅ｝，４｛Ｅ｝）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３，４，５，６－テトラメチル－２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）ビフェニル－２－イル］ホスファン、１：１ １，４－ジオキサン／水、１００℃、１８時間
工程１：４－メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル：シクロブタノール（０．２２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、窒素の雰囲気下、塩化４－メチルベンゼンスルホニル（６３５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、濁りのない油状物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２ グラジエント溶出、ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、４－メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル（９７％）（３６２ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、５８％）が濁りのない油状物として得られた。ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９１ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程２：１－ブロモ－４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－ベンゼン：４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（１．４０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸シクロブチル（１．８２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸二カリウム（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で４時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）により希釈し、次に、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２ グラジエント溶出、ヘプタン中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１－ブロモ－４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－ベンゼン（７６％）（０．９８３ｇ、３．７３７ｍｍｏｌ、４３％）が濁りのない油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６３．２［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１０ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程３：４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェノール：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－ベンゼン（９８０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４１８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素通気により１０分間、脱気し、次に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３，４，５，６－テトラメチル－２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（１４３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および（１｛Ｅ｝，４｛Ｅ｝）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（６８ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１００Ｃで１８時間、撹拌した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約３に調節し、この混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。ヘプタン中でのＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２ グラジエント溶出、０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェノール（９０％）（６２２ｍｇ、３．１０７ｍｍｏｌ、７５％）が淡オレンジ色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１９９．１［Ｍ－Ｈ］－、（ＥＳＩ－）、ＲＴ＝０．８２ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
中間体５８および中間体５９
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体５８］およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体５９］。
試薬および条件：ＮＨ４（ＯＡｃ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；ｂ）ｔ－ＢｕＯＫ、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ｔ－ＢｕＯＨ、還流、１０時間；ｃ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２、ＭｅＯＨ、室温、２時間；ｄ）ＳＦＣ精製
工程１：イミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン：ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチル（３－ニトロフェニル）スルファン（８．２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３１．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を、大気下、室温で１６時間、撹拌した。この混合物を直接、濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：３）によって精製すると、イミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンが白色固体（７．０ｇ、７２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ実測値２０１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：氷水浴で冷却したイミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、ｔ－ＢｕＯＫ（３．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に、この反応混合物を１０時間、還流した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメートが黄色固体（１．８ｇ、３４％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３－アミノフェニル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン：ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、残留物が得られ、これをＥＡ（３０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液をセライトに再度通してろ過し、ＥＡ（１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１．４ｇ、８６％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ実測値２７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＳＦＣ分離：ラセミ生成物を、キラル分離条件でキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：６０ｇ／分；２１４ｎｍ。温度：３５℃。最初の溶出異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体５８］。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ．９Ｈ）および２番目の溶出異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体５９］。
（実施例７）
化合物１：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３－（メチルスルホニル）アニリン、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ＤＣＭ、室温。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．１００ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および３－（メチルスルホニル）アニリン（０．０６２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下、室温でＤＣＭ（４．８ｍＬ）に溶解した。上記の混合物に、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、０．３６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、この反応物を５５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去すると、粗製残留物が得られた。分取ＬＣ法Ｐ１によって精製すると、表題化合物（０．０２５ｇ、１７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２４ ＬＣＭＳ法５。
（実施例８）
化合物２：５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－３－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸および３－（メチルスルホニル）アニリンを使用し、化合物１に関して記載されている同様の方法によって調製した。
ｍ／ｚ：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８１ ＬＣＭＳ法４
（実施例９）
化合物３：５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
３－（メチルスルホニル）アニリン（４１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（８５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素下、室温で、ＤＭＦ（０．５０８５ｍＬ）に溶解した。次に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０７０ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、次いでＮ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応物をブライン（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られ、これを、分取方法Ｐｒｅｐ１を使用して精製すると、５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（５１ｍｇ、４６％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．５０ ＬＣＭＳ法５。
（実施例１０）
化合物４：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３－メタンスルホニルアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．０６０、０．１７０ｍｍｏｌ）、３－メタンスルホニルアニリン（０．０２９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２５℃でＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃でさらに１６時間、撹拌を継続する。この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、１Ｍ ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０２８ｇ、３３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ－Ｈ］＋
表６に列挙されている化合物５～７は、化合物４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000119
 （実施例１１）
化合物８：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ＤＩＥＡ、ＥｔＯＡｃ中のプロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％；ｖ／ｖ）、ＤＭＡＰ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＣＭ、５５℃、１６時間。
ＤＣＭ（１．９１５１ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１２ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７．４ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）、次いで、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、０．３６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。この反応物に３－（メチルスルファニル）アニリン（５１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間、次に、５５℃で１６時間、撹拌した。揮発物を真空で除去した。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡＣ中の０～６０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（４３．０％）（１１０ｍｇ、３５％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．８１ ＬＣＭＳ法５。
表７に列挙されている化合物９～１３は、化合物８に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000122
Figure 2024509475000123
試薬および条件：ＨＡＴＵ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．３００ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、３－（メチルスルファニル）アニリン（０．１２４ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６７６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＤＩＥＡ（０．０３４５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに１６時間、撹拌し、この期間の終わりに、水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、１Ｍ ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１６５ｇ、４０．４６％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ－Ｈ］＋。
表８に列挙されている化合物１５～１９は、化合物１４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000128
Figure 2024509475000129
 （実施例１３）
化合物２０：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）炭酸アンモニウム、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ＭｅＯＨ、室温、２４時間
３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（４３％）（０．０９０ｇ、０．０８５７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３５１８ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（０．０１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．０６４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）で処理し、どちらも１回で加えた。得られた混合物を室温で２４時間、撹拌した。溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０３２ｇ、７５％）が明褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８３ ＬＣＭＳ法５。
表９に列挙されている化合物２１～２９は、化合物２０に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000133
Figure 2024509475000134
Figure 2024509475000135
３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（化合物２０）のキラル精製は、ヘプタン：エタノール（７０：３０）の混合物、流量１８ｍＬ／分で溶出した、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、（２０×２５０ｍ）５μｍでの分取キラルＨＰＬＣを使用して行った。生成物を含有するフラクションを溶媒蒸発させて、粘着性油状物を単離し、これらを１：１ＭｅＣＮ：水（１ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥すると、最初の溶出異性体（化合物３０）（３９ｍｇ、３２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１５ ＬＣＭＳ法６。
分析方法：移動相７０：３０ヘプタン：エタノール、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ 流量１ｍＬ／分、およびオフホワイト色の固体として２番目の溶出異性体（化合物３１）（０．０３８ｍｇ、３２％）。
ｍ／ｚ：４８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８２ ＬＣＭＳ法５。
（実施例１５）
化合物３２および３３：５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのキラル分離
５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドは、化合物２０に関して記載されている同様の手順によって調製し、ヘプタン：エタノール（７０：３０）の混合物、流量１８ｍＬ／分で溶出した、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２０×２５０ｍ）、５μｍでの分取キラルＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を含有するフラクションを溶媒蒸発させて、粘着性油状物を単離し、これらを１：１ＭｅＣＮ：水（１ｍＬ）に再溶解し、凍結乾燥すると、最初の溶出異性体（化合物３２）（６３ｍｇ、３７％）がベージュ色固体として得られた。
ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６０ ＬＣＭＳ法６、および２番目の溶出異性体（化合物３３）（５４ｍｇ、３１％）がベージュ色固体として得られた。
ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６０ ＬＣＭＳ法６。
（実施例１６）
化合物３４および３５：５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのキラル分離
５－メチル－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドは、化合物２０について記載されている同様の手順によって調製し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２０×２５０ｍ）１０μｍで、分取キラルＨＰＬＣを使用し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２０×２５０ｍ）５μｍでＨＰＬＣの混合物で溶出し、ヘプタン：エタノール（８５：１５）の混合物、流量１８ｍＬ／分で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションの溶媒を蒸発させると、最初の溶出異性体（化合物３４）（９９ｍｇ、２９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．１５ ＬＣＭＳ法５、および２番目の溶出異性体（化合物３５）（９２ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．１４ ＬＣＭＳ法５。
（実施例１７）
表１０に列挙されている化合物１４０１～１４２９は、化合物１４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000146
Figure 2024509475000147
Figure 2024509475000148
Figure 2024509475000149
Figure 2024509475000150
Figure 2024509475000151
Figure 2024509475000152
Figure 2024509475000153
Figure 2024509475000154
Figure 2024509475000155
Figure 2024509475000156
Figure 2024509475000157
Figure 2024509475000158
 （実施例１８）
化合物１４３０：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、３－フルオロアゼチジン塩酸塩、リン酸三カリウム、ヨウ化銅、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、５０℃、１０４時間；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：１、ｖ／ｖ）、室温、２時間；ｃ）ＨＡＴＵ、ピリダジン－４－アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間。
工程１：メチル６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート：無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）および無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１３９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）からなる、Ｎ２で脱気した混合物に、（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃で８０時間、撹拌した。追加の試薬（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（１３９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（１２ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃でさらに２４時間、撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）中に希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ、水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空で濃縮乾固すると、粗製表題化合物メチル６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（６９９ｍｇ、１００％）が、褐色ガム状物として得られ（１００％のモル収率と仮定）、これをさらに分析または精製することなく、次の工程にそのまま使用した。ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８９分 ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程２：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（４．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のメチル６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（９３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応物をさらに２４時間、撹拌し、次に、４０℃で、さらに８時間、加熱した（合計５６時間）。反応物を水（２０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを約１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機相をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、表題化合物６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（５９．０％）（３５３ｍｇ、１００％）が褐色固体として得られ、これをさらに分析または精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．４６分 ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程３：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（１０４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１１９ｕＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、ピリダジン－４－アミン（４４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。
高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製すると、表題化合物６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリダジン－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ、１５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．４５ ＬＣＭＳ法６
（実施例１９）
化合物１４３１：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＨＡＴＵ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間。ｂ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３日間。
工程１：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（１０４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１１９ｕＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、３－（メチルスルファニル）アニリン（５７ｕＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）により希釈し、水（３×約５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、グラジエント溶出１０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９０．０％）（３０ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ、１９％）が黄色ガム状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９５分 ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）
工程２：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（４９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（１０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３日間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。この残留物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去すると、表題化合物６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％））（１２ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ、３７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６５分 ＬＣＭＳ法６．
（実施例２０）
化合物１４３２：６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水、室温、４０時間。ｂ）３－（メチルスルファニル）アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、４０時間。ｂ）ＨＡＴＵ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］・３Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、水、ＮＭＰ ７０℃、２１時間。ｄ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、１６時間。
工程１：３－（２－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（１１ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中のメチル３－（２－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（６７７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４０時間、撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、表題化合物３－（２－フルオロ－４－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（６１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、９４％）が淡黄色固体として得られ、これを次の工程にこのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６１ ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分
工程２：３－［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（６１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５５５ｕＬ、３．１８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、３－（メチルスルファニル）アニリン（２３５ｕＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍｌ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２グラジエント溶出１０～３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６８２ｍｇ、６８％）が黄色固体として得られた。
ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０２分 ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分
工程３：６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（０．２８ｍＬ）および水（０．２８ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（３６ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および［２－（２－ジフェニルホスファニルフェノキシ）フェニル］－ジフェニル－ホスファン（２１ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気溶液に、酢酸パラジウム（４．４ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を耐圧バイアル中、７０℃で１時間、加熱した。反応は不均一（inhomogeneous）に見え、したがって、ＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加え、この反応物を７０℃で一晩（２０時間）、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈して水（３×２０ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物（約１３０ｍｇ）が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、グラジエント溶出０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（３０ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ、７４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９９分 ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分
工程４：６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－［３（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（５４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（１０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、必要な％純度未満の表題化合物が得られ、したがって、この生成物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によってさらに精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を凍結乾燥によって一晩、真空で除去すると、表題化合物６－シアノ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（６．１ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ、１９％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８３分 ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例２１）
化合物１４３３：６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、シクロプロピルＳｎＢｕ３、トルエン、７０℃、１６時間。ｂ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、４日間。
工程１：６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：無水トルエン（０．５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびトリブチル（シクロプロピル）スタンナンの撹拌したＮ２脱気溶液に、パラジウム－トリフェニルホスファン（１：４）（１８ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）を加え、耐圧バイアル中で、この反応混合物を７０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、グラジエント溶出０～３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６６．０％）（９８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、９６％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００分 ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分
工程２：６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６６％、９８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（２２６ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（４３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で４日間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＳｉＯ２、グラジエント溶出（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物は必要な純度未満であり、したがって、この生成物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を凍結乾燥によって一晩、真空で除去すると、表題化合物６－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％）（２２ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、３１％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６３分 ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例２２）
化合物１４３４：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（プロパ－１－イン－１－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、５時間。ｂ）プロパ－１－イン（ＴＨＦ中の１Ｍ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＣｕＩ、ＴＨＦ ７０℃
工程１：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（５３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（７８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（１５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（８９．０％）（５２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、８１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７５ ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分
工程２：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（プロパ－１－イン－１－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド：無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（２１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および１，１－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン－ジクロロパラジウム（１：１）（６．８ｍｇ、９．２５μｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気混合物に、１Ｍ プロパ－１－イン（ＴＨＦ中の１Ｍ）（９２５ｕＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、耐圧バイアル中、この反応混合物を室温で２０時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、グラジエント溶出０～３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が得られ、これは、必要な純度規格未満であり、したがって、この生成物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（標準方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－プロパ－１－イニル－ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％）（１５ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ、３７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７８ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）。
（実施例２３）
化合物１４３５：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３－クロロ－５，６－ジメチルピリダジン－４－カルボニトリル、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、７０℃、１８時間 ｂ）水酸化バリウム、Ｈ２Ｏ、８０℃、１７時間 ｃ）１－ブロモ－３－（メチルスルファニル）ベンゼン、炭酸二セシウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、１－４－ジオキサン、１００℃、４時間 ｄ）ＰＩＤＡ、炭酸二アンモニウム、ＭｅＯＨ、室温、１７時間
工程１：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボニトリル
アセトニトリル（８．５ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（１．００ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５，６－ジメチルピリダジン－４－カルボニトリル（１．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、７０℃で１８時間、撹拌した。この反応物をろ過して、ＥｔＯＡｃ（２×）により洗浄し、ろ液をブラインにより洗浄し、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。次に、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｎａ４フラッシュ精製システム（Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ５０ｇ、ヘプタン中の０～４５％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗製物質を精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、真空で溶媒蒸発させると、オフホワイト色の粉末として、所望の生成物３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボニトリル（９７．０％）（１．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、９５％）になった。
工程２：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボキサミド：
３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボニトリル（９７％、２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化バリウム（５６０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１７時間、撹拌した。この溶液を２Ｍ塩酸（水性）でｐＨ７に中和し、沈殿物をろ別し、水（×３）およびＥｔＯＡｃ（×２）により洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩、乾燥すると、所望の生成物３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボキサミド（９８．０％）（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、９５％）が白色粉末として得られた。
工程３：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－（メチルスルファニル）ベンゼン（１４２ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）および炭酸二セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン－パラジウム（３：２）（２７ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（３４ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに５分間、脱気した。次に、このバイアルを密封し、反応物を１００℃で４時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、相分離器に通してろ過した。次に、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインにより洗浄した。次に、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。生成物を含有するフラクション（Ｆ４１～５４）を合わせると、所望の生成物、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１０９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、３０％）が黄色固体として得られた。
工程４：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６９％、１０９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、室温で炭酸二アンモニウム（２６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびビス（アセチルオキシ）（フェニル）－ラムダ～３～－ヨーダン（ＰＩＤＡ）（１３０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１７時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（酸性早期溶出方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを一緒にして、真空で溶媒蒸発させて、一晩、凍結乾燥すると、表題化合物３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５，６－ジメチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（４１ｍｇ、５１％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．４６ ＬＣＭＳ法６。
（実施例２４）
化合物１４３６：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－フェニルピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、水、９０℃、１時間。ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水、室温、２日間。ｃ）ＨＡＴＵ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間。ｄ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温 １６時間、
工程１：メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および、２Ｍ炭酸二ナトリウム（０．３５ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気溶液に、１，１－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン－ジクロロパラジウム（１：１）（１７ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を耐圧バイアル中、９０℃で１時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈して水（３×２０ｍｌ）およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、グラジエント溶出１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって残留物を精製すると、表題化合物メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、９６％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９２ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間、撹拌した。この反応混合物にｐＨ約２まで１Ｍ ＨＣｌ（水性）を加え、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボン酸（８３．０％）（６４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、６５％）がオフホワイト色の固体として得られ、これを次の工程にこのまま使用した。モル収率１００％と仮定した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６５ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程３：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボン酸（６４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６８ｕＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、３－（メチルスルファニル）アニリン（３３ｕＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２グラジエント溶出１０～８０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、表題化合物３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキサミド（７６．０％）（７９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、７０％）が黄色ガム状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０３ ＭＥＴＣＲ１７０４（ＩＰＣに関する２分間のｕＰＬＣグラジエント法）。
工程４：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－フェニルピリダジン－４－カルボキサミド：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、室温で３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキサミド、フェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（１２１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（２５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。この残留物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去すると、表題化合物３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－フェニル－ピリダジン－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ、２０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７８分 ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）。
（実施例２５）
化合物１４３７：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（carboxamid）
試薬および条件：ａ）３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ．室温、１８時間 ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、６６時間 ｃ）３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］カルバメート：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４２ｕＬ、２．５３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３－ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ（１１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。これらの層を分離して、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０～２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４、２５ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］カルバメート（６８．０％）（３１２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、８６％）が無色ガム状物として得られた。
ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６６ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程２：（３－アミノフェニル）－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］カルバメート（６８％、３１２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６６時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ－ヘプタン（１：１）と共に、３回、共蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に溶解し、予め湿潤させたＳＣＸ－２カートリッジ（５ｇ、２５ｍＬ）にロードした。生成物をＭｅＯＨで洗浄した後、ＭｅＯＨ中の約２．５Ｍ ＮＨ３により溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮すると、（３－アミノフェニル）－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（８０．０％）（１３８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、７９％）が、淡黄色の不透明なガム状物として得られた。
ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．２３ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９３％、５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６ｕＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、（３－アミノフェニル）－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（８０％、３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、ＤＭＳＯ－ＭｅＣＮ－水（３：２：１、１ｍＬ）により希釈してろ過し、分取ＨＰＬＣ（分取方法４）によって精製した。生成物フラクションを合わせて減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（３２ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ、４５％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７１ ＬＣＭＳ法Ｍ４。
（実施例２６）
化合物１４３８：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｆｍｏｃ－ピペラジン塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、６６時間 ｂ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、室温、４時間 ｃ）３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間 ｄ）ピペリジン、ＭｅＣＮ、室温、１６時間
工程１：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｆｍｏｃ－ピペラジン塩酸塩（８７２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６６時間、撹拌し、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離して水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４、２５ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮すると、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０．０％）（１．１９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、９６％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０８ ＬＣＭＳ法Ｍ２．
工程２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－（３－アミノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で４時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。溶媒をＤＣＭ－ヘプタン（１：１）と共蒸発させて、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－（３－アミノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（８５．０％）（１．２３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１００％）がピンク色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、室温＝０．８８ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９３％、１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３８ｕＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－（３－アミノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；塩酸塩（８５％、１７２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により抽出した。有機相を水（２×１０ｍＬ）、次に５％ＬｉＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４、１０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮すると、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８８．０％）（１８４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、８１％）が黄色ガラス状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ７８５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１１ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程４：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル４－［３－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液をピペリジン（９５ｕＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（分取方法３）によって精製した。生成物フラクションを合わせて減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、４６％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ピペラジンＮＨは、観察されなかった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６９ ＬＣＭＳ法Ｍ６。
（実施例２７）
化合物１４３９：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（２－メトキシエチルスルファモイル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）２－メトキシエタンアミン、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１７時間 ｂ）鉄、塩化アンモニウム、ＥｔＯＨ、９０℃、２２時間 ｃ）３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸、ＥＤＣ－ＨＣｌ、ピリジン、室温、４時間
工程１：Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の２－メトキシエタンアミン（９４ｕＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化３－ニトロベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１７時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２×）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物、Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（９９．０％）（２１６ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、９１％）が褐色油状物として得られた。
工程２：３－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：３－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（９２．０％）（１６６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、８１％）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、室温で鉄（４５９ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４４０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を９０℃で２２時間、撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、メタノール（２×２０ｍＬ）により洗浄して、減圧下で溶媒蒸発させると、粗製物質が得られた。残留物を水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、３－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（９２．０％）（１６６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、８１％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
工程３：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（２－メトキシエチルスルファモイル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９３％、５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（１：１）（５１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、３－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（９２％、６６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を除去し（ＭｅＣＮと共蒸発させる）、残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性早期溶出方法）によって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて、溶媒蒸発させて、一晩、凍結乾燥すると、所望の生成物３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（２－メトキシエチルスルファモイル）フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（２１ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、２８％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ｍ／ｚ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２５ ＬＣＭＳ法４。
表１１に列挙されている化合物１４４０～１４４５は、適切な酸および置換アニリンを使用し、化合物１４３９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000186
Figure 2024509475000187
 （実施例２８）
化合物１４４６：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ 室温；ｂ）３－（メチルスルファニル）アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｃ）フェニルヨードニウムジアセテート、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温；ｄ）４－シアノフェニル）ボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、８０℃。
