TW202308998A - 經甲基取代的吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物及其使用方法 - Google Patents
經甲基取代的吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供經甲基取代之吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物及其使用方法。該等化合物適用作治療各種病況，包括各種疼痛狀態、癢及咳嗽之藥理學藥劑。
Description
本申請案大體上係關於經甲基取代之吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物以及此類化合物作為藥理學藥劑之用途。
數百萬人患有與疼痛、癢及/或咳嗽相關之病況。在許多情況下，用於治療此類病況之藥物無法提供緩解，或產生不能忍受的副作用。因此，現有治療對於許多罹患各種病況之患者而言係不夠的。
本發明提供適用於治療與電壓門控型Na
V1.8鈉通道之異常活性相關的病況(諸如疼痛、癢及咳嗽)之化合物。
A. 第一組化合物在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
，
其中：
R
1為-CN、-CF
3、視情況經取代之5或6個環成員環，包括芳基或雜芳基環，其中該5或6個環成員環視情況在該環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員環上之取代選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
R
2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
R
3為鹵素、烷基或烷氧基；
R
4為鹵素、烷基或H；
R
5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
X為CH或N；且
Z為CH或N，
其限制條件為X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
R
3可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
R
5中之部分可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基或鹵素取代。
式(I)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
，
其中：
J
1、J
2、J
4及J
5中之每一者獨立地為N、N-O或CR
6；
J
3為N、N-O或CR
7；
X為CH或N；
Y為NR
8或O；
Z為CH、N或N-O，
R
2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
R
6之各實例獨立地為H、鹵素、C
1-3烷基、C
3-5環烷基、C
1-3烷氧基、CD
3或CT
3；且
R
7為H、鹵素、-CD
3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF
3、-OCF
3、其中各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、其中各環具有5或6個成員之O-芳基、其中各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
R
8為H、C
1-3烷基或C
3-5環烷基、醯基，
其限制條件為：
X及Z不可均為CH；且
J
1、J
2、J
3、J
4及J
5中不超過兩者為N或N-O，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
式(II)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
，
其中：
J
1、J
2、J
4及J
5中之每一者獨立地為N、N-O或CR
6；
J
3為N、N-O或CR
7；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中之每一者獨立地為N、CH或CR
9；
X為CH或N；
Z為CH、N或N-O，
R
6之各實例獨立地為-H、鹵素、C
1-3烷基、C
3-5環烷基、C
1-3烷氧基、CD
3或CT
3；且
R
7為-H、鹵素、-CD
3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF
3、-OCF
3、其中各環具有3至6個成員之碳環基、其中各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、其中各環具有3至6個成員之飽和雜環基或部分不飽和雜環基、其中各環具有5或6個成員之O-芳基、其中各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
R
9之各實例獨立地為-C(O)NR
10R
11、-S(O)
2C
1-6烷基、-S(O)(NH)C
1-6烷基、C
1-3烷基或C
3-5環烷基；且
R
10及R
11中之每一者獨立地選自-H及C
1-5烷基，或R
10及R
11與其所連接之氮原子一起形成具有3至6個成員之雜環基，其中該C
1-5烷基及雜環基中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
其限制條件為：
J
1、J
2、J
3、J
4及J
5中不超過兩者為N或N-O；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中不超過兩者為N；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中不超過三者為CR
9；且
X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物，
其中：
Y為N或CR
13；
A及B獨立地為芳基、雜芳基或含有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子的3員至6員環；其中A未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：
H、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、SR'、-CH
2-環烷基、-CF
2-環烷基、-CH(CH
3)-環烷基、-CH
2-芳基、-CF
2-芳基、-CH(-CH
3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSOR'、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、SO
2R'、三氟甲基、溴基、氯基、氟基、環丙基甲基、磺醯基甲基、3員至6員環烷基、3員至6員雜環烷基，其中任一者可具有一或多個取代基，其中該3員至6員雜環烷基包含至少一個獨立地選自O、S及N之雜原子；
R
12、R
13及R
14個別地選自：H、CF
3、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-CH
2-環烷基、-CF
2-環烷基、-CH(CH
3)-環烷基、-CH
2-芳基、-CF
2-芳基、-CH(-CH
3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSO
2R1、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、螺環基、𠰌啉基、吡咯啶基、哌啶基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該5或6個環成員環視情況在環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員環上之取代選自以下：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2氰基、CF
3、CHF
2、OCH
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
取代基R'及R''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代、未經取代之雜芳基或CD
3。
在所選實施例中，A為CH
2CF
3或
。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物，
A及B如針對式(IV)所描述
R
2如針對式(II)所描述
R
13及R
14如針對式(IV)所描述
X為CH或N；
Y為NR
8或O；
Z為CH、N或N-O。
B. 第二組化合物在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
，
其中：
R
1為-CN或-CF
3；
R
3為鹵素、烷基、烷氧基或-CD
3；
R
5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
E為CH或CF；
X為CH或N；
Z係CH或N；且
-CD
3係完全氘化之甲基，
其限制條件為X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
5中之部分可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基或鹵素取代。
式(I)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
C. 第三組化合物在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
，
其中：
R
1為鹵素、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
R
2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中：
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況選用之飽和雜環基；
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)NR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)OR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)R
j、-(CH
2)
nNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mR
j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH
2、-C(O)NR
eR
j、-C(O)R
j、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6環雜烷基、C
3-C
10環烷基、C
3-C
6環烷基、-CF
3、-CN、-CO
2H、-CO
2R
j、氰基、-H、鹵素、雜芳基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵烷氧基、𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R
j)
2、-OC(O)NR
eR
j、-OC(O)R
j、-OC
1-C
6烷基、-OC
2-C
6烯基、-OC
2-C
6環雜烷基、-OC
3-C
6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O)
2R
j、-SO
2芳基、-SO
2C
1-C
6烯基、-SO
2C
1-C
6烷基、-SO
2C
2-C
6環雜烷基、-SO
2C
3-C
6環烷基、SO
2雜芳基、-SO
2NH
2、-SO
2NR
e-芳基、-SO
2NR
eC(O)C
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC(O)C
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC(O)C
3-C
6環烷基、-SO
2NR
eC
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC
2-C
6烯基、-SO
2NR
eC
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC
3-C
6環烷基、-SO
2NR
e-雜芳基、-SO
3H、-SR
j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR
a)R
a、磺醯脒-S(O)(=NR
a)N(R
a)
2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR
a)F及磺醯二亞胺-S(=NR
a)
2R
a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)及-N(C
1-C
6烷基)
2；
該不飽和雜環基視情況經R
kR
l取代；且
該雜芳基、不飽和雜環基及視情況選用之飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R
h)
q，其中之每一者可處於其經氧化或未經氧化之狀態；
R
3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、視情況經取代之C
1-C
8烷基及視情況經1至4個氟原子取代之C
3-C
8環烷基；
各R
a獨立地為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
各R
e獨立地為-H、C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各R
h獨立地為-H或C
1-C
6烷基；
各R
j獨立地為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
2-C
6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R
j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC
3-C
6環烷基、鹵素、氰基及-S(O)
2CH
3；
R
k及R
l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基；
E為CH、CF或N；
Q為CH、CF或N；
T為CH、CF或N；
W為CH、CF或N；
X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，
Y為N或N
+O
-；
Z為N或N
+O
-或CH；
各m獨立地為0至2；
各n獨立地為0至4；且
各q獨立地為0或1，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之不飽和雜環基。
R
1可為H、鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
R
3可為單鹵、二鹵或三鹵C
1-C
4烷基。R
3可為-CF
3。
E可為CH、CF或N。
Q可為CH、CF或N。
T可為CH、CF或N。
W可為CH、CF或N。
D. 第四組化合物在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
，
其中：
R
1為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
R
2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中：
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況選用之飽和雜環基；
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)NR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)OR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)R
j、-(CH
2)
nNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mR
j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH
2、-C(O)NR
eR
j、-C(O)R
j、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6環雜烷基、C
3-C
10環烷基、C
3-C
6環烷基、-CF
3、-CN、-CO
2H、-CO
2R
j、氰基、-H、鹵素、雜芳基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵烷氧基、𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R
j)
2、-OC(O)NR
eR
j、-OC(O)R
j、-OC
1-C
6烷基、-OC
2-C
6烯基、-OC
2-C
6環雜烷基、-OC
3-C
6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O)
2R
j、-SO
2芳基、-SO
2C
1-C
6烯基、-SO
2C
1-C
6烷基、-SO
2C
2-C
6環雜烷基、-SO
2C
3-C
6環烷基、SO
2雜芳基、-SO
2NH
2、-SO
2NR
e-芳基、-SO
2NR
eC(O)C
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC(O)C
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC(O)C
3-C
6環烷基、-SO
2NR
eC
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC
2-C
6烯基、-SO
2NR
eC
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC
3-C
6環烷基、-SO
2NR
e-雜芳基、-SO
3H、-SR
j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR
a)R
a、磺醯脒-S(O)(=NR
a)N(R
a)
2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR
a)F及磺醯二亞胺-S(=NR
a)
2R
a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)及-N(C
1-C
6烷基)
2；
該不飽和雜環基視情況經R
kR
l取代；且
該雜芳基、不飽和雜環基及視情況選用之飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R
h)
q，其中之每一者可處於其經氧化或未經氧化之狀態；
R
3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、視情況經取代之C
1-C
8烷基及視情況經1至4個氟原子取代之C
3-C
8環烷基；
各R
a獨立地為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
各R
e獨立地為-H、C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各R
h獨立地為-H或C
1-C
6烷基；
各R
j獨立地為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
2-C
6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R
j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC
3-C
6環烷基、鹵素、氰基及-S(O)
2CH
3；
R
k及R
l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基；
E為CH或CF；
Q為CH、CF或N；
T為CH、CF或N；
W為CH、CF或N；
X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，
Y為N或N
+O
-；
Z為N或N
+O
-，
各m獨立地為0至2；
各n獨立地為0至4；且
各q獨立地為0或1，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之不飽和雜環基。
R
1可為H、鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
R
3可為單鹵、二鹵或三鹵C
1-C
4烷基。R
3可為-CF
3。
E可為CH、CF或N。
Q可為CH、CF或N。
T可為CH、CF或N。
W可為CH、CF或N。
E. 第五組化合物在一些態樣中，本發明之主題提供一種式(I)化合物：
；
其中：
R
1為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、硫基、三氟甲基硫基及芳基烷氧基；
R
2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-NO
2；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環；及其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之一些態樣中，R
1為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：經取代或未經取代之C
1-C
8烷基；鹵素；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；以及-S-CF
3；
R
2選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：未經取代或經取代之C
1-C
8烷基；鹵素；氰基；側氧基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3及-CHF
2組成之群；-(CH
2)
q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；𠰌啉基；㗁唑基；-C(=O)-R
8，其中R
8選自由-NR
6R
7及C
1-C
4烷基組成之群，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；-S(=O)-R
9；-S(=O)
2-R
9；-S(=O)(=NR
10)-R
11；及-N=S(=O)-(R
11)
2，其中各R
9獨立地為C
1-C
4烷基、-CF
3或-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群，R
10為H或C
1-C
4烷基且R
11為C
1-C
4烷基，其限制條件為當Y為氮且R
2為苯基或吡啶基時，R
8不可為-NR
6R
7；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、-CF
3、C
1-C
8烷氧基、-O-CH(F)
2、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-N
+(=O)-O
-；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、-CF
3、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環。
在某些態樣中，式(I)化合物包含式(II)化合物：
；
其中：
R
2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-NO
2；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環；
n為選自0、1、2、3、4及5之整數；
各R
24獨立地選自由以下組成之群：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、硫基、三氟甲基硫基及芳基烷氧基。
在式(II)化合物之一些態樣中，R
2選自由以下組成之群：
其中：
m為選自由0、1、2、3及4組成之群的整數；
R
25選自由以下組成之群：H；𠰌啉基；㗁唑基；鹵素；氰基；-(CH
2)
q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-C(=O)-R
8，其中R
8選自由-NR
6R
7及C
1-C
4烷基組成之群，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；-S(=O)-R
9；-S(=O)
2-R
9；-S(=O)(=NR
10)-R
11；及-N=S(=O)-(R
11)
2，其中各R
9獨立地為C
1-C
4烷基、-CF
3或-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群，R
10為H或C
1-C
4烷基且R
11為C
1-C
4烷基，其限制條件為當Y為氮且R
2為苯基或吡啶基時，R
8不可為-NR
6R
7；
R
26為鹵素或氰基；
各R
27獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
8烷氧基、氰基及-NR
6R
7；且
各R
28獨立地為H或C
1-C
4烷基。
在一些態樣中，式(I)化合物包含式(III)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；
R
2選自由以下組成之群：
；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在一些態樣中，式(I)化合物包含式(IV)化合物：
；
其中R
2選自由以下組成之群：
；其中R
2b選自由H、C
1-C
4烷基及鹵素組成之群；且R
14為C
1-C
4烷基；
；其中R
5b選自由以下組成之群：-C(=O)-R
8、-(CH
2)
nOH及氰基，其中R
8為C
1-C
4烷基且n為選自1、2、3、4、5、6、7及8之整數；
；其中R
5b '選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；
；其中R
4b為H或鹵素；
；其中R
9為H或C
1-C
4烷基；及
。
F. 使用化合物之方法在另一態樣中，本發明提供Na
V1.8鈉通道之抑制劑。抑制劑可具有經定義之化學結構，諸如上文所描述之化合物中之任一者之結構。
在另一態樣中，本發明提供藉由向患有病況之個體提供本發明化合物(諸如上述彼等中之任一者)以治療個體之病況的方法。
病況可與Na
V1.8鈉通道之異常活性相關。病況可為腹部癌痛、急性咳嗽、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性癢、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、氣道過度反應性、過敏性皮膚炎、過敏、僵直性脊椎炎、哮喘、特異反應、白塞氏病(Behcet's disease)、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、燒傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病(Charcot neuropathic osteoarthropathy)、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、膽汁淤積、慢性咳嗽、慢性癢、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、接觸性皮膚炎、咳嗽、牙痛、糖尿病神經病變、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、與高活性抗反轉錄病毒療法(HAART)相關之遠端感覺性多發性神經病(DSP)、埃勒斯-當洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、癲癇症、肢端紅痛症、法布瑞氏症(Fabry's disease)、小面關節症候群、腰椎手術失敗症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、遺傳性肢端紅痛症、大腸急躁症、大腸急躁症、癢、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌骨骼損傷、肌筋膜口面痛、缺血後神經退化、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛、非心因性胸痛、視神經炎、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、骨關節炎、膀胱過動症、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術、胰臟炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、周邊神經病變、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、疱疹後神經痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、搔癢症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病(Raynaud's disease)、腎絞痛、腎絞痛、腎衰竭、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、亞急性咳嗽、顳頜關節病、緊張型頭痛、三叉神經痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛及頸部揮鞭症。在另一態樣中，本發明提供使用本發明化合物(諸如上述彼等中之任一者)來製備藥劑的方法。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物(諸如上述彼等中之任一者)的產品，其用於治療個體之病況(諸如上述彼等病狀中之任一者)。
A. 定義 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本文所描述之標的物所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。以下提供之定義意欲補充且不排除一般熟習此項技術者在審閱本發明之後將顯而易見之定義。
除非另有說明，否則下文所描述之部分視情況經取代，亦即其可在一或多個位置經取代。如本文所用，術語經取代及取代基，無論之前是否有術語「視情況」，均係指針對分子上之一或多個官能基改變另一或多個官能基之能力，其限制條件為維持所有原子之化合價。當任何既定結構中之超過一個位置可經選自指定基團之超過一個取代基取代時，取代基在每一位置處可相同或不同。取代基亦可進一步經取代(例如一個芳基取代基可具有另一個使其離開之取代基，諸如另一芳基，在一或多個位置進一步經取代)。
當使用術語「獨立選擇」時，所參考之取代基(例如R基團，諸如基團R
h、R
j及其類似基團，或變量，諸如「m」及「n」)可相同或不同。舉例而言，R
h及R
j均可為經取代之烷基，或R
h可為氫且R
j可為經取代之烷基及其類似者。
術語「一(a/an/a(n))」在用於提及本文之一組取代基時意謂至少一個。舉例而言，當化合物經「一個」烷基或芳基取代時，該化合物視情況經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代。此外，在部分經R取代基取代之情況下，該基團可稱作「經R取代」。在部分經R取代之情況下，該部分經至少一個R取代基取代且各R取代基視情況不同。
除非本文中另有規定，否則命名之「R」或基團一般將具有此項技術中公認為對應於具有該名稱之基團的結構。出於說明之目的，如下文所闡述之某些代表性「R」基團定義。
本發明之化合物的描述受到熟習此項技術者已知之化學鍵結原理的限制。因此，在基團可經多個取代基中之一或多者取代的情況下，選擇此類取代以便符合化學鍵結原理且得到本身不穩定及/或一般熟習此項技術者已知在環境條件(諸如水性、中性及數種已知生理條件)下可能不穩定之化合物。舉例而言，雜環烷基或雜芳基經由環雜原子按照熟習此項技術者已知之化學鍵結原理附接至分子之其餘部分，由此避免固有不穩定化合物。
除非另外明確定義，否則如本文所用之「取代基」包括選自以下部分中之一或多者的官能基，其在本文中加以定義。
如本文所用，術語烴係指包含氫及碳之任何化學基團。烴可經取代或未經取代。如熟習此項技術者所已知，在進行任何取代時必須滿足所有化合價。烴可為不飽和、飽和、分支鏈、非分支鏈、環狀、多環或雜環。說明性烴在本文中在下文中進一步定義且包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、三級丁基、乙炔基、環己基及其類似基團。
除非另外說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈、非環狀或環狀飽和烴基或其組合，且可包括二價及多價基團，具有指定碳原子數(例如C
1 - 10意謂一至十個碳，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9及10個碳)。在特定實施例中，術語「烷基」係指C
1 - 10(包括端點)，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20個碳原子的直鏈(亦即「直鏈(straight-chain)」)、分支鏈或環狀飽和烴基，由含有一至二十個碳原子之烴基藉由移除單個氫原子而得到。
代表性飽和烴基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、新戊基、正己基、二級己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基及其同系物及異構物。
「分支鏈」係指其中諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直鏈烷基鏈的烷基。「低碳數烷基」係指具有1至約8個碳原子(亦即C
1 - 8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基。「高碳數烷基」係指具有約10至約20個碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子之烷基。
烷基可視情況經一或多個可相同或不同之烷基取代基進行取代(「經取代之烷基」)。術語「烷基取代基」包括(但不限於)烷基、經取代之烷基、鹵基、芳基胺基、醯基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、側氧基及環烷基。可視情況沿烷基鏈插入一或多個氧、硫或經取代或未經取代之氮原子，其中氮取代基為氫、低碳數烷基(在本文中亦稱為「烷基胺基烷基」)或芳基。
因此，如本文所定義，術語「經取代之烷基」包括烷基，其中烷基之一或多個原子或官能基經另一原子或官能基置換，包括例如烷基、經取代之烷基、鹵素、芳基、經取代之芳基、烷氧基、羥基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫酸根、氰基及巰基。
除非另外說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意謂具有1至20個碳原子或雜原子之穩定直鏈或分支鏈或具有3至15個碳原子或雜原子之環烴基或其組合，其由至少一個碳原子及至少一個雜原子(諸如O、N、P、Si或S)組成，且其中氮、磷及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N、P、S及Si可置於雜烷基之任何內部位置處或在烷基與分子其餘部分連接之位置處。實例包括但不限於：-CH
2-CH
2-O-CH
3、-CH
2-CH
2-NH-CH
3、-CH
2-CH
2-N(CH
3)-CH
3、-CH
2-S-CH
2-CH
3、-CH
2-CH
2-S(O)-CH
3、-CH
2-CH
2-S(O)
2-CH
3、-CH=CH-O-CH
3、-Si(CH
3)
3、-CH
2-CH=N-OCH
3、-CH=CH-N(CH
3)-CH
3、O-CH
3、-O-CH
2-CH
3及-CN。至多兩個或三個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH
3及-CH
2-O-Si(CH
3)
3。
如上文所描述，如本文所用，雜烷基包括經由雜原子連接至分子之其餘部分的彼等基團，該等雜烷基諸如-C(O)NR'、-NR'R''、-OR'、-SR、-S(O)R及/或-S(O
2)R'。
「環烷基」係指具有約3至約15個碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之飽和單環或多環環系統。環烷基亦可視情況經如本文所定義之烷基取代基、側氧基及/或伸烷基取代。可視情況沿環狀烷基鏈插入一或多個氧、硫或經取代或未經取代之氮原子，其中氮取代基為氫、未經取代之烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，由此提供雜環基。代表性單環環烷基環包括環戊基、環己基及環庚基。環烷基之實例包括(但不限於)環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基及其類似基團。
如本文所用之術語「環烷基烷基」係指如上文所定義之環烷基，其經由伸烷基部分(亦如上文所定義，例如C
1 - 20伸烷基部分)連接至母分子部分。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基及環戊基乙基。
術語「碳環基」係指具有約3至約15個環成員之單環或多環環系統，其中所有環成員為碳原子。除非另外規定，否則碳環基可為飽和、部分飽和(亦即具有一或多個雙鍵或三鍵)或芳族的。
術語「雜環基」係指約3至約15個環成員之單環或多環環系統，其中至少一個環成員為雜原子，諸如N、O或S。除非另外規定，否則雜環基可為飽和、部分飽和(亦即，具有一或多個雙鍵或參鍵)或芳族的。飽和及部分不飽和非芳族雜環基之實例包括(但不限於) 3-氧雜環丁烷基、2-氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫基-二氫哌喃基、硫基-四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、1,3-氧氮雜環己烷基、1,3-噻𠯤烷基、4,5,6-四氫嘧啶基、2,3-二氫呋喃基、二氫噻吩基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、異㗁唑啶基、吡唑啶基、四唑基、咪唑基、異噻唑基、三唑基、氮雜雙環-辛烷基、二氮雜雙環-辛烷基及前述基團中之任一者的經所有烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基取代之衍生物。
術語「環雜烷基」及「雜環烷基」係指飽和環系統，諸如3至10員環烷基環系統，其包括一或多個雜原子。雜原子可相同或不同且可為氮(N)、氧(O)或硫(S)。雜環烷基之實例包括但不限於1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-𠰌啉基、3-𠰌啉基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌𠯤基、2-哌𠯤基及類似基團。
環雜烷基環可視情況稠合至或以其他方式連接至其他環雜烷基環及/或非芳族烴環。雜環包括具有一至三個雜原子(諸如氧、硫及氮)之彼等雜環，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。實例包括(但不限於)雙環或三環基團，其包含具有一個與三個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子的稠合六員環，其中(i)各5員環具有0至2個雙鍵，各6員環具有0至2個雙鍵，且各7員環具有0至3個雙鍵，(ii)氮及硫雜原子可視情況經氧化，(iii)氮雜原子可視情況經四級銨化，且(iv)以上雜環中之任一者可稠合至芳基或雜芳基環。代表性環雜烷基環系統包括(但不限於)吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、吲哚啉基、口昆啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、噻二唑啉基、四氫呋喃基及其類似基團。
不飽和烴、碳環基或雜環基具有一或多個雙鍵或參鍵。不飽和烴之實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳數同系物及異構物。
如本文中所使用之術語「烯基」係指藉由移除單一氫分子而自具有至少一個碳-碳雙鍵之C
2 - 20(包括端點)直鏈或分支鏈烴部分中衍生出來的單價基團。烯基包括例如乙烯基(亦即乙烯基)、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙二烯基及丁二烯基。
如本文中所使用之術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之環烴。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯、環己烯基、1,3-環己二烯、環庚烯基、環庚三烯基及環辛烯基。
如本文所用，術語「炔基」係指衍生自含有至少一個碳-碳參鍵的具有設計數目個碳原子的直鏈或分支鏈C
2 - 20烴的單價基團。「炔基」之實例包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己炔基及庚烯基，及類似基團。
術語「伸烷基」本身或另一取代基之一部分係指衍生自具有1至約20個碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子之烷基的直鏈或分支鏈二價脂族烴基。伸烷基可為直鏈、分支鏈或環狀。伸烷基亦可視情況為不飽和的及/或經一或多個「烷基取代基」取代。可視情況沿伸烷基插入一或多個氧、硫或經取代或未經取代之氮原子(在本文中亦稱為「烷基胺基烷基」)，其中氮取代基為如先前所描述之烷基。例示性伸烷基包括伸甲基(-CH
2-)；伸乙基(-CH
2-CH
2-)；伸丙基(CH
2)
3；伸環己基(-C
6H
10-)；-CH=CH-CH=CH-；-CH=CH-CH
2-；-CH
2CH
2CH
2CH
2-；-CH
2CH
2CH(CH
2CH
2CH
3)CH
2-；-(CH
2)
q-N(R)-(CH
2)
r-，其中q及r中之每一者獨立地為0至約20之整數，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R為氫或低碳數烷基；伸甲基二氧基(-O-CH
2-O-)；及伸乙基二氧基(-O-(CH
2)
2-O-)。
術語「伸雜烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自雜烷基之二價基團，如以下所例示但不限於：-CH
2-CH
2-S-CH
2-CH
2-及-CH
2-S-CH
2-CH
2-NH-CH
2-。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據兩個或任一鏈末端(例如伸烷基側氧基、伸烷基二側氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。再此外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團而言，連接基團化學式書寫方向不暗示連接基團定向。舉例而言，式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-及-R'OC(O)-兩者。
術語「螺環基」係指其中兩個環具有單一原子(例如碳)作為兩個環之唯一共同成員的多環化合物。因此，「螺環烷基」係指具有兩個共用具有單一碳之環的環烷基，且「螺雜環烷基」或「螺雜環烷基」係指具有兩個共用具有單一碳或其他原子(例如氮)之環的環雜烷基。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂可為單環或多個環(諸如1至3個環)的芳族烴取代基，其稠合在一起或共價連接。