工程１：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２日間、撹拌した。この反応混合物にｐＨ約２まで１Ｍ ＨＣｌ（水性）を加え、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（９１．０％）（１９３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、９１％）が得られ、これを次の工程にこのまま使用した。モル収率１００％と仮定した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．５５分 ＬＣＭＳ法１。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（１９３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１８０ｕＬ、１．０３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＮ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、３－（メチルスルファニル）アニリン（８７ｕＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）により希釈し、水（３×約５０ｍｌ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２ グラジエント溶出１０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（８０．０％）（２３９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、７７％）が黄色ガム状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０１分 ＬＣＭＳ法１。
工程３：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（１０４４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（２１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。残留物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＳｉＯ２、グラジエント溶出１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（８３．０％）（７７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８１％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７１分 ＬＣＭＳ法１。
工程４：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）、４－シアノフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸二ナトリウム（２Ｍ水性）（１２０ｕＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気溶液に、１，１－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン－ジクロロパラジウム（１：１）（５．８ｍｇ、７．９９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を耐圧バイアル中、８０℃で２時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約３ｍＬ）により希釈し、水（約２ｍｌ）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。この残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を凍結乾燥によって真空で除去し、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（１２ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ、２８％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６０ ＬＣＭＳ法７。
表１２中に列挙されている化合物１４４７～１４５７は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸との３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミドのカップリングを使用して、実施例２８の工程４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000192
Figure 2024509475000193
Figure 2024509475000194
Figure 2024509475000195
 （実施例２９）
化合物１４５８：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．１ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温で２－（トリブチルスタンナニル）ピリジン（８２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次に、パラジウム－トリフェニルホスファン（１：４）（１３ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（約３ｍＬ）により希釈し、１Ｍ水性ＫＦで洗浄し、この混合物を室温で１５分間、撹拌し、セライトのパッドに通してろ過した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。この残留物を低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（早期方法）によって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を凍結乾燥によって真空で除去した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＭＰ－ＴＭＴ（２００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）に希釈し、室温で約１６時間、撹拌した。生成物を１：１ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（約３ｍｌ）に希釈し、凍結乾燥によって一晩、濃縮乾固すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（２－ピリジル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９８．０％）（２１ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ、３６％）がオフホワイト色の固体として得られた。
表１３中に列挙されている化合物１４５９～１４６４は、適切に置換されているＲ－ＳｎＢｕ３および３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、実施例２９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000200
Figure 2024509475000201
 （実施例３０）
化合物１４６５：３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例３１）
化合物１４６６：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．９７ ＬＣＭＳ法５。
（実施例３２）
化合物１４６７：３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．７８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例３３）
化合物１４６８：Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－５－メチル－３－｛［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６２ ＬＣＭＳ法４。
（実施例３４）
化合物１４６９：３－［（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５４５．３、５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４４ ＬＣＭＳ法４。
（実施例３５）
化合物１４７０：３－［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９４ ＬＣＭＳ法４
（実施例３６）
化合物：１４７１および１４７２
３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した。移動相：８５％ヘプタン、１５％エタノール。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ 流量：１８ｍＬ／分。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５０３．１、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１３ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５０３．１、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１３ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例３７）
化合物：１４７３および１４７４
３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相８５：１５ヘプタン：エタノール。カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ。流量（ｍＬ／分）１８。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８５ ＭＥＴＣＲ１４１６ 高分解能 ７分間および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８６ ＭＥＴＣＲ１４１６ 高分解能 ７分間。
（実施例３８）
化合物：１４７５および１４７６
化合物１４７５：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．００ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１４７６：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７７ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例３９）
化合物：１４７７および１４７８
３－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：１０％ＩＰＡ、９０％ＣＯ２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、メタノール、ＩＰＡ中の試料。最初の溶出異性体
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２４ ＬＣＭＳ法５、および２番目の溶出異性体
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４８ ＬＣＭＳ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
（実施例４０）
化合物：１４７９および１４８０
３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相２０％メタノール：８０％ＣＯ２ カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）１５。最初の溶出異性体（Ｓ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８９ ＬＣＭＳ法６、および２番目の溶出異性体（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８９ ＬＣＭＳ法６。
（実施例４１）
化合物：１４８１および１４８２
３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：キラル分離：８５％ヘプタン、１５％エタノール、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、１８ｍＬ／分、メタノール、エタノール中の試料。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５０３．１、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０６ ＬＣＭＳ法４および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５０３．１、５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１３ ＬＣＭＳ法４。
（実施例４２）
化合物１４８３：３－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７４ ＬＣＭＳ法６。
（実施例４３）
化合物：１４８４および１４８５
３－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相７０：３０ヘプタン：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ カラム セルロース－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）９。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５５ ＬＣＭＳ法６、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５４ ＬＣＭＳ法６。
（実施例４４）
化合物１４８６：３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５１７．１、５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３０ ＬＣＭＳ法４
（実施例４５）
化合物：１４８７および１４８８
３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相１５％メタノール、８５％ＣＯ２ カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）１５。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５１７．４、５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４２ ＬＣＭＳ法４、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５１７．４、５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４２ ＬＣＭＳ法４。
（実施例４６）
化合物１４８９：３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３３．１、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２１ ＬＣＭＳ法４。
（実施例４７）
化合物：１４９０および１４９１
３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相１５％メタノール、８５％ＣＯ２ カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）１５。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５３３．１、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２２ ＬＣＭＳ法４、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５３３．１、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２２ ＬＣＭＳ法４。
（実施例４８）
化合物１４９２：３－［４－（シクロブトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６３ ＬＣＭＳ法６。
（実施例４９）
化合物：１４９３および１４９４
３－（４－シクロブトキシ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：移動相１５％メタノール、８５％ＣＯ２ カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）１５。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．１６、および２番目
ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８１ キラルＬＣ。
（実施例５０）
化合物１４９５：３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３６ ＬＣＭＳ法４。
（実施例５１）
化合物：１４９６および１４９７
３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：キラル分離：１０％メタノール、９０％ＣＯ２、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、メタノール中の試料。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３６ ＬＣＭＳ法４、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３６ ＬＣＭＳ法４。
（実施例５２）
化合物１４９８：３－［（６－シクロブトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３５ ＬＣＭＳ法４。
（実施例５３）
化合物：１４９９および１５００
３－（（６－シクロブトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル分離条件を使用して分離した：１００％エタノール、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、９ｍＬ／分。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）ＬＣＭＳ法４、および２番目の溶出異性体
（実施例５４）
化合物１５０１：３－［２，３－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イルオキシ）フェノキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５３ ＬＣＭＳ法６。
（実施例５５）
化合物：１５０２および１５０３
３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル条件を使用して分離した：８０％ヘプタン、２０％ＩＰＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、１８ｍＬ／分、メタノール、ＩＰＡ中の試料。最初の溶出異性体
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５０ ＬＣＭＳ法６、および２番目の溶出異性体
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５１ ＬＣＭＳ法６。
（実施例５６）
化合物１５０４：３－（３－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１２ ＬＣＭＳ法６。
（実施例５７）
化合物：１５０５および１５０６
３－（３－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル条件を使用して分離した：移動相：１０％メタノール：９０％ＣＯ２ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）１５。最初の溶出異性体。
ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１３ ＬＣＭＳ法６。および２番目
ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１３ ＬＣＭＳ法６。
（実施例５８）
化合物１５０７：Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－３－［（６－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９６ ＬＣＭＳ法６。
（実施例５９）
化合物：１５０８および１５０９
Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－３－［（６－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル条件を使用して分離した：移動相：８５：１５ヘプタン：エタノール カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ 流量（ｍＬ／分）１８。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９５ ＬＣＭＳ法６、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９５ ＬＣＭＳ法６。
（実施例６０）
化合物１５１０：３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６１）
化合物：１５１１および１５１２
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジフルオロフェノキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル条件を使用して分離した：移動相：８５：１５ヘプタン：エタノール カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ 流量（ｍＬ／分）：１８ｍＬ／分、エタノール、メタノールおよびアセトニトリル中の試料。最初の溶出異性体
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１９ ＬＣＭＳ法４、および２番目の溶出異性体
ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１９ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６２）
化合物１５１３：３－（４－カルバモイルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．１９ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６３）
化合物１５１４：３－［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５５ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６４）
化合物１５１５：３－［３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６６ ＬＣＭＳ法６。
（実施例６５）
化合物１５１６：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５４ ＬＣＭＳ法６。
（実施例６６）
化合物１５１７：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メトキシフェノール、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、７０℃；ｂ）ＮａＩ、ＣＨ３ＣＯＣｌ、アセトニトリル、０℃；ｃ）ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＣｕＩ、ＴＢＡＩ、ＤＭＦ、７０℃；ｄ）２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ）、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン、ＴＨＦ、－７８℃；ｅ）ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、０℃～室温；ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８：２、ｖ／ｖ）、室温；ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート；ｈ）ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、１，４－ジオキサン。
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート
アセトニトリル（５２ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシフェノール（９８％、３．８６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（５．２５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、７０℃で３．５時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、相分離器に通してろ過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄して真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（７１．０％）（６．２６ｇ、５６％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＡ：ｍ／ｚ３１３．０、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８８ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程２：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（８４％、６．１９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２．５５ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化アセチル（１．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を続いて、０℃で１時間、撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）および水性飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により再抽出し、相分離器に通し、真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ カラムを使用、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（８４．０％）（３．５４ｇ、４４％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９１ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（３８ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（８４％、３．５４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４．７ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した（ＤＭＦ除去の場合、高真空）。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９３．０％）（２．５２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、９２％）が黄色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９５ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程４：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．６８ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（１．１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間、撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却し、－７８℃で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９３％、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加（４０分間かける）することによって処理し、－７８℃で３０分間、撹拌した。反応物を－７８℃まで再度、冷却し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（３３２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え（２０分かける）、この温度で３０分間、撹拌した。この反応物を－７８℃において水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、３０分間、撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、相分離器に通し、真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（８２．０％）（２１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２８％）がオレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０３ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程５：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（８２％、２１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の撹拌した無水メタノール（３．３ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ ＮａＯＭｅ（０．０６９ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。続いて、この反応物を室温において０．５時間、撹拌した。この反応物を０℃で、ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ ＮａＯＭｅ（０．０３５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）により再処理し、０．５時間、撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ中の５．４Ｍ ＮａＯＭｅ（０．０１７ｍＬ、０．０９３８ｍｍｏｌ）によりさらなる回数、再処理し、室温で０．５時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を使用してｐＨ１へと酸性にした。この反応混合物を真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物をヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～８０％ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（６８．０％）（１４８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、７１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．７５ ＬＣＭＳ法４。
工程６：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（０．８ｍＬ）：水（０．２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（６８％、１４３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水性）でクエンチしてｐＨ１にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物を、シリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＥｔＯＡｃを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（８２．０％）（７１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、６２％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０３ ＬＣＭＳ法４。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（８２％、９５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０７９ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、次いで無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（７９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間、撹拌した。この反応物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物を、シリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを最初に使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮し、次に、ヘプタン中の０～１００％ＤＣＭ、次にＤＣＭ中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用して再度、精製し、シリカ上でＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８８．０％）（７４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８４ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程８：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（７４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で４時間、撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）（２ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物を、シリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～８０％ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮した。化合物を、水＋０．１％ギ酸中の１０～１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を使用する逆相ＦＣＣ（Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ６ｇカラム上、ＭｅＯＨ溶液で事前にロードした試料を使用して化合物をロード）によってさらに精製し、真空で濃縮すると、３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メトキシ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（９．０ｍｇ、１４％）が、白色固体として、および（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－５－メトキシ－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（１８ｍｇ、２９％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０６、ＬＣ－ＭＳ法４。
（実施例６７）
化合物１５１８：（Ｓ）－５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート、ＥＤＣ、ピリジン；ｃ）ブロモ（エチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）、ＴＨＦ、－７８℃、ＮＢＳ；ｄ）ＤＣＭ、ＴＦＡ
工程１：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）：水（１ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１７３ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水性）でクエンチしてｐＨ１にし、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮すると、３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（６９．０％）（５０９ｍｇ、７３％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ＿ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９６ ＬＣＭＳ法４。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（９８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（６９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、撹拌した。この反応物をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で２時間、撹拌した。この反応物を３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で３時間、撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（９５．０％）（１７５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、９４％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（７２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃でブロモ（エチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）（０．２１ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間、撹拌した。この反応物をブロモ（エチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）（０．２１ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）により再処理し、－７８℃で１時間、撹拌した。この反応物をメタノール（０．４０ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）によりクエンチした。続いて、この反応物にＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めて、２６時間、撹拌した。この反応物をＮＢＳ（１３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．６当量）により再処理し、室温で１５．５時間、撹拌した。この反応物をＮＢＳ（１３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．６当量）により再処理し、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（６０．０％）（６６ｍｇ、５２％）が黄色油状物として得られた。
ｍ／ｚ：６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９１ ＬＣＭＳ法Ｍ３。
工程４：（Ｓ）－５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（６０％、６６ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０４８ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で２時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で塩基性にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮し、水＋０．１％ギ酸中の１０～１００％ＭｅＣＮ＋０１％ギ酸を使用する逆相によって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ ６ｇカラム上、ＭｅＯＨ中の化合物溶液を事前ロードしたサンプラーに化合物をロードし、４０℃のオーブン中で乾燥）、真空で濃縮して、一晩、凍結乾燥すると、（Ｓ）－５－エチル－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９０．０％）（１４ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０４ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６８）
化合物１５１９：（Ｓ）－５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、７０℃；ｂ）塩化アセチル、ＮａＩ、アセトニトリル；ｃ）ＣｕＩ、ＴＢＡＩ、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＤＭＦ、７０℃；ｄ）ＴＨＦ、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、ｎ－ＢｉＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）、－７８℃、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン；ｅ）シクロプロピルボロン酸、ビス［３－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム、Ｋ２ＣＯ３、１００℃；ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、４０℃ ２０時間；ｇ）塩化オキサリル、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｈ）ＤＣＭ、ＴＦＡ
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート：アセトニトリル（７９ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－フェノール（５．０５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（７．９０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（７．９１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、７０℃で１４．５時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過してＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄して真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ３５０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（９．１２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５５％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．０、２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９３ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程２：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート：無水アセトニトリル（３４ｍＬ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５．１６ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃で塩化アセチル（０．７９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３４ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下して加えた。続いて、この反応物を５℃で３０分間、次に室温で２時間、撹拌した。反応物を０℃で塩化アセチル（０．１０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により希釈し、５分間、撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）により洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上で、ヘプタン（heotane）中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２００ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（９５．０％）（２．１９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、５３％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０４ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（２９．１４ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（２．１９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．６２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（８３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．６ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した（ＤＭＦ除去の場合、高真空）。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２００ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７６．０％）（１．４９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、６１％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９８ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程４：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．５８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．９２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間、撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７６％、５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の予め冷却した混合物をカニューレによって、ＬｉＴＭＰ混合物に移送した（どちらも－７８℃）。この後に、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の予め冷却した混合物を、－７８℃で直ちに加え、この温度で３０分間、撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１ｍＬ）によりクエンチし、室温まで温めた。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した。化合物をシリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（８５．０％）（３４２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、５５％）がオレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０６ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程５：メチル５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）：水（０．２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５％、２０３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ビス［３－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（９２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気し、３時間、１００℃まで加熱した。反応物をビス［３－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）により再処理し、窒素で脱気して、１００℃で１時間、撹拌した。反応物をシクロプロピルボロン酸（３４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ビス［３－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（５１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）により再処理し、窒素で脱気して、１００℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（８１．０％）（１１４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、７５％）が黄色粘着性油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０４ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程６：５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）：水（０．２５ｍＬ）中のメチル５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この反応物をＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で１時間、撹拌した。この反応物をＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で１６時間、撹拌した。この反応物をＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、４０℃で２０時間、撹拌した。この反応物をＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、６０℃で６．５時間、撹拌した。この反応物を水酸化リチウム（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、４０℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水性）で酸性にしてｐＨ１にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物をシリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＨ中の０～８０％ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＥｔＯＡｃを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（６２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、５７％）がオレンジ色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７４ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート
：ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９２％、５２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、窒素下、および室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１ｕＬ、０．０２６９ｍｍｏｌ）、次いで塩化オキサリル（１３ｕＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間、撹拌した。続いて、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（４４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（４７ｕＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１．５時間、撹拌した。この反応物に水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を相分離器に通して、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）によりすすいだ。合わせた有機相を合わせ、真空で濃縮し、シリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、白色粘着性固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（９４．０％）（７９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、９１％）になった。ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９９ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程８：（Ｓ）－５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（９４％、７９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０９１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で塩基性にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮し、１：１ＭｅＣＮ／水中で一晩、凍結乾燥すると、（Ｓ）－５－シクロプロピル－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９５．０％）（２８ｍｇ、４２％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１１ ＬＣＭＳ法４。
（実施例６９）
化合物１５２０：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－フェニル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、適切な試薬を使用して、化合物１５１９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３７ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５２１：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、適切な試薬を使用して、化合物１５１９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７０）
化合物１５２２：（Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）シクロプロパンアミン、ＤＩＥＡ、アセトニトリル、５０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｃ）ＴＣＦＨ、１－メチルイミダゾール、アセトニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート、室温；ｃ）ＤＣＭ、ＴＦＡ、室温。
工程１：メチル５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：無水アセトニトリル（２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５％、２０３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン（８７ｕＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（３５ｕＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を５０℃で３．５時間、撹拌した。この反応物を真空での濃縮物からの試行品と一緒にし、シリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨで勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、メチル５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５．０％）（１８２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１０６％）がオレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程２：５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）：水（０．３ｍＬ）中のメチル５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５％、１８２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６５時間、撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水性）でクエンチしてｐＨ１にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物をシリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～８０％ＭｅＯＨを使用するＦＣＣによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＥｔＯＡｃを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（８６．０％）（１６４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１０７％）が淡黄色粘着性油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７８ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート：無水アセトニトリル（０．５５２８ｍＬ）中の５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（７８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（７４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（５９ｕＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［クロロ（ジメチルアミノ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（７１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を１回で加え、この反応物を室温で１５．５時間、撹拌した。この反応物を１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（５９ｕＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＮ－［クロロ（ジメチルアミノ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（７１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）により再処理し、室温で２４時間、撹拌した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～６０％ＭｅＯＨを勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭおよび数滴のＥｔＯＡｃを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（１３８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、７３％）が淡黄色として得られた。
ｍ／ｚ：６２４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９３ ＬＣＭＳ法Ｍ２。
工程４：（Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（６９％、１３８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で塩基性にし、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、真空で濃縮した。化合物を水＋０．１％ギ酸中の１０～１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を使用する逆相ＦＣＣによってさらに精製し（Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ６ｇカラム上、ＭｅＯＨ中の化合物溶液を事前ロードしたサンプラーに化合物をロード）、真空で濃縮し、一晩、凍結乾燥すると、（Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％）（４４ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ、５５％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７９ ＬＣＭＳ法４。
以下の化合物は、上記と同じ方法で合成した。
化合物１５２３：（Ｓ）－５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．７１ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５２４：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－モルホリノ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
（実施例７１）
化合物１５２５：３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、７０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
工程１：メチル３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：アセトニトリル（１１．５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾニトリル（６５０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、メチル３－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９４％、１．２０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、７０℃で１７時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、有機物を分離して相分離器に通し、真空で濃縮すると、メチル３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９０．０％）（１．６８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、９７％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９４ ＬＣＭＳ法２。
工程２：３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（１５ｍＬ）：水（３ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９０％、１．６８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２３６ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、生成物を水（×３）により抽出した。水相のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、１に調節した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９９．０％）（１．４８ｇ、１００％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６７ ＬＣＭＳ法４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート：中間体３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（７４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１０００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（９８％、７８７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［［３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（４８．０％）（１．９５ｇ、７２％）が褐色油状物として得られた。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９１ ＬＣＭＳ法２。
工程４：３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（４８％、１．９５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３により希釈して、ＤＣＭ（３×）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると黄色油状物が得られた。塩基性（０．１％ＮＨ３）逆相クロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｃ１８ ６０ｇ Ｄ Ｄｕｏ ３０、Ｈ２Ｏ中の１０～４０％ＭｅＣＮ、フラクション１４～１６を合わせた）による精製、溶媒蒸発および週末にわたる凍結乾燥により、３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１８％）がオフホワイト色の粉末として得られた。不純フラクションを溶媒蒸発させると、黄色油状物（４７１ｍｇ）になり、分取方法１によってさらに精製した。先に得られた物質および分取方法１から得られた物質を合わせ、一晩、凍結乾燥すると、３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（４６３ｍｇ、６０％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８０ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７２）
化合物１５２６：３－（４－シアノ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、３－（４－シアノ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（carboxylic）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメートを使用して、化合物ｘｘに関して記載されている同様の反応順序によって調製した。
ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８０ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７３）
化合物１５２７：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：１－オキシドピリジン－１－イウム－３－アミン塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２。
工程１：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（６４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、１－オキシドピリジン－１－イウム－３－アミン；塩酸塩（２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０Ｃで３時間、次に、室温で一晩、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（３×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。残留物をＦＣＣ（５ｇ、ＥＡ中の０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド（８０．０％）（３２ｍｇ、３３％）がオレンジ色固体として得られた。ｍ／ｚ：５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６２分 ＬＣＭＳ法２。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５ｍｇ、８．８８μｍｏｌ）からなる混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）（１７０ｕＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間、脱気し、次に、９０℃で６時間、加熱した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（標準方法）によって精製すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）ピリダジン－４－カルボキサミド（９９．０％）（１０ｍｇ、１８％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．３６ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７４）
化合物１５２８：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－トリフルオロ－ボラヌイドカリウム、Ｐｄ Ａｍｐｈｏｓ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃；ｂ）１Ｍトリメチルシラノール酸ナトリウム、ＴＨＦ；ｃ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－アミノフェニル）－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温
工程１：メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－トリフルオロ－ボラヌイドカリウム（１３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸二ナトリウム（８８２ｕＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を窒素で脱気した。Ｐｄ Ａｍｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で３日間、一晩、加熱した。再処理するためのさらなるボロン酸エステルを利用しなかった。この溶液を冷却して、この物質をＦＣＣ（１０ｇのシリカ、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ；反応混合物を直接、ロード）を使用して精製した。不純物のないフラクションを真空で溶媒蒸発させると、メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２０％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８７分 ＬＣＭＳ法２。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸：メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ トリメチルシラノール酸ナトリウム（１４０ｕＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒を真空で除去すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（７５．０％）（４５ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ、１００％）が黄褐色固体として得られた。物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６１分 ＬＣＭＳ法２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチルピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－アミノフェニル）－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（２２ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３２ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）からなる混合物を無水ＤＭＦ（３．３６７２ｍＬ）中、周囲温度で４時間、撹拌した。ＩＰＣにより、所望の生成物の形成が示された。この混合物をＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ、１０ｇのシリカ）を使用して直接、精製した。不純物のないフラクションを真空で溶媒蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチルピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（１１ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ、１１％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８７分 ＬＣＭＳ法２。
工程４：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（１１ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２４２３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２４２３ｍＬ）を加え、この溶液を周囲温度で４時間、撹拌した。ＩＰＣにより、所望の生成物の形成が示された。溶媒を窒素流下で除去し、飽和水性炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（３×１ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸ナトリウムにより再度、洗浄し、相分離フリットに通し、溶媒を真空で除去すると、粗製固体が得られた。精製を逆相の標準酸性グラジエントで試みた。化合物が、約９０％純度で溶出した。標準ＦＣＣ（１０ｇのシリカ；ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中の０～３０％ＭｅＯＨ）を使用する精製により表題化合物および不純物（約１０％ＭｅＯＨ）が溶出した。溶媒を真空で除去し、固体を凍結乾燥すると、３ ３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド（９０．０％）（８．３ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ、８１％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５７ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７５）
化合物１５２９：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、（４－メチルフェニル）ボロン酸、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン（dioane）、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、１，－４－ジオキサン、室温。
工程１：メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（４－メチルフェニル）ボロン酸（０．６４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸二ナトリウム（２Ｍ水性）（３．５ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気溶液に、１，１－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン－ジクロロパラジウム（１：１）（０．１７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を耐圧バイアル中、８０℃で２時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、褐色固体が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、ヘプタン中の０～４０％ＥＡ）によって精製すると、メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７７．０％）（１．２０ｇ、１００％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳおよび１Ｈ－ＮＭＲ分析により、これは、過剰のトリルボロン酸を含む所望の生成物であることが示された。次の工程に直接、使用した。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ（６ｍＬ）：水（２ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキシレート（０．９２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により約５０％の変換率であることが示された。追加の、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、２１５ｎｍにおいて、１８％のカルボキサミドを伴い、約７５％の変換率であることが示された。この混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）により抽出した。有機物を濃縮すると、黄色の半固体５６５ｍｇが得られた。次に、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出し、有機物を濃縮すると、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボン酸（９３．０％）（０．６９ｇ、７３％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７１分 ＬＣＭＳ法２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．６５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．６０ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間、撹拌した後、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（０．５１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、黄色泡状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（９０．０％）（０．９０ｇ、７４％）が淡黄色泡状物として得られた。
ｍ／ｚ：６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９４分 ＬＣＭＳ法２。
工程４：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－｛３－［３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（８９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１８ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を０’Ｃに冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを約９に調節した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色固体が得られた。酸性の（０．１％ギ酸）逆相クロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ Ｄ Ｄｕｏ、Ｈ２Ｏ中１０％ ＭｅＣＮ ２ＣＶ Ｈ２Ｏ中１０～２５％ＭｅＣＮ ２ＣＶ、Ｈ２Ｏ中２５～４０％ＭｅＣＮ １２ＣＶ、Ｈ２Ｏ中４０％ＭｅＣＮ ８ＣＶ、次に、４０～１００％（登録商標）６ＣＶ）によって精製すると、白色固体（約４８０ｍｇ）が得られ、この固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）にとり、Ｓｉ ＴＭＴ（ＴＣＩ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ、１．４１ｇ）を用いて、室温で３０分間、捕捉した。この混合物をろ過して濃縮し、次に、凍結乾燥すると、３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％）（４３５ｍｇ、５８％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７６）
化合物１５３０：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメートを使用した以外、上記と同様の方法を使用して作製した。この経路により、３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチル－６－（４－メチルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．５２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７７）
化合物１５３１：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、（４－シアノフェニル）ボロン酸、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｄ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、２－プロパノール、１，４－ジオキサン。
工程１：メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（４－シアノフェニル）ボロン酸（６９１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸二ナトリウム（２Ｍ水性）（３．５ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ２脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１：１）（１７２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約８０ｍＬ）により希釈し、水（約２０ｍｌ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンのグラジエント溶出）によって精製すると、メチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（９２．０％）（８９１ｍｇ、８７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８７ ＬＣＭＳ法２。
工程２：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸：無水ＴＨＦ（１９ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボキシレート（８９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（１１７ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を少量の体積になるまで濃縮（ＴＨＦを除去）し、水（約２０ｍｌ）中に希釈して、ＴＢＭＥ（約２０ｍｌ）で洗浄した。塩基性水相を０Ｃに冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）の添加によって、ｐＨ２～３へと酸性にした。有機相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、粗生成物３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸（９１．０％）（６７４ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）が得られ、これを次の工程にこのまま使用した。モル収率１００％と仮定した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸（６７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６７０ｕＬ、３．８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＮ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間、撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（４７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）により希釈し、水（３×約５０ｍｌ）により洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮乾固すると、粗生成物が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ２ １０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンのグラジエント溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８８７ｍｇ、８０％）が黄色ガム状物として得られた。物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）および２－プロパノール（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（５９８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ）（１２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。この反応物を℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍｌ）に希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を滴下して添加することによって、ｐＨ９へと塩基性にした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮乾固すると、所望の粗製生成物が得られ、これを低ｐＨ逆相Ｂｉｏｔａｇｅ ２×（Ｓｆａｒ Ｃ１８ １２ｇ Ｄ Ｄｕｏ、Ｈ２Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ ２ＣＶ、Ｈ２Ｏ中の１０～２５％ＭｅＣＮ ２ＣＶ、Ｈ２Ｏ中の２５～４０％ＭｅＣＮ １２ＣＶ、Ｈ２Ｏ中の４０％ＭｅＣＮ ８ＣＶ、次に、４０～１００％ＡＣＮ ６ＣＶ）によって精製した。生成物含有フラクションを合わせて、溶媒を真空で除去すると、所望の生成物（３８１ｍｇ）が白色固体として得られ、これをＡＣＮ（３０ｍｌ）に希釈して、Ｓｉ ＴＭＴ（ＴＣＩ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ、１．８５ｇ）を用いて、室温で３０分間、捕捉した。捕捉剤を潅水管に流してろ過し、真空で濃縮乾固した。残留物を３：２水：ＡＣＮ（１０ｍｌ）中に希釈し、一晩、凍結乾燥すると、（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１００．０％）（３３１ｍｇ、６６％）が得られた。
ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６７ ＬＣＭＳ法６。
（実施例７８）
化合物１５３２：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド。
表題化合物は、３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－５－メチル－ピリダジン－４－カルボン酸およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメートを使用した以外、実施例７７の化合物１５３１に関して記載されている方法と同様の方法で作製し、最終的に、３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（４－シアノフェニル）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド（２７９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）が得られた。
ｍ／ｚ：５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６７ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５３３～１５３７は、Ｓｕｚｕｋｉ工程の場合、適切な市販のボロン酸／エステル／ＢＦ３塩を使用し、関連するキラルスルホキシイミン生成物に関して、適切なキラル中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメートまたはｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－（３－アミノフェニル）（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメートを使用した以外、関連経路を使用して調製した。
化合物１５３３：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９１ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５３４：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９１ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５３５：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－６－（４－メトキシフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６８ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５３６：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－６－（４－メトキシフェニル）－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７７ ＬＣＭＳ法４。
化合物１５３７：３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－｛３－［（Ｒ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７１ ＬＣＭＳ法４。
（実施例７９）
化合物１５３８：５－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］チアゾール－２－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７３ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５３９：Ｎ－（６－カルバモイル－３－ピリジル）－３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６９ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）
化合物１５４０：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（５－シアノ－３－ピリジル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）
化合物１５４１：Ｎ－（３－カルバモイル－４－メトキシ－フェニル）－３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．００ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）
化合物１５４２：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホニルカルバモイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．９７ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）
化合物１５４３：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９９ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）
化合物１５４４：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．４４ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５４５：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－［（Ｅ）－Ｎ－メトキシ－Ｃ－メチル－カーボンイミドイル］フェニル］－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０９ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５４６：メチル３－［［３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５７ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）
化合物１５４７：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．２５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）
化合物１５４８：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－シアノフェニル）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５２ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５４９：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０９ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５５０：３－［（６－シクロプロピル－２－メトキシ－３－ピリジル）オキシ］－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４８ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）。
化合物１５５１：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．９８ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５５２：３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３４．１、５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物１５５３：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１９ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例８０）
化合物１５５４、１５５５および１５５６は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸との３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミドのカップリングを使用して、実施例７７に関して記載されている同様の手順によって調製した。
化合物１５５４：６－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．０５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）
化合物１５５５：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．２０ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）。
化合物１５５６：３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－５－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．２４ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０７（７分間、高ｐＨ）。
（実施例８１）
例示的な本発明の化合物を以下に提示する。各化合物の番号は、その構造式の下に直接、提示されている。
Figure 2024509475000403
Figure 2024509475000404
Figure 2024509475000406
Figure 2024509475000407
Figure 2024509475000410
Figure 2024509475000411
Figure 2024509475000412
Figure 2024509475000413
Figure 2024509475000414
Figure 2024509475000416
Figure 2024509475000417
Figure 2024509475000419
Figure 2024509475000420
Figure 2024509475000421
Figure 2024509475000422
Figure 2024509475000423
Figure 2024509475000424
Figure 2024509475000425
Figure 2024509475000426
Figure 2024509475000427
Figure 2024509475000428
Figure 2024509475000429
Figure 2024509475000430
Figure 2024509475000431
Figure 2024509475000432
Figure 2024509475000433
Figure 2024509475000434
Figure 2024509475000435
Figure 2024509475000437
Figure 2024509475000438
Figure 2024509475000439
Figure 2024509475000440
Figure 2024509475000441
Figure 2024509475000442
Figure 2024509475000444
Figure 2024509475000445
Figure 2024509475000446
Figure 2024509475000447
Figure 2024509475000448
Figure 2024509475000449
Figure 2024509475000450
Figure 2024509475000452
Figure 2024509475000453
Figure 2024509475000457
Figure 2024509475000458
Figure 2024509475000459
Figure 2024509475000460
Figure 2024509475000461
Figure 2024509475000462
Figure 2024509475000463
Figure 2024509475000464
Figure 2024509475000465
Figure 2024509475000466
Figure 2024509475000467
Figure 2024509475000468
Figure 2024509475000471
Figure 2024509475000472
Figure 2024509475000473
Figure 2024509475000474
Figure 2024509475000475
Figure 2024509475000476
Figure 2024509475000477
Figure 2024509475000478
Figure 2024509475000481
Figure 2024509475000482
Figure 2024509475000483
Figure 2024509475000484
Figure 2024509475000485
Figure 2024509475000486
Figure 2024509475000487
Figure 2024509475000488
Figure 2024509475000489
Figure 2024509475000490
Figure 2024509475000491
Figure 2024509475000492
Figure 2024509475000493
Figure 2024509475000494
Figure 2024509475000495
Figure 2024509475000496
Figure 2024509475000497
Figure 2024509475000498
Figure 2024509475000500
Figure 2024509475000501
Figure 2024509475000502
Figure 2024509475000503
Figure 2024509475000504
Figure 2024509475000505
Figure 2024509475000506
Figure 2024509475000507
Figure 2024509475000508
Figure 2024509475000509
Figure 2024509475000510
Figure 2024509475000511
Figure 2024509475000512
Figure 2024509475000513
Figure 2024509475000514
Figure 2024509475000516
Figure 2024509475000517
Figure 2024509475000519
Figure 2024509475000520
Figure 2024509475000521
Figure 2024509475000522
Figure 2024509475000523
Figure 2024509475000524
Figure 2024509475000526
Figure 2024509475000527
Figure 2024509475000528
Figure 2024509475000530
（実施例８２）
置換アナログの合成に関する一般合成経路
化合物１５５７：
経路１：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メチルフェノール、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＣｕＩ、ＨＭＰＡ、ＤＭＦ、１６０℃；ｃ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１６０℃；ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、ＰＯＣｌ３、ピリジン、０℃；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
工程１：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸メチル：４－フルオロ－２－メチルフェノール（１．０８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間、撹拌した。次に、メチル５－ブロモ－２－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、上記の混合物を加えた。この混合物を７０℃で４時間、加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。得られた溶液を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸メチル（１．１ｇ、４９．２％収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３５６．０２、実測値３５５．９０。
工程２：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（５０６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５３８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２の雰囲気下、１５０℃で２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．３６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１５０℃で２時間、加熱した。反応が完了した後、得られた溶液を水（６０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（２６０ｍｇ、３７．６％収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３４４．０９、実測値３４４．００。
工程３：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１、４ｍＬ）溶液に、室温でＫＯＨ（３８４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で４時間、加熱した。反応が完了した後、この混合物を濃縮して、大部分のＭｅＯＨを除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調節し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２１０ｍｇ、７８．８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３３０．０８、実測値３２９．９５。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：ピリジン（５ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（２９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でＰＯＣｌ３（２００μＬ）を滴下して加えた。この反応溶液を０℃で１時間、撹拌した。反応が完了した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（７０ｍｇ、１４．９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値５８２．１７、実測値５８２．１５。
工程５：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応が完了すると、この混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８カラム、１５０＊２１．２ｍｍ、４０％～８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡを含有）により溶出）によって残留物を精製すると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３２．１ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値４８２．１２、実測値４８２．００。
経路２：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、６０℃；ｂ）ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＣｕＩ、ＴＢＡＩ、ＤＭＦ、７０℃；ｃ）水酸化バリウム、Ｈ２Ｏ、９０℃、７０時間；ｄ）１－ブロモ－３－（メチルスルファニル）ベンゼン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、１，４－ジオキサン、１００℃；ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、（ＮＨ４）ＣＯ３、ＭｅＯＨ。
工程１：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル：アセトニトリル（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－フェノール（５３３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（９８０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を４－フルオロ－２－メチル－フェノール（５３３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）により再処理し、６０℃でさらに６時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却してろ過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～１３％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏカラム）によって精製すると、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（９４．０％）（９３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、６７％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０４ ＬＣＭＳ法２
工程２：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（９４％、９３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６８２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３５２ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２２８１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～５％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏカラム）によって精製すると、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（５３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５９％収率）が黄色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０２ ＬＣＭＳ法２
工程３：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（５３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）中に懸濁し、水酸化バリウム（１．１９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）により希釈し、水酸化バリウム（１．１９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）により再処理した。９０℃での撹拌を合計で７０時間、再開した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、５Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１へと酸性にした。水をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。０～５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０～２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用する、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ４、１０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって、粗生成物を精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮すると、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（２２０ｍｇ、４７％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８１ ＬＣＭＳ法２。
工程４：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８％、２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－（メチルスルファニル）ベンゼン（９７ｕＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン－パラジウム（３：２）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン［ＸａｎｔＰｈｏｓ］（３５ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をさらに５分間、脱気し、次に、このバイアルを密封し、１００℃で４時間、撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。セライトをＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）により洗浄し、合わせたろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。相分離カートリッジを使用して有機相を乾燥し、真空下で濃縮すると、３５２ｍｇが黄色固体として得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出、全波長の採取）によって精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮すると、所望の生成物２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（７２．０％）（２４０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、６４％）が淡黄色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０９ ＬＣＭＳ法２。
工程５：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（７２％、２４０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（７５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１５時間、撹拌した。この反応混合物をビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（１３２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）により再処理し、２時間、撹拌し、次に、周囲温度で週末にかけて静置した。撹拌を１時間、再開した後に、後処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇカラム上、全波長の採取）。得られた残留物を４０℃の真空オーブン中で２時間、乾燥すると、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９５．０％）（９８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、５０％）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１２ ＬＣＭＳ法４。
（実施例８３）
化合物１５５８：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）ＮＣＳ、ＤＣＭ、０℃；ｂ）ＰｈＯＰＯＣｌ２、１７０℃；ｃ）４－フルオロ－２－メチルフェノール、ＮａＨ、ＤＭＦ、７０℃；ｄ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、６０℃；ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、ＳＯＣｌ２、５０℃；次に、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、０℃；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
工程１：５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルニコチン酸メチル：４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＣＳ（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、同一温度において６０分間、撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）でトリチュレーションすることによって精製すると、５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルニコチン酸メチル（４ｇ、６６％収率）が明褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値２０２．０２、実測値２０２．０。
工程２：２，５－ジクロロ－４－メチルニコチン酸メチル：５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルニコチン酸メチル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロリン酸フェニル（１０ｍＬ）の溶液を２時間、１７０℃まで加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって残留物を精製すると、２，５－ジクロロ－４－メチルニコチン酸メチル（１ｇ、４５％収率）が明黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値２１９．９９、実測値２２０．０。
工程３：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸メチル：４－フルオロ－２－メチルフェノール（２８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、１１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、同一温度で６０分間、撹拌し、次に、２，５－ジクロロ－４－メチルニコチン酸エステル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって残留物を精製すると、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸メチル（２５０ｍｇ、３５％収率）が明黄色油状物として得られた。
工程４：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４５３ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃で１６時間、加熱した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空下で濃縮すると、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸（１５０ｍｇ、６３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値２９６．０４、実測値２９６．０。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１ｍＬ）の溶液を５０℃まで加熱し、０．５時間、撹拌した。溶液を真空下で濃縮すると、塩化物中間体が得られた。次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化物中間体を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８０ｍｇ、４３％収率）が白色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値５４８．１３、実測値５４８．０。
工程６：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミドの調製：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－スルファンイリデン）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８カラム、１５０＊２１．２ｍｍ、３０％～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡを含有）により溶出）によって残留物を精製すると、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値４４８．０８、実測値４４８．０５。
（実施例８４）
化合物１５５９：（Ｒ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）５－ブロモ－２－クロロ－４－メチルニコチン酸メチル、ＮａＨ、ＤＭＦ、７０℃；ｃ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＣｕＩ、ＨＭＰＡ、ＤＭＦ、１６０℃；ｄ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、７０℃；ｅ）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、ＳＯＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
工程１：６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－オール：（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（２．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（５１６ｍｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ、３０％）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって残留物を精製すると、６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－オール（１．８ｇ、７０．５９％収率）が黄色固体として得られた。Ｌ－ＣＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ６ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値１２８．０５、実測値１２８．１５。
工程２：メチル５－ブロモ－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチルニコチネート：６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－オール（１．５０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、９７７ｍｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メチルニコチン酸メチル（２．０８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記の混合物を加えた。この混合物を７０℃で４時間、加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。得られた溶液を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、メチル５－ブロモ－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチルニコチネート（０．７１ｇ、１６．９％収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３５５．０１、実測値３５４．９５。
工程３：メチル２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチネート：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチルニコチネート（６５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（６５８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２の雰囲気下、１５０℃で２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．５３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１５０℃で２時間、加熱した。反応が完了した後、得られた溶液を水（６０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、メチル２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３３０ｍｇ、５１．９％収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３４５．０９、実測値３４５．０５。
工程４：２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸：メチル２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、４ｍＬ）溶液に、室温でＫＯＨ（４８７ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で４時間、加熱した。反応が完了した後、この混合物を濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調節し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２８０ｍｇ、９７．２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値３３１．０７、実測値３３１．００。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１ｍＬ）溶液を５０℃まで加熱し、０．５時間、撹拌した。溶液を真空下で濃縮すると、塩化物中間体が得られた。次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化物中間体を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１００ｍｇ、４７．６％）が白色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値５８３．１７、実測値５８３．１０。
工程６：（Ｒ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応が完了すると、この混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８カラム、１５０＊２１．２ｍｍ、４０％～９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨを含有）により溶出）によって、残留物を精製すると、（Ｒ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５７．２ｍｇ、６９．６％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値４８３．１１、実測値４８３．００。
（実施例８５）
化合物１５６０：（Ｓ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、ＳＯＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：２２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１ｍＬ）溶液を５０℃まで加熱し、０．５時間、撹拌した。次に、この溶液を真空下で濃縮すると、塩化物中間体が得られた。次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化物中間体を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１００ｍｇ、４７．６％収率）が白色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値５８３．１７、実測値５８３．１５。
工程２：（Ｓ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応が完了すると、この混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８カラム、１５０＊２１．２ｍｍ、４０％～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨを含有）により溶出）によって、残留物を精製すると、（Ｓ）－２－（（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６１．３ｍｇ、７４．６％収率）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚの計算値４８３．１１、実測値４８２．９５。
（実施例８６）
例示的な本発明の化合物を以下に提示する。
化合物１５６１：一般経路１：２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、７０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水、室温；ｃ）ＥＤＣ、３－アミノベンゼンスルホンアミド、ピリジン
工程１：メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート：圧力軽減バイアル（pressure relief vial）において、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－トリフルオロメチル－ニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）からなる混合物を７０℃で１８時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮにより希釈し相分離器に通してろ過し、固体をＭｅＣＮ（２×）により洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４フラッシュ精製システム、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ、ヘプタン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によってこの粗製化合物を精製すると、所望の生成物であるメチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（９４．０％）（１４２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、９１％）が白色粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法２。ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９６。
工程２。２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。反応混合物を水により希釈し、２Ｍ ＨＣｌを滴下して添加することによってｐＨ２に調節した。ＥｔＯＡｃ（３×）による抽出、ＭｇＳＯ４での脱水、および真空での濃縮により、所望の生成物である２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（９４．０％）（１２７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、８８％収率）が白色粉末として得られた。この生成物は、次の工程に粗製状態で持ち越した。
工程３。２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（９４％、６３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（１：１）（６７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）溶液に、３－アミノベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を除去し（ＭｅＣＮとの共蒸発）、残留物を分取ＨＰＬＣ（分取方法３）によって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて、溶媒蒸発させると白色粉末となり、これを一晩、凍結乾燥すると、所望の生成物２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（５３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、６０％収率）がオフホワイト色の粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２４。
化合物１５６２：２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、３－（メチルチオ）アニリン；ｂ）（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＰＩＤＡ、ＭｅＯＨ
工程１：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（７１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３－（メチルチオ）アニリン（３１ｕＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機相を水性ブライン（２×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、褐色油状物が得られた。０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４、１０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって粗生成物を精製すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（８０．０％）（６８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、５６％収率）が褐色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０６。
工程２：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９６％、６８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液に、室温で炭酸二アンモニウム（２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびビス（アセチルオキシ）（フェニル）－ラムダ～３～－ヨーダン（ＰＩＤＡ）（１０７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１７時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮乾固すると、粗生成物が得られ、これを、次に、ＦＣＣ（０～１００％ＥｔＯＡｃ、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ、ＤＣＭを用いてシリカ上に乾式ロード）を使用して精製した。フラクション９～１２を合わせて、溶媒蒸発させて一晩、凍結乾燥して、所望の生成物２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９．０％）（４９ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ、７０％収率）が、オフホワイト色の粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９４。