術語「雜芳基」係指含有選自N、O及S之一至四個雜原子(就多環而言在各獨立環中)之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可以經由碳或雜原子附接至分子之其餘部分。芳基及雜芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡𠯤基、2-㗁唑基、4-㗁唑基、2-苯基-4-㗁唑基、5-㗁唑基、3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上文所提及之芳基及雜芳基環系統中之每一者的取代基選自下文所描述之可接受的取代基之群。
術語「伸芳基」及「伸雜芳基」分別係指芳基及雜芳基之二價形式。
在雜烷基、雜環烷基或雜芳基包括特定數目個成員(例如「3至7員」)時，術「員」係指碳原子或雜原子。
以上術語中之每一者意欲包括指定基團之經取代及未經取代之形式。視情況存在之取代基提供於下文。
取代基可為選自(但不限於)以下之多種基團中之一或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''-SR'、-鹵素、-SiR'R''R''、-OC(O)R、-C(O)R、-CO
2R -C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R、-S(O)
2R'、-S(O)
2NR'R''、-NRSO
2R'、-CN、CF
3、氟化C
1 - 4烷基及-NO
2在零至(2m'+1)範圍內之數目中，其中m'為此類基團中碳原子之總數。R'、R''、R'''及R''''各自可獨立地指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如，經1至3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。取代基之其他非限制性實例包括(C
1-C
6)烷基、(C
2-C
8)烯基、(C
3-C
8)炔基、鹵素、鹵基(C
1-C
6)烷基、羥基、-O(C
1-C
6)烷基、鹵基(C
1-C
6)烷氧基、(C
3-C
8)環烷基、(C
6-C
10)芳基、雜環基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、(C
1-C
6)烷基-OH、(C
1-C
6)烷基-O-(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷基(C
6-C
10)芳基、-C(O)(C
1-C
6)烷基、-C(O)NR'R''、-S(O)(C
1-C
6)烷基、-S(O)NR'R''、-S(O)
2(C
1-C
6)烷基、-S(O)
2NR'R''、-O(C
1-C
6)烷基-S(O)(C
1-C
6)烷基、-O(C
1-C
6)烷基-S(O)NR'R''、-O(C
1-C
6)烷基-S(O)
2(C
1-C
6)烷基及-O(C
1-C
6)烷基-S(O)
2NR'R''。如本文所用，「烷氧基」基團為經由二價氧連接至分子之其餘部分的烷基。
舉例而言，當本發明之化合物包括超過一個R基團時，R基團中之每一者經獨立地選擇，當存在此等基團中之超過一者時，各R'、R''、R'''及R''''基團亦經獨立地選擇。當R'及R''連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合以形成4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R''意欲包括(但不限於) 1-吡咯啶基及4-𠰌啉基。關於取代基之以上論述，一般熟習此項技術者應理解，術語「烷基」意欲包括一種包括與除氫以外之基團鍵結的碳原子之基團，諸如鹵烷基(例如，-CF
3及-CH
2CF
3)及醯基(例如，-C(O)CH
3、-C(O)CF
3、-C(O)CH
2OCH
3及其類似者)。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況形成式-T-C(O)-(CRR')
q-U-之環，其中T及U獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q為0至3之整數。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH
2)
r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2NR'-或單鍵，且r為1至4之整數。
由此形成之新穎環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CRR')s-X'-(C''R''')d-之取代基置換，其中s及d獨立地為0至3之整數，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-S(O)
2NR'-。取代基R、R'、R''及R''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「醯基」係指其中羧基之-OH已經另一取代基置換且具有通式RC(=O)-的有機酸基，其中R為烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環或芳族雜環基，如本文所定義。因此，術語「醯基」具體地包括芳基醯基，諸如2-(呋喃-2-基)乙醯基)-及2-苯基乙醯基。醯基之特定實例包括乙醯基及苯甲醯基。醯基亦意欲包括醯胺、-RC(=O)NR、酯、-RC(=O)OR'、酮、-RC(=O)R'、醛及-RC(=O)H。
術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」在本文中可以互換使用，且係指經由氧原子連接至母分子部分的飽和(亦即烷基-O-)或不飽和(亦即烯基-O-及炔基-O-)基團，其中術語「烷基」、「烯基」及「炔基」如前所描述，且可包括C
1 - 20(包括端點)、直鏈、分支鏈或環狀，飽和或不飽和側氧基-烴鏈包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指烷基-O-烷基醚，例如甲氧基乙基或乙氧基甲基。
「芳氧基」係指芳基-O-基團，其中芳基如先前所描述，包括經取代之芳基。如本文所用之術語「芳氧基」可指苯基氧基或己氧基，及烷基、經取代之烷基、鹵基或經烷氧基取代之苯基氧基或己氧基。
「芳烷基」係指芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如先前所描述且包括經取代之芳基及經取代之烷基。例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基及萘甲基。
「芳烷氧基」係指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如先前所描述。例示性芳烷氧基為苯甲氧基，亦即C
6H
5CH
2-O-。芳烷氧基可視情況經取代。
「烷氧基羰基」係指烷基-O-C(=O)-基團。例示性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基及三級丁氧基羰基。
「芳基氧基羰基」係指芳基-O-C(=O)-基團。例示性芳氧基羰基包括苯氧基-羰基及萘氧基-羰基。
「芳烷氧羰基」係指芳烷基-O-C(=O)-基團。例示性芳烷氧基羰基為苯甲氧羰基。
「胺甲醯基」係指式-C(=O)NH
2之醯胺基。
「烷基胺甲醯基」係指R'RN-C(=O)基團，其中R及R'中的一者為氫且R及R'中的另一者為如先前所描述之烷基及/或經取代之烷基。「二烷基胺甲醯基」係指R'RN-C(=O)-基團，其中R及R'中之每一者獨立地為如先前所描述之烷基及/或經取代之烷基。
如本文所用，術語「羰基二氧基」係指式-OC(=O)-OR之碳酸根基團。
「醯氧基」係指醯基-O-基團，其中醯基如先前所描述。
術語「胺基」係指-NH
2基團且亦係指如此項技術中已知之含氮基團，其藉由有機基團置換一或多個氫基團衍生自氨。舉例而言，術語「醯基胺基」及「烷基胺基」分別係指具有醯基及烷基取代基之特異性經N取代之有機基團。
如本文所用之「胺基烷基」係指共價鍵結至伸烷基連接子之胺基。更特定言之，如本文所用之術語烷基胺基、二烷基胺基及三烷基胺基分別係指經由氮原子連接至母分子部分之如先前所定義之一個、兩個或三個烷基。術語「烷基胺基」係指具有結構-NHR'之基團，其中R'為如先前所定義之烷基；而術語二烷基胺基係指具有結構-NR'R''之基團，其中R'及R''各自獨立地選自由烷基組成之群。術語三烷基胺基係指具有結構-NR'R''R'''之基團，其中R'、R''及R'''各自獨立地選自由烷基組成之群。另外，R'、R''及/或R'''連在一起可視情況為-(CH
2)
k，其中k為2至6之整數。實例包括(但不限於)甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、二乙胺基羰基、甲基乙胺基、異丙基胺基、哌啶基、三甲基胺基及丙胺。
胺基為-NR'R''，其中R'及R''通常選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
術語烷基硫醚及硫代烷氧基係指經由硫原子連接至母分子部分之飽和(亦即，烷基-S-)或不飽和(亦即，烯基-S-及炔基-S-)基團。硫代烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基及其類似基團。
「醯胺基」係指醯基-NH-基團，其中醯基如先前所描述。「芳醯胺基」係指芳醯基-NH-基團，其中芳醯基如先前所描述。
術語「羰基」係指-C(=O)-基團，且可包括由通式R-C(=O)H表示之醛基。
術語「羧基」係指COOH基團。此類基團在本文中亦稱為「羧酸」部分。
術語「氰基」係指-CN基團。
術語「鹵基」、「鹵化物」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘基。
術語「鹵烷基」係指經由一或多個鹵素取代之烷基。此外，術語「鹵烷基」包括單鹵烷基與多鹵烷基。舉例而言，術語「鹵基(C
1 - 4)烷基」包括但不限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似物。
術語「鹵烷基」及「環鹵烷基」係指具有一或多個鹵素之環烷基基團。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「羥基烷基」係指經-OH基團取代之烷基。
術語「硫基」係指-SH基團。
術語「側氧基」係指雙重鍵結至碳原子或雙重鍵結至另一元件的氧原子。
術語「硝基」係指-NO
2基團。
術語「硫基」係指上文中所描述之化合物，其中碳或氧原子經硫原子置換。
術語「硫酸根」係指-SO
4基團。
如本文所用，術語硫代羥基或硫醇係指式-SH之基團。
更特定言之，術語「硫化物」係指具有下式-SR之基團的化合物。
術語「碸」係指具有磺醯基-S(O
2)R'的化合物。
術語「亞碸」係指具有亞磺醯基-S(O)R之化合物。
術語脲基係指式-NH-CO-NH
2之脲基團。
在雜烷基、雜環烷基或雜芳基包括特定數目個成員(例如「3至7員」)時，術「員」係指碳原子或雜原子。
此外，結構通常由下式表示：
如本文所用，係指環結構，例如(但不限於) 3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳及其類似者；脂族及/或芳族環狀化合物，包括飽和環結構、部分飽和環結構及不飽和環結構，包含一個取代基R基，其中R基可以存在或不存在，當存在時，一或多個R基可分別在環結構的一或多個可用碳原子上經取代。R基團之存在或不存在及R基團之數目係藉由變量「n」之值測定，該變量為一般具有介於0至可用於取代之環上之碳原子數範圍內的值之整數。各R基團若多於一個則在環結構之可用碳上而非在另一R基團上經取代。舉例而言，以上結構(其中n為0至2)將包含化合物基團，包括(但不限於)：
及其類似基團。
表示環狀環結構中鍵之虛線指示該鍵可存在或不存在於環中。亦即，表示環狀環結構中鍵之虛線指示環結構選自由飽和環結構、部分飽和環結構及不飽和環結構組成之群。
符號
表示部分與分子之其餘部分的連接點。
當芳族環或雜環芳環之指定原子定義為「不存在」時，命名原子由直接鍵置換。
以上術語中之每一者(例如「烷基」、「雜烷基」、「環烷基」及「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「膦酸根」、「磺酸根」及其視情況存在之二價衍生物)意欲包括經取代及未經取代形式之指定基團。各類型基團之視情況存在之取代基提供於下文。
烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基單價及二價衍生物基團(包括通常稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之基團)之取代基可為選自(但不限於)以下之多種基團中之一或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-鹵素、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO
2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)
2R'、-S(O)
2NR'R''、-NRSO
2R'、-CN、CF
3、氟化C
1 - 4烷基及-NO
2在零至(2m'+1)範圍內之數目中，其中m'為此類基團中碳原子之總數。R'、R''、R'''及R''''各自可獨立地指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如，經1至3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。如本文所用，「烷氧基」基團為經由二價氧連接至分子之其餘部分的烷基。舉例而言，當本發明之化合物包括超過一個R基團時，R基團中之每一者經獨立地選擇，當存在此等基團中之超過一者時，各R'、R''、R'''及R''''基團亦經獨立地選擇。當R'及R''連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合以形成4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R''意欲包括(但不限於) 1-吡咯啶基及4-𠰌啉基。關於取代基之以上論述，一般熟習此項技術者應理解，術語「烷基」意欲包括一種包括與除氫以外之基團鍵結的碳原子之基團，諸如鹵烷基(例如，-CF
3及-CH
2CF
3)及醯基(例如，-C(O)CH
3、-C(O)CF
3、-C(O)CH
2OCH
3及其類似者)。
類似於上文針對烷基所描述之取代基，芳基及雜芳基之例示性取代基(以及其二價衍生物)不同且選自例如：鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO
2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)
2R'、-S(O)
2NR'R''、-NRSO
2R'、-CN及-NO
2、-R'、-N
3、-CH(Ph)
2、氟基(C
1 - 4)烷氧基及氟基(C
1 - 4)烷基，在零至芳環系統上之開放化合價之總數範圍內的數目中；且其中R'、R''、''及R''''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，當本發明之化合物包括超過一個R基團時，R基團中之每一者經獨立地選擇，當存在此等基團中之超過一者時，各R'、R''、R'''及R''''基團亦經獨立地選擇。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況形成式-T-C(O)-(CRR')
q-U-之環，其中T及U獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q為0至3之整數。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH
2)
r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2NR'-或單鍵，且r為1至4之整數。
由此形成之新穎環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CRR')
s-X'- (C''R''')
d-之取代基置換，其中s及d獨立地為0至3之整數，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-S(O)
2NR'-。取代基R、R'、R''及R'''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「醯基」係指其中羧基之-OH已經另一取代基置換且具有通式RC(=O)-之有機酸基團，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環或芳族雜環基)。因此，術語「醯基」具體地包括芳基醯基，諸如2-(呋喃-2-基)乙醯基)-及2-苯基乙醯基。醯基之特定實例包括乙醯基及苯甲醯基。醯基亦意欲包括醯胺、-RC(=O)NR'、酯、-RC(=O)OR'、酮、-RC(=O)R'、醛及-RC(=O)H。
術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」在本文中可以互換使用，且係指經由氧原子連接至母分子部分的飽和(亦即烷基-O-)或不飽和(亦即烯基-O-及炔基-O-)基團，其中術語「烷基」、「烯基」及「炔基」如前所描述，且可包括C
1 - 20(包括端點)、直鏈、分支鏈或環狀，飽和或不飽和側氧基-烴鏈包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指烷基-O-烷基醚，例如甲氧基乙基或乙氧基甲基。
「芳氧基」係指芳基-O-基團，其中芳基如先前所描述，包括經取代之芳基。如本文所用之術語「芳氧基」可指苯基氧基或己氧基，及烷基、經取代之烷基、鹵基或經烷氧基取代之苯基氧基或己氧基。
「芳烷基」係指芳基-烷基基團，其中芳基及烷基如先前所描述且包括經取代之芳基及經取代之烷基。例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基及萘甲基。
「芳烷氧基」係指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如先前所描述。例示性芳烷氧基為苯甲氧基，亦即C
6H
5-CH
2-O-。芳烷氧基可視情況經取代。
「烷氧基羰基」係指烷基-O-C(=O)-基團。例示性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基及三級丁氧基羰基。
「芳基氧基羰基」係指芳基-O-C(=O)-基團。例示性芳氧基羰基包括苯氧基-羰基及萘氧基-羰基。
「芳烷氧羰基」係指芳烷基-O-C(=O)-基團。例示性芳烷氧基羰基為苯甲氧羰基。
「胺甲醯基」係指式-C(=O)NH
2之醯胺基。「烷基胺甲醯基」係指R'RN-C(=O)-基團，其中R及R'中的一者為氫且R及R'中的另一者為如先前所描述之烷基及/或經取代之烷基。「二烷基胺甲醯基」係指R'RN-C(=O)-基團，其中R及R'中之每一者獨立地為如先前所描述之烷基及/或經取代之烷基。
如本文所用，術語羰基二氧基係指式-O-C(=O)-OR之碳酸根基團。
「醯氧基」係指醯基-O-基團，其中醯基如先前所描述。
術語「胺基」係指-NH
2基團且亦係指如此項技術中已知之含氮基團，其藉由有機基團置換一或多個氫基團衍生自氨。舉例而言，術語「醯基胺基」及「烷基胺基」分別係指具有醯基及烷基取代基之特異性經N取代之有機基團。
如本文所用之「胺基烷基」係指共價鍵結至伸烷基連接子之胺基。更特定言之，如本文所用之術語烷基胺基、二烷基胺基及三烷基胺基分別係指經由氮原子連接至母分子部分之如先前所定義之一個、兩個或三個烷基。術語「烷基胺基」係指具有結構-NHR'之基團，其中R'為如先前所定義之烷基；而術語二烷基胺基係指具有結構-NR'R''之基團，其中R'及R''各自獨立地選自由烷基組成之群。術語三烷基胺基係指具有結構-NR'R''R'''之基團，其中R'、R''及R'''各自獨立地選自由烷基組成之群。另外，R'、R''及/或R'''連在一起可視情況為-(CH
2)
k-，其中k為2至6之整數。實例包括(但不限於)甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、二乙胺基羰基、甲基乙胺基、異丙基胺基、哌啶基、三甲基胺基及丙胺基。
胺基為-NR'R''，其中R'及R''通常選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
術語烷基硫醚及硫代烷氧基係指經由硫原子連接至母分子部分之飽和(亦即，烷基-S-)或不飽和(亦即，烯基-S-及炔基-S-)基團。硫代烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基及其類似基團。
「醯胺基」係指醯基-NH-基團，其中醯基如先前所描述。「芳醯胺基」係指芳醯基-NH-基團，其中芳醯基如先前所描述。
術語「羰基」係指-C(=O)-基團，且可包括由通式R-C(=O)H表示之醛基。
術語「羧基」-COOH基團。此類基團在本文中亦稱為「羧酸」部分。
術語「氰基」係指-C≡N基團。
術語「鹵基」、「鹵化物」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘基。此外，術語諸如「鹵烷基」意欲包括單鹵烷基與多鹵烷基。舉例而言，術語「鹵基(C
1 - 4)烷基」意欲包括但不限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似物。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「羥基烷基」係指經-OH基團取代之烷基。
術語「硫基」係指-SH基團。
術語「側氧基」係指雙重鍵結至碳原子或雙重鍵結至另一元件的氧原子，包括雙重鍵結至吡啶環之氮以製造吡啶N-氧化物。
術語「硝基」係指-NO
2基團，其亦可表示為-N
+(=O)-O
-。
術語「硫基」係指上文中所描述之化合物，其中碳或氧原子經硫原子置換。
術語「硫酸根」係指-SO
4基團。
如本文所用，術語硫代羥基或硫醇係指式-SH之基團。
更特定言之，術語「硫化物」係指具有下式-SR之基團的化合物。
術語「碸」係指具有磺醯基-S(O
2)R的化合物。
術語「亞碸」係指具有亞磺醯基-S(O)R之化合物。
術語脲基係指式-NH-CO-NH
2之脲基團。
在整個說明書及申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋所有互變異構物、同類物及光學及立體異構物以及其中存在此類異構物及混合物之外消旋混合物。
在整個說明書及申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋所有互變異構物、同類物及光學及立體異構物以及其中存在此類異構物及混合物之外消旋混合物。
本發明之某些化合物可具有不對稱碳原子(光學或對掌性中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋體、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、立體異構形式，其可在絕對立體化學方面定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸定義為D-或L-，且個別異構物涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物不包括此項技術中已知太不穩定而難以合成及/或分離的彼等化合物。本揭示案意在包括呈外消旋、非外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或D-及L-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。當本文所描述之化合物含有烯鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則希望化合物包括E幾何異構物及Z幾何異構物。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括結構之全部立體化學形式；亦即，關於各不對稱中心之R組態及S組態。因此，本發明化合物之單獨立體化學異構體以及鏡像異構及非鏡像異構混合物係在本發明之範疇內。
熟習此項技術者將顯而易見，本發明之某些化合物可以以互變異構形式存在，化合物之全部該等互變異構形式皆屬於本發明之範疇內。如本文所用之術語「互變異構物」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，具有氫由氘或氚置換或碳由
13C或
14C富集之碳置換的具有本發明結構之化合物係在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可使用諸如氘(
2H)、氚(
3H)、碘-125 (
125I)或碳-14 (
14C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明之化合物的所有同位素變體不論是否具有放射性，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之化合物可以鹽形式，且尤其以醫藥學上可接受之鹽形式存在。本發明包括此類鹽。適用的鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及諸如麩胺酸之胺基酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸或藉由離子交換來獲得酸加成鹽。可接受之酸加成鹽之實例包括來源於如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及其類似物之無機酸的彼等鹽，以及來源於如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物之有機酸的鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似者之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之有機酸的鹽。本揭示之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離親本化合物而再生。
化合物之母體形式在某些物理性質方面與多種鹽形式不同，諸如於極性溶劑中之溶解度。
某些本發明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。通常，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效地用於本發明涵蓋之用途且意欲屬於本發明之範疇。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明的化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
術語「保護基係指阻斷化合物之一些或所有反應性部分且防止此類部分參與化學反應直至去除保護基為止之化學部分，例如T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版. John Wiley & Sons (1999)中所列舉且描述之彼等部分。其可為有利的(在採用不同保護基團之情況下)，每一(不同)保護基團為藉由不同方式可移除的。在完全不同反應條件下裂解之保護基團允許此類保護基團之差異移除。
舉例而言，保護基團可藉由酸、鹼基及氫解移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及三級丁基二甲基矽烷基之基團為酸不穩定的且可用於在存在經Cbz基團(其可藉由氫解移除)及Fmoc基團(其為鹼基不穩定的)保護之胺基的情況下保護羧基及羥基反應性部分。在存在藉由酸不穩定基團(諸如胺基甲酸三級丁酯)或藉由對酸及鹼穩定但水解可移除之胺基甲酸酯阻斷之胺的情況下，可藉由諸如(但不限於)甲基、乙基及乙醯基之鹼不穩定基團來阻斷羧酸及羥基反應部分。
羧酸及羥基反應部分亦可用水解可移除之保護基(諸如苯甲基)阻斷，而能夠與酸進行氫鍵鍵結之胺基可用諸如Fmoc之鹼不穩定基團阻斷。羧酸反應性部分可用諸如2,4-二甲氧基苯甲基之氧化可移除保護基團封閉，而共存胺基可用氟不穩定胺基甲酸矽烷酯封閉。
烯丙基封閉基團適用於存在酸保護基團及鹼保護基團之情況下，由於前者穩定且隨後可藉由金屬或π-酸(pi-acid)催化劑移除。舉例而言，烯丙基封閉之羧酸可用鈀(O)-催化之反應在酸不穩定之胺基甲酸三級丁酯或鹼不穩定之乙酸酯胺保護基團存在下脫除保護基。保護基之又一個形式為化合物或中間物可附接之樹脂。只要殘基附接至樹脂，則官能基經阻斷且無法反應。一旦自樹脂釋放，則官能基可用於反應。
典型封閉/保護基包括(但不限於)以下部分：
。
遵循存在已久的專利法公約，在用於本申請案(包括申請專利範圍)中時，術語「一(a/an)」及「該」係指「一或多個(種)」。因此，舉例而言，除非上下文明確相反(例如複數個個體)，否則提及「個體」包括複數個個體，以此類推。
在本說明書及申請專利範圍通篇中，除上下文另外要求之外，術語「包含(comprise/comprises/comprising)」以非排斥含義使用。同樣，術語「包括」及其語法變化形式意欲為非限制性的，使得清單中項目之列舉不排除可取代或添加至所列項目中之其他類似項目。
出於本說明書及隨附申請專利範圍之目的，除非另外指明，否則表示說明書及申請專利範圍中所使用之量、大小、尺寸、比例、形狀、調配物、參數、百分比、數量、特性及其他數值的所有數值應理解為在所有情況下由術語「約」修改，儘管術語「約」可能不會明確地以值、量或範圍出現。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數並非且無需為準確的，而可視本發明主題設法獲得之所需特性而近似及/或按需要更大或更小、反映公差、轉化因數、捨入、量測誤差及其類似者及一般技術者已知的其他因素而定。舉例而言，當提及值時，術語「約」可意謂涵蓋一些實施例中±100%、在一些實施例中±50%、在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%及在一些實施例中±0.1%相對於指定量之變化，因為此類變化適合於執行所揭示之方法或採用所揭示之組合物。
此外，當與一或多個數字或數值範圍結合使用時，術語「約」應理解為係指所有此類數字，包括在一範圍內之所有數字，且藉由將邊界延伸至所闡述數值以上及以下來修改該範圍。由端點列舉之數值範圍包括包含在彼範圍內及彼範圍內任何範圍之所有數字，例如全部整數，包括其分數(例如，列舉1至5包括1、2、3、4及5，以及其分數，例如1.5、2.25、3.75、4.1及其類似者)。
化合物本發明提供調節，例如抑制電壓門控型Na
V1.8鈉通道之活性的化合物。
A. 第一組化合物在某些實施例中，該等化合物具有式(I)之結構：
，
其中：
R
1為-CN、-CF
3、視情況經取代之5或6個環成員環，包括芳基或雜芳基環，其中該5或6個環成員環視情況在該環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員環上之取代選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
R
2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
R
3為鹵素、烷基或烷氧基；
R
4為鹵素、烷基或H；
R
5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
X為CH或N；且
Z為CH或N，
其限制條件為X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
R
3可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
R
5中之部分可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基或鹵素取代。
式(I)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
在某些實施例中，該等化合物具有式(II)之結構：
，
其中：
J
1、J
2、J
4及J
5中之每一者獨立地為N、N-O或CR
6；
J
3為N、N-O或CR
7；
X為CH或N；
Y為NR
8或O；
Z為CH、N或N-O，
R
2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
R
6之各實例獨立地為H、鹵素、C
1-3烷基、C
3-5環烷基、C
1-3烷氧基、CD
3或CT
3；且
R
7為H、鹵素、-CD
3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF
3、-OCF
3、其中各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、其中各環具有5或6個成員之O-芳基、其中各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
R
8為H、C
1-3烷基或C
3-5環烷基，
其限制條件為：
X及Z不可均為CH；且
J
1、J
2、J
3、J
4及J
5中不超過兩者為N或N-O，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為-CH
3、-CD
3或-CT
3，其中D為氘且T為氚。
式(II)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
在某些實施例中，該等化合物具有式(III)之結構：
，
其中：
J
1、J
2、J
4及J
5中之每一者獨立地為N、N-O或CR
6；
J
3為N、N-O或CR
7；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中之每一者獨立地為N、CH或CR
9；
X為CH或N；
Z為CH、N或N-O，
R
6之各實例獨立地為-H、鹵素、C
1-3烷基、C
3-5環烷基、C
1-3烷氧基、CD
3或CT
3；且
R
7為-H、鹵素、-CD
3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF
3、-OCF
3、其中各環具有3至6個成員之碳環基、其中各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、其中各環具有3至6個成員之飽和雜環基或部分不飽和雜環基、其中各環具有5或6個成員之O-芳基、其中各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
R
9之各實例獨立地為-C(O)NR
10R
11、-S(O)
2C
1-6烷基、-S(O)(NH)C
1-6烷基、C
1-3烷基或C
3-5環烷基；且
R
10及R
11中之每一者獨立地選自-H及C
1-5烷基，或R
10及R
11與其所連接之氮原子一起形成具有3至6個成員之雜環基，其中該C
1-5烷基及雜環基中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代，
其限制條件為：
J
1、J
2、J
3、J
4及J
5中不超過兩者為N或N-O；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中不超過兩者為N；
W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中不超過三者為CR
9；且
X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物可在原子質量未另外規定之任何位置處富集同位素。舉例而言，化合物可具有一或多個氫原子經氘原子或氚原子置換。同位素取代或富集可在碳、硫或磷或其他原子處進行。例如且不限於，氟原子可為
19F富集，碳原子可為
14C富集，且氮原子可為
15N富集。化合物可在化合物內之一或多個位置處對給定原子進行同位素取代或富集，或化合物可在化合物內之給定原子的所有情況下進行同位素取代或富集。
在某些實施例中，該等化合物具有式(IV)結構，
其中：
Y為N或CR
13；
A及B獨立地為芳基、雜芳基或含有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子的3員至6員環；其中A未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：
H、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、SR'、-CH
2-環烷基、-CF
2-環烷基、-CH(CH
3)-環烷基、-CH
2-芳基、-CF
2-芳基、-CH(-CH
3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSOR'、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、SO
2R'、三氟甲基、溴基、氯基、氟基、環丙基甲基、磺醯基甲基、3員至6員環烷基、3員至6員雜環烷基，其中任一者可具有一或多個取代基，其中該3員至6員雜環烷基包含至少一個獨立地選自O、S及N之雜原子；
R
12、R
13及R
14個別地選自：H、CF
3、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-CH
2-環烷基、-CF
2-環烷基、-CH(CH
3)-環烷基、-CH
2-芳基、-CF
2-芳基、-CH(-CH
3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSO
2R1、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、螺環基、𠰌啉基、吡咯啶基、哌啶基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該5或6個環成員環視情況在環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員環上之取代選自以下：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH
2氰基、CF
3、CHF
2、OCH
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
取代基R'及R''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代、未經取代之雜芳基或CD
3。
在所選實施例中，A為CH
2CF
3或
。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物，
A及B如針對式(IV)所描述
R
2如針對式(II)所描述
R
13及R
14如針對式(IV)所描述
X為CH或N；
Y為NR
8或O；
Z為CH、N或N-O。
B. 第二組化合物該等化合物具有式(I)之結構：
，
其中：
R
1為-CN或-CF
3；
R
3為鹵素、烷基、烷氧基或-CD
3；
R
5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF
3、OCF
3、其中各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，其中之每一者在化合價允許之情況下視情況經取代；
E為CH或CF；
X為CH或N；
Z係CH或N；且
-CD
3係完全氘化之甲基，
其限制條件為X及Z不可均為CH，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
5中之部分可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基或鹵素取代。
式(I)化合物可具有呈R立體化學組態、S立體化學組態或R與S立體化學組態之混合物的磺醯亞胺基。
式(I)化合物含有磺醯亞胺部分上之氘化甲基(-CD
3)。然而，對於化合物之其他原子，未規定原子質量。因此，本發明化合物可在原子質量未另外規定之任何位置處富集同位素。舉例而言，化合物可具有一或多個氫原子經氘或氚置換。同位素取代或富集可在碳、硫或磷或其他原子處進行。例如且不限於，氟原子可為
19F富集，碳原子可為
14C富集，且氮原子可為
15N富集。化合物可在化合物內之一或多個位置處對給定原子進行同位素取代或富集，或化合物可在化合物內之給定原子的所有情況下進行同位素取代或富集。
C. 第三組化合物該等化合物具有式(I)之結構：
，
其中：
R
1為鹵素、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
R
2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中：
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況選用之飽和雜環基；
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)NR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)OR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)R
j、-(CH
2)
nNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mR
j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH
2、-C(O)NR
eR
j、-C(O)R
j、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6環雜烷基、C
3-C
10環烷基、C
3-C
6環烷基、-CF
3、-CN、-CO
2H、-CO
2R
j、氰基、-H、鹵素、雜芳基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵烷氧基、𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R
j)
2、-OC(O)NR
eR
j、-OC(O)R
j、-OC
1-C
6烷基、-OC
2-C
6烯基、-OC
2-C
6環雜烷基、-OC
3-C
6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O)
2R
j、-SO
2芳基、-SO
2C
1-C
6烯基、-SO
2C
1-C
6烷基、-SO
2C
2-C
6環雜烷基、-SO
2C
3-C
6環烷基、SO
2雜芳基、-SO
2NH
2、-SO
2NR
e-芳基、-SO
2NR
eC(O)C
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC(O)C
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC(O)C
3-C
6環烷基、-SO
2NR
eC
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC
2-C
6烯基、-SO
2NR
eC
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC
3-C
6環烷基、-SO
2NR
e-雜芳基、-SO
3H、-SR
j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR
a)R
a、磺醯脒-S(O)(=NR
a)N(R
a)
2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR
a)F及磺醯二亞胺-S(=NR
a)
2R
a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)及-N(C
1-C
6烷基)
2；
該不飽和雜環基視情況經R
kR
l取代；且
該雜芳基、不飽和雜環基及視情況選用之飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R
h)
q，其中之每一者可處於其經氧化或未經氧化之狀態；
R
3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、視情況經取代之C
1-C
8烷基及視情況經1至4個氟原子取代之C
3-C
8環烷基；
各R
a獨立地為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
各R
e獨立地為-H、C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各R
h獨立地為-H或C
1-C
6烷基；
各R
j獨立地為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
2-C
6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R