化合物１５６３：一般経路２：２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）５０％プロピルホスホン酸無水物、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、３－（メチルスルホニル）アニリン；ｂ）４－（ジフルオロメトキシ）フェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、６０℃
工程１。２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、６．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．２２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素下、室温でＤＣＭ（４４．３３６ｍＬ）に溶解した。１０分後、３－（メチルスルホニル）アニリン（１．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。ＩＰＣにより所望の生成物であることが示される。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ヘプタン中の０～３８％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出した、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９．０％）（１．９０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、５６％収率）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法１：ｍ／ｚ３７８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０９。
工程２：２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：アセトニトリル（０．５４１１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９％、１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェノール（６３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（５４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）からなる混合物を６０℃で１時間、撹拌した。ＩＰＣ１により所望の生成物であることが示された。この反応物を室温まで冷却してろ過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～７０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出した、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９．０％）（１０２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、７７％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法５：ｍ／ｚ５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．４４。
化合物１５６４：一般経路３：Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）５０％プロピルホスホン酸無水物、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、３－（メチルスルホニル）アニリン；ｂ）（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＰＩＤＡ、ＭｅＯＨ；ｃ）４－（トリフルオロメチル）フェノール、Ｋ２ＣＯ３、６０℃
工程１：２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：空気下、室温でＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、１３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）で処理した。次に、室温で３０分間、撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．４３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－（メチルスルファニル）アニリン（２．２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を一緒に１回で加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）により抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘプタン中の０～１０％ＥＡ）によって精製すると、２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（６．１２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１００％収率）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法１：ｍ／ｚ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９３。
工程２：２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：［アセトキシ（フェニル）－＄ｌ＾｛３｝－ヨーダニル］アセテート（３４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（７．２０９６ｍＬ）に溶解し、２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（それぞれ、１回で添加）で処理した。この反応物を室温で１８時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（１７１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、６２％収率）がベージュ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法１：ｍ／ｚ３７８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００。
工程３：Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－３－カルボキサミド：アセトニトリル（０．８０５５ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）フェノール（６３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８％、１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、２時間、６０℃まで加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過して真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（分取方法１）によってろ液を精製すると、Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－３－カルボキサミド（９７．０％）（９７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、４８％収率）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法５：ｍ／ｚ５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２０。
化合物１５６５：一般経路４：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
＃１ 工程
試薬および条件：ａ）３－アミノベンズアミド、ＥＤＣ、ピリジン；ｂ）６－（シクロブトキシ）－２－メチル－ピリジン－３－オール、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、６５℃
工程１：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（４．０８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、３－アミノベンズアミド（２．６６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２に吸着させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９％）（ＥＶ－ＴＸＹ００１－０５３－００１）（４．５１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、７４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６５。
工程２：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ－（３－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および６－（シクロブトキシ）－２－メチル－ピリジン－３－オール（３４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸二カリウム（３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、６５℃で２時間、加熱した。この混合物をろ過して濃縮すると、淡黄色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（分取方法２）による精製。生成物含有フラクションを合わせると、Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９％）（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８１％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．７０ ＬＣ－ＭＳ法４。
化合物１５６６：一般経路５：Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－アミノベンズアミド、ＥＤＣ、ピリジン；ｂ）６－（シクロブトキシ）－２－メチル－ピリジン－３－オール、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、６５℃
工程１：Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（４．０８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、４－アミノベンズアミド（２．６６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２に吸着させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、（１００％）Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３．３３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、５５％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６５。
工程２：Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ－（４－カルバモイルフェニル）－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および６－（シクロブトキシ）－２－メチル－ピリジン－３－オール（３４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸二カリウム（３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、６５℃で２時間、加熱した。この混合物をろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（分取方法２）による精製。生成物含有フラクションを合わせると、（１００％）Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－［［６－（シクロブトキシ）－２－メチル－３－ピリジル］オキシ］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、６９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６８。
化合物１５６７：一般経路６：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｃ）３－（メチルスルファニル）アニリン、ＥＤＣ、ピリジン；ｄ）（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＰＩＤＡ、ＭｅＯＨ
工程１：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（０．８３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、８０℃で３時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（４×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、２０μｍ、ヘプタン中の０～１５％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（９５．０％）（ＥＶ－ＴＸＹ００１－１００－００２）（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００。
工程２：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（８ｍＬ）：水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９７．０％）（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、９１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８６。
工程３：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍＬ）溶液に、３－（メチルスルファニル）アニリン（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を真空で除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～３０％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９２．０％）（４０２ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、９２％収率）が濁りのない油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ４８１．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１２。
工程４：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、室温でフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（８０３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（２３５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（８８．０％）（３２８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、６８％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（１７ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ、４．０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法７：ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３３。
化合物１５６８：一般経路７：５－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｃ）３－アミノベンズアミド、ＥＤＣ、ピリジン
工程１：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（０．８３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、８０℃で３時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（４×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、２０μｍ、ヘプタン中の０～１５％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（９５．０％）（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００。
工程２：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（８ｍＬ）：水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９７．０％）（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、９１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８６。
工程３：５－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍＬ）溶液に、３－アミノベンズアミド（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において０．５時間、撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（９２．０％）（３８５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、８９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によってさらに精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、５－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（２３ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ、５．８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３６。
化合物１５６９：一般経路８：５－ブロモ－Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｃ）４－アミノベンズアミド、ＥＤＣ、ピリジン
工程１：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（０．８３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、８０℃で３時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（４×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、２０μｍ、ヘプタン中の０～１５％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（９５．０％）（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００。
工程２：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（８ｍＬ）：水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９７．０％）（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、９１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８６。
工程３：５－ブロモ－Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍＬ）溶液に、４－アミノベンズアミド（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ、次に、ＥＡ中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、５－ブロモ－Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（９５．０％）（２９８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、７１％）が白色固体として得られた。１Ｈ－ １９Ｆ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によってさらに精製すると、５－ブロモ－Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（２１ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ、５．３％）が、凍結乾燥後に白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法３：ｍ／ｚ４７８．２［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．３６
化合物１５７０：一般経路９：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｃ）ピリダジン－４－アミン、ＥＤＣ、ピリジン
工程１：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（０．８３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、８０℃で３時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（４×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、２０μｍ、ヘプタン中の０～１５％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（９５．０％）（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００。
工程２：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（８ｍＬ）：水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９７．０％）（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、９１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８６。
工程３：５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド ５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボン酸（１６５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．６５ｍＬ）溶液に、ピリダジン－４－アミン（５２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析（ＥＶ－ＴＸＹ００１－１０７－ＩＰＣ１）により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（１４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、７３％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法３：ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２４。
化合物１５７１：一般経路１０：メチル３－［［２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
試薬および条件：ａ）３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート塩酸塩、ＥＤＣ、ピリジン；ｂ）ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、６５℃
工程１：メチル３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（７９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～４０％ＥＡ）によって精製すると、メチル３－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１００％）（１２６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、８２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７６。
工程２：メチル３－［［２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート：無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のメチル３－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸二カリウム（３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、耐圧バイアル中、６５℃で３時間、加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物をろ過して濃縮すると、濁りのない油状物が得られた。ＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～２０％ＥＡ）によって精製すると、メチル３－［［２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（９９．０％）（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、８０％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．９８。
化合物１５７２：一般経路１１：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、８０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｃ）ピリジン－３－アミン、ＥＤＣ、ピリジン ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ
工程１：メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート：圧力軽減バイアルにおいて、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－トリフルオロメチル－ニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。この混合物をろ過して濃縮すると、濁りのない油状物が得られた。ＦＣＣ（５ｇ、ヘプタン中の０～４０％ＥＡ）によって精製すると、メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１００．０％）（１４２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、９７％）が白色半固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９４。
工程２：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（１．８ｍＬ）：水（０．４ｍＬ）中のメチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（１００．０％）（１３４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、９８％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７９。
工程３：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）溶液に、ピリジン－３－アミン（２１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ（５ｇ、ヘプタン中の０～７０％ＥＡ）によって精製すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（７５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、８６％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ－ １９Ｆ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７８。
工程４：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、０℃で３－クロロ過安息香酸（７３％、４５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温まで温めて０．５時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製すると、白色固体（約８０ｍｇ、ｍＣＢＡを含有）が得られた。さらなる精製（分取方法１）により、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（１３ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ、１７％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６３。
（実施例８７）
表１５に列挙されている例示的な本発明の化合物は、上記の一般経路の１つを使用して調製した。
Figure 2024509475000595
Figure 2024509475000596
Figure 2024509475000597
Figure 2024509475000598
Figure 2024509475000599
Figure 2024509475000600
Figure 2024509475000601
Figure 2024509475000602
Figure 2024509475000603
Figure 2024509475000604
Figure 2024509475000605
Figure 2024509475000606
Figure 2024509475000607
Figure 2024509475000608
Figure 2024509475000609
Figure 2024509475000610
Figure 2024509475000611
Figure 2024509475000612
Figure 2024509475000613
Figure 2024509475000614
Figure 2024509475000615
Figure 2024509475000616
Figure 2024509475000617
Figure 2024509475000618
Figure 2024509475000619
Figure 2024509475000620
Figure 2024509475000621
Figure 2024509475000622
Figure 2024509475000623
Figure 2024509475000624
Figure 2024509475000625
Figure 2024509475000626
Figure 2024509475000627
Figure 2024509475000628
Figure 2024509475000629
Figure 2024509475000630
Figure 2024509475000631
Figure 2024509475000632
Figure 2024509475000633
Figure 2024509475000634
Figure 2024509475000635
Figure 2024509475000636
Figure 2024509475000637
Figure 2024509475000638
Figure 2024509475000639
Figure 2024509475000640
Figure 2024509475000641
Figure 2024509475000642
Figure 2024509475000643
Figure 2024509475000644
Figure 2024509475000645
Figure 2024509475000646
Figure 2024509475000647
Figure 2024509475000648
 （実施例８８）
化合物１７１６：Ｎ－［３－（Ｎ－アセチル－Ｓ－メチル－スルホンイミドイル）フェニル］－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０６９７ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、窒素の雰囲気下で撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した。ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で１０ｇのＳｆａｒ Ｄｕｏカートリッジにロードし、次に、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。関連フラクションを濃縮すると、Ｎ－［３－（Ｎ－アセチル－Ｓ－メチル－スルホンイミドイル）フェニル］－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（４５ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ、８２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５１。
（実施例８９）
化合物１７１７：Ｎ－［３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、二酢酸銅（２＋）（２９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（０．８５５７ｍＬ）に懸濁し、空気下、室温で５分間、撹拌した。次に、ピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、１００℃まで４０分間、加熱した。反応混合物を水（約１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈して激しく振とうし、次に、この混合物をＰＴＦＥ相分離器に通してろ過した。水をＤＣＭ（２ｍＬ）により再抽出し、層を分離した。穏やかな窒素流下で、合わせた有機物を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製すると、Ｎ－［３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色粉末（４３ｍｇ、５１％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．６２。
（実施例９０）
化合物１７１８：２－（３－メチルスルホニルフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
２－（３－メチルスルファニルフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、カリウムオキシドハイドロジェンサルフェート（３３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）により処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。２４時間後、さらなるカリウムオキシドハイドロジェンサルフェート（４０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温でさらに２４時間、撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）で希釈した。５分間、激しく撹拌し、相分離器に通してろ過した。水をＤＣＭ（×１）により再抽出して、ろ過した。合わせた有機物を真空で濃縮すると、白色固体になった。１０ｇのＳｆａｒ Ｄｕｏカートリッジ上で０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでカラムにかけると、２－（３－メチルスルホニルフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（３３ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ、６３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０６。
（実施例９１）
化合物１７１９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（（３－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１８ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１８ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）に、室温でＤＣＭ（０．４２７９ｍＬ）、次にＮ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で５～１０分間、撹拌し、次に、（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００％、４０ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた懸濁液を室温で撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮した。ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で１０ｇのＳｆａｒ Ｄｕｏカートリッジにロードし、次に、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。関連フラクションを濃縮すると、無色ガラス状物（５４ｍｇ、９９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．１５。
（実施例９２）
化合物１７２０：（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）スルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（（３－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（６１ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、室温で水中のリン酸（８５重量％）（８５％、０．０４４ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）（１２μＬの添加）を加えた。この混合物を室温で２～３時間、激しく撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で２回、抽出した。各抽出物を相分離器カートリッジに通してろ過し、褐色ガム状物へと濃縮した。１０ｇのＳｆａｒ Ｄｕｏカートリッジに粗製物質をロードし、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に、０～５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより溶出すると、（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）スルホンイミドイル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（９３．５％）（３６ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、６５％収率）が淡褐色粉末として得られた。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４２。
（実施例９３）
化合物１７２１：Ｎ－（３－カルバモイル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
メチル３－［［２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（０．２５７ｍＬ）に溶解し、１４．５Ｍ水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）で希釈した。耐圧バイアル中、この溶液を４０Ｃで２時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製すると、Ｎ－（３－カルバモイル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（１３ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ、４０％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９６。
（実施例９４）
化合物１７２２：Ｎ－（３－カルバモイル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
メチル３－［［２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（０．２５８４ｍＬ）に溶解し、１４．５Ｍ水酸化アンモニウム（０．５０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で希釈した。耐圧バイアル中、この溶液を４０Ｃで１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応がほとんど完了したことが示された。分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製すると、Ｎ－（３－カルバモイル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（１６ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ、４７％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２３。
（実施例９５）
化合物１７２３：５－シアノ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（ＬＴＧＯ０００１０７０）５－ブロモ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、カリウムヘキサキス（シアノ－カッパＣ）フェレート（４－）水和物（４：１：３）（８２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）および［２－（２－ジフェニルホスファニルフェノキシ）フェニル］－ジフェニル－ホスファン（４２ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）の撹拌した脱気溶液に、酢酸パラジウム（８．８ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で３時間、加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）により抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（分取方法２）によって精製すると、５－シアノ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（５９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３３％収率）が白色固体として得られた。１Ｈおよび１９Ｆ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法７：ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８７。
（実施例９６）
化合物１７２４：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－５－シアノ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、カリウムヘキサキス（シアノ－カッパＣ）フェレート（４－）水和物（４：１：３）（４４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および［２－（２－ジフェニルホスファニルフェノキシ）フェニル］－ジフェニル－ホスファン（２３ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）の撹拌した脱気溶液に、酢酸パラジウム（４．７ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で４時間、加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により出発原料が残存していることが示されたが、反応プロファイルは、一層、乱雑になっており、そこで反応を停止した。水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）により抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（分取方法２）による精製により、１５ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の化合物ではあったが、きれいではない（２１５ｎｍにおいて８４％）ことが示された。分取ＨＰＬＣ（分取方法１）によるさらなる精製により、１０．２ｍｇが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ分析により、２１５ｎｍにおいて、８２％しか示さなかった。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）、１５００μＬの注入量、２０ｍＬ／分の流量、１．９分間、Ｂ５％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１６分間かけてＢ３５～９５％のグラジエント、次に２分間、保持。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録）によるさらなる精製により、Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－５－シアノ－２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（６．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、７．７％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９３。
（実施例９７）
化合物１７２５：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－カルボキサミド
５－ブロモ－２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）ボラヌイドカリウム（２０ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５．９ｍｇ、７．９８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）からなる混合物をトルエン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中に懸濁させて、次に、５分間、脱気した。この混合物を８０℃まで２時間、加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により、出発原料が消費されたことが示された。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。分取ＨＰＬＣ（標準方法）による精製により、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（２０ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、４８％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６９。
（実施例９８）
化合物１７２６：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、Ｎａ３ＰＯ４、ジオキサン、８０℃；ｂ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ
工程１：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド：１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５．１ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）からなる混合物を５分間、窒素で脱気した後、二酢酸パラジウム（２＋）（２．４ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を耐圧バイアル中、８時間、８０℃まで加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。ＦＣＣ（５ｇ、ヘプタン中の０～３０％ＥＡ）によって精製すると、オフホワイト色の固体である２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（３７．０％）（３４ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ、２５％収率）が３４ｍｇ得られた。ＬＣ－ＭＳ分析により、これは、水素化脱ハロゲン化副生物（１．０６分）および所望の生成物（１．１１分）が約５：４の混合物であることが示された。さらに精製することなく、酸化に使用した。ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１１。
工程２：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（４０％、３６ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液に、フェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（２９ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（８．６ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分取方法１）によって精製すると、凍結乾燥後に、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（１００．０％）（８．０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、５２％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法６：ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１１。
（実施例９９）
化合物１７２７：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、Ｎａ３ＰＯ４、ジオキサン、８０℃；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ（１０％）、ＥｔＯＨ；ｃ）ＬｉＯＨ、水、ＴＨＦ；ｄ）３－（メチルスルファニル）アニリン、ＥＤＣ、ピリジン；ｅ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ
工程１：メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３３ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４３８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）からなる混合物を５分間、窒素で脱気した後、二酢酸パラジウム（２＋）（１５ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を耐圧バイアル中、２時間、８０℃まで加熱した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈して水（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）により洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＦＣＣ（５ｇ、ヘプタン中の０～３０％ＥＡ）によって精製すると、メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボキシレート（９９．０％）（２４９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、９８％収率）がベージュ色泡状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８６。
工程２：メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキシレート：メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、真空／窒素のサイクルを３回、適用した。パラジウム（１０％、２９ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）を加え、真空／水素サイクルを３回、適用した。この混合物を室温で４時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、出発原料が消費されたことが示された。セライトに通してろ過し、濃縮すると、濁りのない油状物が得られた。ＦＣＣ（１０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、メチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキシレート（８７．０％）（２８ｍｇ、０．０６６１ｍｍｏｌ、２４％収率）が白色半固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８３。
工程３：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（０．２ｍＬ）：水（０．１ｍＬ）中のメチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボン酸（９０．０％）（２５ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ、８４％収率）が濁りのない油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法２：ｍ／ｚ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６９。
工程４：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．４ｍＬ）溶液に、３－（メチルスルファニル）アニリン（１２ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、ＦＣＣ（５ｇ、ヘプタン中の０～６０％ＥＡ）によって残留物を精製すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（８７．０％）（１７ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ、４４％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０１。
工程５：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、フェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）（３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および炭酸二アンモニウム（１０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。溶媒を除去して、残留物を分取ＨＰＬＣ（標準方法）によって精製すると、凍結乾燥後に、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（９８．０％）（１０ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、５４％収率）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により、これは所望の生成物であることが示された。
ＬＣ－ＭＳ法４：ｍ／ｚ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５３。
（実施例１００）
化合物１７２８：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００°；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ２（５０％、ｖ／ｖ）、ＤＭＳＯ；ｃ）亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＡｃＯＨ、ＮａＯＨ、７０℃；ｄ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－アミノフェニル）－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート。ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）２－プロパノール、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、１，４－ジオキサン
工程１：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル
５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリルは、ＷＯ２０１６０２１７４２Ａに記載されている通りに作製した。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－フェノール（１．６１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１．９８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ入れて、この混合物をＥｔＯＡｃ（２５×３ｍＬ）により抽出した。合わせた層を乾燥すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによる精製により、５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１００．０％）（１．００ｇ、３６％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３２１．０（Ｂｒ同位体パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２１ ＬＣＭＳ法４。
工程２：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド
５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７．２ｍＬ）に溶解し、次に、ポタシオオキシカルボニルオキシポタシウム（potassiooxycarbonyloxypotassium）（１．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水浴中でわずかに冷却した。この反応混合物に、過酸化水素（５０重量％、水性）（５０％、１．９ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え（わずかな発熱）、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および希ＨＣｌ（１Ｎ）（２５ｍＬ）により希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥してろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（９９．０％）（９５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、８９％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３３９．４（Ｂｒ同位体パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８５ ＬＣＭＳ法４。
工程３：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－カルボン酸：酢酸（１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した。完了後、この反応混合物を蒸発乾固し、ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により洗浄し、次に、ｐＨを１に調節した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、有機層を収集して乾燥すると、５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（８９．０％）（１５４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、８０％）がオレンジ色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３４０．０（Ｂｒ同位体パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．２５ ＬＣＭＳ法４。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート；無水ＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン（１９５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－アミノフェニル）－メチル－オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（８３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（８９％、１０７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０分間、撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃で２６時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒にして濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（１３９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、８４％収率）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：４９２．０（Ｂｒ同位体パターン）［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９８ ＬＣＭＳ法２。
工程５：５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（Ｓ）－イミノ（メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド。無水１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛３－［５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－アミド］フェニル｝（メチル）オキソ－λ６－スルファニリデン］カルバメート（１１５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２．４ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを約９に調節した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（１００．０％）（（３１ｍｇ、３３％）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：４９２．０（Ｂｒ同位体パターン）［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９８ ＬＣＭＳ法４。
（実施例１０１）
化合物１７２９：２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３－（メチルチオ）アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；ｃ）３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、７０℃。
工程１：２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６５ｕＬ、２．６６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３－（メチルチオ）アニリン（１９７ｕＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間、撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を５％水性ＬｉＣｌ（２×１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、７３７ｍｇが褐色ガム状物として得られた。０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４、２５ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）によって粗生成物を精製すると、２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９７．０％）（２７７ｍｇ、５８％）が淡黄色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３４７．０、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９３ ＬＣＭＳ法２。
工程２：２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－クロロ－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９７％、２７７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液に、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（５７４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、シリカに乾式ロードし、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇカラム上、全波長の採取）、２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９５．０％）（２７２ｍｇ、８８％）が、ベージュ色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：３７８．１、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６８ ＬＣＭＳ法２。
工程３：２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：無水アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（５６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）からなる混合物を６０℃で１７時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、相分離器に通してろ過し、固体をＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、１８３ｍｇが黄色ガム状物として得られた。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（分取方法１）によって精製した。生成物フラクションを合わせて減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、２－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（９９．０％）（１２９ｍｇ、８０％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４０ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３０：（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
試薬および条件：ａ）ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ、８５℃；ｂ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ．ＨＣｌ、１０５℃；ｃ）４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、１００℃；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート、塩化オキサリル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ；ｆ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、１，４－ジオキサン、２－プロパノール、室温。
工程１：エチル４－メチル－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート：マロン酸モノアミドエチル（１．５６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－１，１，１－トリフルオロ－４－メトキシ－ペンタ－３－エン－２－オン（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシド（２１％、２３ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で１７時間、加熱した。この反応混合物に、ｐＨ５になるまで室温で水性２Ｍ ＨＣｌを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留水をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、エチル４－メチル－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（８６．０％）（１．４９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、４３％）が褐色の自由流動性油状物として得られた。
ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７５ ＬＣＭＳ法２
工程２：エチル２－クロロ－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート：エチル４－メチル－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（８６％、７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（１：１）（３７１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６．０ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）からなる混合物を圧力軽減バイアル中、１０５℃で１７時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、次に、オキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン塩酸塩（１：１）（１２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で再処理した。１０５℃での加熱を１８時間、再開した。この反応混合物を再度、オキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン塩酸塩（１：１）（１２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）により、室温で再処理した。１０５℃での加熱を１８時間、再開した。水および水性飽和Ｎａ２ＣＯ３（１：１、５０ｍＬ）の撹拌溶液に、冷却した反応混合物を滴下して加えた。この混合物を固体のＮａ２ＣＯ３を注意深く添加することによって中和した後に、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により生成物を抽出した。相分離カートリッジを使用して合わせた有機物を乾燥し、減圧下で濃縮すると、エチル２－クロロ－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（８７．０％）（４２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、５３％）が暗褐色の自由流動性油状物として得られた。
ｍ／ｚ：２６８．０、２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９７ ＬＣＭＳ法２。
工程３：エチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート：Ａｃｅ耐圧管において、無水ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（７９％、２０８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル（１３７ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００℃で２２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）により抽出した。相分離器を使用して合わせた有機物を乾燥し、減圧下で濃縮すると、褐色の自由流動性油状物が得られた。０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用する、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇのＳｆａｒ Ｄｕｏカートリッジ、全波長の採取）によって粗生成物を精製した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮すると、エチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（３５．０％）（５７１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、８６％）が黄色の自由流動性油状物として得られた。６５％ ＮＭＰ ｗ／ｗ
ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０１ ＬＣＭＳ法２
工程４：２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ（３ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）中のエチル２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（４２％、５７１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）により再処理し、室温での撹拌を５時間、継続した。反応混合物にメタノール（０．２ｍＬ）を加え、室温での撹拌を１７時間、継続した。この反応混合物を水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）により再処理し、さらに２２時間、撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌを滴下して添加することによってｐＨを１に調節し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、相分離器を使用して乾燥し、真空で濃縮すると、２５６ｍｇが淡黄色ガム状物として得られた。０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ４、１０ｇ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ、全波長の採取）により粗生成物を精製し、０～６０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣを勢いよく流した。生成物フラクションを合わせて、減圧下で濃縮すると、２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（９９．０％）（１０８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、４８％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８１ ＬＣＭＳ法２。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート
無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（９９％、１０５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、および室温で無水ＤＭＦ（４．６ｕＬ、０．０５９０ｍｍｏｌ）、次いで塩化オキサリル（２８ｕＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０分間、撹拌した。続いて、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８６％、１１１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１０３ｕＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間、撹拌した。この反応物に水（２ｍＬ）を加え、この混合物を相分離器に通して、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）によりすすいだ。合わせた有機相を真空で濃縮すると、２２７ｍｇが明黄色泡状物として得られた。粗生成物をシリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨを勢いよく流し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇカラム上）、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８９．０％）（１７１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、８５％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９４ ＬＣＭＳ法２
工程６：（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：無水１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）および２－プロパノール（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（８９％、１６８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間１５分間、撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨ９へと塩基性にした。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮乾固すると、２０６ｍｇ（粗製）が淡黄色残留物として得られた。この粗製物を酸性（０．１％ギ酸）逆相クロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｃ１８ ６ｇ Ｄ Ｄｕｏ、水中の１０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な生成物フラクションを減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ－水（１：１）から凍結乾燥すると、（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（９７．０％）（８８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６８％）が白色粉末として得られた。
ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８９ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３１：（Ｒ）－５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミド。
表題化合物は、適切な出発原料を使用して、化合物１７２８に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ：４９２．０～４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９８ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３２：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発原料を使用して、化合物１５２２に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ：５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４８ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３３：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発原料を使用して、化合物１５３１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．４６ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３４：（Ｒ）Ｎ－［３－（Ｎ－アセチル－Ｓ－メチル－スルホンイミドイル）フェニル］－３－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－５－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキサミドから調製した。
ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１４ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３５：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ｏ－トリル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７９ ＬＣＭＳ法４
化合物１７３６：（Ｒ）－３－（（６－シアノ－２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９５ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３７：（Ｒ）－３－（（６－シアノ－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７３ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３８：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８４ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７３９：（Ｒ）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）スルホンイミドイル）フェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ｍ／ｚ：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．１６ ＬＣＭＳ法２。
化合物１７４０：（Ｒ）－５－（４－シアノフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミド
ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０６ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７４１：（Ｓ）－５－（４－シアノフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ニコチンアミド
ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０６ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７４２：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＥｔＯＨ、９０℃；ｂ）１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン、α，α，α－トリフルオロトルエン、Ｋ２ＣＯ３、７０℃；ｃ）２，２，２－トリクロロアセトニトリル、トリフェニルホスフィン、トルエン、１００℃；ｄ）４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、６０℃；ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｅ）３－アミノベンズアミド、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ。
工程１：エチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート：２，２，２－トリフルオロエタンイミドアミド（０．４０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）およびエチリデンプロパン二酸ジエチル（０．９０ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、耐圧管中、９０℃で２時間、加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨをｐＨ４に調節し、次に、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機物を乾燥し、ろ過して濃縮すると、黄色油状物が得られた。ＦＣＣ（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、エチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（９０．０％）（２８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２１％収率）が黄色油状物として得られた。１Ｈ－ １９Ｆ－ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析により、これは、約８：１の異性体混合物としての所望の生成物であることが示された。
ｍ／ｚ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６３ ＬＣＭＳ法２。
工程２：エチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート：耐圧バイアルにおいて、α，α，α－トリフルオロトルエン（４０ｍＬ）中のエチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（１．３３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、２，２－（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（２－メチルプロパンニトリル）（０．０４３ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．３２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．３１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）からなる混合物を７０℃で１時間、加熱した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を脱脂綿に通してろ過し、ＭｅＣＮでさらに溶出して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、ＤＣＭ中の０～１００％ＥＡ、次にＥＡ中の０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、エチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（９１．０％）（０．６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、４１％収率）が黄色油状物として得られた。
ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．６８ ＬＣＭＳ法２。
工程３：エチル４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート：エチル６－メチル－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２９６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（０．２５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で０．５時間、加熱した。ろ過して濃縮すると、エチル４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１１．０％）（２４０２ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、６０％収率）が褐色油状物として得られた。次の工程に直接、使用した。ｍ／ｚ：５３８．３ ［２Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．００ ＬＣＭＳ法２。
工程４：エチル４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート：エチル４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル（２９５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。ＦＣＣ（２５ｇ、ヘプタン中の０～１００％ＥＡ）によって精製すると、エチル４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート（８４．０％）（３２３ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、４３％収率）が淡黄色固体として得られた。
ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０４ ＬＣＭＳ法２。
工程５：４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）：水（０．５ｍＬ）中のエチル４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３２３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で２時間、次に室温で一晩、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水性）を滴下して添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、黄色油状物が得られた。ＦＣＣ（１０ｇ、ＥＡ中の０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（３２３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）が淡黄色泡状物として得られた。
ｍ／ｚ：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７６ ＬＣＭＳ法２
工程６：Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド：４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０５９ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（７７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間、撹拌した後に、３－アミノベンズアミド（９８％、３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）により希釈し、水（３×４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、オレンジ色油状物が得られた。分取方法２によって精製すると、Ｎ－（３－カルバモイルフェニル）－４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１００．０％）（４４ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ、５５％収率）が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ：４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９４ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７４３：４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
表題化合物は、適切な置換アニリンとして、４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸を使用して調製した。
ｍ／ｚ：５０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９３ ＬＣＭＳ法４。
化合物１７４４：Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
表題化合物は、上記のカップリング条件を使用して、４－（４－シアノ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸および４－アミノベンズアミドを使用して調製した。
ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８６ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
（実施例１０２）
ＮａＶ１．８に対する化合物のプロファイリング － ヒトＮａＶ１．８細胞系 － ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥアッセイ
化合物は、自動パッチクランプデバイスであるＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥシステムを使用して、組換えヒトＮａＶ１．８が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞で試験した。ＧｌｕｔａＭＡＸ Ｉ、ＮＥＡＡ１％、ＦＢＳ１０％を補給したＤＭＥＭ培地において、３７℃／５％ＣＯ２で細胞を培養し、Ｔ１７５フラスコに播種した。ナトリウム電流を記録する１日前に、細胞を３０℃で培養した。記録の当日に、細胞を０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡで剥がし、血清不含ＤＭＥＭ培地に再懸濁させて、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥの６℃に事前冷却したセルホテルに入れて、２００ｒｐｍで振とうした。細胞内溶液（ＩＣ）は、１０ｍＭ、ＣｓＣｌ；１１０ｍＭ、ＣｓＦ；２０ｍＭ、ＥＧＴＡ；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳを含有した。細胞外溶液（ＥＣ）は、１４０ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；５ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；２ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。洗浄溶液は、４０ｍＭ、ＮＭＤＧ；１００ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；１０ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；５ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。
化合物は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．０３％プルロン酸中、三連で試験した。化合物をＥＣ溶液中、１：３に希釈して、アッセイ用プレートにおいて、２０～０．００１μＭの最終濃度範囲にわたる、１０点濃度応答曲線を作成した。各プレートは、ポジティブ対照として、テトラカインおよび別のツール化合物を含有した。最大で８種の化合物を１つのプレートで試験した。２５０μＭテトラカインおよび０．１％ＤＭＳＯを、それぞれ、高度対照および低度対照として使用した。ホールセルパッチクランプ記録法は、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ（登録商標）に関するＮａｎｉｏｎ社の標準手順に従い行った。細胞は、保持電位－１２０ｍＶに保持した。３０ｍｓの間の１０ｍＶまでの脱分極工程を適用（Ｐ１測定）し、次いで、１００ｍｓの間、－１００ｍＶまでの過分極工程を適用した。１０秒間、－４０ｍＶでの不活性化工程を適用した後に、２０ｍｓの間、－１００ｍＶまで進め、次いで３０ｍｓの間、１０ｍＶまで進め（Ｐ２測定）、次に、３０ｍｓの間、－１００ｍＶまで戻した。掃引間隔は、１０ｋＨｚのサンプリング速度で１５秒とした。ＥＣにおけるホールセル構成を確立した後に、参照緩衝液を用いる２つの洗浄工程を行い、ベースラインを安定化させた。次に、化合物を各ウェルにＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈによって適用し、ＥＣにおいて５分間、電流を記録し、次いで、この実験の終了時に完全な遮断を実現するため、テトラカインを適用した。化合物の効力は、２つの読取り値、すなわち安静状態のブロック（Ｐ１測定）、またはＩＣ５０値を得る不活性化状態のブロック（Ｐ２測定）に関して評価した。値は、高度（テトラカイン）対照および低度（ＤＭＳＯ）対照に正規化した。ＩＣ５０値は、以下の表１６に列挙する：「Ａ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ未満またはこれに等しいことを表し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ超～４０ｎＭ未満または４０ｎＭに等しいことを表し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が、４０ｎＭ超～２００ｎＭ未満または２００ｎＭに等しいことを表し、「Ｄ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ超～５００ｎＭ未満または５００ｎＭに等しいことを表す。
Figure 2024509475000729
Figure 2024509475000730
Figure 2024509475000731
Figure 2024509475000732
Figure 2024509475000733
 Ｂ．第２の組の化合物の実施例
（実施例１０３）
化合物１：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
試薬および条件：ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｂ）３－［（２Ｈ３）メチルスルファニル］アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｃ）ＰＩＤＡ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温。
工程１：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸：ＴＨＦ：水（３３．４ｍＬ；５：１ ｖ／ｖ）中のメチル２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（８．８０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．６１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温でさらに３時間、撹拌した。この時間の終了時に、溶媒を蒸発させて、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。分離した固体をろ過して水（２×２０ｍＬ）により洗浄すると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９０％）が得られた。
工程２：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（２Ｈ３）メチルスルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（６．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｈ３）メチルスルファニル］アニリン（２．９８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＡＴＵ（１０．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７．３８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この時間の終了時に、水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒を蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（２Ｈ３）メチルスルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（７．８０ｇ、９３％）が得られた。
工程３：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［（２Ｈ３）メチルスルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（７．８０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸アンモニウム（ammonium carbobane）（２．５６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰＩＤＡ（１３．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この時間の終了時に、溶媒を蒸発させて、粗製物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。粗製混合物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（６．０２ｇ、７２％）が得られた。
（実施例１０４）
化合物２および３：（Ｓ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドおよび（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドのラセミ混合物は、以下のキラル精製方法：移動相：２０％メタノール：８０％ＣＯ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、流量：１５ｍｌ／分を使用して分離した。最初の溶出異性体（Ｓ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｓ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド。
ｍ／ｚ４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０４ ＬＣ－ＭＳ法５、および２番目の溶出異性体（Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－｛３－［イミノ（（２Ｈ３）メチル）オキソ－λ６－スルファニル］フェニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド。
ｍ／ｚ４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０５ ＬＣ－ＭＳ法５。
（実施例１０５）
ＮａＶ１．８に対する化合物のプロファイリング － ヒトＮａＶ１．８細胞系 － ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥアッセイ
化合物は、自動パッチクランプデバイスであるＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥシステムを使用して、組換えヒトＮａＶ１．８が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞で試験した。ＧｌｕｔａＭＡＸ Ｉ、ＮＥＡＡ１％、ＦＢＳ１０％を補給したＤＭＥＭ培地において、３７℃／５％ＣＯ２で細胞を培養し、Ｔ１７５フラスコに播種した。ナトリウム電流を記録する１日前に、細胞を３０℃で培養した。記録の当日に、細胞を０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡで剥がし、血清不含ＤＭＥＭ培地に再懸濁させて、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥの６℃に事前冷却したセルホテルに入れて、２００ｒｐｍで振とうした。細胞内溶液（ＩＣ）は、１０ｍＭ、ＣｓＣｌ；１１０ｍＭ、ＣｓＦ；２０ｍＭ、ＥＧＴＡ；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳを含有した。細胞外溶液（ＥＣ）は、１４０ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；５ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；２ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。洗浄溶液は、４０ｍＭ、ＮＭＤＧ；１００ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；１０ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；５ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。
化合物は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．０３％プルロン酸中、三連で試験した。化合物をＥＣ溶液中、１：３に希釈して、アッセイ用プレートにおいて、２０～０．００１μＭの最終濃度範囲にわたる、１０点濃度応答曲線を作成した。各プレートは、ポジティブ対照として、テトラカインおよび別のツール化合物を含有した。最大で８種の化合物を１つのプレートで試験した。２５０μＭテトラカインおよび０．１％ＤＭＳＯを、それぞれ、高度対照および低度対照として使用した。ホールセルパッチクランプ記録法は、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ（登録商標）に関するＮａｎｉｏｎ社の標準手順に従い行った。細胞は、保持電位－１２０ｍＶに保持した。３０ｍｓの間の１０ｍＶまでの脱分極工程を適用（Ｐ１測定）し、次いで、１００ｍｓの間、－１００ｍＶまでの過分極工程を適用した。１０秒間、－４０ｍＶでの不活性化工程を適用した後に、２０ｍｓの間、－１００ｍＶまで進め、次いで３０ｍｓの間、１０ｍＶまで進め（Ｐ２測定）、次に、３０ｍｓの間、－１００ｍＶまで戻した。掃引間隔は、１０ｋＨｚのサンプリング速度で１５秒とした。ＥＣにおけるホールセル構成を確立した後に、参照緩衝液を用いる２つの洗浄工程を行い、ベースラインを安定化させた。次に、化合物を各ウェルにＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈによって適用し、ＥＣにおいて５分間、電流を記録し、次いで、この実験の終了時に完全な遮断を実現するため、テトラカインを適用した。化合物の効力は、２つの読取り値、すなわち安静状態のブロック（Ｐ１測定）、またはＩＣ５０値を得る不活性化状態のブロック（Ｐ２測定）に関して評価した。値は、高度（テトラカイン）対照および低度（ＤＭＳＯ）対照に正規化した。ＩＣ５０値を、以下の表１７に列挙する：「Ａ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ未満またはこれに等しいことを表し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ超～４０ｎＭ未満または４０ｎＭに等しいことを表し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が、４０ｎＭ超～２００ｎＭ未満または２００ｎＭに等しいことを表し、「Ｄ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ超～５００ｎＭ未満または５００ｎＭに等しいことを表す。
Ｃ．第３の組の化合物の実施例
（実施例１０６）
本発明の化合物、およびその合成に使用される中間体を作製する方法は、以下の一般合成スキームおよび具体的な合成手順に提示されている。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。そうでない場合、それらの調製は容易であり、当業者に公知であるか、または本明細書において参照されているか、もしくは記載されている。略称は、ＡＣＳスタイルガイドにおける略称と一致する。「乾燥」ガラス器具は、オーブン／デシケータでの乾燥を意味する。溶媒は、特に明記しない限り、ＡＣＳグレードとした。
反応はすべて、火炎乾燥済みガラス器具、または陽圧の乾燥窒素もしくは乾燥アルゴン下でのオーブン乾燥ガラス器具で行い、特に示さない限り、磁気撹拌した。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。収率は最適化していない。化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはｃｈｅｍＡｘｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １９．１を使用して生成した。
反応は、ＥＭＤ ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ（商標）から購入した０．２５ｍｍシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＮｅｘｔＧｅｎ ３００自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで行ったか、または以下に明記した分取ＨＰＬＣ法の１つを使用して精製した。
分取方法１（Ｐ１）：酸性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００４）（Ｐ１）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法２（Ｐ２）：酸性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００１）（Ｐ２）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法３（Ｐ３）：塩基性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００２）（Ｐ３）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法４（Ｐ４）：塩基性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００３）（Ｐ４）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分析用ＬＣＭＣは、以下の方法の１つを使用して収集した。
方法１（Ｍ１）：酸性ＩＰＣ法（ＭＥＴＣＲ１４１０ － ＭＳ１７、ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１０）（Ｍ１）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、１．２ｍＬ／分の流量、および１．２分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．１分間、Ｂ１００％で、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ ｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０１分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、０．３９分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法２（Ｍ２）：
質量分析法データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－クラス超高圧液体クロマトグラフを使用して収集した。分離および試料の分割にはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を使用した。化合物は、１０分間の線形溶媒グラジエント：０～０．５分間、Ｂ５％；０．５～６．５分間、Ｂ１００％、６．５～７．５分間；Ｂ１００％、７．５～８．１分間；Ｂ５％、８．１～１０分間；Ｂ５％を使用して、カラムから溶出した。溶媒流量は、１分間あたり０．４５ｍＬである。溶媒Ａは水とし、溶媒Ｂはアセトニトリルとした。質量スペクトルは、以下のパラメータ：キャピラリー電圧２．５ｋＶ；サンプリングコーン電圧２５Ｖ；ソース温度１４０Ｃ；脱溶媒温度４００Ｃ；８００Ｌ／時での窒素による脱溶媒で、ポジティブイオンモードまたはネガティブイオンモードで収集した。
方法３（Ｍ３）：塩基性ＩＰＣ法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－２００５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ２００５）（Ｍ１４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、１．０ｍＬ／分の流量、および１．１分間をかけて、Ｂ１～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．２５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、１．７μｍ；温度４０℃）を使用して行った。次に、０．０５分間かけて、Ｂ１００％～１％とする２番目のグラジエントを適用し、０．４分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法４（Ｍ４）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０１ － ＭＳＱ１、ＭＳＱ２、ＭＳＱ４）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ１０１）（Ｍ４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。ＥＬＳデータは、報告する場合、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＥＬＳ検出器で収集した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤまたはＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤＡを使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法５（Ｍ５）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ１４１６ － ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）（Ｍ５）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．４分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％の２番目のグラジエントを適用し、１．５８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法６（Ｍ６）：塩基性最終分析方法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＨＰＬＣ／ＡＢ１０５）（Ｍ８）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、および０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
ＳＦＣによるキラル分割は、以下の方法を使用して行った：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：６０ｇ／分；２１４ｎｍ。温度：３５℃。
特に明記しない限り、１Ｈ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）３００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ５００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚもしくは２５０ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δ）は、ＴＭＳに対する百万分率（ｐｐｍ）で引用し、内部参照として、残留非重水素化溶媒を使用して較正した。以下の略称を使用して、多重度および一般的な帰属を表す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｈｅｐ（ヘプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｐｅｎｔ（ペンテット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ａｐｐ．（見かけ）およびｂｒ．（ブロード）。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚに引用した。
（実施例１０７）
一般合成スキーム
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例に例示する。本発明は、上で定義した構造式Ｉの化合物を調製するプロセスをさらに提供する。一部の場合、上述の反応スキームを実施する順序は、反応を容易にするため、または望ましくない反応生成物を回避するため、様々にしてもよい。以下の実施例は、例示目的のために提示されているに過ぎず、開示されている発明を制限するものと解釈されるべきではない。
スキーム１は、アミドのカップリング剤ＨＡＴＵおよび塩基としてＤＩＥＡを使用する、カルボン酸Ａ－１をＲ２ＮＨ２で処理してタイプＡ－２の中間体を得る、本発明のカルボキサミド誘導体の調製に関する一般的な方法を表す。タイプＡ－３の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、有機溶媒中、タイプＡ－２の中間体を様々なフェノールと反応させることによって得ることができる。
代わりに、式Ａ－３の化合物は、ジクロロカルボン酸エステルＢ－１から始め、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨまたは他の有機塩基などの塩基の存在下、カルボン酸エステルに隣接するＣｌの様々な置換フェノールを使用する求核置換によってタイプＢ－２の中間体を得る、５工程の線形合成で合成することができる。タイプＢ－２の中間体をＨＩ（５０％）、ＨＩ（５７％）またはＨＩ（４０％）でさらに処理して、タイプＢ－３の中間体を得た。様々に置換されているＲ３基は、タイプＢ－３の中間体とのＰｄ媒介またはＣｕ媒介カップリングのどちらかによって導入して、Ｂ４を得ることができる。中間体タイプＢ－５のカルボン酸は、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を使用する、タイプＢ－４のエステル中間体の加水分解によって調製することができる。代わりに、タイプＢ－５の中間体は、水性１～６Ｎ ＨＣｌを使用して中間体Ｂ－４を処理することによって調製することができる。カルボン酸（Ｂ－５）は、酸塩化物へと活性化させてＲ２ＮＨ２と連結させることができるか、またはカルボン酸（Ｂ－５）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ａ－３を得ることができる。
代わりに、式Ａ－３の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨまたは他の有機塩基などの塩基の存在下、様々な置換フェノールを使用してタイプＣ－２の中間体を得る、タイプＣ－１のＣｌ中間体の求核置換によって調製することができる。中間体タイプＣ－３のカルボン酸は、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を使用する、タイプＣ－２のエステル中間体の加水分解によって調製することができる。代わりに、タイプＣ－３の中間体は、水性１～６Ｎ ＨＣｌを使用して中間体Ｃ－２を処理することによって調製することもできる。カルボン酸（Ｃ－３）は、酸塩化物へと活性化させてＲ２ＮＨ２と連結させることができるか、またはカルボン酸（Ｃ－３）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ａ－３を得ることができる。
代わりに、タイプＡ－３の化合物はまた、カルボン酸（Ａ－１）を酸塩化物に活性化させて、Ｒ２ＮＨ２と連結させることによって調製することができるか、またはカルボン酸（Ａ－１）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ｄ－１を得ることができる。タイプＡ－３の化合物は、有機溶媒中、ＮａＨ（６０％）、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、タイプＤ－１の中間体を様々なフェノールで処理することによって得ることができる。
（実施例１０８）
具体的合成：
中間体１：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メチルフェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間；ｂ）ＨＩ、４０℃、５時間；ｃ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＴＢＡＩ、ＣｕＩ、ＤＭＦ、１２０℃、２時間；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温。
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート
アセトニトリル（４７ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－フェノール（３．０１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（４．７０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃で３時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却してろ過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中、０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によってメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（９５．０％）（４．１０ｇ、５８％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．２６。
工程２：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート：
ヨウ化水素酸（５５％）（５０ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（４．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間、撹拌した。この混合物を室温で、一晩、静置した。この反応混合物をろ過した。フィルターケーキを水により洗浄した。この固体を５５％水性ヨウ化水素（５０ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）に再溶解し、４０℃で２４時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却してろ過し、固体を水により洗浄して高真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（７９．０％）（２．７０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、４２％収率）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．２４。
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（８０％、２．７０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５９８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８２４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）からなる混合物。この混合物を５分間、窒素で脱気し、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（５．３４６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中、０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（０．７７０ｇ、４１％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：３１６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０６、および淡黄色油状物としての未反応出発原料メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（０．２２０ｇ、１３％）。
工程４：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：１；ｖ／ｖ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（０．７７０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（０．２８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌを滴下添加することによって、ｐＨを１に調節した。固体をろ過して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．６４０ｇ、８７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：３１６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０６。
表１８に列挙されている中間体は、適切な出発原料を使用して、中間体１の合成の工程１に関して記載されている同様の方法によって合成した。
Figure 2024509475000752
Figure 2024509475000753
Figure 2024509475000754
Figure 2024509475000755
表１９に列挙されている中間体は、適切な出発原料を使用して、中間体１の合成の工程２に関して記載されている同様の方法によって合成した。
Figure 2024509475000758
Figure 2024509475000760
Figure 2024509475000761
表２０に列挙されている中間体は、適切な出発原料を使用して、中間体１の合成の工程３に関して記載されている同様の方法によって合成した。
Figure 2024509475000762
Figure 2024509475000763
Figure 2024509475000764
Figure 2024509475000765
Figure 2024509475000766
表２１に列挙されている中間体は、適切な出発原料を使用して、中間体１の合成の工程４に関して記載されている同様の方法によって合成した。
Figure 2024509475000769
Figure 2024509475000770
Figure 2024509475000771
Figure 2024509475000772
 （実施例１０９）
中間体７０：２－エトキシ－４－フルオロ－フェノール
（２－エトキシ－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸（０．７２５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、１４．７Ｍ過酸化水素（５０％水溶液）（５０％、１．２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（３．９ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温までゆっくりと温めた。室温で９０分間、撹拌した。この反応物をＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）により抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、暗褐色ガム状物になった。（０～５０％）酢酸エチルおよびヘプタンのグラジエントでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物２－エトキシ－４－フルオロ－フェノール（０．５０３ｇ、６９％）が淡褐色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ：１５５．１［Ｍ－Ｈ］－、（ＥＳＩ－）、ＲＴ＝０．６１。
中間体７１および７２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７１］およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７２］の合成。
試薬および条件：ＮＨ４（ＯＡｃ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；ｂ）ｔ－ＢｕＯＫ、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ｔ－ＢｕＯＨ、還流、１０時間；ｃ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２、ＭｅＯＨ、室温、２時間；ｄ）ＳＦＣ精製
工程１：イミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン。
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチル（３－ニトロフェニル）スルファン（８．２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３１．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を、大気下、室温で１６時間、撹拌した。この混合物を直接、濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：３）によって精製すると、イミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンが白色固体（７．０ｇ、７２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ実測値２０１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート。
氷水浴で冷却したイミノ（メチル）（３－ニトロフェニル）－ｌ６－スルファノン（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、ｔ－ＢｕＯＫ（３．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に、この反応混合物を１０時間、還流した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメートが黄色固体（１．８ｇ、３４％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３－アミノフェニル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン。
ｔｅｒｔ－ブチル（メチル（３－ニトロフェニル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、残留物が得られ、これをＥＡ（３０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液をセライトに再度通してろ過し、ＥＡ（１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（１．４ｇ、８６％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ実測値２７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＳＦＣ分離。
ラセミ生成物を、キラル分離条件でキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：６０ｇ／分；２１４ｎｍ。温度：３５℃。最初の溶出異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７１］。
および２番目の溶出異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７２］。
（実施例１１０）
化合物１：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。
試薬および条件：２－メチルスルホニルピリジン－４－アミン、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温。
ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（０．０９８ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．０９０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６．３ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（ＤＩＥＡ）（０．０９０ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下、室温でＤＣＭ（１．２８ｍＬ）に溶解した。１５分後、２－メチルスルホニルピリジン－４－アミン（０．０５３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。方法２によって精製すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（２－メチルスルホニル－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０８７ｇ、６９％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．１５。
表２２に列挙されている化合物は、適切な酸および置換アニリンを使用し、化合物１に関して記載されている同様の方法によって合成した。
Figure 2024509475000782
Figure 2024509475000783
Figure 2024509475000784
Figure 2024509475000785
Figure 2024509475000786
Figure 2024509475000787
Figure 2024509475000788
Figure 2024509475000789
Figure 2024509475000790
Figure 2024509475000791
Figure 2024509475000792
Figure 2024509475000793
Figure 2024509475000794
Figure 2024509475000795
Figure 2024509475000796
Figure 2024509475000797
Figure 2024509475000798
Figure 2024509475000799
Figure 2024509475000800
Figure 2024509475000801
Figure 2024509475000802
Figure 2024509475000803
Figure 2024509475000804
Figure 2024509475000805
Figure 2024509475000806
Figure 2024509475000807
 （実施例１１１）
化合物５９：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ピリダジン－４－アミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、２５℃、１時間；
Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１６ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温でＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解した。次に、ピリダジン－４－アミン（０．０５４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１７ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応物をブライン（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を使用して抽出し、有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１３９ｇ、７５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９３
化合物６０：３－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド。
試薬および条件：３－アミノピリジン１－オキシド、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、２５℃、１６時間；
３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．１１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－アミノピリジン１－オキシド（０．０７５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．２２２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１９６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。反応後、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、３－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン－１－オキシド（０．０４０５ｇ、２８％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２３に列挙されている化合物６１～８８は、適切なカルボン酸および置換アリールアニリンまたはヘテロアリールアニリンを使用し、化合物６０に関して記載されている同様の方法を使用して合成した。
Figure 2024509475000812
Figure 2024509475000813
Figure 2024509475000814
Figure 2024509475000815
Figure 2024509475000816
Figure 2024509475000817
Figure 2024509475000818
Figure 2024509475000819
Figure 2024509475000820
Figure 2024509475000821
Figure 2024509475000822
 （実施例１１２）
化合物８９：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ヨードトリメチルシラン、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、２４時間
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１１７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、室温でヨードトリメチルシラン（０．０６２ｍＬ）を加えた。ヨードトリメチルシランの添加の完了後、この混合物を６０℃で２４時間、撹拌した。この時間の終了時に、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発乾固させて水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して溶媒を蒸発させた。この混合物を、ＤＣＭ中の０～１５％ＥｔＯＡＣのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０４１６ｇ、３７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ４２７．０［Ｍ－Ｈ］＋。
化合物９０：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物８９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：ｍ／ｚ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８３。
化合物９１：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物８９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０５。
化合物９２：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物８９に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８５。
化合物９３：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＣＭ、ＤＩＥＡ、室温、１８時間；ｂ）４－フルオロ－２－メチル－フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、室温、１６時間；ｃ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１：６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－３－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド。３－（メチルスルファニル）アニリン（１．２ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－６－メチルピリダジン－４－カルボン酸（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、室温でＤＣＭ（２３．１７９ｍＬ）に溶解した。次に、Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２．４２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。上記の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を２～３分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、４５分間、激しく撹拌し、次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、暗褐色粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出した、クロマトグラフィーによって精製すると、ベージュ色固体として不純なかたちで単離された表題化合物６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－３－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド（６８．０％）（１．２９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３９％収率）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．７６。
工程２：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド。６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－３－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド（６８％、０．２５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－メチル－フェノール（６５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水アセトニトリル（４．３２１１ｍＬ）に懸濁させて、炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、次に、室温で１０分間、撹拌した。層を振とうして分離し、次に、水をＥｔＯＡｃ（×１）により再抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、褐色ガム状物が得られた。この物質をＥｔＯＡｃおよびヘプタン（０～１００％）のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１２２ｇ、７１％）が黄色／褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．８９。
工程３：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－［３（メチルスルホンイミドイル）フェニル］ピリダジン－４－カルボキサミド。３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１２２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．２ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（０．０４６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシヨード－ベンゼン（０．２３６ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）で処理し、どちらも１回で加えた。６０分後、さらなる炭酸アンモニウム（０．０４６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシヨード－ベンゼン（０．２３６ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時間後、この混合物を真空で濃縮すると、褐色ガム状物が得られた。酢酸エチル中のメタノールのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、不純な表題化合物が得られた。これを、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ６）を使用してさらに精製すると、表題化合物（０．０６４ｍｇ、４７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．５５。
化合物９４：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メトキシフェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、室温、１６時間；ｂ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１ － ３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド。６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－３－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド（６８％、０．５００ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－メトキシフェノール（０．１５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５６３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（８．６ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、次に、室温で１０分間、撹拌した。層を分離して、水をＤＣＭ（１０ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮すると、褐色固体が得られ、これを（０～１００％）酢酸エチルおよびヘプタンのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．３２０ｇ、８８％）がピンク色結晶性固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０１。
工程２ － ３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物９３の工程３に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．４３。
化合物９５：３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メトキシフェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、室温、１６時間；ｂ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１ － ３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物（０．３８８ｇ、９９％）は、２－エトキシ－４－フルオロ－フェノールおよび６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－３－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用した以外、化合物９３の工程２に関して記載されている同様の方法によって、オフホワイト色の結晶性固体として調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９０。
工程２ － ３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物９３の工程３に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．６２。
化合物９６：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）３－（メチルチオ）アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、室温、１８時間；ｂ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、３－（メチルスルファニル）アニリン（０．０４１ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２５℃でＤＩＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃でさらに２時間、撹拌を継続した。この時間の終了時に、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、１Ｍ ＬｉＣｌ溶液（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。粗製混合物を、ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０８６ｇ、６３．２３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ４５６．３［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１３３ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（０．４２ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびジアセトキシヨード－ベンゼン（０．２１５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）で処理し、どちらも１回で加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この時間の終了時に、反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して、ＳｉＯ２上で粗製混合物をクロマトグラフィーにかけると、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０９８ｇ、６９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）２－（メチルチオ）ピリジン－４－アミン、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、室温、１８時間；ｂ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－（メチルチオ）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物（０．０９１３ｇ、４５％）は、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸および２－（メチルチオ）ピリジン－４－アミンを使用し、化合物９６の工程１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
工程２：３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物（０．０３６６ｇ、４２％）は、化合物９６の工程２に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドは、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用し、化合物９６の工程２に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８０。
化合物９９：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：３－（メチルチオ）アニリン、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％）、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温、３時間；ｂ）ジアセトキシヨード－ベンゼン、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
工程１：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸および３－（メチルチオ）アニリンを使用し、化合物１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．８７。
工程２：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド、（ＮＨ４）２ＣＯ３およびジアセトキシヨード－ベンゼン（benze）を使用し、化合物９３の工程２に関して記載されている同様の手順によって調製し、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドがラセミ混合物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８４。
化合物１００および１０１：最初の溶出異性体および２番目の溶出異性体
化合物９９からのラセミ混合物はＳＦＣによって精製し、表題化合物を得た：最初の溶出異性体（化合物１００）－
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０９および２番目の溶出異性体（化合物１０１）－
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８３。
化合物１０２：（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７２］、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１時間；ｂ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、２時間。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７２］（２５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、窒素ガス下、２５℃でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（７１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を氷水でクエンチし、ＥＡにより抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると粗生成物が得られた。石油エーテル中の０～６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントによりＳｉＯ２上で残留物をクロマトグラフィーにかけると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（５１０ｍｇ、９４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．０［Ｍ＋２３］＋。
工程２：（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（０．５１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２５℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）０～４５％で溶出）によって残留物を精製すると、（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．３００ｇ、７１％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ＋１］＋。
化合物１０３：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート［中間体７１］、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１時間；ｂ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、２時間。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．３５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－アミノフェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（０．２９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、窒素雰囲気下、２５℃でＨＡＴＵ（０．８３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ０～６０％で溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（０．５５０ｇ、８７％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ実測値５９１．０［Ｍ＋２３］＋。
工程２：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）フェニル）（メチル）（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）カルバメート（０．５５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）０～４５％で溶出）によって残留物を精製すると、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．３０５ｇ、６７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ実測値４６９．１［Ｍ＋１］＋。
化合物１０４および１０５：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドおよび３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルフィニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：Ｏｘｏｎｅ、ＭｅＯＨ、室温、１６時間
３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．１３０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３．２５ｍＬ）溶液を、Ｏｘｏｎｅ（０．１０９ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、さらなるＯｘｏｎｅ（０．１０９ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに６時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水をＤＣＭ（２５ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮すると、淡黄色固体になった。分取ＨＰＬＣ法１を使用してこの物質を精製すると、３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０８７ｇ、６１％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．７８、およびオフホワイト色の固体として第２の表題化合物３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－メチルスルフィニルフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０１５ｇ、１０％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．４５。
化合物１０６：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）４－メチル－３－（メチルチオ）アニリン、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％）、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温、３時間；ｂ）Ｏｘｏｎｅ、ＭｅＯＨ、室温、１６時間。
工程１：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸および４－メチル－３－（メチルチオ）アニリンを使用し、化合物１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝５．０５。
工程２：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドおよび過剰のＯｘｏｎｅを使用して、化合物１０４および１０５に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝５．０５。
化合物１０７：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：Ｏｘｏｎｅ、ＭｅＯＨ、室温、１６時間
３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドは、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸および４－メチル－３－（メチルチオ）アニリンを使用し、化合物１に関して記載されている同様の手順によって調製し、次の工程に使用した。表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物１０４および１０５に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．３３。
化合物１０８：３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：Ｏｘｏｎｅ、ＭｅＯＨ、室温、１６時間
表題化合物は、３－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－６－メチル－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドおよび過剰のＯｘｏｎｅを使用して、化合物１０４および１０５に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９７。
化合物１０９：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－メチル－３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドを使用して、化合物９３の工程３に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０１。
表２４に列挙されている化合物１１０～１１３は、カルボン酸と適切な置換アリールアニリンまたはヘテロアリールアニリンとを使用し、化合物５９の工程１に関して記載されている同様の方法を使用して合成した。
Figure 2024509475000875
表２５に列挙されている化合物１１４～１１７は、表２４に列挙されている適切な置換化合物を使用し、化合物９３の工程３に関して記載されている同様の方法を使用して合成した。
Figure 2024509475000878
 （実施例１１３）
化合物１１８：３－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ＥＤＣ、ピリジン、室温、１６時間。
ピリジン（４ｍＬ）中の３－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（０．１００ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼン－１－スルホンアミド（０．０８２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０６６７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物を、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、３－（２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０８６ｇ、５５．４１％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４８９．４［Ｍ－Ｈ］＋。
表２６に列挙されている化合物１１９～１２９は、適切なカルボン酸と置換アリールアニリンまたはヘテロアリールアニリンを使用し、化合物１１８に関して記載されている同様の方法を使用して合成した。
Figure 2024509475000881
Figure 2024509475000882
Figure 2024509475000883
Figure 2024509475000884
Figure 2024509475000885
 （実施例１１４）
化合物１３０：３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：トリクロロボラン（ＤＣＭ中の１．０Ｍ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ＤＣＭ、０℃。
トリクロロボラン（ＤＣＭ中の１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、０℃で１時間、乾燥無水ＤＣＭ（０．５１５ｍＬ）中で撹拌し、氷－水浴で冷却した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによる精製。生成物を含むフラクションを合わせて濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．０１４ｍｇ、２８％）が白色固体として得られ、分取ＬＣによって再精製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：ｍ／ｚ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．９４。
化合物１３１：３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
表題化合物３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０２０ｇ、６６％）は、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドから始めた以外、化合物１３０に関して記載されている同様の方法によって、白色固体として調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３２：Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－３－［２－メチル－４－（１，２－オキサゾール－４－イル）フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ＫＦ、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－オキサゾール、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、ＤＭＦ、６０℃。
３－（４－ブロモ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－オキサゾール（０．０２２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＫＦ（０．０１６４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２００ｍＬ）溶液を加えた。混合物に１０分間、窒素を通気することによって脱気し、上記の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間、加熱した。この時間の終了時に、この混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製混合物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけると、Ｎ－（３－メタンスルホニルフェニル）－３－［２－メチル－４－（１，２－オキサゾール－４－イル）フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０２１ｇ、４４％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ５１７．３［Ｍ－Ｈ］＋。
化合物１３３：３－［２－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ］－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘｐｈｏｓ、１，４－ジオキサン、Ｈ２Ｏ、４０℃；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温；ｃ）（ｉ）ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、３－（メチルスルホニル）アニリン、ＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液、ＤＣＭ、室温；（ｉｉ）ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、室温。
工程１：メチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート。
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のメチル３－（４－ブロモ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（６．１ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を窒素で脱気し、４０℃で１８．５時間、撹拌した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせて相分離器に通し、真空で濃縮した。化合物をシリカ上でヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０～６０％ＭｅＯＨを使用して勢いよく流す（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物をシリカ上に乾式ロード）と、メチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５．０％）（４６ｍｇ、２８％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０３。
工程２：３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレートのリチウム塩
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）：水（０．１ｍＬ）中のメチル３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（７５％、４６ｍｇ、０．０７２１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した。反応物を真空で濃縮すると、３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレートのリチウム塩（８５．０％）（４０ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ、１００％収率）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９７。さらなる精製をなんら行うことなく、この物質を次の工程に使用した。
工程３：ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の３－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－４－イル）－２－メチル－フェノキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレートのリチウム塩（４０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．１ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、０．０６１ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分間、撹拌した。続いて、３－（メチルスルホニル）アニリン（１７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を１回で加え、室温で１時間、撹拌した。この反応物を５０％プロピルホスホン酸無水物のＥｔＯＡｃ溶液（５０％、０．０６１ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．１ｍＬ）で再処理して溶解を促した。この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、０．０６１ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）で再処理し、室温で２時間、撹拌した。反応物をＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．１ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中の５０％プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０％、０．０６１ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）で再処理し、４５℃で１時間、撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した。この化合物を分取方法１によって精製し、真空で濃縮し、一晩、凍結乾燥すると、表題化合物３－［２－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ］－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（６．０ｍｇ、１４％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９４。
化合物１３４：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）水酸化アンモニウム（２５％）、６５℃；ｂ）ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３，５－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、１，４－ジオキサン、炭酸セシウム、９０℃。
工程１． ３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
水酸化アンモニウム（２５％、１．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を６５℃で１０分間、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、この懸濁液をろ過して水（５ｍＬ×２）により洗浄し、高真空下、４０℃で２時間、乾燥すると、粗生成物が得られた。分取方法Ｐ３を使用して精製すると、表題化合物（１７５ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９５。
工程２． ３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド：ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（９４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を窒素で５分間、脱気し、次に炭酸セシウム（２０７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、分取ＬＣ方法Ｐ１を使用して粗製残留物を精製すると、表題化合物（９５．０％）（１３ｍｇ、９．３％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．８９。
化合物１３５：３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および７－ブロモテトラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（９５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。次に、炭酸セシウム（２０７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を１回で加え、この懸濁液を５分間、脱気した。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した。この混合物をセライトプラグに通してろ過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、溶媒を真空で除去した。分取ＬＣ（方法Ｐ１）によって精製すると、不純物を含む所望の生成物（６３ｍｇ）が得られた。続いて、この物質を分取方法Ｐ３で再精製すると、表題化合物（２６ｍｇ、１９％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法５）ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０８。
化合物１３６：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）四塩化チタン、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＤＣＭ、０℃；ｂ）３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、６０℃；ｃ）ＣｕＩ、ＴＢＡＩ、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＤＭＦ、７０℃；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｅ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、３－（メチルスルファニル）アニリン、ＤＭＦ、室温；ｆ）（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ＭｅＯＨ、室温
工程１：メチル３－クロロ－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート：メチル３－アミノ－６－ヨードピラジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で四塩化チタン（３８ｕＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、赤色溶液を５分間、撹拌した後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０％、９５ｕＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度まで温めた。３０分後、四塩化チタン（３８ｕＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間、撹拌した後、ＬＣＭＳによって分析した。水（約５ｍＬ）を注意深く加え、この溶液をＤＣＭ（約３×５ｍＬ）により抽出した。有機物を相分離器に通し、溶媒を真空で除去すると、メチル３－クロロ－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート（９０．０％）（１０３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、８７％収率）が淡黄色油状物として得られた。物質を次の工程に粗製状態で使用した。
工程２：メチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート：無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノール（６２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、メチル３－クロロ－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）からなる混合物を６０℃で一晩、撹拌した。反応物を相分離器に通してろ過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により洗浄して、真空で濃縮し、ＦＣＣ（１０ｇのシリカ；ヘプタン中の０～１００％ＭＴＢＥ）によって精製した。生成物フラクション（トレース上で単一ピーク）を真空で溶媒蒸発させると、メチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート（８２．０％）（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、２９％収率）が無色油状物として得られた。
ｍ／ｚ：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝０．９５ ＬＣＭＳ法２。
工程３：メチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキシレート：無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピラジン－２－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリブチルブタン－１－アミニウム（ＴＢＡＩ）（１９ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下で、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．０８３ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで加熱し、この温度で３．５時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却してろ過し、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮すると、暗褐色油性固体としてメチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキシレート（９０．０％）（３６ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ、６８％収率）になった。
工程４：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸：ＴＨＦ（０．３ｍＬ）：水（０．１ｍＬ）中のメチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３８時間、撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌを滴下添加することによって、ｐＨを１に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）により抽出し、相分離器に通し、真空で濃縮した。さらなる精製をなんら行うことなく、生成物を次の工程に使用した。
工程５：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．１９６９ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（ＤＩＥＡ）（０．０２８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５９ｍｍｏｌ）および３－（メチルスルファニル）アニリン（１３ｍｇ、０．０９５９ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して、真空で濃縮した。化合物をシリカ上で、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＦＣＣによって精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇカラム上、ＤＣＭを使用して化合物を湿式ロード）、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（５５．０％）（６８ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ、９９％）が淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０７ ＬＣＭＳ法２
工程６：３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド：メタノール（１ｍＬ）中の３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルファニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（６０％、６８ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で４時間、撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、分取方法１によって精製した。フラクションを真空で溶媒蒸発させると、３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（９９．０％）（１０ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、２３％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ｍ／ｚ：５０１．３［Ｍ－Ｈ］－、（ＥＳＩ－）、ＲＴ＝３．０７ ＬＣＭＳ法４。
（実施例１１５）
ＮａＶ１．８に対する化合物のプロファイリング － ヒトＮａＶ１．８細胞系 － ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥアッセイ
化合物は、自動パッチクランプデバイスであるＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥシステムを使用して、組換えヒトＮａＶ１．８が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞で試験した。ＧｌｕｔａＭＡＸ Ｉ、ＮＥＡＡ１％、ＦＢＳ１０％を補給したＤＭＥＭ培地において、３７℃／５％ＣＯ２で細胞を培養し、Ｔ１７５フラスコに播種した。ナトリウム電流を記録する１日前に、細胞を３０℃で培養した。記録の当日に、細胞を０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡで剥がし、血清不含ＤＭＥＭ培地に再懸濁させて、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥの６℃に事前冷却したセルホテルに入れて、２００ｒｐｍで振とうした。細胞内溶液（ＩＣ）は、１０ｍＭ、ＣｓＣｌ；１１０ｍＭ、ＣｓＦ；２０ｍＭ、ＥＧＴＡ；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳを含有した。細胞外溶液（ＥＣ）は、１４０ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；５ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；２ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。洗浄溶液は、４０ｍＭ、ＮＭＤＧ；１００ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；１０ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；５ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。
化合物は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．０３％プルロン酸中、四連で試験した。化合物をＥＣ溶液中、１：３．３３に希釈して、アッセイ用プレートにおいて、１０～０．０００２μＭの最終濃度範囲にわたる、１０点濃度応答曲線を作成した。ｎＭでの効力が低い化合物は、一層低い濃度範囲（１～０．００００２μＭ）を使用して再試験した。各プレートは、ポジティブ対照として、テトラカインおよび別のツール化合物を含有した。最大で７種の化合物を１つのプレートで試験した。１５０μＭテトラカインおよび０．１％ＤＭＳＯを、それぞれ、高度対照および低度対照として使用した。
ホールセルパッチクランプ記録法は、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ（登録商標）に関するＮａｎｉｏｎ社の標準手順に従い行った。細胞は、保持電位－１２０ｍＶに保持した。３０ｍｓの間の１０ｍＶまでの脱分極工程を適用（Ｐ１測定）し、次いで、１００ｍｓの間、－１００ｍＶまでの過分極工程を適用した。１０秒間、－４０ｍＶでの不活性化工程を適用した後に、２０ｍｓの間、－１００ｍＶまで進め、次いで３０ｍｓの間、１０ｍＶまで進め（Ｐ２測定）、次に、３０ｍｓの間、－１００ｍＶまで戻した。掃引間隔は、１０ｋＨｚのサンプリング速度で１５秒とした。ＥＣにおけるホールセル構成を確立した後に、参照緩衝液を用いる２つの洗浄工程を行い、ベースラインを安定化させた。次に、化合物を各ウェルにＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈによって適用し、ＥＣにおいて５分間、電流を記録し、次いで、この実験の終了時に完全な遮断を実現するため、テトラカインを適用した。化合物の効力は、２つの読取り値、すなわち安静状態のブロック（Ｐ１測定）、またはＩＣ５０値を得る不活性化状態のブロック（Ｐ２測定）に関して評価した。値は、高度（テトラカイン）対照および低度（ＤＭＳＯ）対照に正規化した。
表２７は、ヒトＮａＶ１．８に対する化合物の効力を示しており、「Ａ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ未満またはこれに等しいことを表し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０１ｎＭ超～５００ｎＭ未満または５００ｎＭに等しいことを表し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が、５０１ｎＭ超～１０００ｎＭ未満または１０００ｎＭに等しいことを表し、「Ｄ」は、ＩＣ５０が１００１ｎＭ超～５０００ｎＭ未満または５０００ｎＭに等しいことを表し、「Ｅ」は、ＩＣ５０が、５００１ｎＭ超であることを表す。
Figure 2024509475000906
Figure 2024509475000907
 Ｄ．第４の組の化合物の実施例
（実施例１１６）
本発明の化合物、およびその合成に使用される中間体を作製する方法は、以下の一般合成スキームおよび具体的な合成手順に提示されている。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。そうでない場合、それらの調製は容易であり、当業者に公知であるか、または本明細書において参照されているか、もしくは記載されている。略称は、ＡＣＳスタイルガイドにおける略称と一致する。「乾燥」ガラス器具は、オーブン／デシケータでの乾燥を意味する。溶媒は、特に明記しない限り、ＡＣＳグレードとした。
反応はすべて、火炎乾燥済みガラス器具、または陽圧の乾燥窒素もしくは乾燥アルゴン下でのオーブン乾燥ガラス器具で行い、特に示さない限り、磁気撹拌した。化学品は、標準的な市販供給業者から購入し、特に明記しない限り入手したまま使用した。収率は最適化していない。化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはｃｈｅｍＡｘｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １９．１を使用して生成した。
反応は、ＥＭＤ ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ（商標）から購入した０．２５ｍｍシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＮｅｘｔＧｅｎ ３００自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで行ったか、または以下に明記した分取ＨＰＬＣ法の１つを使用して精製した。
分取方法１（Ｐ１）：酸性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００４）（Ｐ１）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法２（Ｐ２）：酸性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００１）（Ｐ２）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法３（Ｐ３）：塩基性早期方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００２）（Ｐ３）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ１０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１３．８９分間かけてＢを１０～９５％のグラジエント、および２．１１分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２分間かけて、Ｂ９５％～１０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分取方法４（Ｐ４）：塩基性標準方法
精製（ＭＥＴＣＲ／Ｐｒｅｐ００３）（Ｐ４）ＬＣは、１５００μＬの注入量、４０ｍＬ／分の流量、０．５５分間、Ｂ３０％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次に、１０．４５分間かけてＢを３０～９５％のグラジエント、および２．１０分間、保持する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；温度：室温）を使用して行った。次に、０．２１分間かけて、Ｂ９５％～３０％とする２番目のグラジエントを適用した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
分析用ＬＣＭＣは、以下の方法の１つを使用して収集した。
方法１（Ｍ１）：酸性ＩＰＣ法（ＭＥＴＣＲ１４１０ － ＭＳ１７、ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１０）（Ｍ１）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、１．２ｍＬ／分の流量、および１．２分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．１分間、Ｂ１００％で、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ ｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０１分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、０．３９分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法２（Ｍ２）：
質量分析法データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－クラス超高圧液体クロマトグラフを使用して収集した。分離および試料の分割にはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を使用した。化合物は、１０分間の線形溶媒グラジエント：０～０．５分間、Ｂ５％；０．５～６．５分間、Ｂ１００％、６．５～７．５分間；Ｂ１００％、７．５～８．１分間；Ｂ５％、８．１～１０分間；Ｂ５％を使用して、カラムから溶出した。溶媒流量は、１分間あたり０．４５ｍＬである。溶媒Ａは水とし、溶媒Ｂはアセトニトリルとした。質量スペクトルは、以下のパラメータ：キャピラリー電圧２．５ｋＶ；サンプリングコーン電圧２５Ｖ；ソース温度１４０Ｃ；脱溶媒温度４００Ｃ；８００Ｌ／時での窒素による脱溶媒で、ポジティブイオンモードまたはネガティブイオンモードで収集した。
方法３（Ｍ３）：塩基性ＩＰＣ法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－２００５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ２００５）（Ｍ１４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、１．０ｍＬ／分の流量、および１．１分間をかけて、Ｂ１～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．２５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、１．７μｍ；温度４０℃）を使用して行った。次に、０．０５分間かけて、Ｂ１００％～１％とする２番目のグラジエントを適用し、０．４分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法４（Ｍ４）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０１ － ＭＳＱ１、ＭＳＱ２、ＭＳＱ４）
分析（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ１０１）（Ｍ４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。ＥＬＳデータは、報告する場合、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＥＬＳ検出器で収集した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤまたはＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤＡを使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
方法５（Ｍ５）：酸性最終分析方法（ＭＥＴＣＲ１４１６ － ＭＳ１８、ＭＳ１９）
分析（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）（Ｍ５）ＨＰＬＣ－ＭＳは、３μＬの注入量、０．６ｍＬ／分の流量、および５分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエント、次に、０．４分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％の２番目のグラジエントを適用し、１．５８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２１０～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、２０１０ＥＶ検出器を使用して得た。データを統合し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して報告した。
方法６（Ｍ６）：塩基性最終分析方法（ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ１０５ － ＭＳ１６、ＭＳＱ５）
分析（ＭＥＴ／ｕＨＰＬＣ／ＡＢ１０５）（Ｍ８）ｕＨＰＬＣ－ＭＳは、１μＬの注入量、および０．６ｍＬ／分の流量、および５．３分間をかけて、Ｂ５～１００％（Ａ＝水中の２ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝化；Ｂ＝アセトニトリル）のグラジエント、次に、０．５分間、Ｂ１００％で、Ｗａｔｅｒｓ ｕＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）を使用して行った。次に、０．０２分間かけて、Ｂ１００％～５％とする２番目のグラジエントを適用し、１．１８分間、保持した。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器、スペクトル範囲２００～４００ｎｍを使用し、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器またはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２を使用して得た。データを統合し、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して報告した。
ＳＦＣによるキラル分割は、以下の方法を使用して行った：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：６０ｇ／分；２１４ｎｍ。温度：３５℃。
特に明記しない限り、１Ｈ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）３００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ５００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚもしくは２５０ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δ）は、ＴＭＳに対する百万分率（ｐｐｍ）で引用し、内部参照として、残留非重水素化溶媒を使用して較正した。以下の略称を使用して、多重度および一般的な帰属を表す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｈｅｐ（ヘプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｐｅｎｔ（ペンテット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ａｐｐ．（見かけ）およびｂｒ．（ブロード）。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚに引用した。
（実施例１１７）
一般合成スキーム
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例に例示する。本発明は、上で定義した構造式Ｉの化合物を調製するプロセスをさらに提示する。一部の場合、上述の反応スキームを実施する順序は、反応を容易にするため、または望ましくない反応生成物を回避するため、様々にしてもよい。以下の実施例は、例示目的のために提示されているに過ぎず、開示されている発明を制限するものと解釈されるべきではない。
式Ａ－６の化合物は、ジクロロカルボン酸エステルＡ－１から始め、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨまたは他の有機塩基などの塩基の存在下、カルボン酸に隣接するＣｌの様々な置換フェノールを使用する求核置換によってタイプＡ－２の中間体を得る、５工程の線形合成で合成することができる。タイプＡ－２の中間体をＨＩ（５０％）、ＨＩ（５７％）またはＨＩ（４０％）でさらに処置することによって、タイプＡ－３の中間体を得た。様々に置換されているＲ３基は、タイプＡ－３の中間体とのＰｄ媒介またはＣｕ媒介カップリングのどちらかによって導入することができる。中間体タイプＡ－５のカルボン酸は、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を使用する、タイプＡ－４のエステル中間体を加水分解することによって調製することができる。代わりに、タイプＡ－５の中間体は、水性１～６Ｎ ＨＣｌを使用して中間体Ａ－４を処理することによって調製することができる。カルボン酸（Ａ－５）は、酸塩化物へと活性化させてＲ２ＮＨ２と連結させることができるか、またはカルボン酸（Ａ－５）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ａ－６を得ることができる。