j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC
3-C
6環烷基、鹵素、氰基及-S(O)
2CH
3；
R
k及R
l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基；
E為CH、CF或N；
Q為CH、CF或N；
T為CH、CF或N；
W為CH、CF或N；
X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，
Y為N或N
+O
-；
Z為N、N
+O
-或CH；
各m獨立地為0至2；
各n獨立地為0至4；且
各q獨立地為0或1，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之不飽和雜環基。
R
1可為H、鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
R
3可為單鹵、二鹵或三鹵C
1-C
4烷基。R
3可為-CF
3。
E可為CH、CF或N。
Q可為CH、CF或N。
T可為CH、CF或N。
W可為CH、CF或N，
或其醫藥學上可接受之鹽。
D. 第四組化合物該等化合物具有式(I)之結構：
，
其中：
R
1為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
R
2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中：
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況選用之飽和雜環基；
該芳基、雜芳基及不飽和雜環基中之每一者視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)N(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eC(O)NR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)OR
j、-(CH
2)
nNR
eC(O)R
j、-(CH
2)
nNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
e)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mN(R
j)
2、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mNR
eR
j、-(CH
2)
nNR
eS(O)
mR
j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH
2、-C(O)NR
eR
j、-C(O)R
j、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6環雜烷基、C
3-C
10環烷基、C
3-C
6環烷基、-CF
3、-CN、-CO
2H、-CO
2R
j、氰基、-H、鹵素、雜芳基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵烷氧基、𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R
j)
2、-OC(O)NR
eR
j、-OC(O)R
j、-OC
1-C
6烷基、-OC
2-C
6烯基、-OC
2-C
6環雜烷基、-OC
3-C
6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O)
2R
j、-SO
2芳基、-SO
2C
1-C
6烯基、-SO
2C
1-C
6烷基、-SO
2C
2-C
6環雜烷基、-SO
2C
3-C
6環烷基、SO
2雜芳基、-SO
2NH
2、-SO
2NR
e-芳基、-SO
2NR
eC(O)C
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC(O)C
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC(O)C
3-C
6環烷基、-SO
2NR
eC
1-C
6烷基、-SO
2NR
eC
2-C
6烯基、-SO
2NR
eC
2-C
6環雜烷基、-SO
2NR
eC
3-C
6環烷基、-SO
2NR
e-雜芳基、-SO
3H、-SR
j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR
a)R
a、磺醯脒-S(O)(=NR
a)N(R
a)
2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR
a)F及磺醯二亞胺-S(=NR
a)
2R
a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)及-N(C
1-C
6烷基)
2；
該不飽和雜環基視情況經R
kR
l取代；且
該雜芳基、不飽和雜環基及視情況選用之飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R
h)
q，其中之每一者可處於其經氧化或未經氧化之狀態；
R
3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、視情況經取代之C
1-C
8烷基及視情況經1至4個氟原子取代之C
3-C
8環烷基；
各R
a獨立地為鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H；
各R
e獨立地為-H、C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各R
h獨立地為-H或C
1-C
6烷基；
各R
j獨立地為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
6環烷基、C
2-C
6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R
j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC
3-C
6環烷基、鹵素、氰基及-S(O)
2CH
3；
R
k及R
l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基；
E為CH或CF；
Q為CH、CF或N；
T為CH、CF或N；
W為CH、CF或N；
X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，
Y為N或N
+O
-；
Z為N或N
+O
-，
各m獨立地為0至2；
各n獨立地為0至4；且
各q獨立地為0或1，
或其醫藥學上可接受之鹽。
R
2可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之不飽和雜環基。
R
1可為H、鹵素、C
1-C
3烷基、C
3-C
4環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
R
3可為單鹵、二鹵或三鹵C
1-C
4烷基。R
3可為-CF
3。
E可為CH、CF或N。
Q可為CH、CF或N。
T可為CH、CF或N。
W可為CH、CF或N；
或其醫藥學上可接受之鹽。
E. 第五組化合物在一些實施例中，本發明之主題提供一種式(I)化合物：
；
其中：
R
1為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、硫基、三氟甲基硫基及芳基烷氧基；
R
2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-NO
2；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環；
及其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之一些實施例中，R
1為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：經取代或未經取代之C
1-C
8烷基；鹵素；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；以及-S-CF
3；
R
2選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：未經取代或經取代之C
1-C
8烷基；鹵素；氰基；側氧基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3及-CHF
2組成之群；-(CH
2)
q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；𠰌啉基；㗁唑基；-C(=O)-R
8，其中R
8選自由-NR
6R
7及C
1-C
4烷基組成之群，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；-S(=O)-R
9；-S(=O)
2-R
9；-S(=O)(=NR
10)-R
11；及-N=S(=O)-(R
11)
2，其中各R
9獨立地為C
1-C
4烷基、-CF
3或-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群，R
10為H或C
1-C
4烷基且R
11為C
1-C
4烷基，其限制條件為當Y為氮且R
2為苯基或吡啶基時，R
8不可為-NR
6R
7；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、-CF
3、C
1-C
8烷氧基、-O-CH(F)
2、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-N
+(=O)-O
-；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、-CF
3、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環。
在某些實施例中，式(I)化合物包含式(II)化合物：
；
其中：
R
2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基；
R
3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、-NO
2；
R
4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷氧基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基及𠰌啉基，其限制條件為R
3及R
4不同時為氫；或
R
3與R
4一起形成包括R
3與R
4所連接之碳原子的C
3-C
5碳環；
n為選自0、1、2、3、4及5之整數；
各R
24獨立地選自由以下組成之群：單鹵、二鹵及三鹵C
1-C
4烷基、經取代或未經取代之C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C
1-C
8烷氧基、單鹵、二鹵或三鹵烷氧基、硫基、三氟甲基硫基及芳基烷氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R
2選自由以下組成之群：
；
其中：
m為選自由0、1、2、3及4組成之群的整數；
R
25選自由以下組成之群：H；𠰌啉基；㗁唑基；鹵素；氰基；-(CH
2)
q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-C(=O)-R
8，其中R
8選自由-NR
6R
7及C
1-C
4烷基組成之群，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；-S(=O)-R
9；-S(=O)
2-R
9；-S(=O)(=NR
10)-R
11；及-N=S(=O)-(R
11)
2，其中各R
9獨立地為C
1-C
4烷基、-CF
3或-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群，R
10為H或C
1-C
4烷基且R
11為C
1-C
4烷基，其限制條件為當Y為氮且R
2為苯基或吡啶基時，R
8不可為-NR
6R
7；
R
26為鹵素或氰基；
各R
27獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
8烷氧基、氰基及-NR
6R
7；且
各R
28獨立地為H或C
1-C
4烷基。
在式(II)化合物之某些實施例中，化合物為式(II-a)化合物：
；
其中：
R
2選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基或雜芳基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：未經取代或經取代之C
1-C
8烷基；鹵素；氰基；側氧基；雜環烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CH
2F及-CHF
2組成之群；-(CH
2)
q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；𠰌啉基；㗁唑基；-C(=O)-R
8，其中R
8選自由-NR
6R
7及C
1-C
4烷基組成之群，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；-S(=O)-R
9；-S(=O)
2 -R
9；-S(=O)(=NR
10)-R
11；及-N=S(=O)-(R
11)
2，其中各R
9獨立地為C
1-C
4烷基、-CF
3或-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群，R
10為H或C
1-C
4烷基且R
11為C
1-C
4烷基；
R
12選自由鹵素、-OR
23組成之群，其中R
23選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CH
2F及-CHF
2組成之群；且
R
12 '選自由H、鹵素、-OR
13組成之群，其中R
13選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CH
2F及-CHF
2組成之群。
在式(II-a)化合物之某些實施例中，芳基及雜芳基選自由苯基、苯并噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嗒𠯤基及嘧啶基組成之群。
在式(II-a)化合物之某些實施例中，R
2選自由以下組成之群：(三氟磺醯基)苯基、1,2,4-三唑基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-6-基、2-氟-5-甲基磺醯基苯基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-(二甲基胺磺醯基)苯基、3-(甲磺亞胺醯基)苯基、3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基苯基、3-二甲基胺磺醯基苯基、3-甲基亞磺醯基苯基、3-甲基磺醯基苯基、3-(N-𠰌啉基)苯基、3-㗁唑-5-基苯基、3-吡啶基、4-氰基苯基、4-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、二甲基(側氧基)-λ6-亞硫基]胺基]苯基、苯基、吡唑基、嗒𠯤-4-基、嗒𠯤基、吡啶-4-基、吡啶基、嘧啶-4-基、嘧啶基及噻二唑基。
在一些實施例中，式(I)化合物包含式(III)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；
R
2選自由以下組成之群：
；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-a)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(IIIa)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：2,4-二氯苯基、4-二氟甲氧基苯基及2-氯-4-甲氧基苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-b)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(IIIc)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-c)化合物：
；
其中：
R
1為經鹵素、C
1-C
8烷基、-O-R
5中之一或多者取代之苯基，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數。
在式(IIIc)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基及3,4-二氟苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-d)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(III-d)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-d')化合物：
；
其中R
1選自由以下組成之群：4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-e)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(III-e)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-e')化合物：
；
其中R
1選自由以下組成之群：4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-f)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；且
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3。
在式(III-f)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-f')化合物：
；
其中：
R
1選自由以下組成之群：4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、4-二氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基及2-氯-4-氟苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，化合物為式(III-g)化合物：
；
其中：
R
1為
，其中R
2c選自由H、C
1-C
4烷基、鹵素及C
1-C
4烷氧基組成之群；且R
4c選自由-OCF
3、C
1-C
4烷氧基及鹵素組成之群；且
R
2選自由以下組成之群：
。
在式(III-g)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：
。
在某些實施例中，式(III-g)化合物選自由以下組成之群：
3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物；
3-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物；
3-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物；
3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(嗒𠯤-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
5-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物；
5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物；
5-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物；及
5-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物。
在一些實施例中，式(I)化合物包含式(IV)化合物：
；
其中R
2選自由以下組成之群：
；其中R
2b選自由H、C
1-C
4烷基及鹵素組成之群；且R
14為C
1-C
4烷基；
；其中R
5b選自由以下組成之群：-C(=O)-R
8、-(CH
2)
nOH及氰基，其中R
8為C
1-C
4烷基且n為選自1、2、3、4、5、6、7及8之整數；
；其中R
5b '選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；
；其中R
4b為H或鹵素；
；其中R
9為H或C
1-C
4烷基；及
。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-a)化合物：
。
在式(IV-a)化合物之某些實施例中，R
2選自由以下組成之群：
。
在式(IV-a)化合物之某些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-乙基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-氟-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-乙醯基苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-(羥基甲基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-氰基苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氟-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氧化嗒𠯤-2-鎓-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及
3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嘧啶-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-b)化合物：
；
其中：
R
1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C
1-C
8烷基；-O-R
5，其中R
5選自由C
1-C
8烷基、-CF
3、-CHF
2及-(CH
2)
p-CF
3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF
3；-NR
6R
7，其中R
6及R
7選自由H及C
1-C
4烷基組成之群；
R
3及R
4為H或-CF
3，其限制條件為若R
3為H，則R
4為-CF
3，且若R
4為H，則R
3為-CF
3；
R
2b選自由H、C
1-C
4烷基及鹵素組成之群；且R
14為C
1-C
4烷基；
R
14為C
1-C
4烷基；且
R
15為O或NR
10，其中R
10為H或C
1-C
4烷基。
在式(IV-b)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基、2-丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-異丙氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、2-異丙基苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(三氟甲基硫基)苯基、2-二甲基胺基苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三氟苯基、3,5-二氯苯基、6-三氟甲基-3-吡啶基、1,3-苯并噻唑-4-基、4-二氟甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基及2-氯苯基。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-c)化合物：
；
其中：
R
1為
；其中：
R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C
1-C
4烷基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、-OCF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCH
2CF
3及-NR
5R
6，其中R
5及R
6為C
1-C
4烷基，其限制條件為R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e中之至少一者不為H；及
其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IV-c)化合物之某些實施例中：
(i) R
4a為鹵素；R
2a選自由H、C
1-C
4烷基、鹵素及C
1-C
4烷氧基組成之群；R
3a為H或鹵素；R
5a為H或鹵素；且R
6a為H；
(ii) R
2a及R
4a各自為C
1-C
4烷氧基；
(iii) R
4a為-OF
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(iv) R
4a為-OCHF
2；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(v) R
4a為-OCH
2F；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(vi) R
4a為-OCH
2F
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a、R
5a及R
6a各自為H；
(vii) R
3a為鹵素；R
2a為H或鹵素；R
4a及R
5a為H；且R
6a為H或鹵素；及
(viii) R
2為-NR
5R
6；且R
3a、R
4a、R
5a及R
6a各自為H。
在式(IV-c)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：
。
在式(IV-c)化合物之某些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3,4,5-三氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3,6-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及
3-(2-二甲基胺基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-d)化合物：
；
其中：
R
1為
；其中：
R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C
1-C
4烷基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、-OCF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCH
2CF
3及-NR
5R
6，其中R
5及R
6為C
1-C
4烷基，其限制條件為R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e中之至少一者不為H；及
其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IV-d)化合物之某些實施例中：
(i) R
4a為鹵素；R
2a選自由H、C
1-C
4烷基、鹵素及C
1-C
4烷氧基組成之群；R
3a為H或鹵素；R
5a為H或鹵素；且R
6a為H；
(ii) R
2a及R
4a各自為C
1-C
4烷氧基；
(iii) R
4a為-OF
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(iv) R
4a為-OCHF
2；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(v) R
4a為-OCH
2F；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(vi) R
4a為-OCH
2F
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a、R
5a及R
6a各自為H；
(vii) R
3a為鹵素；R
2a為H或鹵素；R
4a及R
5a為H；且R
6a為H或鹵素；及
(viii) R
2為-NR
5R
6；且R
3a、R
4a、R
5a及R
6a各自為H。
在式(IV-d)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：
。
在式(IV-d)化合物之某些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及
3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-e)化合物：
；
其中：
R
3選自由以下組成之群：-CF
2H、-CH
2F、鹵素、-OCF
3、-OCHF
2、-OCFH
2、環丙基、分支鏈或直鏈C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、氰基、硝基、-SCF
3及SF
5；且
R
4選自由H及分支鏈或直鏈C
1-C
4烷基組成之群。
在式(IV-e)化合物之某些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氯-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-溴-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-環丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-三級丁基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-異丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-甲基-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氰基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-硝基-嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-((三氟甲基)硫基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(五氟-l6-硫烷基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-f)化合物：
；
其中：
R
1為
；其中：
R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C
1-C
4烷基、鹵素、C
1-C
4烷氧基、-OCF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCH
2CF
3及-NR
5R
6，其中R
5及R
6為C
1-C
4烷基，其限制條件為R
1a、R
1b、R
1c、R
1d及R
1e中之至少一者不為H。
在式(IV-f)化合物之某些實施例中：
(i) R
4a為鹵素；R
2a選自由H、C
1-C
4烷基、鹵素及C
1-C
4烷氧基組成之群；R
3a為H或鹵素；R
5a為H或鹵素；且R
6a為H；
(ii) R
2a為C
1-C
4烷氧基且R
4a選自由C
1-C
4烷氧基及鹵素組成之群；
(iii) R
4a為-OF
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(iv) R
4a為-OCHF
2；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(v) R
4a為-OCH
2F；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a及R
6a各自為H；R
5a為H或鹵素；
(vi) R
4a為-OCH
2F
3；R
2a選自由H、鹵素及C
1-C
4烷基組成之群；R
3a、R
5a及R
6a各自為H；
(vii) R
3a為鹵素；R
2a為H或鹵素；R
4a及R
5a為H；且R
6a為H或鹵素；及
(viii) R
2為-NR
5R
6；且R
3a、R
4a、R
5a及R
6a各自為H。
在式(IV-f)化合物之某些實施例中，R
1選自由以下組成之群：
。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物選自由以下組成之群：
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺鹽酸鹽；
3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；
3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及
N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
在式(IV)化合物之某些實施例中，化合物為式(IV-g)化合物：
；
其中：
R
1選自由以下組成之群：4-二氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基；
R
20為C
1-C
4烷基；且
R
21為H或C
1-C
4烷基。
在其他實施例中，本發明之主題提供式(I-IV)化合物之用途，其係用於製造用以治療罹患此類病症之個體中之與Na
v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症的藥劑。
F. 組合物本發明提供含有本發明化合物之醫藥組合物，諸如上述之彼等醫藥組合物。醫藥組合物可呈適用於口服使用之形式，例如作為錠劑、糖衣錠、口含錠、速融劑、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑。意欲用於口服使用之組合物可根據用於製造醫藥組合物之此項技術已知之任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下之試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供醫藥學上精緻且適口的製劑。錠劑含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的化合物，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延緩在胃中崩解及在胃腸道中之吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號及第4,265,874號中所描述之技術包覆，該專利之內容以引用之方式併入本文中，以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。化合物之製備及投與論述於美國專利第6,214,841號及美國公開案第2003/0232877號，其內容以引用的方式併入本文中。
用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中化合物與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中化合物與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在尋求控制化合物的胃腸道水解的情況下，替代性口服調配物可使用控制釋放調配物來達成，其中本發明化合物囊封於腸溶包衣中。
水性懸浮液可含有化合物與適用於製造水溶液懸浮液之賦形劑混合。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七基乙氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供可口之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉末及顆粒提供化合物與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。舉例而言，亦可存在適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然產生之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然產生之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可與甜味劑(諸如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及用於調味及/或著色之試劑。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。尤其可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
在某些實施例中，調配物為持續釋放調配物。在某些實施例中，調配物不為持續釋放調配物。在某些實施例中，調配物不可注射。在某些實施例中，調配物不含D50 (體積加權中值直徑)小於10微米之粒子。在某些實施例中，調配物不含聚合物界面穩定劑。在某些實施例中，調配物不為水性懸浮液。
組合物可經調配以用於藉由特定機制投與。組合物可經調配用於經口、靜脈內、經腸、非經腸、經皮、頰內、局部、經鼻或經肺投與。組合物可經調配以藉由注射或在可植入醫療裝置(例如，支架或藥物溶離支架或球囊等效物)上投與。
組合物可經調配為單一日劑量。組合物可經調配以用於多次日劑量，例如兩次、三次、四次、五次、六次或更多次日劑量。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括一或多種單獨或與一或多種額外治療劑組合之本發明化合物，其與醫藥學上可接受之賦形劑混合。一般熟習此項技術者應認識到，醫藥組合物包括上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽一般為一般技術者所熟知，且包括視本文所描述之化合物上所存在之特定取代基部分而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸或藉由離子交換來獲得，由此離子複合物中之一種鹼性相對離子(鹼)經另一種取代。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。
當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸或藉由離子交換獲得，由此離子複合物中之一種酸性相對離子(酸)經另一種取代。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及其類似物之無機酸的彼等鹽，以及來源於如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物之相對無毒有機酸的鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似者之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之有機酸的鹽(參見例如Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
因此，適合於與本發明主題一起使用之醫藥學上可接受之鹽包括例如(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、衣托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽或茶氯酸鹽(teoclate)。其他醫藥學上可接受之鹽可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)。
視待治療之特定病況而定，此等藥劑可調配成液體或固體劑型且全身性地或局部投與。該等藥劑可例如以如熟習此項技術者已知的定時釋放或持續緩慢釋放形式傳遞。用於調配及投與之技術可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)。適合之途徑可包括：經口、經頰、藉由吸入噴霧、舌下、經直腸、經皮、經陰道、經黏膜、經鼻或經腸投與；非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接腦室內、靜脈內、關節內、胸骨內、滑膜內、肝臟內、病灶內、顱內、腹膜內、鼻內或眼內注射或其他遞送模式。
為進行注射，本發明之藥劑可於水溶液，諸如於生理學上相容之緩衝液(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中調配及稀釋。對於此類經黏膜投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為本領域中已知的。
使用醫藥學上可接受之惰性載劑調配本文中所揭示之化合物以便將本發明實踐為適用於全身性投與之劑量係在本發明之範疇內。藉由恰當選擇載劑及適合製造規範，本發明之組合物、尤其是以溶液形式調配之彼等組合物可非經腸投與，諸如藉由靜脈內注射投與。化合物可使用此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑容易地調配成適合經口投與的劑量。此類載劑可使得本發明化合物能調配成用於由待治療之個體(例如，患者)口服攝取之錠劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似者。
對於經鼻或吸入遞送，本發明之藥劑亦可藉由熟習此項技術者已知之方法調配，且可包括例如(但不限於)溶解、稀釋或分散諸如鹽水、防腐劑(諸如苯甲醇)、吸收促進劑及氟碳化物之物質的實例。
適用於本發明之醫藥組合物包括如下組合物，其中含有有效量之活性成分以達成其預期用途。有效量的測定完全在熟習此項技術者的能力範圍內(尤其根據本文提供的詳細揭示內容)。一般而言，本發明化合物在寬劑量範圍內有效。舉例而言，治療成人時，每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg之劑量及每天5至40 mg之範圍內的劑量為可使用之劑量實例。非限制性劑量為每天10至30 mg。確切劑量將視以下而定：投與途徑、其中投與化合物之形式、待治療之個體、待治療之個體之體重、化合物之生物可用性、化合物之吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)毒性及主治醫師之偏好及經歷。
除活性成分之外，此等醫藥組合物可含有適合的醫藥學上可接受之載劑，包含賦形劑及助劑，其有助於將活性化合物處理成可在藥學上使用之製劑。經調配用於經口投與之製劑可呈錠劑、糖衣藥丸、膠囊或溶液形式。
經口使用之醫藥製劑可藉由組合活性化合物與固體賦形劑，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒之混合物以得到錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP：普維酮(povidone))。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣核心具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合插入膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEG)之適合的液體中。另外，可添加穩定劑。
G. 治療病況之方法 本發明提供使用本發明化合物治療個體之病況的方法。該等方法適用於治療與電壓門控型Na
V1.8鈉通道之異常(例如增加)活性相關之任何病況。與Na
V1.8之增加活性相關之病況及使用Na
V1.8治療此類病況為此項技術中已知且描述於例如國際專利公開案第WO 2020/014243號、第WO 2020/014246號、第WO 2020/092187號中，其中之每一者的內容以引用之方式併入本文中。
病況例如而不限於可為腹部癌痛、急性咳嗽、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性癢、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、氣道過度反應性、過敏性皮膚炎、過敏、僵直性脊椎炎、哮喘、特異反應、白塞氏病、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、燒傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、膽汁淤積、慢性咳嗽、慢性癢、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、接觸性皮膚炎、咳嗽、牙痛、糖尿病神經病變、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、與高活性抗反轉錄病毒療法(HAART)相關之遠端感覺性多發性神經病(DSP)、埃勒斯-當洛斯症候群、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、癲癇症、肢端紅痛症、法布瑞氏症、小面關節症候群、腰椎手術失敗症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、遺傳性肢端紅痛症、大腸急躁症、大腸急躁症、癢、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌骨骼損傷、肌筋膜口面痛、缺血後神經退化、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛、非心因性胸痛、視神經炎、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、骨關節炎、膀胱過動症、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術、胰臟炎、帕金森氏症、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、周邊神經病變、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、疱疹後神經痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、搔癢症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病、腎絞痛、腎絞痛、腎衰竭、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、亞急性咳嗽、顳頜關節病、緊張型頭痛、三叉神經痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛及頸部揮鞭症。
治療個體中之病況的方法可以包括向個體提供本發明之組合物。組合物可藉由任何適合之投與途徑或模式提供至個體。舉例而言而非限制，組合物可經經頰、經皮、經腸、動脈內、肌肉內、經眼、靜脈內、經鼻、經口、非經腸、經肺、經直腸、皮下、局部、經皮、藉由注射或經可植入醫療裝置提供。
組合物可根據給藥方案提供。給藥方案可包括給藥、給藥頻率及持續時間中之一或多者。
可以任何適合的時間間隔提供劑量。例如而不限於，可以每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每48小時一次、每36小時一次、每24小時一次、每12小時一次、每8小時一次、每6小時一次、每4小時一次、每3小時一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次提供劑量。
劑量可以單次劑量提供，亦即，劑量可以單一錠劑、膠囊、丸劑等形式提供。或者，可以分次劑量提供劑量，亦即，該劑量可以多次錠劑、膠囊、丸劑等形式提供。
給藥可持續限定時段。例如而不限於，可提供劑量至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少8個月、至少10個月、至少12個月或更長。
在一些實施例中，本發明之主題提供一種用於調節Na
v1.8鈉離子通道之方法，該方法包含向有需要之個體投與調節有效量之本文所揭示之化合物至個體。
在其他實施例中，本發明之主題提供用於抑制Na
v1.8之方法，該方法包含向有需要之個體投與抑制有效量之本文所揭示之化合物至個體。
如本文所用，術語「抑制」及文法衍生係指本發明之化合物(例如本發明之式(I-IV)化合物)在個體中阻斷、部分阻斷、干擾、降低或減少Na
v1.8之活性或表現的能力。因此，一般熟習此項技術者應瞭解，術語「抑制」包涵通道功能之完全及/或部分減小，例如減小至少10%，在一些實施例中減小至少20%、30%、50%、75%、95%、98%及至多且包括100%。
在特定實施例中，本發明之主題提供一種用於治療與Na
v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症的方法。在更特定實施例中，與Na
v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症選自由以下組成之群：疼痛，尤其發炎性、內臟及神經病變性疼痛；神經病症，尤其多發性硬化症；自閉症，尤其皮特霍普金斯症候群；及精神疾病，及其組合，其中該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，疾病或病況選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、勞動疼痛、神經性膀胱、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。
在其他實施例中，疾病或病況選自由以下組成之群：HIV相關之疼痛、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感、類肉瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊腫性纖維化、假性多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下、雙相抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部型及全身型強直性癲癇發作、腿不寧症候群、心律不整、纖維肌痛、中風或神經創傷所致之缺血病況下之神經保護、心搏過速心律不整、心房顫動及心室顫動。
在一些實施例中，疾病或病況為皮特霍普金斯症候群(PTHS)。
本發明之主題亦包括本文所揭示之化合物之用途，其係用於製造用以治療罹患此類病症之個體中之與Na
v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症的藥劑。
本發明方法在其許多實施例中所治療之「個體」期望地為人類個體，但應理解，本文所描述之方法相對於意欲包括於術語「個體」中之所有脊椎動物物種為有效的。因此，「個體」可包括人類個體用於醫療目的，諸如用於治療現有病況或疾病或預防治療以預防病況或疾病發作，或動物個體用於醫療、獸醫目的或發育目的。適合動物個體包括哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物，例如人類、猴、猿及其類似動物；牛科動物，例如家牛、公牛及其類似動物；綿羊類，例如綿羊及其類似動物；羊亞科動物，例如山羊及其類似動物；豬科動物，例如豬、肉豬及其類似動物；馬科動物，例如馬、驢、斑馬及其類似動物；貓科動物，包括野貓及家貓；犬科動物，包括狗；兔類動物；包括家兔、野兔及其類似動物；及嚙齒動物，包括小鼠、大鼠及其類似動物。動物可為轉殖基因動物。在一些實施例中，個體係人類，包括(但不限於)胎兒、新生兒、嬰兒、幼兒及成人個體。此外，「個體」可包括罹患或疑似罹患病況或疾病之患者。因此，術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用。術語「個體」亦指生物體、組織、細胞或自個體收集細胞。
一般而言，活性劑或藥物遞送裝置之「有效量」係指誘發所需生物反應必需之量。如一般熟習此項技術者應瞭解，藥劑或裝置之有效量可視諸如以下之因素而變化：所需生物學指標、欲遞送之藥劑、醫藥組合物之組成、目標組織及其類似因素。
術語「組合」以其最廣泛意義使用且意謂向個體投與至少兩種藥劑，更特定言之，本文所揭示之化合物及至少一種鎮痛劑；及視情況，一或多種鎮痛劑。更特定言之，術語「組合」係指同時投與兩種(或更多種)活性劑用於治療例如單一疾病狀態。如本文所用，活性劑可組合且以單一劑型投與，可同時以各別劑型投與，或可作為在相同或各別日交替或依序投與之各別劑型進行投與。在本發明主題之一個實施例中，活性劑經組合且以單一劑型進行投與。在另一實施例中，活性劑以各別劑型投與(例如其中需要改變一種但不改變另一種之量)。單一劑型可包括用於治療疾病狀態之額外活性劑。
此外，本文所描述之化合物可單獨或與佐劑組合投與，該等佐劑增強本文所描述之化合物之穩定性；可單獨或與一或多種鎮痛劑組合，促進在某些實施例中投與含有該等化合物之醫藥組合物，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供輔助療法及其類似者，包括其他活性成分。有利地，此類組合療法利用較低劑量之習知治療劑，因此避免彼等藥劑用作單一療法時引發之可能毒性及不良副作用。
可改變本文所揭示之化合物及至少一種額外治療劑之投與時序，只要達成此等藥劑之組合之有益作用即可。因此，片語「與...組合」係指同時、依序或其組合投與本文所揭示之化合物及至少一種額外治療劑。因此，投與本文所揭示之化合物與至少一種額外治療劑之組合的個體可在同一時間(亦即，同時)或在不同時間(亦即，在同一天或在不同日按任一次序依序)自本文所揭示之化合物及至少一種額外治療劑接收化合物，只要在個體中達成兩種藥劑之組合之效應即可。
當依序投與時，藥劑可彼此在1、5、10、30、60、120、180、240分鐘或更長內投與。在其他實施例中，依序投與之藥劑可在彼此之1、5、10、15、20天或更多天內投與。當同時投與選自本文所揭示之化合物及至少一種額外治療劑的化合物時，其可以各自包含選自本文所揭示之化合物或至少一種額外治療劑之化合物的單獨醫藥組合物形式向個體投與，或其可以包含兩種藥劑之單一醫藥組合物形式向個體投與。
當組合投與時，誘發特定生物反應之藥劑中之每一者之有效濃度可小於當單獨投與時各藥劑之有效濃度，由此使得藥劑中之一或多者之劑量相對於當藥劑以單一藥劑形式投與時將需要之劑量降低。多種藥劑之效應可為(但無需為)加成或協同的。藥劑可多次投與。
在一些實施例中，當組合投與時，兩種或更多種藥劑可具有協同作用。如本文中所使用，術語「協同」、「協同的」、「協同地」及其衍生詞(諸如在「協同作用」或「協同組合」或「協同組合物」中)係指選自本文所揭示之化合物及至少一種額外治療劑之化合物之組合的生物活性大於各別藥劑在個別投與時之生物活性的總和的情況。
協同性可根據「協同指數(SI)」表現，其通常可藉由F. C. Kull等人, Applied Microbiology 9, 538 (1961)所描述之方法，由以下測定之比率確定：
Q
a/Q
A+ Q
b/Q
B= 協同指數SI)
其中：
Q
A為單獨作用之組分A之濃度，其產生關於組分A之指標；
Q
a為混合物中的產生指標的組分A濃度；
Q
B為單獨作用之組分B之濃度，其產生關於組分B之指標；及
Q
b為混合物中的產生指標的組分B濃度。
一般而言，當Q
a/Q
A及Q
b/Q
B之總和大於一時，指示拮抗作用。當總和等於一時，指示相加性。當總和小於一時，表明協同效應。SI愈低，則由彼特定混合物展示之協同性愈大。因此，「協同組合」具有較高活性，其高於可基於個別組分單獨使用時觀測到之活性所預期的活性。此外，組分之「協同有效量」係指在例如存在於組合物中之另一治療劑中引起協同作用所必需的組分之量。
更特定言之，在一些實施例中，本發明之方法包括將選自本文所揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的化合物與一或多種選自由一或多種以下組成之群的化合物共投與至個體：
非類固醇抗炎藥(NSAID)，包括(但不限於)阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；類鴉片止痛劑，包括(但不限於)嗎啡鹼(morphine)、海洛英(heroin)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、萊瓦洛芬(levallorphan)、美沙酮(methadone)、麥啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、氧可酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)；巴比妥酸鹽，包括(但不限於)異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布他巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(thiamylal)及硫噴妥(thiopental)；苯并二氮呯(benzodiazapines)，包括(但不限於)氯二氮環環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、羥基安定(temazepam)及三唑侖(triazolam)；組織胺H
1拮抗劑，包括(但不限於)苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)及氯環嗪(chlorcyclizine)；
鎮靜劑，包括(但不限於)格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)；骨骼肌鬆弛劑，包括(但不限於)氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；
NMDA受體拮抗劑，包括(但不限於)右甲嗎喃(dextromethorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右羥嗎喃(dextrorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金剛(memantine)、吡咯并喹啉奎寧(pyrroloquinoline quinine)、順-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231 (MorphiDex®，嗎啡鹼與右甲嗎喃之組合調配物)、托吡酯(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑之培淨福太(perzinfotel)，該拮抗劑例如艾芬地爾(ifenprodil)、曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；瞬時受體電位離子通道拮抗劑；α-腎上腺素，包括(但不限於)多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；三環抗抑鬱劑，包括(但不限於)地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)及去甲替林(nortriptyline)。抗驚厥劑，包括(但不限於)卡馬西平(carbamazepine，Tegretol
®)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯、拉科醯胺(lacosamide，Vimpat
®)及丙戊酸酯；速激肽拮抗劑，尤其為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，包括(但不限於) (αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛並[2,1-g][1,7]-㖠啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-𠰌啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；蕈毒鹼拮抗劑，包括(但不限於)氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；環加氧酶-2選擇性(COX-2)抑制劑，包括(但不限於)塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)；煤焦油鎮痛劑，包括(但不限於)撲熱息痛(paracetamol)；
精神安定劑，包括(但不限於)氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索納哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、聯苯普諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麥克林坦(meclinertant)、Miraxion
®或沙立佐坦(sarizotan)；類香草素受體促效劑，包括(但不限於)樹脂氟瑞辛(resinferatoxin)或珠卡塞辛(civamide)；
類香草素受體拮抗劑，包括(但不限於)辣椒平(capsazepine)或GRC-15300)；
β-腎上腺素：包括(但不限於)普萘洛爾(propranolol)；局部麻醉劑，包括(但不限於)美西律(mexiletine)；皮質類固醇，包括(但不限於)地塞米松(dexamethasone)及普賴松(prednisone)；5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其為5-HT
1B/
1D促效劑，包括(但不限於)依來曲普坦(eletriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利紮曲普坦(rizatriptan)；
5-HT
2A受體拮抗劑，包括(但不限於) R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)、依立萬色林(eplivanserin)、酮色林(ketanserin)及匹莫范色林(pimavanserin)；膽鹼激導性(菸鹼)鎮痛劑，包括(但不限於)依普克林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)及尼古丁；α
2δ配體，包括(但不限於)加巴噴丁(gabapentin)(Neurontin®)、加巴噴丁GR (Gralise®)、加巴噴丁、艾納卡比(enacarbil) (Horizant®)、普瑞巴林(pregabalin) (Lyrica®)、3-甲基加巴噴丁、(1[α],3[α],5[α])(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苯甲基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]㗁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；大麻素受體配體，包括(但不限於)大麻二酚(cannabidiol)、KHK-6188；代謝型麩胺酸亞型1受體拮抗劑；
血清素再吸收抑制劑，包括(但不限於)舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林(demethylsertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine) (氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西他普蘭(citalopram)、西他普蘭代謝物去甲西他普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，包括(但不限於)麥普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine) (Vivalan
®)，尤其為選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其為(S,S)-瑞波西汀；雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，包括(但不限於)文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲氯米帕明、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta
®)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；Rho激酶抑制劑；誘導型氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，包括(但不限於)S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(l-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二側氧基-L-半胱胺酸, S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸, (2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(l-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯并腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯并腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462及胍基乙基二硫化物；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，包括(但不限於)多奈哌齊(donepezil)；
前列腺素E
2亞型4拮抗劑，包括(但不限於) N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺及4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；白三烯B4拮抗劑，包括(但不限於)1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-𠳭烷-7-基)-環戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)及DPC-11870；5-脂肪加氧酶抑制劑，包括(但不限於)齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)及2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
鈉通道阻斷劑，包括(但不限於)利多卡因(lidocaine)、利多卡因加四卡因乳膏(ZRS-201)及乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；5-HT
3拮抗劑，包括(但不限於)昂丹司瓊(ondansetron)；N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑；電壓門控型鈣離子通道阻斷劑(例如N型及T型)，包括(但不限於) 齊考諾肽(ziconctide)、Z-160、(R)-2-(4-環丙基苯基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
KCNQ打開器(例如KCNQ2/3 (K
v7.2/3))；TPRV 1受體促效劑，包括(但不限於)辣椒鹼(Neuroges
®、Qutenza
®)；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；菸鹼受體拮抗劑，包括(但不限於)伐侖克林(varenicline)；神經生長因子拮抗劑，包括(但不限於)他尼珠單抗(tanezumab)；內肽酶刺激劑，包括(但不限於)森瑞博太(senrebotase)；血管緊張素II拮抗劑，包括(但不限於) EMA-401；Tramadol
®、曲馬多ER (Tramadol ER，UltramER
®)、他噴他多ER(Tapentadol ER，Nucynta
®)；PDE5抑制劑，包括(但不限於)5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌𠯤基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡𠯤并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌𠯤-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌𠯤-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-- N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；
Na
V1.7阻斷劑，包括(但不限於) XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893，及諸如如下文獻中所揭示之阻斷劑：WO2011/140425；WO2012/106499；WO2012/112743；WO2012/125613、WO2012/116440、WO2011026240、美國專利第8,883,840或第8,466,188號或PCT/US2013/21535，各申請案之全部內容以引用的方式併入本文中；及
Na
V1.7阻斷劑，包括(但不限於)(2-苯甲基螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1-,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-異丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌𠯤-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-異丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[3,4-二氫吡咯并-[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮, 2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯甲醯基]螺[3,- 4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基環丙烷羰基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]-吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)胺磺醯基]苯甲醯胺或(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[34-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮。
在一些實施例中，該方法包含與或不與醫藥學上可接受之載劑組合向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，以及選自由乙醯胺苯酚、NSAID、類鴉片鎮痛劑及其組合組成之群的第二治療劑。
在一些實施例中，該方法包含與或不與醫藥學上可接受之載劑組合向個體投與治療有效量之本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種用於治療疼痛之額外治療劑。在一個實施例中，額外治療劑選自由乙醯胺苯酚、NSAID (諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen))及類鴉片鎮痛劑組成之群。在另一實施例中，額外治療劑為乙醯胺苯酚。在另一實施例中，額外治療劑為NSAID。在另一實施例中，額外治療劑為類鴉片鎮痛劑。
V. 實例包括以下實例以為一般技術者實施當前揭示之標的物之代表性實施例提供指導。鑒於本發明及此項技術中之一般技術水準，一般技術者可瞭解，以下實例意欲僅為例示性的且可在不背離當前所揭示主題之範疇的情況下採用許多變化、修改及改變。以下合成描述及特定實例僅意欲用於說明目的，且不應理解為以任何方式藉由其他方法製得本發明化合物。
A. 第一組化合物之實例實例1 製備本發明化合物之方法及其合成中使用之中間物提供於以下通用合成流程及特定合成程序中。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。否則，其製備為一般熟習此項技術者便捷且已知的，或其在本文中提及或描述。縮寫與ACS樣式指南中的縮寫一致。「乾燥」意謂烘箱/乾燥器乾燥。除非另外指出，否則溶劑為ACS級。
除非另外指示，否則所有反應均在乾燥氮氣或乾燥氬氣正壓下在火焰乾燥或烘箱乾燥之玻璃器皿中進行，且以磁性方式攪拌。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。產率不最佳化。化學名稱係使用ChemDraw Professional 19.1生成，購自PerkinElmer或ChemAxon。
使用0.25 mm矽膠60 F254盤(購自EMD MILLIPORE™)，藉由薄層層析(TLC)監測反應。純化用CombiFlash NextGen 300自動急驟層析系統進行或使用下文提及之製備型HPLC方法中之一者純化。分析資料使用下文所描述之分析方法中之一者進行收集。
實例2
製備方法 1(P1)：酸性早期方法
使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep004) (P1) LC，其中在100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 2(P2)：酸性標準方法
使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep001) (P2) LC，其中在30% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 3(P3)：鹼性早期方法
使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep002) (P3) LC，其中在10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 4(P4)：鹼性標準方法
使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep003) (P4) LC，其中在30% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
使用以下方法之一收集分析LCMC：
方法 1 (M1) ：酸性IPC方法(METCR1410 - MS17、MS18、MS19)
使用Kinetex核殼C18管柱(2.1 mm×50 mm，5 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1410) (M1) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以1.2 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續1.2分鐘，隨後以100% B持續0.1分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.01 min且保持0.39分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 3 (M3) ：鹼性IPC方法(MET-uPLC-AB-2005 - MS16、MSQ5)
使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×30 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB2005) (M14) uHPLC-MS，其中在1-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以1.0 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續1.1分鐘，隨後以100% B持續0.25分鐘。接著施用100-1% B之第二梯度進行0.05 min且保持0.4分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 4 (M4) ：酸性最終分析方法(METCR-uPLC-AB101 - MSQ1、MSQ2、MSQ4)
使用Phenomenex Kinetex-XB C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB101) (M4) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，當報導時在Waters ACQUITY ELS偵測器上收集ELS資料。使用Waters SQD或Waters ACQUITY QDA獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 5 (M5) ：酸性最終分析方法(METCR1416 - MS18、MS19)
使用Waters Atlantis dC18管柱(2.1 mm×100 mm，3 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1416) (M5) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續5分鐘，隨後以100% B持續0.4分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.58分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 6 (M6) ：鹼性最終分析方法(MET-uPLC-AB105 - MS16、MSQ5)
使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB105) (M8) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 7使用偶合至Waters Acquity TQD質譜儀之Waters Acquity H-類別超高壓液體層析儀收集質譜資料。使用Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50 mm)分離及解析樣品。使用10分鐘線性溶劑梯度自管柱溶離化合物：0-0.5 min，5% B；0.5 - 6.5 min，100% B，6.5-7.5 min；100% B，7.5-8.1 min；5% B，8.1-10 min；5% B。溶劑流動速率為0.45 mL/min。溶劑A為水且溶劑B為乙腈。在正離子或負離子模式下以以下參數收集質譜：2.5 kV毛細管電壓；25 V取樣錐電壓；140℃源溫度；400℃去溶劑化溫度；800 L/hr之氮氣去溶劑化。
除非另外說明，否則在Bruker ™ 300 MHz或500 MHz、400 MHz或250 MHz抑或在Bruker Avance III HD 500 MHz質譜儀，Bruker Avance III HD 400 MHz質譜儀上記錄
1H核磁共振光譜(NMR)光譜。化學位移δ以相對於TMS之百萬分率(ppm)引述且使用殘餘非氘化溶劑作為內部參考進行校準。以下縮寫用於表示多重性及一般賦值：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、ddd (雙重峰之雙重峰的雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)、dq (四重峰之雙重峰)、hep (七重峰)、m (多重峰)、pent (五重峰)、td (雙重峰之三重峰)、qd (雙重峰之四重峰)、app. (明顯)及br. (寬峰)。偶合常數J以最接近0.1 Hz給出。
實例3 純化方法如下：
製備方法 1 (P1) ：酸性早期方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(
METCR / Prep004) (P1) LC，其中在100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 2 (P2) ：酸性標準方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(
METCR / Prep001) (P2) LC，其中在30% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 3 (P3) ：鹼性早期方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(
METCR / Prep002) (P3) LC，其中在10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 4 (P4) ：鹼性標準方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(
METCR / Prep003) (P4) LC，其中在30% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
實例4
縮寫及首字母縮寫詞當在本文中使用以下縮寫時，其具有以下含義：
| Ac2O | 乙酸酐 |
| anhy | 無水 |
| n-BuOH | 正丁醇 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| CD 3OD | 甲醇- d 4 |
| Celite ® | 矽藻土過濾劑，®Celite Corp. |
| CH 2Cl 2 | 氯化甲烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| CI-MS | 化學電離質譜 |
| conc | 濃縮 |
| dec | 分解 |
| bs | 寬單峰 |
| br | 寬峰 |
| DME | 二甲氧基乙烷 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| DMSO- d 6 | 二甲亞碸- d 6 |
| ELSD | 蒸發光散射裝置 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇(100%) |
| Et 2O | 二乙醚 |
| Et 3N | 三乙胺 |
| HPLC ESI-MS | 高效液相層析-電噴質譜分析 |
| MPLC | 中壓液相層析法 |
| NMR | 核磁共振光譜 |
| TOF-MS | 飛行時間質譜 |
| NMM | 4-甲基𠰌啉 |
| Ph 3P | 三苯基膦 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) |
| Pd(PPh 3) 4 | 四(三苯基膦)鈀(0) |
| Pd(OAc) 2 | 乙酸鈀(II) |
| P(O)Cl 3 | 氧氯化磷 |
| R f | TLC滯留因子 |
| RT | 滯留時間(HPLC) |
| rt | 室溫 |
| MS | 質譜 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TLC | 薄層層析 |
| LC-MS (ESI) | 液相層析-質譜(電噴霧電離) |
| DIEA | 二異丙基乙胺 |
| Et 3N | 三乙胺 |
| MsCl | 甲烷磺醯氯 |
| HATU | N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物 |
| EDC | N-(3-(二甲基胺基)丙基)- N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 |
| AcOH | 乙酸 |
| HCl | 鹽酸 |
| H 2SO 4 | 硫酸 |
| HNO 3 | 硝酸 |
| HBr | 氫溴酸 |
| CDCl 3 | 氯仿- d |
| CHCl 3 | 氯仿 |
| H 2O | 水 |
| NaOAc | 乙酸鈉 |
| KOH | 氫氧化鉀 |
| NaOH | 氫氧化鈉 |
| NaCl | 氯化鈉 |
| NaHCO 3 | 碳酸氫鈉 |
| Na 2CO 3 | 碳酸鈉 |
| K 2CO 3 | 碳酸鉀 |
| Na 2SO 4 | 硫酸鈉 |
| MgSO 4 | 硫酸鎂 |
| MeOH | 甲醇 |
| SiO 2 | 矽膠 |
| K 3PO 4 | 磷酸鉀 |
| NH 4Cl | 氯化銨 |
| DMAP | N,N-二甲基吡啶-4-胺 |
| LG | 脫離基 |
| TsCl | 對甲苯磺醯氯 |
| PG | 保護基 |
| AIBN | 2,2'-偶氮雙異丁腈 |
實例5
通用合成流程用於製備本發明化合物之方法說明於以下流程及實例中。本發明進一步提供用於製備如上文所定義之結構式(I)及式(II)之化合物的方法。在一些情況下，可改變實施前述反應流程之次序以有助於反應或避免不合需要之反應產物。以下例示性化合物僅出於說明之目的提供且不應理解為對本發明之限制。
流程1
式(
I)化合物可在七步線性合成中以雜芳族二氯甲酸酯
A - 1為起始物質藉由使用各種經取代之苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaOH、KOH或其他有機鹼)存在下與羧酸相鄰之Cl之親核置換來合成，得到
A - 2型中間物。
A - 2型中間物可在DMSO中使用有機鹼用硝基甲烷進一步處理以產生
A - 3。
A - 3可藉由用HI (50%)、HI (57%)或HI (40%)處理而轉化成對應碘化合物，得到
A - 4型中間物。經不同取代之R
1基團可藉由Pd介導或Cu介導之偶合與
A-
4型中間物一起引入以產生
A-
5型中間物。
A - 6型中間物之甲酸可藉由使用鹼(諸如NaOH、KOH或LiOH水溶液)來水解
A - 5型中間物之酯來製備。或者，
A - 6型中間物可藉由使用1至6N HCl水溶液處理
A - 5型中間物來製備。甲酸(
A - 6)可轉化為相應醯氯，且接著與3-(經取代之硫基)苯胺反應，得到
A - 7。或者，
A - 7可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA)中由羧酸(A-6)及3-(經取代之硫基)苯胺來製備。
式 ( I )化合物可藉由使
A - 7型中間物與碳酸銨及(二乙醯氧碘基)苯於有機溶劑(諸如甲醇)中反應來製備。
流程2
B - 3型中間物可類似於流程1中針對
A - 4所描述之步驟來製備。使
B - 3型中間物與2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、TBAI、使用DMF或HMPA作為溶劑之CuI進一步反應，且在25℃-120℃下加熱1至12小時之時段，得到
B - 4。酸中間物(
B - 5)可藉由類似於流程1中所描述之水解程序由
B - 4來製備。B-6型中間物可使用流程1中所描述之標準偶合條件由對應酸製備。式(II)化合物可藉由在有機溶劑中用過硫酸氫鉀或在DCM中用mCPBA處理
B - 6來製備。或者，式(II)化合物可使用如流程1中所描述之標準偶合條件由甲酸(
B - 5)及適當地3-經取代之苯胺來製備。式(II)化合物亦可藉由使
B - 6型中間物在有機溶劑(諸如甲醇)中與碳酸銨及(二乙醯氧碘基)苯反應來製備。
流程3
式(III)化合物可藉由使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA)中由B-5與經取代之苯胺或雜芳基苯胺來製備。
實例6
特定合成 ：流程4，中間物1-5
3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲基苯酚、K
2CO
3、CH
3CN，80℃，3 h；b)硝基甲烷、Et
3N、DMSO，室溫，48h；c) HI(57%)，55℃，16 h；d) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、TBAI、CuI、DMF，90℃，2 h；e) LiOH、THF:H
2O(5:1)，室溫。
中間物1
步驟1：6-氯-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將4-氟-2-甲基苯酚(3.01 g，23.8 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(4.70 g，22.7 mmol)及K
2CO
3(4.71 g，34.1 mmol)於CH
3CN (47 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。將反應冷卻至室溫，過濾，且用CH
3CN (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色油狀物之標題化合物6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(95.0%) (4.10 g，58%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS：m/z：297/299 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.26 LCMS方法5。
中間物2
步驟2：6-氯-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向6-氯-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.20 g，4.04 mmol)於DMSO (3.6 mL)中之混合物中添加硝基甲烷(1.1 mL，20.2 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，將三乙胺(0.85 mL，6.07 mmol)添加至反應中且在室溫下攪拌48小時。反應用水(100 mL)及鹽水(25 mL)稀釋且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將有機層乾燥(MgSO
4)，過濾，在減壓下濃縮得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈白色固體狀之標題化合物(1.110 g，85%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。LC-MS：m/z 310.95, 312.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.27 LCMS方法5。
中間物3
步驟3：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-碘-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸甲酯：
將6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.10 g，3.54 mmol)於55%碘化氫水溶液(55%，24 mL，0.177 mol)中之混合物在40℃下攪拌16 h。反應用水(50 mL)及飽和硫代硫酸鈉(100 mL)稀釋，用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈褐色油狀物之標題化合物3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-碘-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸甲酯(42.0%) (1153 mg，34%)。LC-MS：m/z 403.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.29 LCMS方法1。
中間物4
步驟4：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸甲酯(42%，1.153 g，1.20 mmol)、碘化亞銅(0.35 g，1.81 mmol)及碘化四丁銨(0.18 g，0.482 mmol)於DMF (6.4023 mL)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(1.16 g，6.02 mmol)且在70℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用EtOAc (2 x 20 mL)洗滌。濾液用鹽水(50 mL)洗滌且經MgSO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(97.0%) (425 mg，99%)。LC-MS：m/z 345.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.33 LCMS方法1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.09 (s, 3H)。
中間物5
步驟5：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(97%，425 mg，1.20 mmol)於THF (4.5806 mL)中之混合物中添加水(0.9161 mL)及氫氧化鋰(149 mg，5.99 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。反應用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl將pH值調整為1。水層用EtOAc (20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(407 mg，99%)。
使用合適起始物質藉由如針對流程4之步驟1所描述之類似程序製備表1中所列之中間物6至15。
表 1
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 6 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 346.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.25 LCMS方法1 |
| 7 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H)。 LC-MS：m/z 384.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.37 LCMS方法1 |
| 8 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 362.95 / 364.90 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.33 LCMS方法1 |
| 9 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。LC-MS：m/z 289.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.07 LCMS方法1 |
| 10 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。LC-MS：m/z 298.8/300.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.16 LCMS方法1 |
| 11 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。 |
| 12 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H)。 |
| 13 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H)。 |
| 14 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (s, 1H), 7.43 (td, J = 2.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.02(d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)。 |
| 15 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 4.03 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。 |
使用合適起始物質藉由如針對流程4之步驟2所描述之類似程序製備表2中所列之中間物16至24。
表 2.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 16 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 360.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.27 LCMS方法1 |
| 17 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z 377.35 / 378.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.38 LCMS方法1 |
| 18 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 304.0 / 305.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.17 LCMS方法1 |
| 19 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) LC-MS：m/z 312.9 / 314.85 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.28 LCMS方法1 |
| 20 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.19 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) |
| 21 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 |
| 22 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 |
| 23 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (ddd, J = 5.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dddd, J = 8.5, 4.6, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s,3H), 2.42 (s, 3H), 2.14 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。 |
| 24 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 4.04 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 3H) |
使用合適起始物質藉由如針對流程4之步驟3所描述之類似程序製備表3中所列之中間物25至35。
表 3.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 25 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) LC-MS：m/z 452.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.29 LCMS方法1 |
| 26 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43 - 2.39 (m, 3H)。LC-MS：m/z 490.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.40 LCMS方法1 |
| 27 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO) - d 6δ 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS：m/z 468.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.40 LCMS方法1 |
| 28 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H)。LC-MS：m/z 437.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.28 LCMS方法1 |
| 29 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 395.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.12 LCMS方法1 |
| 30 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 404.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.19 LCMS方法1 |
| 31 |  | MS: m/z 426.1[M+H] + |
| 32 |  | MS: m/z 457.0 [M+Na] + |
| 33 |  | MS: m/z 445.0 [M+Na] + |
| 34 |  | MS: m/z 463.0, 465.0[M+H] + |
| 35 |  | MS: m/z 463.0, 465.0[M+H] + |
使用合適起始物質藉由如針對流程4之步驟4所描述之類似程序製備表4中所列之中間物36至46。
表 4.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 36 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 394.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.31 LCMS方法1 |
| 37 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.14 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 410.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.34 LCMS方法1 |
| 38 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.6, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.51 - 2.48 (m, 3H)。Me峰隱藏在DMSO下，在HSQC中鑑別。LC-MS：m/z 432.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.43 LCMS方法1 |
| 39 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 3H)。 LC-MS：m/z 379.35 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.32 LCMS方法1 |
| 40 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 3H) LC-MS：m/z 338.5 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.16 LCMS方法1 |
| 41 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 3H) LC-MS：m/z 346.95 / 348.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.34 LCMS方法1 |
| 42 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (q, J = 1.4 Hz, 3H)。 |
| 43 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.49 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。 |
| 44 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.51 (q, J = 1.4 Hz, 3H) |
| 45 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.50 (q, J = 1.4 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)。 |
| 46 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.52 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)。 |
使用合適起始物質藉由如針對流程4之步驟5所描述之類似程序製備表5中所列之中間物47至56。
表 5.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 47 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.18 (s, 3H) LC-MS：m/z 380.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.14 LCMS方法1 |
| 48 |  | LC-MS：m/z 365.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.02 LCMS方法1 |
| 49 |  | LC-MS：m/z 397.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.18 LCMS方法1 |
| 50 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 2.50 (s, 3H，來自HSQC分析)。LC-MS：m/z 323.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 0.88 LCMS方法1 |
| 51 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.5 Hz, 3H)。 LC-MS：m/z 332.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.02 LCMS方法1 |
| 52 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 |
| 53 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.42 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 3H)。 |
| 54 |  | 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。 |
| 55 |  | 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.57 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.54 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)。 |
| 56 |  | 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 2.57 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) |
中間物57
4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯酚
試劑及條件：a) 甲苯磺醯氯、TEA、DCM，室溫，18 h b) 4-溴-2,3-二氟苯酚、K
2CO
3、DMF，90℃，4 h c) KOH、(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮;鈀、二-三級丁基l[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-參(丙-2-基)聯苯基-2-基]膦、1:1 1,4-二㗁烷/水，100℃，18 h
步驟1：4-甲基苯磺酸環丁酯：在氮氣氛圍下向環丁醇(0.22 mL，2.77 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(635 mg，3.33 mmol)，隨後添加三乙胺(0.46 mL，3.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。反應混合物用水(5 mL)稀釋且用DCM (2x5 mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到透明油。藉由FCC (Biotage isolera，SiO
2梯度溶離，0至20% EtOAc/庚烷)純化得到呈透明油狀物之4-甲基苯磺酸環丁酯(97%) (362 mg，1.599 mmol，58%)。m/z：227.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.91 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟2：1-溴-4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯：向4-溴-2,3-二氟苯酚(1.40 g，6.70 mmol)及4-甲基苯磺酸環丁酯(1.82 g，8.04 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(1.39 g，10.0 mmol)。將混合物在90℃下加熱4 h。將混合物冷卻至室溫，隨後用乙酸乙酯(60 mL)稀釋且用水(3x 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (Biotage isolera，SiO
2梯度溶離，0至10% EtOAc/庚烷)純化得到呈透明油狀物之1-溴-4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯(76%) (0.983 g，3.737 mmol，43%)。LC-MS：m/z 263.2 [M]
+, (ESI+), RT = 1.10 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟3：4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯酚：將1-溴-4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯(980 mg，3.73 mmol及氫氧化鉀(418 mg，7.45 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(5 mL)中之混合物藉由氮氣鼓泡脫氣10 min，隨後添加二-三級丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-參(丙-2-基)聯苯基-2-基]膦(143 mg，0.298 mmol)及(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮;鈀(68 mg，0.0745 mmol)且將反應在100℃下攪拌18 h。用1M HCl將pH調節至約3, 且混合物用乙酸乙酯(3 x 8 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮得到褐色油狀物。藉由FCC (Biotage isolera，SiO
2梯度溶離，0至5% EtOAc/庚烷)純化得到呈淺橘色固體狀之4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯酚(90%) (622 mg，3.107 mmol，75%)。LC-MS：m/z 199.1 [M-H]
-, (ESI-), RT = 0.82 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
中間物58及中間物59
(
S)-((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物58]及(R)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物59]。
試劑及條件：NH
4(OAc)、PhI(OAc)
2、EtOH，室溫，16h；b) t-BuOK、(Boc)
2O、t-BuOH，回流，10 h；c) Pd(OH)
2、H
2、MeOH，室溫，2 h；d) SFC純化
步驟1：亞胺基(甲基)(3-硝基苯基)- λ
6-硫酮：向甲基(3-硝基苯基)硫烷(8.2 g，48.5 mmol)及乙酸銨(5.6 g，72.7 mmol)於EtOH (120 mL)中之混合物中一次性添加PhI(OAc)
2(31.2 g，97 mmol)。將反應混合物在室溫下在氛圍下攪拌16 h。將混合物直接濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析管柱(PE: EA= 5:1至1:3)純化得到呈白色固體狀之亞胺基(甲基)(3-硝基苯基)- λ
6-硫酮(7.0 g，72%)。MS (ESI+)：m/z 實驗值201.03 [M+H]
+。
步驟2：(甲基(3-硝基苯基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：在N
2保護下，向亞胺基(甲基)(3-硝基苯基)- λ
6-硫酮(3.5 g，17.5 mmol)於用冰水浴冷卻之
t-BuOH (200 mL)中之溶液中添加
t-BuOK (3.9 g，35.0 mmol)。隨後，緩慢添加(Boc)
2O (7.6 g，35.0 mmol)且隨後使反應混合物回流10 h。反應混合物用飽和NH
4Cl溶液(200 mL)淬滅且用EA (200 mL x 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮得到殘餘物，其藉由矽膠層析管柱(PE: EA= 5:1至1:1)純化得到呈黃色固體狀之(甲基(3-硝基苯基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，34%)。LC-MS(ESI+)：m/z 301.09 [M+H]
+。
步驟3：(3-胺基苯基)(亞胺基)(甲基)-λ
6-硫酮：向(甲基(3-硝基苯基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，6 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2(300mg)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (100mL)洗滌。濃縮濾液得到殘餘物，其再次溶解於EA (30 mL)中且所得溶液經由矽藻土再次過濾且用EA (100 mL)洗滌。濃縮濾液得到呈灰白色固體狀之((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.4 g，86%)。MS (ESI+)：m/z 實驗值271.10 [M+H]
+。
步驟4：SFC分離：採用對掌性高效液相層析法分離外消旋產物，其中對掌性分離條件：管柱：Daicel CHIRALPAK IG, 250mm × 20 mm I.D., 5μm；移動相A：CO
2/ MeOH [0.2% NH
3(7M MeOH溶液)] = 70/30；流動速率：60 g/min；214 nm；溫度：35℃。第一溶離異構物(
S)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物58]。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ7.26 (t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.71(s, 2H), 3.28(s, 3H), 1.27(s. 9H)，及第二溶離異構物(
R)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物59]。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ7.26 (t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.71(s, 2H), 3.28(s, 3H), 1.27(s. 9H)。
實例 7化合物1：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-(甲基磺醯基)苯胺, 50%丙基膦酸酐溶液/EtOAc、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、DCM，室溫。
在氮氣下於室溫下將N,N-二異丙基乙胺(DIEA) (0.16 mL，0.908 mmol)、3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.100 g，0.303 mmol)及3-(甲基磺醯基)苯胺(0.062 g，0.363 mmol)之混合物溶解於DCM (4.8 mL)。向上述混合物中一次性添加50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液(50%，0.36 mL，0.606 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。然後將反應物在55℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑得到粗殘餘物。藉由製備型LC方法P1純化得到呈白色固體狀之標題化合物(0.025 g，17% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z 484.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.24 LCMS方法5。
實例 8化合物2：5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物1所描述類似的方法使用5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及3-(甲基磺醯基)苯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (s, 3H)。m/z：534.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.81 LCMS方法4
實例 9化合物3：5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
在氮氣下於室溫下將3-(甲基磺醯基)苯胺(41 mg，0.242 mmol)之混合物使用5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(85 mg，0.202 mmol)溶解於DMF (0.5085 mL)。隨後添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.070 mL，0.403 mmol)，接著添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(77 mg，0.202 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應用鹽水(10 mL)稀釋用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將有機物用1M HCl (10 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮得到粗殘餘物，其使用製備型方法1進行純化得到呈灰白色固體狀之5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(51 mg，46%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.21 (s, 3H)。m/z：550.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.50 LCMS方法5。
實例 10化合物4：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-甲烷磺醯基苯胺、HATU、DIEA、DMF，室溫
在25℃下向3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.060, 0.170 mmol)、3-甲烷磺醯基苯胺(0.029g, 0.170 mmol)、HATU (0.097g, 0.255 mmol)於DMF (3mL)中之混合物中添加DIEA (0.089 mL，0.510 mmol)且在25℃下再繼續攪拌16 h。反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2x 30 mL)萃取。合併之EtOAc層用1M LiCl (10 mL)隨後用鹽水(20 mL)洗滌。EtOAc層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且蒸發溶劑。粗產物在用0至10% EtOAc/DCM之梯度之SiO
2上層析得到3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-甲烷磺醯基苯基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.028g, 33%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.52 (s, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.30 (s,1H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.67 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 505.3 [M-H]
+
藉由如針對化合物4所描述之類似程序製備表6中所列之化合物5至7。
表 6.
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 5 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.53(s, 3H)。在2.53峰處之甲基峰埋在殘餘DMSO溶劑下。LC-MS：m/z 516.3[M+H] + |
| 6 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz,1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 504.2[M+H] + |
| 7 |  | LC-MS：m/z 500.3 [M+H] + |
實例 11化合物8：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：DIEA、丙基膦酸酐溶液/EtOAc(50%;v/v)、DMAP、3-(甲基硫基)苯胺、DCM，55℃，16 h。
在室溫下，向3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(100 mg，0.303 mmol)於DCM (1.9151 mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.12 mL，0.666 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.4 mg，0.0606 mmol)，隨後添加50%丙基膦酸酐溶液/EtOAc (50%，0.36 mL，0.606 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 min。向反應物中添加3-(甲基硫基)苯胺(51 mg，0.363 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min且隨後在55℃下攪拌16 h。在真空中移除揮發物。藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離，隨後用0-60% MeOH/EtOAC之梯度溶離來純化得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(43.0%) (110 mg，35%)。LC-MS：m/z 452.6 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.81 LCMS方法5。
藉由如針對化合物8所描述之類似程序製備表7中所列之化合物9至13。
表 7.
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 9 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 445.05 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.33 LCMS方法1 |
| 10 |  | LC-MS：m/z 453.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.41 LCMS方法1 |
| 11 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。LC-MS：m/z 486.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.75 LCMS方法5 |
| 12 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。LC-MS：m/z 502.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.47 LCMS方法1 |
| 13 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS：m/z 517.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.14 LCMS方法1 |
實例 12化合物14：3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲基硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：HATU、3-(甲基硫基)苯胺、DIEA、DMF，室溫，16h。
在室溫下向3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.300 g，0.890 mmol)、3-(甲基硫基)苯胺(0.124 g，0.890 mmol)及HATU (0.676g，1.78 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加DIEA(0.0345 g，2.67 mmol)。將所得混合物再攪拌16h，在該段時間結束時添加水(10 mL)且用EtOAc(2x40 mL)萃取。合併之EtOAc層用1M LiCl( 20 mL)且隨後用鹽水(30 mL)洗滌。EtOAc層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且蒸發溶劑。粗物質在用0至50% EtOAc/己烷梯度之SiO
2上層析得到3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲基硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.165g, 40.46%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.49 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 2.63 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。LC-MS：m/z 457.3[M-H]
+。
藉由如針對化合物14所描述之類似程序製備表8中所列之化合物15至19。
表 8.
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 15 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (s, 1H), 7.62 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.09 (ddd, J = 6.4, 2.8, 1.8 Hz, 1H),3.85 (s, 3H), 2.66 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H)。 |
| 16 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.63 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66(q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H)。 |
| 17 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 6H), 7.11 (dt, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H)。 |
| 18 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 12.5, 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.49 (s,3H), 2.13 (s, 3H) |
| 19 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (q, J =1.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。 |
實例 13化合物20：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a)碳酸銨、(二乙醯氧碘基)苯、MeOH，室溫，24h
將溶液3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(43%) (0.090 g，0.0857 mmol)溶解於甲醇(0.3518 mL)且用碳酸銨(0.012 g，0.13 mmol)及(二乙醯氧碘基)苯(0.064 mg，0.197 mmol)處理，各自一次性添加。所得混合物在室溫下攪拌24 h。真空移除溶劑。藉由層析純化得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(0.032 g，75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z 482.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.83 LCMS方法5。
藉由如針對化合物20所描述之類似程序製備表9中所列之化合物21至29。
表 9.
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 21 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.53 (m, 3H)。m/z：475.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.58 LCMS方法5 |
| 22 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 3H)。m/z：484.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.89 LCMS方法5 |
| 23 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.81 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H)。m/z：516.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.85 LCMS方法5 |
| 24 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS：m/z 488.2[M+H] + |
| 25 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.48(m, 3H), 4.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51(s, 3H)。LC-MS：m/z 504.2 [M-H] + |
| 26 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz,2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。在2.51處之峰埋在殘餘DMSO溶劑峰下。LC-MS：m/z 515.4[M+H] + |
| 27 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.49 (m, 2H),7.44 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。LC-MS：503.3[M+H] + |
| 28 |  | LC-MS：m/z 543.4, 545.3[M+H] + |
| 29 |  | LC-MS：m/z 499.4[M+H] + |
實例 14化合物30及31：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺對掌性分離
3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(化合物20)之對掌性純化使用以下進行：於Chiralpak AD-H, (20 x 250m) 5µm上之製備型對掌性HPLC，用庚烷:乙醇(70:30)之混合物溶離，流動速率18 mL/min。蒸發含有產物之溶離份且分離為黏性油狀物，將此等溶離份再溶解於1:1 MeCN:水(1 mL)中且凍乾得到呈灰白色固體狀之第一溶離異構物(化合物30) (39 mg，32% )。LC-MS：m/z：483.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.15 LCMS方法6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.52 - 2.52 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。分析方法：移動相70:30庚烷:乙醇；管柱Chiralpak AD-H, 4.6 x 250mm, 5µm；流動速率1 mL/min及呈灰白色固體狀之第二溶離異構物(化合物31) (0.038 mg，32%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.17 (s, 3H)。m/z：483.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.82 LCMS方法5。
實例 15化合物32及33：5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺對掌性分離
5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺係藉由與針對化合物20所描述類似之程序製備且純化使用以下進行：於Chiralpak AD-H, (20 x 250m) 5µm上之製備型對掌性HPLC，用庚烷:乙醇(70:30)之混合物溶離，流動速率18 mL/min。蒸發含有產物之溶離份且分離為黏性油狀物，將此等溶離份再溶解於1:1 MeCN:水(1 mL)中且凍乾得到呈米色固體狀之第一溶離異構物(化合物32) (63 mg，37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.16 (s, 3H)。m/z：549.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.60 LCMS方法6及呈米色固體狀之第二溶離異構物(化合物33) (54 mg，31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.16 (s, 3H)。m/z：549.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.60 LCMS方法6。
實例 16化合物34及35：5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺對掌性分離
5-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺係藉由與針對化合物20所描述類似之程序製備且純化使用以下進行：於Chiralpak AD-H, (20 x 250m) 10µm上之製備型對掌性HPLC，用Chiralpak AD-H, (20 x 250m) 5µm上HPLC之混合物，用庚烷:乙醇(85:15)之混合物溶離，流動速率18 mL/min。蒸發含有產物之溶離份得到第一溶離異構物(化合物34) (99 mg，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (s, 3H)。LC-MS：m/z 533.6 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.15 LCMS方法5及呈白色固體狀之第二溶離異構物(化合物35) (92 mg，27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.21 (s, 3H)。LC-MS：m/z：533.6 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.14 LCMS方法5。
實例 17藉由如針對化合物14所描述之類似程序製備表10中所列之化合物1401至1429。
表 10.
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 1401 |  | LC-MS：m/z 465.4[M+H] + |
| 1402 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.51(s, 3H; 埋在DMSO殘餘溶劑下),2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z 509.3, 511.3[M+H] + |
| 1403 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s,3H), 2.50 (s, 3H)。2.50峰埋在殘餘DMSO溶劑下)。LC-MS：m/z 481.4[M+H] + |
| 1404 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 2.53(s,3H)。LC-MS：m/z 469.3 [M+H] + |
| 1405 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50(s, 3H)。LC-MS：m/z 470.3[M-H] + |
| 1406 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z：449.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.88 METCR1416 Hi res 7 min |
| 1407 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z：527.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.82 METCR1416 Hi res 7 min |
| 1408 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS：m/z：449.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.94 METCR1416 Hi res 7 min |
| 1409 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (br.s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z：511.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.42 |
| 1410 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。LC-MS：m/z：484.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.18 LCMS方法7 |
| 1411 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.70 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z：512.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.54 LCMS方法4 |
| 1412 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 9.36 - 9.32 (m, 1H), 9.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z：470.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.42 LCMS方法4 |
| 1413 |  | 1H NMR (500 MHz, MeOH- d 4) δ 9.35 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。LC-MS：m/z：442.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.41 LCMS方法4 |
| 1414 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (br.s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (br.s, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.14 - 2.10 (m, 3H)。LC-MS：m/z 550.3[M+NH 4] +RT 3.66 min，LCMS方法6 |
| 1415 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 3H)。m/z：465.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.93 LCMS方法4 |
| 1416 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。m/z：449.3 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.08 LCMS方法6 |
| 1417 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (br.s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (br.s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.3, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 3.82 -3.77 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 2H)。LC-MS：m/z 441.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.50 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
| 1418 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。LC-MS：m/z 508.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.93 LCMS方法6 |
| 1419 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.6, 7.7, 2.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 3H)。LC-MS：m/z 572.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.88 LCMS方法4 |
| 1420 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS：m/z 481.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.05 LCMS方法6 |
| 1421 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.41 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 3H), 2.11 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 516.2, 518.3 [M-H] -, (ESI-), RT = 3.94 LCMS方法6 |
| 1422 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.18 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 3H)。LC-MS：m/z 553.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.73 LCMS方法4 |
| 1423 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 3H)。LC-MS：m/z 572 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.83 LCMS方法4 |
| 1424 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.9, 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z 546.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.80 LCMS方法4 |
| 1425 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.67 (m, 3H)。LC-MS：m/z 518.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.47 ET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) LCMS方法4 |
| 1426 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1H)。LC-MS：m/z：558.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.92 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) LCMS方法4 |
| 1427 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.46 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 514.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.55 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
| 1428 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS：m/z 497.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.30 LCMS方法6 |
| 1429 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.21 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 556.6 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.46 LCMS方法5 |
實例 18化合物1430：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-嗒𠯤-4-基-嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) (4
R)-4-羥基-L-脯胺酸、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽、磷酸三鉀、碘化銅、CH
3CN、DMSO，50℃，104h；b) LiOH、THF:H
2O(7:1、v/v)，室溫，2h；c) HATU、嗒𠯤-4-胺、DIPEA、DMF，室溫，2h。
步驟1：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將(4
R)-4-羥基-L-脯胺酸(16 mg，0.124 mmol)添加至N
2脫氣之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(250 mg，0.622 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(139 mg，1.24 mmol)、碘化銅(12 mg，0.0622 mmol)及磷酸三鉀(396 mg，1.86 mmol)於無水乙腈(2.5 mL)及無水DMSO (2 mL)中之混合物中且反應在50℃下攪拌80 h。添加額外試劑(4
R)-4-羥基-L-脯胺酸(16 mg，0.124 mmol)、3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(250 mg，0.622 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1:1) (139 mg，1.24 mmol)、碘化銅(1+)(12 mg，0.0622 mmol)及磷酸三鉀(396 mg，1.86 mmol)且反應在70℃下再攪拌24h。反應於EtOAc (約60 mL)中稀釋且連續用1M HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥得到呈褐色膠狀物之粗標題化合物6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(699 mg，100%)，假定100%莫耳產率，其不經進一步分析或純化即按原樣用於下一步驟中。m/z：350 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.89 min METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟2：將6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸：將氫氧化鋰(93 mg，3.73 mmol)添加至6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(217 mg，0.622 mmol)於THF (4.2 mL)及水(0.6 mL)中之混合物中且將混合物在室溫下攪拌16h。將反應再攪拌24h，隨後在40℃下再加熱8 h (共計56h)。反應用水(20 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至約1-2。水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到呈褐色固體狀之標題化合物6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(59.0%) (353 mg，100%)，其未經進一步分析或純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z 336 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.46 min METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟3：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-嗒𠯤-4-基-嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下將HATU (130 mg，0.342 mmol)添加至6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(104 mg，0.311 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(119 uL，0.684 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加嗒𠯤-4-胺(44 mg，0.466 mmol)且將反應在室溫下攪拌2h。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(3 x 50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由高pH製備型HPLC (早期方法)純化得到呈灰白色固體狀之標題化合物6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-嗒𠯤-4-基-嗒𠯤-4-甲醯胺(20 mg，0.0478 mmol，15%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-
d 4) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.43 (dm, J = 57.8, 9.4, 5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。m/z：413.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.45 LCMS方法6
實例 19化合物1431：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) HATU、3-(甲基硫基)苯胺、DIPEA、DMF，室溫，2h。b) PIDA、(NH4)
2CO
3、MeOH，室溫，3天。
步驟1：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下將HATU (130 mg，0.342 mmol)添加至6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(104 mg，0.311 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(119 uL，0.684 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加3-(甲基硫基)苯胺(57 uL，0.466 mmol)且將反應在室溫下攪拌2h。
反應混合物用EtOAc (約50 mL)稀釋且用水(3 x約50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage Isolera，SiO2，梯度溶離10-50% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色膠狀物之標題化合物6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(90.0%) (30 mg，0.0591 mmol，19% )。LC-MS：m/z：457 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.95 min METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)
步驟2：6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(30 mg，0.0657 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (49 mg，0.151 mmol)及碳酸二銨(10 mg，0.105 mmol)且將反應在室溫下攪拌3天。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由低pH製備型HPLC (早期方法)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%)) (12 mg，0.0246 mmol，37%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.43 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.52 - 5.34 (dm, J = 57.8, Hz, 1H), 4.48 m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。m/z：488.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.65 min LCMS方法6。
實例 20化合物1432：6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) LiOH、THF、水，室溫，40h。b) 3-(甲基硫基)苯胺、HATU、DIPEA、DMF，室溫，40h。b) HATU、3-(甲基硫基)苯胺、DIPEA、DMF，室溫，16h。c) Pd(OAc)
2、DPEphos、K
4[Fe(CN)
6]·3H
2O、Na
2CO
3、1,4-二㗁烷、水、NMP，70℃，21h。d) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，16h。
步驟1：3-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸：將氫氧化鋰(126 mg，5.05 mmol)添加至3-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(677 mg，1.68 mmol)於THF (11 mL)及水(1.7 mL)中之混合物中且將混合物在室溫下攪拌40 h。反應用水(20 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(617 mg，1.59 mmol，94%)，其按原樣用於下一步驟中。LC-MS：m/z：389 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.61 METCR1410一般2 min
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下將HATU (665 mg，1.75 mmol)添加至3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(617 mg，1.59 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(555 uL，3.18 mmol)於DMF (11.5 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加3-(甲基硫基)苯胺(235 uL，1.91 mmol)且將反應在室溫下攪拌16h。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(3 x 50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage Isolera，SiO
2，梯度溶離10-30% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(682 mg，68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.63 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。m/z：510 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.02 min METCR1410一般2 min
步驟3：6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將乙酸鈀(4.4 mg，0.0196 mmol)添加至3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(50 mg，0.0982 mmol)、六氰基鐵酸鉀(II)三水合物(36 mg，0.0982 mmol)、碳酸鈉(21 mg，0.196 mmol)及[2-(2-二苯基膦基苯氧基)苯基]-二苯基膦(21 mg，0.0393 mmol)於1,4-二㗁烷(0.28 mL)及水(0.28 mL)中之經攪拌且經N
2脫氣之溶液中。將反應混合物在壓力瓶中在70℃下加熱1 h。反應似乎不均勻，因此添加NMP (0.25 mL)且在70℃下攪拌反應物隔夜(20 h)。反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(3 x 20 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到粗產物(約130 mg)。藉由FCC (Biotage Isolera，SiO
2，梯度溶離0-50% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (30 mg，0.0727 mmol，74% )。LC-MS：m/z：409 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.99 min METCR1410一般2 min
步驟4：6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-[3(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(30 mg，0.0734 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (54 mg，0.169 mmol)及碳酸二銨(10 mg，0.110 mmol)且將反應在室溫下攪拌16 h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage isolera，梯度溶離0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到低於所要純度%之標題化合物因此，產物藉由低pH製備型HPLC (早期方法)進一步純化。合併含溶離份之產物且在真空中藉由冷凍乾燥隔夜移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物6-氰基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (6.1 mg，0.0137 mmol，19%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS：m/z 440 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.83 min MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 21化合物1433：6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[(甲磺亞胺醯基)苯基] 嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Pd(PPh
3)
4、環丙基SnBu
3、甲苯，70℃，16h。b) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，4天。
步驟1：6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將鈀-三苯基膦(1:4) (18 mg，0.0159 mmol)添加至3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(81 mg，0.159 mmol)及三丁基(環丙基)錫烷於無水甲苯(0.5 mL)中之經攪拌且經N
2脫氣之溶液中且將反應混合物在壓力瓶中在70℃下攪拌16 h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage Isolera, SiO
2，梯度溶離0-30% EtOAc:庚烷)純化得到呈淡黃色油狀物之標題化合物6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(66.0%) (98 mg，0.153 mmol，96% )。LC-MS：m/z 424 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00 min METCR1410一般2 min
步驟2：6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(66%，98 mg，0.153 mmol)於甲醇(2.2 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (226 mg，0.703 mmol)及碳酸二銨(43 mg，0.458 mmol)且將反應在室溫下攪拌4天。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由管柱層析(Biotage Isolera SiO
2，梯度溶離(0-100% EtOAc:庚烷)純化。產物低於所需純度，因此藉由低pH製備型HPLC (早期方法)純化產物。合併含溶離份之產物且在真空中藉由冷凍乾燥隔夜移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物6-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%) (22 mg，0.0477 mmol，31%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 4H)。LC-MS：m/z 455 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.63 min MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 22化合物1434：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，5h。b) 丙-1-炔(1 M/THF)、PdCl
2(dppf)、CuI、THF，70℃
步驟1：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(536 mg，1.05 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (780 mg，2.42 mmol)及碳酸二銨(158 mg，1.68 mmol)且將反應在室溫下攪拌5h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage Isolera，梯度溶離10-100% EtOAc:庚烷)純化得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(89.0%) (520 mg，0.856 mmol，81%)。LC-MS：m/z 541 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.75 METCR1410一般2 min
步驟2：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將1 M丙-1-炔(1 M/THF)溶液(925 uL，0.925 mmol)添加至3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(50 mg，0.0925 mmol)、碘化銅(1+) (21 mg，0.111 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(1:1) (6.8 mg，9.25 μmol)於無水THF (0.5 mL)中之經攪拌且經N2脫氣之混合物中且將反應混合物在壓力瓶中在室溫下攪拌20 h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage Isolera, SiO
2，梯度溶離0-30% EtOAc:庚烷)純化得到標題化合物，其低於所需特定純度，因此藉由低pH製備型HPLC (標準方法)純化產物。合併含有產物之溶離份且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-丙-1-炔基-嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%) (15 mg，0.0340 mmol，37%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS：m/z 453.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.78 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)。
實例 23化合物1435：3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯氧基)-5,6-二甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-氯-5,6-二甲基嗒𠯤-4-甲腈、K
2CO
3、MeCN、70℃，18 h b) 二氫氧化鋇、H
2O、80℃，17 h c) 1-溴-3-(甲基硫基)苯、碳酸二銫、Pd
2(dba)
3、XantPhos、1-4-二㗁烷、100℃，4 h d) PIDA、碳酸二銨、MeOH，室溫，17 h
步驟1：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲腈
在70℃下將3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(1.00 g，6.25 mmol)、3-氯-5,6-二甲基嗒𠯤-4-甲腈(1.00 g，5.97 mmol)及碳酸二鉀(1.25 g，9.04 mmol)於乙腈(8.5 mL)中之混合物攪拌18 h。將反應過濾，用EtOAc (2 x)洗滌且濾液用鹽水洗滌，分離有機物，經MgSO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。隨後使用Biotage Isolena 4急驟純化系統來純化粗物質(Sfar Duo 50g，0-45% EtOAc/庚烷)。合併含有產物之溶離份且在真空中蒸發成呈灰白色粉末狀之所需產物3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲腈(97.0%) (1.70 g，5.66 mmol，95%)。
步驟2：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺：
將3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲腈(97%，200 mg，0.666 mmol)溶解於水(6 mL)中且添加二氫氧化鋇(560 mg，3.27 mmol)。所得溶液在80℃下攪拌17 h。溶液用2 M鹽酸(水溶液)中和至pH 7且濾出沈澱物。且用水(x 3)及EtOAc (x 2)洗滌。在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到呈白色粉末狀之所需產物3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺(98.0%) (200 mg，0.634 mmol，95%)。
步驟3：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺(180 mg，0.582 mmol)、1-溴-3-(甲基硫基)苯(142 mg，0.699 mmol)及碳酸二銫(567 mg，1.74 mmol)於無水1,4-二㗁烷(3 mL)中之脫氣溶液中添加(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3:2) (27 mg，0.0295 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿□-4,5-二基)雙(二苯基膦) (34 mg，0.0588 mmol)且將反應再脫氣5分鐘。然後將小瓶密封，且在100℃下攪拌反應4小時。將反應混合物隨後用DCM稀釋且經由相分離器過濾。接著依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌濾液。有機萃取物接著在真空下經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物(Sfar Duo 10 g，於0-100% EtOAc/庚烷溶離)。合併含有產物(F41至54)之溶離份得到呈黃色固體狀之所需產物，3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(109 mg，0.174 mmol，30% )。
步驟4：在室溫下向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(69%，109 mg，0.174 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯氧基)-5,6-二甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：碳酸二銨(26 mg，0.276 mmol)及雙(乙醯氧基)(苯基)-λ-3-碘烷(PIDA) (130 mg，0.404 mmol)且將反應在室溫下攪拌17 h。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥得到粗產物，其藉由製備型HPLC (酸性溶離早期方法)純化。合併含有產物之溶離份，真空蒸發且冷凍乾燥隔夜，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物，3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5,6-二甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(41 mg，51% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。m/z：463.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.46 LCMS方法6。
實例 24化合物1436：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-苯基嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) PdCl
2(dppf)、PhB(OH)
2、Na
2CO
3、1,4-二㗁烷、水、90℃、1h。b) LiOH、THF、水，室溫，2天。c) HATU、3-(甲基硫基)苯胺、DIPEA、DMF，室溫，2h。d) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，16h。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(1:1) (17 mg，0.0235 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(100 mg，0.235 mmol)、苯基硼酸(43 mg，0.353 mmol)及2 M碳酸二鈉(0.35 mL，0.706 mmol)於1,4-二㗁烷(3.5 mL)中之經攪拌且經N2脫氣之溶液中。將反應混合物在壓力瓶中在90℃下攪拌1 h。反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(3 x 20 ml)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥得到粗產物。殘餘物藉由FCC (Biotage Isolera, SiO2，梯度溶離10-100% EtOAc:庚烷)純化得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(85 mg，0.226 mmol，96%)。LC-MS：m/z：376 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.92 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸：將氫氧化鋰(20 mg，0.835 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(85 mg，0.226 mmol)於THF (2 mL)及水(0.25 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2天。將1M HCl水溶液添加至反應混合物中至pH約為2且反應用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到呈灰白色固體狀之粗產物3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸(83.0%) (64 mg，0.147 mmol，65%)，其按原樣用於下一步驟中。假定100%莫耳產率。LC-MS：m/z 362 [M+H
]+, (ESI+), RT = 0.65 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟3：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-苯基-嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下將HATU (74 mg，0.195 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-苯基-嗒𠯤-4-甲酸(64 mg，0.177 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(68 uL，0.390 mmol)於DMF (1.1 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加3-(甲基硫基)苯胺(33 uL，0.266 mmol)且將反應在室溫下攪拌2h。反應混合物用EtOAc (約50 mL)稀釋且用水(3 x 50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC ( Biotage Isolera, SiO
2，梯度溶離10-80% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色膠狀物之標題化合物3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-苯基-嗒𠯤-4-甲醯胺(76.0%)(79 mg，0.124 mmol，70%)。LC-MS：m/z 483 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.03 METCR1704 (IPC之2分鐘uPLC梯度方法)。
步驟4：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-苯基嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-苯基-嗒𠯤-4-甲醯胺(79 mg，0.164 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之溶液中添加3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-苯基-嗒𠯤-4-甲醯胺, 二乙酸苯碘銨(PIDA) (121 mg，0.377 mmol)及碳酸二銨(25 mg，0.262 mmol)且將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。藉由低pH製備型HPLC (早期方法)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-苯基-嗒𠯤-4-甲醯胺(17 mg，0.0327 mmol，20%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 6H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。LC-MS：m/z 514 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.78 min MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)。
實例 25化合物1437：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽、HATU、DIPEA、DCM. RT，18 h b) TFA、DCM，室溫，66 h c) 3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸、HATU、DIPEA、DMF，室溫，16 h
步驟1：N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]胺基甲酸三級丁酯：向3-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸(200 mg，0.843 mmol)、HATU (385 mg，1.01 mmol)及DIPEA (442 uL，2.53 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加3-羥基氮雜環丁烷.HCl (111 mg，1.01 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h隨後在DCM (10 mL)及水(10 mL)之間進行分配。分離各層，且水相用DCM (2 x 10 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，使用相分離器進行乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物藉由FCC (Biotage Isolera 4, 25 g Sfar Duo,λ-全部收集)使用0-100% EtOAc/庚烷，接著0-20% MeOH/EtOAc梯度進行純化得到呈無色膠狀物之N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(68.0%) (312 mg，0.726 mmol，86%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。m/z：293.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.66 LCMS方法M2。
步驟2：(3-胺基苯基)-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮：向N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(68%，312 mg，0.726 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.1 mL，14.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌66 h隨後在減壓下濃縮。所得殘餘物與DCM-庚烷(1:1)共蒸發三次。將粗產物溶解於MeOH (約1 mL)且裝載至預濕潤SCX-2濾筒(5 g，25 mL)中。在用MeOH洗滌之後，用約2.5 M NH
3/MeOH溶液溶離產物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈淡黃色不透明膠狀物之(3-胺基苯基)-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(80.0%) (138 mg，0.574 mmol，79%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.69 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.71 (br.s, 1H), 5.23 (br.s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H)。m/z：193.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.23 LCMS方法M2。
步驟3：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(93%，50 mg，0.132 mmol)、HATU (60 mg，0.158 mmol)及DIPEA (46 uL，0.263 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物中添加(3-胺基苯基)-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(80%，38 mg，0.158 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後用DMSO-MeCN-水(3:2:1，1 mL)稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (製備方法4)純化。將產物溶離份合併在減壓下濃縮。所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥。得到呈白色粉末狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (32 mg，0.0595 mmol，45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H)。m/z：528.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.71 LCMS方法M4。
實例 26化合物1438：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(哌𠯤-1-羰基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Fmoc-哌𠯤鹽酸鹽、HATU、DIPEA、DCM，室溫，66 h b) 4M HCl/二㗁烷，室溫，4 h c) 3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸、HATU、DIPEA、DMF，室溫，16 h d) 哌啶、MeCN，室溫，16 h
步驟1：4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯：向3-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸(500 mg，2.11 mmol)、HATU (962 mg，2.53 mmol)及DIPEA (1.1 mL，6.32 mmol)於DCM (7.5 mL)中之混合物中添加Fmoc-哌𠯤鹽酸鹽(872 mg，2.53 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌66 h隨後在DCM (20 mL)及水(20 mL)之間進行分配。分離各層且水相用DCM (2 x 10 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，使用相分離器進行乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由FCC (Biotage Isolera 4, 25 g Sfar Duo, λ-全部收集)使用0-75% EtOAc/庚烷梯度進行純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(90.0%) (1.19 g，2.03 mmol，96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 9H)。LC-MS：m/z 550.3 [M+Na]
+, (ESI+), RT = 1.08 LCMS方法M2。
步驟2：4-(3-胺基苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯：將4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(1.19 g，2.26 mmol)溶解於4M HCl/二㗁烷(25 mL)。使反應混合物在室溫下攪拌4 h隨後在減壓下濃縮。溶劑與DCM-庚烷(1:1)共蒸發得到呈粉色固體狀之4-(3-胺基苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯鹽酸鹽(85.0%) (1.23 g，2.25 mmol，100% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.35 - 3.11 (m, 4H)。LC-MS：m/z 428.3 [M+H]
+, (ESI+), 室溫= 0.88 LCMS方法M2。
步驟3：4-[3-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(93%，100 mg，0.263 mmol)、HATU (120 mg，0.316 mmol)及DIPEA (138 uL，0.790 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加4-(3-胺基苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯；鹽酸鹽(85%，172 mg，0.316 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h隨後倒入水(10 mL)中且用EtOAc (15 mL)萃取。有機相用水(2 x 10 mL)隨後用5% LiCl水溶液(2 x 10 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由FCC (Biotage Isolera 4, 10 g Sfar Duo, λ-全部收集)使用0-100% EtOAc/庚烷梯度進行純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈黃色玻璃狀之4-[3-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(88.0%) (184 mg，0.212 mmol，81%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.89 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.27 (m, 8H), 2.60 - 2.55 (m, 3H)。LC-MS：m/z 785.1 [M+Na]
+, (ESI+), RT = 1.11 LCMS方法M2。
步驟4：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(哌𠯤-1-羰基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將4-[3-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯甲醯基]哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(184 mg，0.241 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液用哌啶(95 uL，0.965 mmol)處理且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物隨後在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (製備方法3)純化。將產物溶離份合併在減壓下濃縮。所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥得到呈灰白色粉末狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(哌𠯤-1-羰基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(60 mg，0.111 mmol，46%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 3H)。未觀測到哌𠯤NH。LC-MS：m/z 541.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.69 LCMS方法M6。
實例 27化合物1439：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 2-甲氧基乙胺、TEA、DCM，室溫，17 h b) 鐵、氯化銨、EtOH，90℃，22 h c) 3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸、EDC-HCl、吡啶，室溫，4 h
步驟1：N-(2-甲氧基乙基)-3-硝基-苯磺醯胺：向2-甲氧基乙胺(94 uL，1.09 mmol)及三乙胺(0.25 mL，1.79 mmol)於DCM (4.5 mL)中之混合物中添加3-硝基苯磺醯氯(200 mg，0.902 mmol)。將反應在室溫下攪拌17 h。將反應混合物隨後倒入NaHCO
3水溶液且用DCM (2 x)萃取。合併之有機相經由相分離器過濾且在減壓下濃縮得到呈褐色油狀物之所需產物N-(2-甲氧基乙基)-3-硝基-苯磺醯胺(99.0%) (216 mg，0.822 mmol，91%)。
步驟2：3-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺：在室溫下向3-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺(92.0%) (166 mg，0.663 mmol，81%)於乙醇(6 mL)中之溶液中添加鐵(459 mg，8.22 mmol)及氯化銨(440 mg，8.23 mmol)。隨後將所得混合物在90℃下攪拌22小時。反應物經由矽藻土過濾，用甲醇(2×20 mL)洗滌且在減壓下蒸發，得到粗物質。殘餘物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈灰白色粉末狀之3-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺(92.0%) (166 mg，0.663 mmol，81%)。
步驟3：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(93%，50 mg，0.132 mmol)及N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1:1) (51 mg，0.266 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺(92%，66 mg，0.264 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h。移除溶劑(與MeCN共蒸發)且殘餘物藉由製備型HPLC (酸性早期溶離劑方法)純化。將含有所需產物之溶離份合併，蒸發且冷凍乾燥隔夜得到呈灰白色粉末狀之所需產物，3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (21 mg，0.0368 mmol，28%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H, 與H
2O峰重疊), 3.15 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H, 與DMSO峰重疊)。m/z：566.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.25 LCMS方法4。
使用合適酸及經取代之苯胺藉由如針對化合物1439所描述之類似程序製備表11中所列之化合物1440至1445。
表 11
| 化合物 | 結構 | 分析資料 |
| 1440 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 21.0, 5.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 3H, 與DMSO峰重疊), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 2H)。LC-MS：m/z 561.3 [M+NH4] +, (ESI+), RT = 3.64 LCMS方法6 |
| 1441 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H)。LC-MS：m/z：516.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.03 LCMS方法6 |
| 1442 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.85 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 537.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.06 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
| 1443 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 3H)。LC-MS：m/z 530.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.12 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
| 1444 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.43 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 5H), 1.57 - 1.46 (m, 1H)。LC-MS：m/z 583.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.06 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
| 1445 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.49 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.52 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H)。LC-MS：m/z 565.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.44 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH) |
實例 28化合物1446：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) LiOH、THF/H
2O，室溫；b) 3-(甲基硫基)苯胺、HATU、DIEA、DMF，室溫；c) 二乙酸苯碘銨、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫；d) 4-氰基苯基)硼酸、Pd(dppf)Cl
2.DCM、2M Na
2CO
3、二㗁烷，80℃。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸：
在室溫下向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(200 mg，0.470 mmol)於THF (4 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(37 mg，1.55 mmol)且將反應在室溫下攪拌2天。將1M HCl水溶液添加至反應混合物中至pH為約2且反應用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到粗產物3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(91.0%) (193 mg，0.428 mmol，91%)，其按原樣用於下一步驟中。假定100%莫耳產率。LC-MS：m/z 412 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.55 min LCMS方法1。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下將N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(HATU) (196 mg，0.516 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(193 mg，0.469 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(180 uL，1.03 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加3-(甲基硫基)苯胺(87 uL，0.704 mmol)且將反應在室溫下攪拌16h。反應混合物用EtOAc (約50 mL)稀釋且用水(3 x 約50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage isolera, SiO
2，梯度溶離10-50% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色膠狀物之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(80.0%) (239 mg，0.359 mmol，77%)。LC-MS：m/z 533 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.01 min LCMS方法1。
步驟3：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：在室溫下向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(750 mg，1.41 mmol)於甲醇(22 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (1044 mg，3.24 mmol)及碳酸二銨(212 mg，2.25 mmol)且將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物真空濃縮至乾燥得到粗產物。殘餘物藉由FCC (Biotage Isolera SiO
2，梯度溶離10-100% EtOAc:庚烷)純化，得到3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(83.0%) (773 mg，1.14 mmol，81% )。LC-MS：m/z 564 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.71 min LCMS方法1。
步驟4：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺：將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(1:1) (5.8 mg，7.99 μmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(45 mg，0.0799 mmol)、4-氰基苯基)硼酸(23 mg，0.160 mmol)及2 M碳酸二鈉(2M水溶液) (120 uL，0.240 mmol)於1,4-二㗁烷(1.8 mL)中之經攪拌且經N
2脫氣之溶液中。將反應混合物在壓力瓶中在80℃下攪拌2 h。反應混合物用EtOAc (約3 mL)稀釋且用水(約2 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。殘餘物藉由高pH製備型HPLC (早期方法)純化。合併含溶離份之產物且在真空中藉由冷凍乾燥移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (12 mg，0.0224 mmol，28% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LC-MS：
m/z539.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.60 LCMS方法7。
使用3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺與合適硼酸酯或硼酸偶合藉由如針對實例28的步驟4所描述之類似程序製備表12中所列之化合物1447至1457。
表 12
| 化合物 | 結構 | 分析資料 |
| 1447 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) 未觀測到2個可交換H。LC-MS：m/z 518.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.01 LCMS方法6 |
| 1448 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 LC-MS：m/z 518.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.24 LCMS方法6 |
| 1449 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。LC-MS：m/z 535.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.40 LCMS方法6 |
| 1450 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。未觀測到2個可交換H。LC-MS：m/z：528.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.93 LCMS方法6 |
| 1451 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LC-MS：m/z 539 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.58 LCMS方法6 |
| 1452 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.23 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 532 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.73 LCMS方法6 |
| 1453 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.88 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。LC-MS：m/z 564.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.84 LCMS方法4 |
| 1454 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。LC-MS：m/z 544.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.68 LCMS方法4 |
| 1455 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。LC-MS：m/z 529.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.35 LCMS方法6 |
| 1456 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 9.49 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 9.39 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。LC-MS：m/z 516.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.94 LCMS方法6 |
| 1457 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (s, 2H), 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。LC-MS：m/z 530.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.16 LCMS方法6 |
實例 29化合物1458：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-4-甲醯胺
在室溫下將2-(三丁基錫烷基)吡啶(82 mg，0.224 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(63 mg，0.112 mmol)及CuI (2.1 mg，0.0112 mmol)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min隨後添加鈀-三苯基膦(1:4) (13 mg，0.0112 mmol)且反應在110℃下攪拌16h。反應混合物用EtOAc (約3 mL)稀釋且用1 M KF水溶液洗滌，將混合物在室溫下攪拌15 min且經由矽藻土墊過濾。分離各層且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到粗產物。藉由低pH製備型HPLC (早期方法)純化殘餘物。合併含溶離份之產物且在真空中藉由冷凍乾燥移除溶劑。將粗產物於CH
3CN (3 mL)及MP-TMT (200 mg，0.132 mmol，0.66 mmol/g)中稀釋且在室溫下攪拌約16 h。將產物稀釋於1:1 ACN: H
2O (約3 ml)中且藉由冷凍乾燥濃縮至乾燥隔夜得到呈灰白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(2-吡啶基)嗒𠯤-4-甲醯胺(98.0%) (21 mg，0.0404 mmol，36%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.79 - 8.65 (m, 1H), 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
使用合適經取代之R-SnBu3與3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺藉由如針對實例29所描述之類似程序製備表13中所列之化合物1459至1464。
表 13
| 化合物 | 結構 | 分析資料 |
| 1459 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 - 8.41 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。LC-MS：m/z 589.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.06 LCMS方法4 |
| 1460 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。LC-MS：m/z 521.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.31 LCMS方法6 |
| 1461 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。雙甲酸鹽。LC-MS：LC-MS：m/z 551.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.72 LCMS方法6 |
| 1462 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。三甲酸鹽。LC-MS：m/z 505.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.23 LCMS方法6 |
| 1463 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。LC-MS：m/z 521.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.65 LCMS方法6 |
| 1464 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。LC-MS：m/z 529.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.39 LCMS方法4 |
實例 30化合物1465：3‐(4‐氰基‐2‐甲基苯氧基)‐N‐(3‐甲烷磺醯基苯基)‐5‐甲基‐6‐(三氟甲基)嗒𠯤‐4‐甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.42 (br.s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.17 (s, 3H)。m/z：491.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.28 LCMS方法4。
實例 31化合物1466：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。m/z：485. 0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.97 LCMS方法5。
實例 32化合物1467：3‐[2‐氟‐4‐(三氟甲氧基)苯氧基]‐N‐(3‐甲烷磺醯基苯基)‐5‐甲基‐6‐(三氟甲基)嗒𠯤‐4‐甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 3H)。未觀察到1個質子(NH)。m/z：554.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.78 LCMS方法4。
實例 33化合物1468：N-(3-甲烷磺醯基苯基)-5-甲基-3-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.62 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H)。m/z：535.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.62 LCMS方法4。
實例 34化合物1469：3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-N-(3-甲烷磺醯基苯基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.60 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)。m/z：545.3, 547.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.44 LCMS方法4。
實例 35化合物1470：3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 3H), 2.02 (d, J = 2.5 Hz, 7H)。m/z：473.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.94 LCMS方法4
實例 36化合物：1471及1472
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物。移動相：85%庚烷，15%乙醇。管柱：Chiralpak AS, 20 x 250mm, 10µm。流動速率：18 mL/min。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：503.1, 505.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.13 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：503.1, 505.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.13 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 37化合物：1473及1474
使用以下對掌性分離條件，分離3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相85:15 庚烷:乙醇。管柱Chiralpak AS, 20 x 250 mm, 10 µm。流動速率(mL/min) 18。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：516.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.85 METCR1416 Hi res 7 min及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：516.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.86 METCR1416 Hi res 7 min。
實例 38化合物：1475及1476
化合物1475：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.24 (br.s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：441.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.00 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1476：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.48 (br.s, 1H), 8.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：457.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.77 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 39化合物：1477及1478
使用以下對掌性分離條件，分離3-[2,3-二氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：10% IPA, 90% CO
2, Chiralpak IC, 10 x 250mm, 5µm, 15 mL/min, 樣品於甲醇中，IPA。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H)。LC-MS：m/z 571.6 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.24 LCMS方法5及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 3H)。LC-MS：m/z 571.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.48 LCMS LCMS方法M2。
實例 40化合物：1479及1480
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相20% 甲醇：80%CO
2；管柱Chiralpak IC, 10 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 15。第一溶離異構物(
S)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H)。m/z：506.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.89 LCMS方法6及第二溶離異構物(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H)。m/z：506.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.89 LCMS方法6。
實例 41化合物：1481及1482
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：對掌性分離：85%庚烷，15%乙醇，Chiralpak AS, 20 x 250mm, 10µm, 18 mL/min，樣品於甲醇，乙醇中。第一溶離異構物1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 - 3.05 (m, 3H)。3H (一個Me)未觀測到-由DMSO信號隱藏。m/z：503.1, 505.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.06 LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 3H)。3H (一個CH
3)未觀測到-由DMSO信號隱藏。m/z：503.1, 505.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.13 LCMS方法4。
實例 42化合物1483：3-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。m/z：480.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.74 LCMS方法6。
實例 43化合物：1484及1485
使用以下對掌性分離條件，分離3-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相70:30 庚烷：IPA + 0.2% DEA。管柱Cellulose-4, 21.2 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 9。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.47 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z：480.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.55 LCMS方法6及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.48 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z：480.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.54 LCMS方法6。
實例 44化合物1486：3-(4-氯-3-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.11 (d, J = 1.9 Hz, 3H)。m/z：517.1, 519.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.30 LCMS方法4
實例 45化合物：1487及1488
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-氯-3-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相15%甲醇, 85% CO
2；管柱Chiralpak AS-H, 10 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 15。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.10 (d, J = 2.2 Hz, 3H)。m/z：517.4, 519.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.42 LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 3H)。m/z：517.4, 519.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.42 LCMS方法4。
實例 46化合物1489：3-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 3H)。m/z：533.1, 535.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.21 LCMS方法4。
實例 47化合物：1490及1491
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相15%甲醇，85% CO
2；管柱Chiralpak AS-H, 10 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 15。第一溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.79 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：533.1, 535.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.22 LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.79 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H)。m/z：533.1, 535.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.22 LCMS方法4。
實例 48化合物1492：3-[4-(環丁氧基)-2,3-二氟-苯氧基]-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H)。m/z：557.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.63 LCMS方法6。
實例 49化合物：1493及1494
使用以下對掌性分離條件，分離3-(4-環丁氧基-2,3-二氟苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相15%甲醇，85% CO
2；管柱Chiralpak AS-H, 10 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 15。第一溶離異構物
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H)。m/z：557.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.16及第二溶離異構物
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.80 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H)。m/z：557.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.81對掌性LC。
實例 50化合物1495：3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.36 LCMS方法4。
實例 51化合物：1496及1497
使用以下對掌性分離條件，分離3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：對掌性分離：10%甲醇，90% CO
2, Chiralpak IC, 10 x 250mm, 5µm, 15 mL/min，樣品於甲醇中。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.36 LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.36 LCMS方法4。
實例 52化合物1498：3-[(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)。m/z：536.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.35 LCMS方法4。
實例 53化合物：1499及1500
使用以下對掌性分離條件，分離3-((6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：100%乙醇，Chirapak AD-H, 20 x 250 mm, 5 µm, 9 mL/min。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ δ 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)。m/z：536.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.35 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.61 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)。
實例 54化合物1501：3-[2,3-二氟-4-(丙-2-基氧基)苯氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z：545.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.53 LCMS方法6。
實例 55化合物：1502及1503
使用以下對掌性分離條件，分離3-(2,3-二氟-4-異丙氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：80%庚烷，20% IPA, Chiralpak AS, 20 x 250mm, 10µm, 18 mL/min，樣品與甲醇中，IPA。第一溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.36 (br.s, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 -7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z 545.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.50 LCMS方法6及第二溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.36 (br.s, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS：m/z 545.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.51 LCMS方法6。
實例 56化合物1504 ：3-(3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.58 (q, J = 1.5 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 2.2 Hz, 3H)。m/z：513.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.12 LCMS方法6。
實例 57化合物：1505及1506
使用以下對掌性分離條件，分離3-(3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相：10%甲醇：90%CO
2管柱：Chiralpak AS-H, 10 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min) 15。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H), 2.01 (d, J = 2.2 Hz, 3H)。m/z：513.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.13 LCMS方法6及第二溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H), 2.01 (d, J = 2.1 Hz, 3H)。m/z：513.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.13 LCMS方法6。
實例 58化合物1507：N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.59 (q, J = 1.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H)。m/z：496.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.96 LCMS方法6。
實例 59化合物：1508及1509
使用以下對掌性分離條件，分離N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相：85:15 庚烷:乙醇；管柱：Chiralpak AS, 20 x 250mm, 10µm；流動速率(mL/min) 18。第一溶離異構物
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。m/z：496.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.95 LCMS方法6及第二溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。m/z：496.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.95 LCMS方法6。
實例 60化合物1510：3-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯氧基]-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.17 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.18 LCMS方法4。
實例 61化合物：1511及1512
使用以下對掌性分離條件，分離3-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺之外消旋混合物：移動相：85:15 庚烷:乙醇；管柱：Chiralpak AD-H, 20 x 250mm, 5µm；流動速率(mL/min):18 mL/min，樣品於乙醇、甲醇及乙腈中。第一溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.14 (m, 3H), 4.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.19 LCMS方法4及第二溶離異構物
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.14 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.08 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H)。m/z：553.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.19 LCMS方法4。
實例 62化合物1513：3-(4-胺甲醯基苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 3H)。m/z：494.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.19 LCMS方法4。
實例 63化合物1514：3-[2,6-二氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.61 (d, J = 1.4 Hz, 3H) 未見2 NH。m/z：571 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.55 LCMS方法4。
實例 64化合物1515：3-[3-氟-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.38 (br.s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55 -2.52 (m, 3H), 2.14 - 2.10 (m, 3H)。m/z：567.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.66 LCMS方法6。
實例 65化合物1516：3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5H,6H,7H-環戊并[c]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.3, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 7H), 2.22 - 2.12 (m, 2H)。m/z：475.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.54 LCMS方法6。
實例 66化合物1517：(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲氧基苯酚、K
2CO
3、乙腈，70℃；b) NaI、CH
3COCl、乙腈，0℃；c)二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯、CuI、TBAI、DMF，70℃；d) 2,2,6,6-四甲基哌啶、n-BuLi (2.5M/己烷)、1-碘吡咯啶-2,5-二酮、THF，-78℃；e) 5.4 M NaOMe/MeOH、MeOH，0℃至室溫；f) LiOH、THF:H
2O (8:2、v/v)，室溫；g) (
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯；h) 4M HCl/二㗁烷、1,4-二㗁烷。
步驟1：6-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯
將4-氟-2-甲氧基苯酚(98%，3.86 g，26.6 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(5.25 g，25.4 mmol)及K
2CO
3(5.26 g，38.0 mmol)於乙腈(52 mL)中之混合物在70℃下攪拌3.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由相分離器過濾，用DCM(3x 50 mL)洗滌且真空濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 100 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈淡黃色固體狀之6-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(71.0%) (6.26 g，56%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。LC-MA: m/z 313.0, 315.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.88 LCMS方法M2。
步驟2：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯
在0℃下向6-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(84%，6.19 g，16.6 mmol)及碘化鈉(12.55 g，83.1 mmol)於乙腈(120 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(1.3 mL，18.3 mmol)。隨後在0℃下攪拌反應物1 h。反應用EtOAc (200 mL)稀釋，用飽和Na
2CO
3水溶液(200 mL)及飽和硫酸鈉水溶液(50 mL)洗滌。水溶液再用EtOAc (2×200 mL)萃取，通過相分離器且真空濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽(使用Biotage Sfar 100 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(84.0%) (3.54 g，44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS：m/z 405.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.91 LCMS方法M2。
步驟3：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(84%，3.54 g，7.36 mmol)、碘化亞銅(2.11 g，11.0 mmol)及碘化四丁銨(1.09 g，2.94 mmol)於DMF (38 mL)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(4.7 mL，36.8 mmol)且在70℃下攪拌4 h。將反應冷卻至室溫，倒入水(200 mL)中且用EtOAc (3x 200 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且真空濃縮(高真空用於移除DMF)。藉由FCC使用0-50% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 100 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(93.0%) (2.52 g，6.77 mmol，92%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。m/z：347.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 0.95 LCMS方法M2。
步驟4：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：在0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.68 mL，4.03 mmol)於無水THF (24 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丁基鋰(2.5M/己烷) (1.1 mL，2.69 mmol)且攪拌30 min。將反應冷卻至-78℃且藉由在-78℃下逐滴添加於無水THF (5 mL)中之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(93%，500 mg，1.34 mmol) (持續40分鐘)進行處理且在-78℃下攪拌30。將反應再次冷卻至-78℃且在-78℃下逐滴添加於無水THF (5 mL)中之1-碘吡咯啶-2,5-二酮(332 mg，1.48 mmol) (持續20 mins)且在此溫度下攪拌30 min。反應物在-78℃下用飽和NH4Cl水溶液(2 mL)淬滅，且使其升溫至室溫，攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(100 mL)且用EtOAc (3x 100 mL)萃取，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-50% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈橙色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(82.0%) (216 mg，0.375 mmol，28%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.32 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS：m/z 473.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.03 LCMS方法M2。
步驟5：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(82%，216 mg，0.375 mmol)於無水甲醇(3.3 mL)中之攪拌溶液中在0℃下逐滴添加5.4 M NaOMe/MeOH (0.069 mL，0.375 mmol)。使反應物隨後在室溫下攪拌0.5 h。反應物在0℃下用5.4 M NaOMe/MeOH(0.035 mL，0.188 mmol)再處理且攪拌0.5 h。用5.4 M NaOMe/MeOH (0.017 mL，0.0938 mmol)中進一步再處理反應物且在室溫下攪拌0.5小時。反應物用飽和NH4Cl(水溶液) (1 mL)淬滅且使用2 M HCl (水溶液)酸化至pH 1。將反應混合物真空濃縮，倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 10 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷隨後用0-80% MeOH/EtOAc (在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈淡黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(68.0%) (148 mg，0.267 mmol，71%)。LC-MS：m/z 377.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.75 LCMS方法4。
步驟6：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(68%，143 mg，0.258 mmol)於THF (0.8 mL) : 水(0.2 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(12 mg，0.517 mmol)且將混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用2M HCl (水溶液)淬滅至pH 1，倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 10 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷隨後用0-60% MeOH/EtOAc經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用EtOAc濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈淡黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(82.0%) (71 mg，0.161 mmol，62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.25 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS：m/z 363.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.03 LCMS方法4。
步驟7：(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6--亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：在室溫下向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(82%，95 mg，0.225 mmol)於無水DMF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.079 mL，0.450 mmol)及HATU (103 mg，0.270 mmol)，隨後添加於無水DMF (0.5 mL)中之N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(79 mg，0.292 mmol)。將反應在室溫下攪拌18h。將反應物倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 15 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC首先使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)，真空濃縮，且隨後再次使用0-100% DCM/庚烷，隨後未0-100%EtOAc/DCM，且用0-20% MeOH/EtOAc沖洗經由二氧化矽(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)且在真空中濃縮來純化化合物得到呈白色固體狀之(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6--亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(88.0%) (74 mg，0.106 mmol，47%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS：m/z 615.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.84 LCMS方法M2。
步驟8：(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(74 mg，0.120 mmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(0.50 mL，2.00 mmol)且將反應在室溫下攪拌4h。反應物用飽和Na
2CO
3(水溶液) (2 mL)淬滅，倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 15 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷隨後用0-80% MeOH/EtOAc經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮。進一步藉由逆相FCC使用10-100% MeCN+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸(在C18 Biotage Sfar 6 g管柱上，使用預負載有MeOH溶液之樣品裝載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈白色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲氧基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (9.0 mg，14%)及呈白色固體狀之(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-5-甲氧基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (18 mg，29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 515.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.06 , LC-MS方法4。
實例 67化合物1518：(
S)-5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) LiOH、THF/H
2O，室溫；b) N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯、EDC、吡啶；c) 溴(乙基)鎂(3M/Et
2O)、THF，-78℃，NBS；d) DCM、TFA
步驟1：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸
向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(500 mg，1.44 mmol)於THF (4.5 mL) : 水(1 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(173 mg，7.22 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1h。反應混合物用2M HCl (水溶液)淬滅至pH為1，倒入水(50 mL)且用EtOAc (3x 50 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮得到呈淡黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(69.0%) (509 mg，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.47 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC_MS: m/z 333.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.96 LCMS方法4。
步驟2：(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基) λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：將3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(100 mg，0.301 mmol)、N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(98 mg，0.361 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(69 mg，0.361 mmol)之混合物溶解於吡啶(2 mL)中且在室溫攪拌2 h。反應物用N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(20 mg，0.072 mmol)再次處理且在室溫攪拌2h。反應物用3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(14 mg，0.072 mmol)再次處理且在室溫攪拌3h。將反應物倒入水(30 mL)中且用DCM (3x 40 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器，在真空中濃縮，藉由FCC使用0-100% EtOAc於庚烷中經二氧化矽(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(95.0%) (175 mg，0.284 mmol，94%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。LC-MS：m/z 585.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00 LCMS方法M2。
步驟3：(
S)-((3-(5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：
在-78℃向(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(72 mg，0.123 mmol)於無水THF (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加溴(乙基)鎂(3M於Et
2O中) (0.21 mL，0.616 mmol)且攪拌2.5h。反應物用溴(乙基)鎂(3M於Et
2O中) (0.21 mL，0.616 mmol)再次處理且在-78℃攪拌1h。用甲醇(0.40 mL，9.85 mmol)淬滅反應。隨後將NBS (39 mg，0.222 mmol)添加至反應物中，使其溫熱至室溫且攪拌26 h。反應物用NBS (13 mg，0.073 mmol，0.6當量)再處理且在室溫攪拌15.5小時。反應物用NBS (13 mg，0.073 mmol，0.6當量)再處理且在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。化合物藉由FCC使用0-100% EtOAc於庚烷中經二氧化矽且用0-20% MeOH於EtOAc中沖洗(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之(
S)-((3-(5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(60.0%) (66 mg，52%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.41 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 -1.24 (m, 3H), 1.23 (s, 9H)。
m/z ：613.3[M+H]
+, (ESI+), RT = 0.91 LCMS方法M3。
步驟4：(
S)-5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向(
S)-((3-(5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(60%，66 mg，0.0646 mmol)於DCM (0.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.048 mL，0.646 mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和NaHCO
3水溶液(2 mL)將反應物鹼化，倒入水(10 mL)中且用DCM (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器，在真空中濃縮且藉由逆相使用10-100% MeCN+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸(在Biotage Sfar C18 6 g管柱上，使用預負載有於MeOH中之化合物溶液之樣品裝載化合物且在40℃烘箱中乾燥)進行純化，真空濃縮且冷凍乾燥隔夜得到呈白色固體狀之(
S)-5-乙基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(90.0%) (14 mg，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS：m/z 513.2 1 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.04 LCMS方法4。
實例 68化合物1519：(
S)-5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) K
2CO
3、乙腈，70℃；b) 乙醯氯、NaI,乙腈；c) CuI、TBAI、二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯、DMF，70℃；d) THF、2,2,6,6-四甲基哌啶、n-BiLi (2.5M/己烷)，-78℃、1-碘吡咯啶-2,5-二酮；e)環丙基硼酸、雙[3-(二苯基膦基)環戊并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷；二氯鈀、K
2CO
3，100℃；f) LiOH、THF/H
2O、40℃ 20h；g)草醯氯
、N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯、DIEA、DMF，室溫；h) DCM、TFA
步驟1：6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將4-氟-2-甲基-苯酚(5.05 g，40.1 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(7.90 g，38.2 mmol)及碳酸二鉀(7.91 g，57.2 mmol)於乙腈(79 mL)中之混合物在70℃下攪拌14.5 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用DCM (2x 100 mL)洗滌且真空中濃縮。藉由FCC使用0-50% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 350 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈淡黃色固體狀之6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(9.12 g，20.9 mmol，55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.16- 7.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS：m/z 297.0, 299.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.93 LCMS方法M2。
步驟2：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：在0至5℃下向6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(3.00 g，10.1 mmol)及碘化鈉(15.16 g，0.101 mol)於無水乙腈(34 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(0.79 mL，11.1 mmol)於無水乙腈(34 mL)中之溶液持續30 min。隨後在5℃下攪拌反應物30 min，隨後在室溫下攪拌2 h。反應在0℃下用乙醯氯(0.10 mL，1.41 mmol)再處理且在室溫下攪拌2h。反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)稀釋且攪拌5 min。添加水(100 mL)且將所得溶液用EtOAc (3x 100 mL)萃取。將合併的有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液(2x 50 ml)洗滌，通過相分離器，在真空中濃縮且藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 200 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化且真空濃縮得到呈淡黃色油狀物之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(95.0%) (2.19 g，5.36 mmol，53%)。LC-MS：m/z 389.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.04 LCMS方法M2。
步驟3：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(2.19 g，5.64 mmol)、碘化亞銅(1.62 g，8.46 mmol)及碘化四丁銨(836 mg，2.26 mmol)於DMF (29.14 mL)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(3.6 mL，28.2 mmol)且在70℃下攪拌4 h。將反應冷卻至室溫，倒入水(200 mL)中且用EtOAc (3x 200 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且真空濃縮(高真空用於移除DMF)。藉由FCC使用0-50% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 200 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(76.0%) (1.49 g，3.43 mmol，61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS：m/z 331.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.98 LCMS方法M2。
步驟4：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：在0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.58 mL，3.45 mmol)於無水THF (12 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丁基鋰(2.5M/己烷) (0.92 mL，2.30 mmol)且攪拌30分鐘。將反應物冷卻至-78℃且藉由插管將3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(76%，500 mg，1.15 mmol)於無水THF (12 mL)之預先冷卻混合物轉移至LiTMP混合物，兩者均在-78℃下。隨後立即在-78℃下添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(259 mg，1.15 mmol)於無水THF (6 mL)中之冷卻混合物，且在此溫度下攪拌30分鐘。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)(1 ml)淬滅反應物且升溫至室溫。將反應物倒入水(30 mL)中，用EtOAc (3x 50 mL)萃取，合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽且用0-60% MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar 25 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈橘色固體狀之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(85.0%) (342 mg，0.637 mmol，55%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.32 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。LC-MS：m/z 457.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.06 LCMS方法M2。
步驟5：5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75%，203 mg，0.334 mmol)、環丙基硼酸(34 mg，0.401 mmol)、雙[3-(二苯基膦基)環戊并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷; 二氯鈀(14 mg，0.0167 mmol)及碳酸二鉀(92 mg，0.668 mmol)於1,4-二㗁烷(1.8 mL): 水(0.2 mL)中之混合物用氮氣脫氣且加熱至100℃持續3h。反應物用雙[3-(二苯基膦基)環戊并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷; 二氯鈀(14 mg，0.0167 mmol)再處理且用氮氣脫氣且在100℃下攪拌1h。反應物用環丙基硼酸(34 mg，0.401 mmol)、雙[3-(二苯基膦基)環戊并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷; 二氯鈀(14 mg，0.0167 mmol)及碳酸二鉀(51 mg，0.334 mmol) 再處理且用氮氣脫氣且在100℃下攪拌4h。使反應混合物溫熱至室溫，倒入水(20 mL)中且用DCM (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器，在真空中濃縮且藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽且用0-60% MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈黃色黏性油狀物之5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(81.0%) (114 mg，0.249 mmol，75%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6-) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H)。LC-MS：m/z 371.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.04 LCMS方法M2。
步驟6：5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(113 mg，0.305 mmol)於THF (1 mL) : 水(0.25 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(15 mg，0.610 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。反應物用LiOH (29 mg，1.22 mmol)再次處理且在室溫下攪拌1h。反應物用LiOH (29 mg，1.22 mmol)再次處理且在室溫下攪拌16h。反應物用LiOH (29 mg，1.22 mmol)再次處理且在40℃下攪拌20h。反應物用LiOH (29 mg，1.22 mmol)再次處理且在60℃下攪拌6.5h。反應物用氫氧化鋰(29 mg，1.22 mmol)再次處理且在40℃下攪拌3h。反應混合物用2M HCl (水溶液)酸化至pH 1，倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 10 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷隨後用0-80% MeOH/EtOAc經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用EtOAc濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈橘色固體狀之5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(62 mg，0.174 mmol，57% )。LC-MS：
m/z357.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.74 LCMS方法M2。
步驟7：N-[(
S)-{3-[5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯：向5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(92%，52 mg，0.134 mmol)於DCM (0.6 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(2.1 uL，0.0269 mmol)，隨後在氮氣下且在室溫下添加草醯氯(13 uL，0.148 mmol)。將反應物攪拌1h。隨後添加於DCM (0.2 mL)中之N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(44 mg，0.161 mmol)，接著添加DIEA (47 uL，0.269 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1.5h。將水(2 mL)添加至反應中且將反應混合物通過相分離器且用DCM (3x 3 mL)沖洗。將合併之有機相合併，真空中濃縮，且藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽且用0-60% MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈白色黏性固體狀之N-[(
S)-{3-[5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(94.0%) (79 mg，0.122 mmol，91%)。m/z：509.1 [M-Boc+H]
+, (ESI+), RT = 0.99 LCMS方法M2。
步驟8：(
S)-5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向N-[(
S)-{3-[5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(94%，79 mg，0.122 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.091 mL，1.22 mmol)且在室溫下攪拌3h。反應物用飽和NaHCO
3水溶液(2 mL)酸化，倒入水(10 mL)中且用DCM (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器，在真空中濃縮且使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)進行純化，真空濃縮且於1:1 MeCN/水中冷凍乾燥隔夜得到呈白色固體狀之(
S)-5-環丙基-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(95.0%) (28 mg，42% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H)。LC-MS：m/z 509.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.11 LCMS方法4。
實例 69化合物1520：(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-苯基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物1519所描述類似的程序使用適當試劑來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 -7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)。m/z：545.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.37 LCMS方法4。
化合物1521：(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物1519所描述類似的程序使用適當試劑來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。m/z：549.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.88 LCMS方法4。
實例 70化合物1522：(
S)-5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 環丙胺、DIEA、乙腈，50℃；b) LiOH、THF/H
2O，室溫；c) TCFH、1-甲基咪唑、乙腈、N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯，室溫；c) DCM、TFA，室溫。
步驟1：5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將含有3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75%，203 mg，0.334 mmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(87 uL，0.501 mmol)及環丙胺(35 uL，0.501 mmol)於無水乙腈(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌3.5h。將反應物與來自真空濃縮之試驗組合且藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經由二氧化矽且用0-60% MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈橘色固體狀之5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75.0%) (182 mg，0.354 mmol，106%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。LC-MS：m/z 386.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.00 LCMS方法M2。
步驟2：5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75%，182 mg，0.354 mmol)於THF (1 mL) : 水(0.3 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(17 mg，0.709 mmol)且將混合物在室溫下攪拌65 h。反應混合物用2M HCl (水溶液)淬滅至pH1，倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷隨後用0-80% MeOH/EtOAc經由二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用EtOAc濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到呈淡黃色黏性油狀物之5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(86.0%) (164 mg，0.380 mmol，107%)。LC-MS：m/z 372.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 0.78 LCMS方法M2。
步驟3：N-[(
S)-{3-[5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯：向5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(78 mg，0.210 mmol)、N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(74 mg，0.273 mmol)及1-甲基咪唑(NMI) (59 uL，0.735 mmol)於無水乙腈(0.5528 mL)中之攪拌溶液中單次添加N-[氯(二甲基胺基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(TCFH) (71 mg，0.252 mmol)且將反應物在室溫下攪拌15.5h。反應物用1-甲基咪唑(NMI) (59 uL，0.735 mmol)及N-[氯(二甲基胺基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(TCFH) (71 mg，0.252 mmol)再次處理且在室溫下攪拌24h。將反應混合物倒入水(20 mL)且用EtOAc (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷且用0-60% MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM及幾滴EtOAc濕潤負載化合物)純化化合物且真空濃縮得到淡黃色之N-[(
S)-{3-[5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(138 mg，0.153 mmol，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.74 - 0.69 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H)。
m/z ：624.2 1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.93 LCMS方法M2。
步驟4：(
S)-5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向N-[(
S)-{3-[5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(69%，138 mg，0.153 mmol)於DCM (2.7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.11 mL，1.53 mmol)且在室溫下攪拌3h。反應物用飽和NaHCO
3水溶液(2 mL)鹼化，倒入水(10 mL)且用DCM (3x 20 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器，在真空中濃縮且使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 5 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化且真空濃縮。進一步藉由逆相FCC使用10-100% MeCN+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸(在C18 Biotage Sfar 6 g管柱上，使用預負載有含化合物溶液之MeOH的取樣器上裝載化合物)純化化合物，真空濃縮且冷凍乾燥隔夜得到呈白色固體狀之(
S)-5-(環丙基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%) (44 mg，0.0840 mmol，55%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H)。LC-MS：
m/z524.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.79 LCMS方法4。
以與上文所描述相同之方式合成以下化合物。
化合物1523：(
S)-5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
m/z ：539.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.71 LCMS方法4。
化合物1524：(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-N-𠰌啉基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
實例 71化合物1525：3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) K
2CO
3、乙腈，70℃；b) LiOH、THF/H
2O，室溫；c)
(
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、HATU、DIEA、DMF，室溫；d) TFA、DCM。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將4-羥基-3-甲基苯甲腈(650 mg，4.88 mmol)、3-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(94%，1.20 g，4.43 mmol)及K
2CO
3(920 mg，6.66 mmol)於乙腈(11.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌17 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用EtOAc (60 mL)洗滌。濾液用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌，分離有機物，通過相分離器且在真空中濃縮得到呈灰白色粉末狀之3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(90.0%) (1.68 g，4.30 mmol，97%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.51 - 2.47 (m, 16H), 2.16 (s, 3H)。m/z：352.1 [M-BOC+H]
+, (ESI+), RT = 0.94 LCMS方法2。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(90%，1.68 g，4.30 mmol)於THF (15 mL) : 水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(236 mg，9.46 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌18 h。反應用EtOAc稀釋且產物用水(x 3)萃取。水相之pH藉由逐滴添加1M HCl (水溶液)調節至1。水層隨後用EtOAc (3 x)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈灰白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(99.0%) (1.48 g，100% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 3H, 與DMSO峰重疊), 2.16 (s, 3H)。m/z：338.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.67 LCMS方法4。
步驟3：N-[(
S)-{3-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯：向中間物3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(740 mg，2.19 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.77 mL，4.41 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(1000 mg，2.63 mmol)。隨後添加(
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(98%，787 mg，2.85 mmol)且將混合物在室溫下攪拌18 h。混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用鹽水(3 x 50 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到呈褐色油狀物之N-[[3-[[3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯基]-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(48.0%)(1.95 g，72%)。該物質不經進一步純化即用於下一反應中。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。m/z：490.1 [M-BOC+H]
+, (ESI+), RT = 0.91 LCMS方法2。
步驟4：3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向N-[(
S)-{3-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(48%，1.95 g，1.59 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.4 mL，32.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h。反應用飽和NaHCO
3稀釋，用DCM (3 x)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到黃色油狀物。藉由鹼性(0.1% NH
3)逆相層析(Sfar C18 60g D Duo 30，10-40% MeCN/H
2O，合併溶離份14至16)純化，蒸發且在週末內冷凍乾燥，得到呈灰白色粉末狀之3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(141 mg，0.282 mmol，18%)。將不純溶離份蒸發至黃色油(471 mg)且進一步藉由製備方法1純化。將較早獲得之材料及自製備方法1獲得之材料組合且冷凍乾燥隔夜得到呈白色粉末狀之3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(463 mg，60% )。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62 - 2.59 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。m/z：490.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.80 LCMS方法4。
實例 72化合物1526：3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由如對於化合物xx所描述類似的反應順序使用3-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及N-[(R)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯來製備。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H, 與CD
3OD衛星重疊), 2.63 - 2.58 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。m/z：490.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.80 LCMS方法4。
實例 73化合物1527：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-胺鹽酸鹽、HATU、DIEA、DMF；b) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈、2M Na
2CO
3、1,4-二㗁烷、Pd(dppf)Cl
2。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(64 mg，0.156 mmol)、HATU (71 mg，0.187 mmol) DIEA (0.082 mL，0.467 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物中添加1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-胺；鹽酸鹽(25 mg，0.171 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3 h，隨後在室溫下隔夜。LCMS分析指示反應完成。混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(3x5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。殘餘物藉由FCC (5 g，0至100% MeOH/EA)純化得到呈橙色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)嗒𠯤-4-甲醯胺(80.0%) (32 mg，33%)。m/z：504.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.62 min LCMS方法2。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將2M Na
2CO
3(2M水溶液) (170 uL，0.340 mmol)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈(29 mg，0.115 mmol)、3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺(50 mg，0.0888 mmol)及Pd(dppf)Cl
2(6.5 mg，8.88 μmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，接著在90℃下加熱6小時。LCMS分析指示反應完成。混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到褐色油狀物。藉由製備型HPLC (標準方法)純化得到呈白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)嗒𠯤-4-甲醯胺(99.0%) (10 mg，18%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 9.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。m/z：479.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.36 LCMS方法4。
實例 74化合物1528：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) (2,2-二氟環丙基)-三氟-硼酸鉀、Pd Amphos、2M Na
2CO
3、1,4-二㗁烷，100℃；b) 1 M三甲基矽烷酸鈉、THF；c)
(S)-三級丁基N-[(3-胺基苯基)-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]、HATU、DIEA、DMF，rt；d) TFA、DCM，rt
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(250 mg，0.588 mmol)、(2,2-二氟環丙基)-三氟-硼酸鉀(130 mg，0.706 mmol)及2 M 碳酸二鈉(882 uL，1.76 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中用氮氣進行脫氣。添加Pd Amphos (42 mg，0.0588 mmol)且將溶液在100℃下加熱3天。無額外硼酸酯可用於處理。冷卻溶液且使用FCC (10 g二氧化矽，0-100% EtOAc/庚烷；直接裝載反應混合物)純化材料。在真空中蒸發乾淨的溶劑得到呈灰白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(45 mg，0.120 mmol，20% )。m/z：376.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.87 min LCMS方法2。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(35 mg，0.0933 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加1 M三甲基矽烷酸鈉(140 uL，0.140 mmol)且在環境溫度下攪拌該溶液3小時。在真空中移除溶劑得到呈茶色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(75.0%) (45 mg，0.0934 mmol，100%)。材料不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z：362.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.61 min LCMS方法2。
步驟3：N-[(
S)-{3-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯：將3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(45 mg，0.125 mmol)、
(S)-N-[(3-胺基苯基)-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(22 mg，0.0830 mmol)、HATU (35 mg，0.0913 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.032 mL，0.183 mmol)於無水DMF (3.3672 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌4 h。IPC指示所需產物之形成。混合物直接使用FCC (0-100% EtOAc，隨後0-20% MeOH/DCM，10 g二氧化矽)純化。在真空中蒸發乾淨的溶劑得到呈白色固體狀之N-[(
S)-{3-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(11 mg，0.0142 mmol，11%)。m/z：614.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.87 min LCMS方法2。
步驟4 3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺：向N-[[3-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯基]-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(11 mg，0.0179 mmol)於DCM (0.2423 mL)中之溶液中添加TFA (0.2423 mL)且將溶液在環境溫度下攪拌4 h。IPC指示所需產物之形成。在氮氣流下移除溶劑。添加飽和碳酸鈉水溶液(1 mL)且溶液用DCM (3 x 1 mL)萃取。合併之有機物用飽和碳酸鈉再次洗滌，穿過相分離玻璃料，且真空移除溶劑得到粗固體。嘗試使用逆相標準酸性梯度純化。化合物溶離出約90%純度。使用標準FCC (10 g二氧化矽；0-100% EtOAc/庚烷，隨後0-30% MeOH/DCM溶離標題化合物及雜質約10% MeOH)純化。在真空中移除溶劑且冷凍乾燥固體得到呈灰白色固體狀之3 3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2,2-二氟環丙基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺(90.0%) (8.3 mg，0.0145 mmol，81%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H)。m/z：514.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.57 LCMS方法4。
實例 75化合物1529：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Pd(dppf)Cl
2.DCM、(4-甲基苯基)硼酸、2M Na
2CO
3、1,4-二㗁烷，80℃；b) LiOH、THF/H
2O，室溫；) N-[ (
R) -(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯、HATU、DIEA、DMF；d) 4M HCl/二㗁烷、1,-4-二㗁烷，室溫。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(1:1) (0.17 g，0.235 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.00 g，2.35 mmol)、(4-甲基苯基)硼酸(0.64 g，4.70 mmol)及2 M碳酸二鈉(2M水溶液) (3.5 mL，7.06 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)中之經攪拌且經N2脫氣之溶液中。將反應混合物在壓力瓶中在80℃下攪拌2 h。LCMS分析指示反應完成。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮得到褐色固體。藉由FCC (25 g，0至40 % EA/庚烷)純化得到呈淡黃色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(77.0%) (1.20 g，100%)。LCMS及
1H-NMR分析指示此為所要產物，帶有過量甲苯基硼酸。其直接用於下一步驟中。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(0.92 g，2.35 mmol)於THF (6 mL):水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.13 g，5.17 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌18 h。LCMS分析指示大約50%轉化率。添加額外氫氧化鋰(0.13 g，5.17 mmol)/水(2 mL)，且將混合物在室溫下攪拌18 h。LCMS分析指示大約75%轉化率，其中18%甲醯胺在215 nm出。混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取。濃縮有機物得到黃色半固體，565 mg。隨後藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1，且水層用EtOAc (2 x 15 mL)萃取且濃縮有機物得到呈白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸(93.0%) (0.69 g，73% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。m/z：376.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.71 min LCMS方法2。
步驟3：N-[(
R)-{3-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯：
向3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲酸(0.65 g，1.73 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.60 mL，3.46 mmol)於無水DMF (7 mL)中之溶液中添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(0.79 g，2.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，之後添加N-[(
R)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(0.51 g，1.90 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。LCMS分析指示反應大部分完成。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(3 x 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到黃色泡沫。藉由FCC (25 g，0至100% EA/庚烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之N-[
(R)-{3-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(90.0%) (0.90 g，74% )。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。m/z：628.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.94 min LCMS方法2。
步驟4 ：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：向N-[(
R)-{3-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(898 mg，1.43 mmol)於無水1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加4 M氯化氫4 M於二㗁烷(18 mL，71.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS分析指示反應完成。將混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和NaHCO
3將pH值調節至約9。用(3 x 30 mL)萃取乙酸乙酯，且將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橘色固體。藉由酸性(0.1%甲酸)逆相層析(Sfar C18 30 g D Duo，10% MeCN/H
2O 2 CV 10-25% MeCN/H
2O 2 CV。25-40% MeCN/H
2O 12 CV，40% MeCN/H
2O 8 CV THEN 40-100% ® 6CV)純化得到白色固體(約480 mg)，將其溶解於MeCN (20 mL)中且在室溫下用Si TMT (TCI化學品，0.5 mmol/g，1.41g)清除30 min。將混合物過濾且濃縮，隨後冷凍乾燥得到呈白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
R)- 亞胺基 (甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%)(435 mg，58%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。m/z：528.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.88 LCMS方法4。
實例 76化合物1530：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
使用與以上方法類似的方法，但使用N-[(
S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯製造標題化合物。此途徑得到呈白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.52 g，0.984 mmol)
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。m/z：528.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.88 LCMS方法4。
實例 77化合物1531：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Pd(dppf)Cl
2.DCM、(4-氰基苯基)硼酸、2M Na
2CO
3、1,4-二㗁烷，80℃；b) LiOH、THF/H
2O，室溫；c) N-[(
R) -(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯、HATU、DIEA、DMF，d) 4M HCl/二㗁烷、2-丙醇、1,4-二㗁烷。
步驟1：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：將Pd(dppf)Cl
2.DCM (1:1) (172 mg，0.235 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1000 mg，2.35 mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(691 mg，4.70 mmol)及2 M 碳酸二鈉(2M水溶液) (3.5 mL，7.06 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL) 中之經攪拌且經N
2脫氣之溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌4 h。反應混合物用EtOAc (約80 mL)稀釋且用水(約20 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage isolera, SiO
2，梯度溶離10-100% EtOAc:庚烷)純化得到呈灰白色固體狀之3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(92.0%) (891 mg，87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.82 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。m/z：401 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.87 LCMS方法2。
步驟2：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸：在室溫下將氫氧化鋰(117 mg，4.90 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(891 mg，2.23 mmol)於無水THF (19 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中且將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物濃縮至低體積(移除THF)，於水(約20 ml)中稀釋且用TBME (約20 mL)洗滌。鹼性水相冷卻至0℃且藉由添加2M HCl水溶液酸化至pH為2至3。有機相用EtOAc ( 3 x 50 mL)萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥。得到粗產物3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲酸(91.0%) (674 mg，1.745mmol)，其按原樣用於下一步驟中。假定100%莫耳產率。
步驟3：(
R)-((3-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：
在室溫下將N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(HATU) (730 mg，1.92 mmol)添加至3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸(674 mg，1.74 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(670 uL，3.84 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中且將反應在室溫下攪拌5 min，隨後添加N-[ (
R) -(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(472 mg，1.74 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加且將反應在室溫下攪拌16h。反應混合物用EtOAc (約50 mL)稀釋且用水(3 x約50 mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到粗產物。藉由FCC (Biotage isolera, SiO
2，梯度溶離10-50% EtOAc:庚烷)純化得到呈黃色膠狀物之(
R)-((3-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(887 mg，80%)。材料不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺：將4 M氯化氫(4M/二㗁烷) (12 mL，46.8 mmol)添加至(
R)-((3-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(598 mg，0.936 mmol)於1,4-二㗁烷(5.5 mL)及2-丙醇(5.5 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌4 h。使反應物冷卻至0℃，在EtOAc中稀釋，約50 ml。藉由逐滴添加飽和NaHCO
3水溶液使pH鹼化至9。水相用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空中濃縮至乾燥得到所需粗產物，其藉由低pH逆相Biotage 2 x (Sfar C18 12g D Duo，10% MeCN/H2O 2 CV，10-25% MeCN/H
2O 2 CV，25-40% MeCN/H
2O 12 CV，40% MeCN/H
2O 8 CV，接著40-100% ACN 6CV)純化。合併含溶離份之產物且在真空中移除溶劑，得到呈白色固體狀之所需產物381 mg，將其稀釋於ACN (30 ml)中且用Si TMT (TCI化學品，0.5 mmol/g，1.85 g)在室溫下清除30 min。經由沖洗管將清除劑過濾且真空濃縮至乾燥。將殘餘物稀釋於3:2水:ACN (10 ml)中且冷凍乾燥隔夜得到(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(100.0%)(331 mg，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。m/z：539.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.67 LCMS方法6。
實例 78化合物1532：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺。
標題化合物用與實例77，化合物1531所描述類似的方法，但使用3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-5-甲基-嗒𠯤-4-甲酸及N-[(S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯來製備，最終產生3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(4-氰基苯基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺(279 mg，0.513 mmol)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。0.3WT% ACN. m/z：539.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.67 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1533至1537使用相關途徑製備，但使用適當的市售硼酸/酯/BF3鹽用於鈴木步驟且使用適當的對掌性中間物N-[(S)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯或N-[(R)-(3-胺基苯基)(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯作為相關對掌性亞碸亞胺產物。
化合物1533：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 6H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
m/z：564.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.91 LCMS方法4。
化合物1534：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-[4-(二氟甲基)苯基]-N-{3-[(
R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 6H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
m/z：564.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.91 LCMS方法4。
化合物1535：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。m/z：544.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.