代わりに、式Ａ－６の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨまたは他の有機塩基などの塩基の存在下、様々な置換フェノールを使用して、タイプＢ－２の中間体を得るタイプＢ－１のＣｌ中間体の求核置換によって調製することできる。中間体タイプＢ－３のカルボン酸は、水性ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を使用する、タイプＢ－２のエステル中間体の加水分解によって調製することができる。代わりに、タイプＢ－３の中間体は、水性１～６Ｎ ＨＣｌを使用して中間体Ｂ－２を処理することによって調製することもできる。カルボン酸（Ｂ－３）は、酸塩化物へと活性化させてＲ２ＮＨ２と連結させることができるか、またはカルボン酸（Ｂ－３）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ａ－６を得ることができる。
代わりに、タイプＡ－６の化合物は、カルボン酸（Ｃ－１）を酸塩化物に活性化して、Ｒ２ＮＨ２と連結され得るか、またはカルボン酸（Ｃ－１）は、有機溶媒中、標準アミドカップリング剤、以下に限定されないが、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐ、およびＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはピリジンなどの塩基を使用してＲ２ＮＨ２と連結させて、Ｃ－２を得ることができる。タイプＡ－６の化合物は、有機溶媒を使用する、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、タイプＣ－２の中間体を様々なフェノールで処理することによって得ることができる。
（実施例１１８）
具体的合成：
中間体１：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
試薬および条件：試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、７時間；ｂ）ＨＩ（５５％）、４０℃、２４時間；ｃ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＴＢＡＩ、ＣｕＩ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、２４時間。
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート。
アセトニトリル（４７ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチル－フェノール（３．０１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（４．７０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０℃で３時間、撹拌した。
この反応物を室温まで冷却してろ過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中、０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物であるメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（９５．０％）（４．１０ｇ、５８％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート。
５５％水性ヨウ化水素（５０ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）中の６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（９５％、４．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間、撹拌した。この混合物を室温で、一晩、静置した。この反応混合物をろ過した。フィルターケーキを水により洗浄した。この固体を５５％水性ヨウ化水素（５０ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）に再溶解し、４０℃で２４時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却してろ過し、固体を水により洗浄して高真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥すると、メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（７９．０％）（２．７０ｇ、４２％）が黄色固体として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ：３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（８０％、２．７０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８２４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）からなる混合物（５分間、窒素で脱気）に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（５．３４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中、０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物メチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９９．０％）（０．７７０ｍｇ、４１％）が淡黄色固体として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ：３１６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）。未反応出発原料であるメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１３％）が淡黄色油状物として回収された。
工程４：３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸。
ＴＨＦ（７．９２ｍＬ）：水（１．９８ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（９９％、７７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（２８８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌを滴下添加することによって、ｐＨを１に調節した。固体をろ過して、水（２×１０ｍＬ）により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９９．０％）（６４０ｍｇ、８７％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０６ 方法ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分。
中間体２：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
試薬および条件：ａ）４－フルオロ－２－メトキシ－フェノール、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、７時間；ｂ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ、５０℃；ｃ）ＨＩ（５５％）、４０℃、２４時間；ｄ）２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、ＴＢＡＩ、ＣｕＩ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、２４時間。
工程１：６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボン酸
４－フルオロ－２－メトキシフェノール（１．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．７ｍＬ）溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（６０％）（０．６２２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３０分間、撹拌した。得られた混合物に、３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で６６時間、さらに継続した。この時間の終了時に、水（２００ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ１に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗製混合物を、ＳｉＯ２上で、ヘプタン中の０～８０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボン酸（１．２１１ｇ、７４％）が淡赤色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．０／３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）。
工程２：メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート。
６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を室温で、１回で加え、得られた混合物を５０℃で８時間、撹拌した。追加の塩化チオニル（２．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃でさらに１時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、無水メタノール（５．４８ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）により希釈し、層を分離して、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。粗製残留物をヘプタン中、ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製すると、メチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（３３５ｍｇ、６４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．２１ ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分。
工程３：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート
５５％水性ヨウ化水素（１８ｍＬ、０．３５０ｍｏｌ）中のメチル６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（８．１０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２４時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却してろ過した。この固体を水により洗浄して高真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥すると、表題化合物メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（１２．５８ｇ、８８％）がオレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．１９、ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分。
工程４：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（７２ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－ヨード－ピリダジン－４－カルボキシレート（１３．３４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．２６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．２３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）からなる混合物（５分間、窒素で脱気）に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２０．９２ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗製残留物が得られた。ヘプタン中の０～５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したシリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（９５．０％）（２．８５ｇ、３６％）が淡オレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．５７ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０５（７分間、高ｐＨ）。
工程５：３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸。
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１；ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）中のメチル３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２．８５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）からなる混合物に、水酸化リチウム（０．９８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間、撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ ＨＣｌを滴下添加することによって、ｐＨを１に調節した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（９０．０％）（２．３５ｇ、８２％）がオレンジ色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝１．０３ 方法ＸＸ ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分。
（実施例１１９）
化合物１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
試薬および条件：（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。
Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１２ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１４４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で２ｍＬになるまで低下させた。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［３－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９５．０％）（１４０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、８４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．９５［Ｍ－Ｈ］＋、（ＥＳＩ－）、ＲＴ＝１．３６ ＭＥＴＣＲ１４１０一般２分。
化合物２：（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）２，２，２－トリフルオロ酢酸、ＤＣＭ、室温、３時間。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９２ｍＬ）中、窒素下、室温で撹拌した。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０７５ｇ、７２％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝２．９５ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物３：（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温。
トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．００８３ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。上記の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８．７ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温でさらに１時間、継続した。溶媒を真空で除去した。分取ＬＣによって精製すると、表題化合物（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０１９ｇ、５７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．１ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。［早期溶出方法：－カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ．Ｃ１８ １０ｕｍ ＯＢＤＴＭ、３０×１００ｍｍ；移動相：１４分間かけて、水（０．１％ギ酸）中の５～９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、流量：４０ｍＬ／分 ＵＶ：２１５および２５４ｎｍ）
化合物４：（Ｒ）－Ｎ－（１－アセチルピペリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＤＭＡＰ、室温。
無水酢酸（０．００９９ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素下、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．００８７ｇ、７．１５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空で除去した。分取ＬＣ方法Ａによって精製すると、表題化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－アセチルピペリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（０．０１５ｇ、４９％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．９４ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０１（７分間、低ｐＨ）。
化合物５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
試薬および条件：（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、室温。
３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１６ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温でＤＣＭ（２．１０７１ｍＬ）に溶解した。Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１９２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＩＰＣ１ ＬＣＭＳにより、所望の生成物の形成が示された。ヘプタン中、０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出したシリカ上でのクロマトグラフィーによって、反応混合物を直接、精製（Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ）すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［３－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９５．０％）（１８２ｍｇ、８０％）が無色油状物として得られた。
ｍ／ｚ５１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０６ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０５（７分間、高ｐＨ）。
化合物６：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）２，２，２－トリフルオロ酢酸、ＤＣＭ、室温、３時間。
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、化合物２に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．０９ ＭＥＴ－ｕＰＬＣ－ＡＢ－１０５（７分間、高ｐＨ）。
化合物７：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温、１時間。
表題生成物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、化合物３に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝４．０６ ＭＥＴＣＲ１４１６ 高分解能７分間。
化合物８：（Ｓ）－Ｎ－（１－アセチルピペリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
試薬および条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＤＭＡＰ、室温。
表題生成物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミドおよび無水酢酸を使用して、化合物４に関して記載されている同様の手順によって調製した。
ｍ／ｚ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ＋）、ＲＴ＝３．８５ ＭＥＴＣＲ１４１６ 高分解能 ７分間。
表２８に列挙されている化合物は、適切な出発原料を使用し、化合物１に関して記載されている同様の手順によって調製した。
Figure 2024509475000938
Figure 2024509475000939
 （実施例１２０）
ＮａＶ１．８に対する化合物のプロファイリング － ヒトＮａＶ１．８細胞系 － ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥアッセイ
化合物は、自動パッチクランプデバイスであるＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥシステムを使用して、組換えヒトＮａＶ１．８が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞で試験した。ＧｌｕｔａＭＡＸ Ｉ、ＮＥＡＡ１％、ＦＢＳ１０％を補給したＤＭＥＭ培地において、３７℃／５％ＣＯ２で細胞を培養し、Ｔ１７５フラスコに播種した。ナトリウム電流を記録する１日前に、細胞を３０℃で培養した。記録の当日に、細胞を０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡで剥がし、血清不含ＤＭＥＭ培地に再懸濁させて、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥの６℃に事前冷却したセルホテルに入れて、２００ｒｐｍで振とうした。細胞内溶液（ＩＣ）は、１０ｍＭ、ＣｓＣｌ；１１０ｍＭ、ＣｓＦ；２０ｍＭ、ＥＧＴＡ；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳを含有した。細胞外溶液（ＥＣ）は、１４０ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；５ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；２ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。洗浄溶液は、４０ｍＭ、ＮＭＤＧ；１００ｍＭ、ＮａＣｌ；４ｍＭ、ＫＣｌ；１０ｍＭ、グルコース；１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ；５ｍＭ、ＣａＣｌ２；１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を含有した。
化合物は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．０３％プルロン酸中、四連で試験した。化合物をＥＣ溶液中、１：３．３３に希釈して、アッセイ用プレートにおいて、１０～０．０００２μＭの最終濃度範囲にわたる、１０点濃度応答曲線を作成した。ｎＭでの効力が低い化合物は、一層低い濃度範囲（１～０．００００２μＭ）を使用して再試験した。各プレートは、ポジティブ対照として、テトラカインおよび別のツール化合物を含有した。最大で７種の化合物を１つのプレートで試験した。１５０μＭテトラカインおよび０．１％ＤＭＳＯを、それぞれ、高度対照および低度対照として使用した。
ホールセルパッチクランプ記録法は、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ（登録商標）に関するＮａｎｉｏｎ社の標準手順に従い行った。細胞は、保持電位－１２０ｍＶに保持した。３０ｍｓの間の１０ｍＶまでの脱分極工程を適用（Ｐ１測定）し、次いで、１００ｍｓの間、－１００ｍＶまでの過分極工程を適用した。１０秒間、－４０ｍＶでの不活性化工程を適用した後に、２０ｍｓの間、－１００ｍＶまで進め、次いで３０ｍｓの間、１０ｍＶまで進め（Ｐ２測定）、次に、３０ｍｓの間、－１００ｍＶまで戻した。掃引間隔は、１０ｋＨｚのサンプリング速度で１５秒とした。ＥＣにおけるホールセル構成を確立した後に、参照緩衝液を用いる２つの洗浄工程を行い、ベースラインを安定化させた。次に、化合物を各ウェルにＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈによって適用し、ＥＣにおいて５分間、電流を記録し、次いで、この実験の終了時に完全な遮断を実現するため、テトラカインを適用した。化合物の効力は、２つの読取り値、すなわち安静状態のブロック（Ｐ１測定）、またはＩＣ５０値を得る不活性化状態のブロック（Ｐ２測定）に関して評価した。値は、高度（テトラカイン）対照および低度（ＤＭＳＯ）対照に正規化した。表２８は、ヒトＮａＶ１．８に対する化合物の効力を示す。
表２９は、ヒトＮａＶ１．８に対する化合物の効力を示しており、「Ａ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ未満またはこれに等しいことを表し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０１ｎＭ超～５００ｎＭ未満または５００ｎＭに等しいことを表し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が、５０１ｎＭ超～１０００ｎＭ未満または１０００ｎＭに等しいことを表し、「Ｄ」は、ＩＣ５０が１００１ｎＭ超～５０００ｎＭ未満または５０００ｎＭに等しいことを表し、「Ｅ」は、ＩＣ５０が、５００１ｎＭ超であることを表す。
Ｅ．第５の組の化合物の実施例
（実施例１２１）
合成手順
例示的な化合物は、以下の実施例に説明されているいくつかの一般的な合成経路により調製した。開示されている本発明の化合物のいずれも、これらの合成経路もしくは具体的な実施例のうちの１つまたは複数に準拠して、あるいは、当業者が利用可能なそれらの修正により調製することができる。
方法Ａ
工程１：４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９．００ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４オングストロームのモレキュラーシーブ（１８．０ｇ）およびジブロモヒダントイン（２０．３ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を酢酸（３７．０ｍＬ）およびアセトニトリル（８６３ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で４８時間、撹拌した。この反応混合物を水（１．００Ｌ）により希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５０Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１５／１）によって精製すると、所望の生成物（７．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、５２．５％収率）が黄色固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：メチル３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレート
オートクレーブ中で、４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５００ｍｇ、８６４μｍｏｌ、０．０４２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、０．０２５０当量）およびトリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、２．００当量）を加え、この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～０／１）によって精製すると、所望の化合物（２．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５４．７％収率）が黄色固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：メチル３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
メチル３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でオキシ塩化リン（１０．３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ、１０．０当量）を加え、この混合物を１００℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～８／１）によって精製すると、所望の生成物（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６１．６％収率）が黄色油状物として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：メチル３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
メチル３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－２－メトキシ－フェノール（３２５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２時間、５０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水（７５ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られた。さらに精製することなく使用し、定量的収率と仮定した。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
工程４からの粗生成物（７１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、過剰の固体水酸化ナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。得られた溶液を水（７５ｍＬ）により希釈し、６Ｎ塩酸を注意深く添加することによって、ｐＨを約２に調節し、沈殿物を形成させた。これをろ過により採集し、水ですすぎ、減圧下で乾燥すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５１％収率）が白色固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、この混合物を室温で１時間、撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、３－メチルスルファニルアニリン（１６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、０～５％）によって精製すると、所望の生成物（３５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、７４％収率）が固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７：３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルチオ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド（３５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸アンモニウム（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨードベンゼンジアセテート（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、０～１２％）によって精製すると、所望の生成物（１８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５０％収率）が固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
方法Ｂ
工程１：メチル６－クロロ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート
３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボン酸メチル（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１時間、撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）により希釈した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、０～５０％グラジエント）によって精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４７％収率）が油状物として得られ、これを静置すると固化した。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６－クロロ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリダジン－４－カルボン酸
メチル６－クロロ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキシレート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）および過剰の固体水酸化ナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で１．５時間、撹拌し、次に、水（７５ｍＬ）により希釈した。６Ｎ塩酸を注意深く添加することによって、ｐＨを約１に調節し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過により採集し、水ですすぎ、吸引乾固すると、所望の生成物（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３２％収率）が無色固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６－クロロ－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド
６－クロロ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリダジン－４－カルボン酸（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで１滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、氷浴中で冷却した。３－（メチルスルホニル）アニリン（２２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液として滴下して加え、この混合物を室温まで温めた。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、５～９５％グラジエント）によって精製すると、所望の生成物（２３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４５％収率）が無色固体として得られた。
ＭＳ、ＥＳ＋ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の式（Ｉ～ＩＶ）の化合物は、この方法論によって調製することができる：
Figure 2024509475000950
Figure 2024509475000951
Figure 2024509475000952
Figure 2024509475000953
Figure 2024509475000954
Figure 2024509475000955
Figure 2024509475000957
Figure 2024509475000960
Figure 2024509475000964
Figure 2024509475000969
Figure 2024509475000977
Figure 2024509475000980
Figure 2024509475000981
Figure 2024509475000982
Figure 2024509475000983
 （実施例１２２）
アッセイ方法
上で例示したピリダジンカルボキサミド誘導体がＮａｖ１．８チャネルを阻害する能力は、以下に記載されている方法の１つまたは複数を使用して決定した。
ＨＥＫ Ｎａｖ１．８ β１／β２を安定的に発現する細胞系
β１／β２サブユニットを有するヒトＮａｖ１．８（ｈＮａｖ１．８）イオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞系を構築した。この細胞系は、蛍光をベースとするアッセイおよび電気生理学をベースとするアッセイにおける、ＩＣ５０の決定に好適である。この細胞系はまた、電気生理学的アッセイにおける作用機序の薬理学的検討の形成にやはり好適である。ＨＥＫ２９３Ｎａｖ１．８細胞は、３７℃、１０％ＣＯ２において、選択薬剤Ｇ４１８（４００ｍｇ／Ｌ）およびピューロマイシン（０．５ｍｇ／Ｌ）を含む、ＤＭＥＭ／高グルコース培地、１０％ウシ胎児血清、ピルビン酸Ｎａ（２ｍＭ）、Ｈｅｐｅｓ（１０ｍＭ）における接着性単層として成長させた。
Ｎａｖ１．８蛍光阻害アッセイ
化合物をビヒクルとしてＤＭＳＯを使用する１０ｍＭ保存溶液へと構成したか、または保存溶液として化合物を供給した。濃度－応答曲線は、マトリックスマルチチャネルピペッターを使用して生成した。化合物源のプレートは、９６ウェルｖ型ボトムプレートにおいて、１０ｍＭの化合物の保存溶液を希釈して、ＤＭＳＯ中の５００μＭ（１００×）溶液とすることによって作製した。次に、化合物を１００％ＤＭＳＯ中で段階的に希釈し、５点の４倍希釈スキーム用量応答曲線を生成した。次に、２μｌの１００×用量応答曲線を事前インキュベートプレートおよび刺激アッセイ用プレートに加えた。次に、１００μｌの事前インキュベート緩衝液および２００μｌの刺激緩衝液を上記のプレートに加え、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する５μＭ～０．０２μＭの最終アッセイ試験濃度範囲にした。
アッセイの当日に、２Ｋ ＥＢＳＳ緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭグルコース、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を使用してプレートを洗浄し、細胞培養培地を除去した。Ｎａ感受性蛍光色素であるＡｓａｎｔｅ Ｎａｔｒｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ－２（ＡＮＧ－２）を６０分間、インキュベートして平衡化し、次に、２Ｋ ＥＢＳＳで洗浄する。プレートを、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５６５ｎｍを使用して蛍光を測定するための蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移す。Ｎａ＋／Ｋ＋交換器によるＮａ＋の流出を阻止するため、ウアバイン（３０μＭ）の存在下、化合物を最終試験濃度で５分間、事前インキュベートする。事前インキュベート期の後、ｈＮａｖ１．８チャネルを１０μＭのピレスロイドデルタメトリンにより刺激させて、チャネル不活性化を阻止する。このアッセイを、それぞれ、ネガティブ対照およびポジティブ対照として働く、ビヒクルおよび３０μＭテトラカインを用いて１５分間、行った。ネガティブ対照のウェルおよびポジティブ対照のウェルに対する蛍光のピーク変化を計算し、ＩＣ５０を求めるためのロジスティック式にあてはめた。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ Ｎａｖ１．８阻害アッセイ
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動化パッチクランププラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、ホールセルパッチクランプにおいて、ＨＥＫ－Ｎａｖ１．８β１／β２細胞を記録した。粘着性単層のトリプシン処理、次いで、最低で３０分間の穏やかな振とうにより細胞懸濁液を得た。化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から調製した。
Ｎａｖ１．８チャネルの変化を図１に図示されているプロトコル１を使用して評価し、この場合、Ｎａｖ１．８を閉鎖安静状態に維持するよう、細胞を－１００ｍＶの保持電圧で最初に電圧クランプした。電流の振幅が安定状態になった後に、徐々に電圧を脱分極（－１００～０ｍＶ）させるために一連の５秒間のコンディショニング工程を使用して、各細胞の定常状態の不活性化の中点電圧を決定した。次に、保持電位を、約５０％の不活性化が生じる電圧に再設定し（Ｖｈａｌｆ － ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓスクリプトにより自動的に設定）、その結果、閉鎖および不活性化されたチャネル阻害を評価することができる。プロトコル１は、電流振幅が定常状態になる（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓスクリプトによって自動的に判定）まで、０．１Ｈｚの周波数で実行した。Ｎａｖ電流振幅に対する試験試薬の影響を、化合物添加およびウォッシュアウトの時機を判定する、カスタムＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ安定性スクリプトを使用してモニタリングした。
データを処理し、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ２．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して解析した。阻害率は、化合物の遮断を、式％阻害＝（（（対照＋ウォッシュ）／２）－薬物）／（（対照＋ウォッシュ）／２）＊１００に従って、対照の平均値およびウォッシュアウト電流の平均値に正規化するよう、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して計算する。正規化後の濃度－応答関係を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）４パラメータロジスティックモデルまたはＳ字用量－応答モデルを使用して適合させた。
ｈＮａＶ１．８自動化パッチクランプ－ＩｏｎＦｌｕｘＨＴアッセイ
ＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ自動化ホールセルパッチ－クランプ機器（Ｆｌｕｘｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ａｌｍｅｄａ、ＣＡ 米国）を使用して、内向きナトリウム電流を記録した。
細胞：ＨＥＫ－２９３細胞にヒトＮａＶ１．８ ｃＤＮＡ（タイプＸ電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニット、受託番号＃ＮＭ＿００６５１４）およびヒトベータサブユニット１（受託番号＃ＮＭ＿００１０３７）を安定的にトランスフェクトした。トリプシンを使用して細胞を収穫し、記録する前に、室温で無血清培地に維持した。細胞を洗浄して、細胞外溶液に再懸濁させた後に、機器に適用した。
試験濃度：保存溶液を３００Ｘの最終アッセイ濃度においてＤＭＳＯ中で調製し、アッセイの当日まで－８０℃で保管した。アッセイの当日に、一定分量の保存溶液を解凍し、外部溶液に希釈して、最終試験濃度にした。０．３３％ＤＭＳＯの最終濃度をアッセイ化合物および対照の各濃度に関して維持した。
記録条件：細胞内溶液（ｍＭ）：１００ＣｓＦ、４５ＣｓＣｌ、５ＮａＣｌ、１０ＨＥＰＥＳ、５ＥＧＴＡ（ｐＨ７．３、１Ｍ ＣｓＯＨで滴定）。
細胞外溶液（ｍＭ）：１５０ＮａＣｌ、４ＢａＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１．８ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、５グルコース、（ｐＨ７．４、１０Ｍ ＮａＯＨで滴定）。
ナトリウムチャネルが、脱分極した膜電位に保持される場合、チャネルが開口して不活性化し、膜電位が過分極された膜電位まで段階的に戻るまで、不活性化状態にあり、不活性化されると、チャネルは閉鎖状態を回復する。パルス１に比べパルス２においてより大きな阻害を示す化合物は、状態依存的阻害剤である。例はテトラカインであり、これは、緊張状態または開口状態よりも不活性化状態の方が、効力がかなり高い阻害剤である。
細胞を５０ｍｓの間、－１２０ｍＶに保持した後、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するために、２秒間、段階的に－１０ｍＶにし（パルス１）、１０ｍｓの間、－１２０ｍＶまで段階的に戻した（不活性化から完全に回復させるためであるが、細胞に結合した阻害剤を有するチャネルは、不活性化から回復することができない）後に、５０ｍｓの間、段階的に－１０ｍＶにした（パルス２）。掃引間隔は２０秒（０．０５Ｈｚ）とする。化合物の各濃度を２分間、適用した。このアッセイは室温で行った。
参照化合物：テトラカインは、ポジティブ対照として使用し、試験化合物と同時に試験した。
データ解析：対照段階において、３ｎＡ過剰の電流振幅しか解析しなかった。ナトリウム電流の振幅は、段階的に－１０ｍＶにした際の内向きピーク電流（すなわち、電流のピーク）とこのステップの終了時の残存電流との差異を測定することによって計算した。ナトリウム電流は、ビヒクル対照条件で、次に、２分間の化合物適用の各々の終了時で評価した。個々の細胞捕捉結果をビヒクル対照の振幅に対して正規化し、各化合物濃度に関し、平均値±標準誤差を計算した。次に、これらの値をプロットし、計算したＩＣ５０曲線適合値を推定した。
代表的なＮａｖ１．８阻害剤の活性
上で例示した代表的なピリダジンカルボキサミド誘導体がＮａｖ１．８チャネルを阻害する能力は、本明細書の直前に記載されている方法の１つまたは複数を使用して決定した。
参考文献
本明細書に言及されている刊行物、特許出願、特許および他の参照文献はすべて、本開示の主題が関係する当業者のレベルを示す。刊行物、特許出願、特許および他の参照文献はすべて、本明細書において、あたかも個々の刊行物、特許出願、特許および他の参照文献のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。本明細書において、いくつかの特許出願、特許および他の参照文献が参照されるが、このような参照文献は、これらの文書のいずれかが当分野における共通する一般知識の一部を形成することを認めるものではないことが理解されよう。
（参考文献）


ＶＩ．参照による組み込み
特許、特許出願、特許公開、雑誌、本、論文、ウエブのコンテンツなどの他の文書への参照および引用は、本開示全体を通して行われている。このような文書はすべて、すべての目的のため、それらの全体が参照により本明細書により本明細書に組み込まれている。
ＶＩＩ．均等物
本明細書に示されて記載されているものに加え、本発明の様々な修正および多数のさらなるその実施形態が、本明細書において引用されている科学文献および特許文献の参照を含め、この文書の全内容から当業者には明白となろう。本明細書における主題は、その様々な実施形態およびその均等物において、本発明を実施するようなされ得る、重要な情報、例証およびガイダンスを含む。

Claims (214)

  1. 式（ＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
    Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
    Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
    Ｒ６の各場合は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキル、アシルであり、
    ただし、
    ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ず、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであることを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｙが、ＮＲ８である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２が－ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちのいずれも、ＮでもＮ－Ｏでもない、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの１つが、ＮまたはＮ－Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つが、ＮまたはＮ－Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  9. ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
  11. 対象におけるある状態を処置する方法であって、ある状態を有する対象に、式（ＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
    Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
    Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
    Ｒ６の各場合は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
    ただし、
    ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ず、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであることを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩を供給するステップを含む、方法。
  12. ＹがＮＲ８である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＹがＯである、請求項１１に記載の方法。
  14. Ｒ２がアルキルである、請求項１１に記載の方法。
  15. Ｒ２が－ＣＨ３である、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちのいずれも、ＮでもＮ－Ｏでもない、請求項１１に記載の方法。
  17. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの１つが、ＮまたはＮ－Ｏである、請求項１１に記載の方法。
  18. Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つが、ＮまたはＮ－Ｏである、請求項１１に記載の方法。
  19. ＺがＣＨである、請求項１１に記載の方法。
  20. ＺがＮである、請求項１１に記載の方法。
  21. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
    Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ９であり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｒ６の各場合は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
    Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、カルボシクリル（各環は、３員～６員を有する）、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル（各環は、３員～６員を有する）、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ９の各場合は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、－ＨおよびＣ１～５アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員を有するヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ１～５アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    ただし、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの２つ以下が、Ｎであり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの３つ以下が、ＣＲ９であり、
    ＸおよびＺが、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｗ３がＣＲ９である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｗ３がＮである、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｗ２がＣＨであり、Ｗ４がＣＲ９である、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｗ２とＷ４のどちらもＣＲ９である、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｗ２がＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｗ４がＣ－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
  29. ＸとＺのどちらもＮである、請求項２１に記載の化合物。
  30. 式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、（ＩＩＩ－５）、（ＩＩＩ－６）、（ＩＩＩ－７）および（ＩＩＩ－８）：
    からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  31. 式（ＩＩＩ）の構造
    （式中、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ６であり、
    Ｊ３は、Ｎ、Ｎ－ＯまたはＣＲ７であり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５はそれぞれ、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ９であり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｒ６の各場合は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＤ３またはＣＴ３であり、
    Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＤ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、カルボシクリル（各環は、３員～６員を有する）、ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリル（各環は、３員～６員を有する）、または部分不飽和なヘテロシクリル、Ｏ－アリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－ヘテロアリール（各環は、５員または６員を有する）、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－シクロヘテロアルキルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ９の各場合は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、－ＨおよびＣ１～５アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員を有するヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ１～５アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    ただし、
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの２つ以下が、ＮまたはＮ－Ｏであり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの２つ以下が、Ｎであり、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５のうちの３つ以下が、ＣＲ９であり、
    ＸおよびＺが、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩を有する、ＮａＶ１．８ナトリウムチャネルの阻害剤。
  32. Ｗ３がＣＲ９である、請求項３１に記載の阻害剤。
  33. Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３２に記載の阻害剤。
  34. Ｗ３がＮである、請求項３１に記載の阻害剤。
  35. Ｗ２がＣＨであり、Ｗ４がＣＲ９である、請求項３１に記載の阻害剤。
  36. Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｗ２とＷ４のどちらもＣＲ９である、請求項３１に記載の阻害剤。
  38. Ｗ２がＣ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｗ４がＣ－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項３７に記載の阻害剤。
  39. ＸとＺのどちらもＮである、請求項３１に記載の阻害剤。
  40. 式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、（ＩＩＩ－５）、（ＩＩＩ－６）、（ＩＩＩ－７）および（ＩＩＩ－８）：
    からなる群から選択される構造によって表される、請求項３１に記載の阻害剤。
  41. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、－ＣＮまたは－ＣＦ３であり、
    Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは－ＣＤ３であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    －ＣＤ３は、完全重水素化メチル基であり、
    ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩。
  42. Ｒ１が－ＣＮである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ１が－ＣＦ３である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ３がハロゲンである、請求項４１に記載の化合物。
  45. Ｒ３がアルキルである、請求項４１に記載の化合物。
  46. Ｒ３がアルコキシである、請求項４１に記載の化合物。
  47. ＥがＣＨである、請求項４１に記載の化合物。
  48. ＥがＣＦである、請求項４１に記載の化合物。
  49. ＺがＣＨである、請求項４１に記載の化合物。
  50. ＺがＮである、請求項４１に記載の化合物。
  51. 対象におけるある状態を処置する方法であって、ある状態を有する対象に、式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、－ＣＮまたは－ＣＦ３であり、
    Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは－ＣＤ３であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    －ＣＤ３は、完全重水素化メチル基であり、
    ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩を供給するステップを含む、方法。
  52. Ｒ１が－ＣＮである、請求項５１に記載の方法。
  53. Ｒ１が－ＣＦ３である、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｒ３がハロゲンである、請求項５１に記載の方法。
  55. Ｒ３がアルキルである、請求項５１に記載の方法。
  56. Ｒ３がアルコキシである、請求項５１に記載の方法。
  57. ＥがＣＨである、請求項５１に記載の方法。
  58. ＥがＣＦである、請求項５１に記載の方法。
  59. ＺがＣＨである、請求項５１に記載の方法。
  60. ＺがＮである、請求項５１に記載の方法。
  61. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    前記アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
    前記アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミン－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体であり、必要に応じてハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
    前記不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
    前記ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、前記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
    Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
    Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
    Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
    ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
    Ｅは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
    Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    Ｚは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ－またはＣＨであり、
    ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
    ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
    ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
    または薬学的に許容されるその塩。
  62. Ｒ２が、必要に応じて置換されているアリールである、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ２が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ２が、必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルである、請求項６１に記載の化合物。
  65. Ｒ１がハロゲンである、請求項６１に記載の化合物。
  66. Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
  67. Ｒ１がＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項６１に記載の化合物。
  68. Ｒ１がハロアルキルである、請求項６１に記載の化合物。
  69. Ｒ１がハロシクロアルキルである、請求項６１に記載の化合物。
  70. Ｒ１がＨである、請求項６１に記載の化合物。
  71. Ｒ３が、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
  72. Ｒ３が－ＣＦ３である、請求項６１に記載の化合物。
  73. ＥがＣＨまたはＣＦである、請求項６１に記載の化合物。
  74. ＥがＮである、請求項６１に記載の化合物。
  75. ＱがＣＨまたはＣＦである、請求項６１に記載の化合物。
  76. ＱがＮである、請求項６１に記載の化合物。
  77. ＴがＣＨまたはＣＦである、請求項６１に記載の化合物。
  78. ＴがＮである、請求項６１に記載の化合物。
  79. ＷがＣＨまたはＣＦである、請求項６１に記載の化合物。
  80. ＷがＮである、請求項６１に記載の化合物。
  81. 対象におけるある状態を処置する方法であって、ある状態を有する対象に、式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    前記アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
    前記アリール、ヘテロアリールおよび不飽和ヘテロシクリルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆおよびスルホンジイミン－Ｓ（＝ＮＲａ）２Ｒａからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体であり、必要に応じてハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
    前記不飽和ヘテロシクリルは、ＲｋＲｌにより必要に応じて置換されており、
    前記ヘテロアリール、不飽和ヘテロシクリルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、前記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
    Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
    Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
    Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
    ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
    Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
    Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
    Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    Ｚは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
    ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
    ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
    または薬学的に許容されるその塩を供給するステップを含む、方法。
  82. Ｒ２が、必要に応じて置換されているアリールである、請求項８１に記載の方法。
  83. Ｒ２が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項８１に記載の方法。
  84. Ｒ２が、必要に応じて置換されている不飽和ヘテロシクリルである、請求項８１に記載の方法。
  85. Ｒ１がハロゲンである、請求項８１に記載の方法。
  86. Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項８１に記載の方法。
  87. Ｒ１がＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項８１に記載の方法。
  88. Ｒ１がハロアルキルである、請求項８１に記載の方法。
  89. Ｒ１がハロシクロアルキルである、請求項８１に記載の方法。
  90. Ｒ１がＨである、請求項８１に記載の方法。
  91. Ｒ３が、モノハロ、ジハロまたはトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項８１に記載の方法。
  92. Ｒ３が－ＣＦ３である、請求項８１に記載の方法。
  93. ＥがＣＨまたはＣＦである、請求項８１に記載の方法。
  94. ＥがＮである、請求項８１に記載の方法。
  95. ＱがＣＨまたはＣＦである、請求項８１に記載の方法。
  96. ＱがＮである、請求項８１に記載の方法。
  97. ＴがＣＨまたはＣＦである、請求項８１に記載の方法。
  98. ＴがＮである、請求項８１に記載の方法。
  99. ＷがＣＨまたはＣＦである、請求項８１に記載の方法。
  100. ＷがＮである、請求項８１に記載の方法。
  101. 前記状態が、腹部のがん疼痛、急性の咳、急性特発性横断性脊髄炎、急性のかゆみ、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、気道過敏症、アレルギー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、火傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、胆汁鬱滞、慢性の咳、慢性的なかゆみ、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、接触性皮膚炎、咳、歯痛、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、てんかん、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、遺伝性肢端紅痛症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群、かゆみ、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋骨格系の損傷、筋膜性口腔顔面痛、虚血後の神経変性、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、視神経炎、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、骨関節炎、過活動膀胱、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、すい臓炎、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、末梢神経障害、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、掻痒、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、腎疝痛、腎不全、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、座骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、亜急性の咳、顎関節障害、緊張型頭痛、三叉神経痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛およびむち打ち関連障害からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
  102. 前記状態が、腹部のがん疼痛、急性特発性横断性脊髄炎、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、強直性脊椎炎、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、歯痛、複合性局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋膜性口腔顔面痛、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、顎関節障害、緊張型頭痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛およびむち打ち関連障害からなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記状態が、急性のかゆみ、アレルギー性皮膚炎、慢性的なかゆみ、接触性皮膚炎、かゆみおよび掻痒からなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
  104. 前記状態が、急性の咳、慢性の咳、咳および亜急性の咳からなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
  105. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒ２は、４～６環員を含有するシクロアルキル、５～６環員を含有するシクロヘテロアルキル、５～１４環員を含有するスピロシクロアルキルおよび５～１４環員を含有するスピロシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、スピロシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロアルキルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
    前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、スピロシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロアルキルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆ、スルホンジイミン－Ｓ（＝ＮＲａ）２ＲａおよびＲｋＲｌからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体であり、必要に応じてハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
    前記シクロヘテロアルキル、スピロシクロヘテロアルキルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、前記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
    Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
    Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
    Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
    ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
    Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
    Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
    Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    Ｚは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
    ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
    ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
    または薬学的に許容されるその塩。
  106. Ｒ２が、必要に応じて置換されているシクロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  107. Ｒ２が、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  108. Ｒ２が、必要に応じて置換されているスピロシクロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  109. Ｒ２が、必要に応じて置換されているスピロシクロヘテロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  110. Ｒ１がハロゲンである、請求項１０５に記載の化合物。
  111. Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  112. Ｒ１がＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  113. Ｒ１がハロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  114. Ｒ１がハロシクロアルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  115. Ｒ１がＨである、請求項１０５に記載の化合物。
  116. Ｒ３が－ＣＦ３である、請求項１０５に記載の化合物。
  117. ＥがＣＨまたはＣＦである、請求項１０５に記載の化合物。
  118. ＥがＮである、請求項１０５に記載の化合物。
  119. ＱがＣＨまたはＣＦである、請求項１０５に記載の化合物。
  120. ＱがＮである、請求項１０５に記載の化合物。
  121. ＴがＣＨまたはＣＦである、請求項１０５に記載の化合物。
  122. ＴがＮである、請求項１０５に記載の化合物。
  123. ＷがＣＨまたはＣＦである、請求項１０５に記載の化合物。
  124. ＷがＮである、請求項１０５に記載の化合物。
  125. 対象におけるある状態を処置する方法であって、ある状態を有する対象に、式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒ２は、４～６環員を含有するシクロアルキル、５～６環員を含有するシクロヘテロアルキル、５～１４環員を含有するスピロシクロアルキルおよび５～１４環員を含有するスピロシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、スピロシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロアルキルはそれぞれ、５～６環員を含有する必要に応じて飽和のカルボシクリル、ならびに５～６環員および１～３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて飽和のヘテロシクリルからなる群から選択されるものに必要に応じて縮合しており、
    前記シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、スピロシクロアルキルおよびスピロシクロヘテロアルキルはそれぞれ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｊ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミジル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシミン、アルキルチオエーテル、アミノ、アリール、アリールアルコキシル、アリールオキシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｊ、シアノ、－Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、モノ－、ジ－、およびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノ－、ジ－、またはトリハロアルコキシル、モルホリニル、ニトロ、Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、Ｏ－ヘテロアリール、オキサゾリル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、－ＳＯ２アリール、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｅ－アリール、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＲｅ－ヘテロアリール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＲｊ、スルホキシミニル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒａ、スルホンイミドアミド－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、フッ化スルホンイミドイル－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｆ、スルホンジイミン－Ｓ（＝ＮＲａ）２ＲａおよびＲｋＲｌからなる群から選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体であり、必要に応じてハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
    前記シクロヘテロアルキル、スピロシクロヘテロアルキルおよび必要に応じて飽和のヘテロシクリル中のヘテロ原子はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｈ）ｑであり、前記ヘテロ原子はそれぞれ、その酸化状態または非酸化状態にあってもよく、
    Ｒ３は、－Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにＣ３～Ｃ８シクロアルキル（１～４個のフッ素原子により必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、
    Ｒａはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキルまたはＨであり、
    Ｒｅはそれぞれ、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
    Ｒｈはそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｊはそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｊ中のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよび－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
    ＲｋとＲｌは、それらが結合している原子と一緒になって、３～７環員を含有するシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルを形成し、
    Ｅは、ＣＨまたはＣＦであり、
    Ｑは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｔは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｘは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルであり、
    Ｙは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    Ｚは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり、
    ｍはそれぞれ、独立して、０～２であり、
    ｎはそれぞれ、独立して、０～４であり、
    ｑはそれぞれ、独立して、０または１である）
    または薬学的に許容されるその塩を供給するステップを含む、方法。
  126. Ｒ２が、必要に応じて置換されているシクロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  127. Ｒ２が、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  128. Ｒ２が、必要に応じて置換されているスピロシクロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  129. Ｒ２が、必要に応じて置換されているスピロシクロヘテロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  130. Ｒ１がハロゲンである、請求項１２５に記載の方法。
  131. Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  132. Ｒ１がＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  133. Ｒ１がハロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  134. Ｒ１がハロシクロアルキルである、請求項１２５に記載の方法。
  135. Ｒ１がＨである、請求項１２５に記載の方法。
  136. Ｒ３が－ＣＦ３である、請求項１２５に記載の方法。
  137. ＥがＣＨまたはＣＦである、請求項１２５に記載の方法。
  138. ＥがＮである、請求項１２５に記載の方法。
  139. ＱがＣＨまたはＣＦである、請求項１２５に記載の方法。
  140. ＱがＮである、請求項１２５に記載の方法。
  141. ＴがＣＨまたはＣＦである、請求項１２５に記載の方法。
  142. ＴがＮである、請求項１２５に記載の方法。
  143. ＷがＣＨまたはＣＦである、請求項１２５に記載の方法。
  144. ＷがＮである、請求項１２５に記載の方法。
  145. 前記状態が、腹部のがん疼痛、急性の咳、急性特発性横断性脊髄炎、急性のかゆみ、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、気道過敏症、アレルギー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、火傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、胆汁鬱滞、慢性の咳、慢性的なかゆみ、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、接触性皮膚炎、咳、歯痛、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、てんかん、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、遺伝性肢端紅痛症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群、かゆみ、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋骨格系の損傷、筋膜性口腔顔面痛、虚血後の神経変性、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、視神経炎、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、骨関節炎、過活動膀胱、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、すい臓炎、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、末梢神経障害、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、掻痒、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、腎疝痛、腎不全、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、座骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、亜急性の咳、顎関節障害、緊張型頭痛、三叉神経痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛およびむち打ち関連障害からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
  146. 前記状態が、腹部のがん疼痛、急性特発性横断性脊髄炎、急性疼痛、大きな外傷／傷害における急性疼痛、強直性脊椎炎、ベーチェット病、膀胱痛症候群、骨がんの痛み、上腕神経叢損傷、口腔灼熱症候群、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、頸原性頭痛、シャルコー神経障害性変形性関節症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、化学療法誘発性末梢神経障害、慢性腰痛、慢性疼痛、慢性膵炎、慢性外傷後頭痛、慢性的な広範囲の疼痛、群発頭痛、複合性局所疼痛症候群、さらなる発作を伴う恒常的片側性顔面痛、歯痛、複合性局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びまん性特発性骨格過骨症、椎間板変性による疼痛、エーラス－ダンロス症候群、子宮内膜症、表皮水疱症、肢端紅痛症、ファブリー病、椎間関節症候群、脊椎手術後痛症候群、家族性片麻痺性片頭痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、舌咽神経因性疼痛、痛風、頭頸部がんの疼痛、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、肥満細胞症、メロレオストーシス、片頭痛、多発性硬化症、筋膜性口腔顔面痛、神経線維腫症ＩＩ型、神経障害性眼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、非心臓胸痛、口腔粘膜の疼痛、口腔顔面痛、骨関節炎、先天性硬膜症、疼痛、がんに起因する疼痛、化学療法に起因する疼痛、糖尿病に起因する疼痛、疼痛症候群、痛みを伴う関節形成術、パーキンソン病、発作性極度の痛み障害、天疱瘡、周術期疼痛、持続性の特発性歯痛、永続的な特発性顔面痛、幻肢痛、幻肢痛、リウマチ性多発筋痛症、乳房切除後疼痛症候群、術後疼痛、発作後疼痛、術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、心的外傷後ストレス障害、術前疼痛、乾癬、乾癬性関節炎、陰部神経痛、壊疽性膿皮症、放射線治療誘発性末梢神経障害、レイノー病、腎疝痛、関節リウマチ、唾液腺疼痛、サルコイドーシス、強皮症、鎌状赤血球症、小繊維性神経障害、脊髄損傷疼痛、脊椎すべり症、自発痛、断端痛、顎関節障害、緊張型頭痛、静脈性下腿潰瘍、外陰部痛およびむち打ち関連障害からなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
  147. 前記状態が、急性のかゆみ、アレルギー性皮膚炎、慢性的なかゆみ、接触性皮膚炎、かゆみおよび掻痒からなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
  148. 前記状態が、急性の咳、慢性の咳、咳および亜急性の咳からなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
  149. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロもしくはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
    Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とし、または
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する）
    および薬学的に許容されるその塩。
  150. Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、無置換であるか、または置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３からなる群から選択され、ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）および－Ｓ－ＣＦ３からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
    Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよび１，３－ベンゾチアゾリルは、無置換であるか、または無置換もしくは置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３および－ＣＨＦ２からなる群から選択される）、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
    Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－Ｏ－ＣＨ（Ｆ）２、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｎ＋（＝Ｏ）－Ｏ－からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、－ＣＦ３、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とし、または
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成する、請求項１４９に記載の化合物。
  151. 式（ＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはモノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、アリールアルコキシル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニルならびにオキサゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
    Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、ならびにモルホリニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではないことを条件とするか、または
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子を含むＣ３～Ｃ５炭素環式環を形成し、
    ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、
    Ｒ２４はそれぞれ、モノハロ、ジハロおよびトリハロ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、置換または無置換のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、モノハロ、ジハロまたはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファニルおよびアリールアルコキシルからなる群から独立して選択される）
    である、請求項１４９に記載の化合物。
  152. Ｒ２が、以下：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    Ｒ２５は、Ｈ、モルホリニル、オキサゾリル、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択され、ただし、Ｙが窒素であり、Ｒ２がフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７にはなり得ないことを条件とし、
    Ｒ２６は、ハロゲンまたはシアノであり、
    Ｒ２７はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルコキシル、シアノ、および－ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され、
    Ｒ２８はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）
    からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
  153. 式（ＩＩ－ａ）の化合物
    （式中、
    Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、無置換または置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＨ（ｑは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８（Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）－Ｒ１１および－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１１）２（Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＣＦ３または－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される置換基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ１２は、ハロゲン、－ＯＲ２３（Ｒ２３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ１２’は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＨＦ２からなる群から選択される）からなる群から選択される）
    である、請求項１５１に記載の化合物。
  154. 前記アリールおよびヘテロアリールが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ－オキシド、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される、請求項１５３に記載の化合物。
  155. Ｒ２が、（トリフルオロスルホニル）フェニル、１，２，４－トリアゾリル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、２－フルオロ－５－メチルスルホニルフェニル、２－メトキシ－４－ピリジル、２－メチル－４－ピリジル、３－（ジメチルスルファモイル）フェニル、３－（メチルスルホンイミドイル）フェニル、３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル、３－カルバモイルフェニル、３－シアノフェニル、３－ジメチルスルファモイルフェニル、３－メチルスルフィニルフェニル、３－メチルスルホニルフェニル、３－モルホリノフェニル、３－オキサゾール－５－イルフェニル、３－ピリジル、４－シアノフェニル、４－ピリジル、６－シアノ－３－ピリジル、６－メチル－３－ピリジル、ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］アミノ］フェニル、フェニル、ピラゾリル、ピリダジン－４－イル、ピリダジニル、ピリジジン－４－イル、ピリジル、ピリミジン－４－イル、ピリミジニル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される、請求項１５４に記載の化合物。
  156. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、
    からなる群から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１４９に記載の化合物。
  157. 式（ＩＩＩ－ａ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  158. Ｒ１が、２，４－ジクロロフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニルおよび２－クロロ－４－メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項１５７に記載の化合物。
  159. 式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  160. 式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）のうちの１つまたは複数により置換されているフェニルである）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  161. Ｒ１が、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニルおよび３，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項１６０に記載の化合物。
  162. 式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  163. 式（ＩＩＩ－ｄ’）の化合物：
    （式中、Ｒ１は、４－トリフルオロメトキシフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される）
    である、請求項１６２に記載の化合物。
  164. 式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  165. 式（ＩＩＩ－ｅ’）の化合物：
    （式中、Ｒ１は、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択される）
    である、請求項１６４に記載の化合物。
  166. 式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とする）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  167. 式（ＩＩＩ－ｆ’）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、４－フルオロ－２－メチルフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２－クロロ－４－メトキシルフェニル、３，４－ジフルオロフェニルおよび２－クロロ－４－フルオロフェニルからなる群から選択される）
    である、請求項１６６に記載の化合物。
  168. 式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    であり、Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ４ｃは、－ＯＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    からなる群から選択される）
    である、請求項１５６に記載の化合物。
  169. Ｒ１が、以下：
    からなる群から選択される、請求項１６８に記載の化合物。
  170. 式（ＩＩＩ－ｇ）の前記化合物が、
    ３－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
    ３－（３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
    ３－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド；
    ３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ５－（３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；
    ５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；
    ５－（３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド；および
    ５－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド）ピリダジン１－オキシド
    からなる群から選択される、請求項１６８に記載の化合物。
  171. 式（ＩＶ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ２は
    （ｉ）
    （式中、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
    （ｉｉ）
    （式中、Ｒ５ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＯＨおよびシアノからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される整数である）
    （ｉｉｉ）
    （式中、Ｒ５ｂ’は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
    （ｉｖ）
    （式中、Ｒ４ｂは、Ｈまたはハロゲンである）
    （ｖ）
    （式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）および
    （ｖｉ）
    からなる群から選択される］
    である、請求項１４９に記載の化合物。
  172. 式（ＩＶ－ａ）の化合物：
    である、請求項１７１に記載の化合物。
  173. Ｒ２が、以下：
    からなる群から選択される、請求項１７２に記載の化合物。
  174. 式（ＩＶ－ａ）の前記化合物が、
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－エチルスルホニルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニル－６－メチル－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－メチルスルホニル－６－フルオロ－フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－アセチルフェニル）－３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［３－シアノフェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（３－ピリジル－Ｎ－オキシド）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジル－Ｎ－オキシド）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－メチル－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（６－フルオロ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－ピリダジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキシドピリダジン－２－イウム－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
    ３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１７２に記載の化合物。
  175. 式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルおよび１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群から選択され、前記フェニルおよびピリジルは、無置換であっても、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２および－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ３（ｐは、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される）、－Ｓ－ＣＦ３、－ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは－ＣＦ３であり、ただし、Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は－ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は－ＣＦ３であることを条件とし、
    Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１５は、ＯまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）
    である、請求項１７１に記載の化合物。
  176. Ｒ１が、フェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－プロピルフェニル、２－メトキシ－４－メチルフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－イソプロポキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－メチル－４－トリフルロメトキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェニル、３－フルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、４－メチルフェニル、３－クロロ－５－フルロフェニル、２－イソプロピルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、２－ジメチルアミノフェニル、２－トリフルロメチルフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、６－トリフルオロメチル－３－ピリジル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、４－ジフルオロメトキシフェニル、２－クロロ－４－メトキシフェニル、および２－クロロフェニルからなる群から選択される、請求項１７５に記載の化合物。
  177. 式（ＩＶ－ｃ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）、および薬学的に許容されるその塩である、請求項１７１に記載の化合物。
  178. （ｉ）Ｒ４ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
    （ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ４ａが、それぞれＣ１～Ｃ４アルコキシルである、
    （ｉｉｉ）Ｒ４ａが、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｉｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖｉ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    （ｖｉｉ）Ｒ３ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、Ｈであり、Ｒ６ａが、Ｈまたはハロゲンである、および
    （ｖｉｉｉ）Ｒ２が、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    請求項１７７に記載の化合物。
  179. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項１７８に記載の化合物。
  180. 式（ＩＶ－ｃ）の前記化合物が、
    ３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３，６－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３－フルオロ－４－フルオロメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
    ３－（２－ジメチルアミノフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１７７に記載の化合物。
  181. 式（ＩＶ－ｄ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）
    である請求項１７１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩。
  182. （ｉ）Ｒ４ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
    （ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ４ａが、それぞれＣ１～Ｃ４アルコキシルである、
    （ｉｉｉ）Ｒ４ａが、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｉｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖｉ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    （ｖｉｉ）Ｒ３ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、Ｈであり、Ｒ６ａが、Ｈまたはハロゲンである、および
    （ｖｉｉｉ）Ｒ２が、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    請求項１８１に記載の化合物。
  183. Ｒ１が、以下：
    からなる群から選択される、請求項１８２に記載の化合物。
  184. 式（ＩＶ－ｄ）の前記化合物が、
    ３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（フルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
    ３－（２－（ジメチルアミノ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１８１に記載の化合物。
  185. 式（ＩＶ－ｅ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ３は、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦＨ２、シクロプロピル、分枝鎖または直鎖Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、シアノ、ニトロ、－ＳＣＦ３およびＳＦ５からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈおよび分枝鎖または直鎖Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
    である、請求項１７１に記載の化合物。
  186. 式（ＩＶ－ｅ）の前記化合物が、
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（フルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－クロロ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（フルオロメトキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ブロモ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－シクロプロピル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－イソプロピル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－メチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５，６－ジメチル－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－メトキシ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－５－メチル－６－メトキシ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－シアノ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－ニトロ－ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（（トリフルオロメチル）チオ）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ピリダジン－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１８５に記載の化合物。
  187. 式（ＩＶ－ｆ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３および－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）
    である、請求項１７１に記載の化合物。
  188. （ｉ）Ｒ４ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ６ａは、Ｈである、
    （ｉｉ）Ｒ２ａが、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルであり、Ｒ４ａが、Ｃ１～Ｃ４アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される、
    （ｉｉｉ）Ｒ４ａが、－ＯＦ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｉｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈであり、Ｒ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、
    （ｖｉ）Ｒ４ａが、－ＯＣＨ２Ｆ３であり、Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    （ｖｉｉ）Ｒ３ａが、ハロゲンであり、Ｒ２ａが、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、Ｈであり、Ｒ６ａが、Ｈまたはハロゲンである、および
    （ｖｉｉｉ）Ｒ２が、－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、それぞれ、Ｈである、
    請求項１８７に記載の化合物。
  189. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項１８７に記載の化合物。
  190. 式（ＩＶ－ｆ）の前記化合物が、
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－（フルオロメトキシ）－２－メチルフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（フルオロメトキシ）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；
    ３－（２－（ジメチルアミノ）フェノキシ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド；および
    Ｎ－（３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１８７に記載の化合物。
  191. 式（ＩＶ－ｇ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、４－ジフルオロメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２１は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）
    である、請求項１７１に記載の化合物。
  192. Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルをモジュレートする方法であって、それを必要とする対象に、モジュレートするのに有効な量の請求項１４９～１９１のいずれかに記載の式（Ｉ～ＶＩ）の化合物を投与するステップを含む、方法。
  193. Ｎａｖ１．８を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、阻害するのに有効な量の請求項１４９～１９１のいずれかに記載の式（Ｉ～ＶＩ）の化合物を投与するステップを含む、方法。
  194. Ｎａｖ１．８活性もしくは発現量の増大に関連する状態、疾患または障害の症状を処置および／または軽減する方法であって、それらの処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１４９～１９１のいずれかに記載の式（Ｉ～ＶＩ）の化合物を投与して、前記状態、疾患もしくは障害の前記症状を処置および／または軽減するステップを含む、方法。
  195. Ｎａｖ１．８活性もしくは発現量の増大に関連する前記状態、疾患または障害が、疼痛、呼吸器疾患、神経障害および神経病理学的疾患、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９４に記載の方法。
  196. 前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、術後痛、術後疼痛、出産時疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎の頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経傷害およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９５に記載の方法。
  197. 前記疾患または状態が、ＨＩＶ処置誘発性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱敏感性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性障害、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分および全身強直発作、不隠下肢症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷により引き起こされる虚血状態での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、心室細動およびピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）からなる群から選択される、請求項１９４に記載の方法。
  198. 前記対象に１種または複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１９４に記載の方法。
  199. 前記１種または複数の追加の治療剤が、アセトアミノフェン、１種または複数のＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛薬およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９８に記載の方法。
  200. このような障害に罹患している対象における、Ｎａｖ１．８活性もしくは発現量の増大に関連する状態、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１４９～１９１に由来する式（Ｉ～ＩＶ）の化合物の使用。
  201. 式（Ｉ）の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ１は、－ＣＮ、－ＣＦ３、必要に応じて置換されている５環員環または６環員環（アリール環またはヘテロアリール環を含む）であり、前記５環員環または６環員環は、前記環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含んでおり、前記５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、アルキルまたはＨであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    ＸおよびＺが同時にＣＨではなく、
    Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であり、Ｄは重水素であり、Ｔはトリチウムであり、
    Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３であり、Ｄは重水素であり、Ｔはトリチウムである）。
  202. 式（ＩＶ）の化合物
    または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する３～６員環であり、Ａは、無置換であるか、または以下：
    Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＲ’、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯＲ’、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピルメチル、スルホニルメチル、３～６員のシクロアルキル；３～６員のヘテロシクロアルキル（これらはいずれも、１つまたは複数の置換基を有してもよく、前記３～６員のヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）
    から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、以下：Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、－ＣＨ２－シクロアルキル、－ＣＦ２－シクロアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロアルキル、－ＣＨ２－アリール、－ＣＦ２－アリール、－ＣＨ（－ＣＨ３）－アリール、Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、－ＣＯＯＨ（およびそのエステル）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アミノ、ＮＲ’Ｒ” －ＮＨＳＯ２Ｒ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－アルキル －ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、スピロシクリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから個別に選択され、前記５環員環または６環員環は、前記環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含み、前記５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    前記置換基Ｒ’およびＲ”は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換アリールおよび置換、無置換ヘテロアリール、またはＣＤ３から独立して選択され得る）。
  203. Ａが、ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２０２に記載の化合物。
  204. Ａが、
    である、請求項２０２に記載の化合物。
  205. 式（Ｖ）の化合物
    （ＡおよびＢは、式（ＩＶ）中に記載されている通りであり、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）に記載されている通りであり、
    Ｒ１３およびＲ１４は、式（ＩＶ）に記載されている通りであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、ＮＲ８またはＯであり、
    Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ－Ｏである）。
  206. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、－ＣＮ、－ＣＦ３、必要に応じて置換されている５環員環または６環員環（アリール環またはヘテロアリール環を含む）であり、前記５環員環または６環員環は、前記環内に１個または複数のＮまたはＳを必要に応じて含んでおり、前記５環員環または６環員環上の置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員もしくは６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、アルキルまたはＨであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシイミニル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、縮合ヘテロシクリル（各環は、５員または６員を有する）、５環員または６環員を有するヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルまたは部分不飽和なヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、原子価が許容する場合、必要に応じて置換されており、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    ただし、ＸおよびＺは、同時にＣＨにはなり得ないことを条件とする）
    または薬学的に許容されるその塩。
  207. Ｒ２が、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３からなる群から選択され、Ｄが重水素であり、Ｔがトリチウムである、請求項２０６に記載の化合物。
  208. Ｒ３が、－ＣＨ３、－ＣＤ３または－ＣＴ３からなる群から選択され、Ｄが重水素であり、Ｔがトリチウムである、請求項２０６に記載の化合物。
  209. Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項２０６に記載の化合物。
  210. 実施例７～１０１に列挙されている化合物から選択される化合物。
  211. 実施例１０３～１０５に列挙されている化合物から選択される化合物。
  212. 実施例１１０～１１４に列挙されている化合物から選択される化合物。
  213. 実施例１１９に列挙されている化合物から選択される化合物。
  214. 実施例１２１に列挙されている化合物から選択される化合物。
JP2023555455A 2021-03-11 2022-03-10 メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法 Pending JP2024509475A (ja)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163159718P 2021-03-11 2021-03-11
US202163159720P 2021-03-11 2021-03-11
US63/159,718 2021-03-11
US63/159,720 2021-03-11
US202163185164P 2021-05-06 2021-05-06
US63/185,164 2021-05-06
US202163185692P 2021-05-07 2021-05-07
US63/185,692 2021-05-07
US202163196715P 2021-06-04 2021-06-04
US202163196713P 2021-06-04 2021-06-04
US63/196,715 2021-06-04
US63/196,713 2021-06-04
US202163237368P 2021-08-26 2021-08-26
US63/237,368 2021-08-26
US202163252469P 2021-10-05 2021-10-05
US202163252459P 2021-10-05 2021-10-05
US63/252,459 2021-10-05
US63/252,469 2021-10-05
PCT/US2022/019673 WO2022192487A2 (en) 2021-03-11 2022-03-10 Methyl-substituted pyridine and pyridazine compounds, derivatives thereof, and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024509475A true JP2024509475A (ja) 2024-03-01

Family

ID=83228507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023555455A Pending JP2024509475A (ja) 2021-03-11 2022-03-10 メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4304585A2 (ja)
JP (1) JP2024509475A (ja)
KR (1) KR20230170654A (ja)
AU (1) AU2022232502A1 (ja)
BR (1) BR112023018313A2 (ja)
CA (1) CA3212699A1 (ja)
CR (1) CR20230481A (ja)
IL (1) IL305721A (ja)
WO (1) WO2022192487A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023150201A2 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Latigo Biotherapeutics, Inc. Sodium channel blocking compounds, derivatives thereof, and methods of their use
WO2023158795A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
CN116891432A (zh) * 2022-04-02 2023-10-17 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Nav1.8抑制剂及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE037876T2 (hu) * 2013-07-19 2018-09-28 Vertex Pharma Szulfonamidok mint nátriumcsatorna-modulátorok
SG11202100130QA (en) * 2018-07-09 2021-02-25 Lieber Institute Inc Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022232502A1 (en) 2023-09-07
CR20230481A (es) 2024-02-26
WO2022192487A3 (en) 2022-10-20
BR112023018313A2 (pt) 2023-12-12
CA3212699A1 (en) 2022-09-15
WO2022192487A2 (en) 2022-09-15
IL305721A (en) 2023-11-01
KR20230170654A (ko) 2023-12-19
EP4304585A2 (en) 2024-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210019581A (ko) Nav1.8을 억제하기 위한 피리딘 카르복스아미드 화합물
ES2526541T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
ES2857687T3 (es) Piridona amidas como moduladores de los canales de sodio
JP2024509475A (ja) メチル置換ピリジンおよびピリダジン化合物、それらの誘導体、ならびにそれらの使用方法
ES2526981T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
ES2532356T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
JP6067031B2 (ja) Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
TWI703154B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
JP6058023B2 (ja) スルホンアミド誘導体
TW202128675A (zh) 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
JP2021531256A (ja) ＮａＶ１．８を阻害するピリダジン化合物
KR20180096683A (ko) 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 디아미노-알킬아미노-연결 아릴술폰아미드 화합물
KR102090944B1 (ko) Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
BRPI0608819A2 (pt) formas cristalinas de um derivado de imidazol
ES2851004T3 (es) Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8
KR20240031300A (ko) 나트륨 채널 조절제로서의 n-(하이드록시알킬 (헤테로)아릴) 테트라하이드로푸란 카르복스아미드
CN117794919A (zh) N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂
TW202038950A (zh) 作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之雜環衍生物
US20230057166A1 (en) Phenoxy-pyridyl-pyrimidine compounds and methods of use
AU2022284952A1 (en) Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
ES2707124T3 (es) Derivados de serina como agonistas del receptor de grelina
TW202308998A (zh) 經甲基取代的吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物及其使用方法
CN117062607A (zh) 经甲基取代的吡啶和哒嗪化合物、其衍生物和其使用方法
ES2965684T3 (es) Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular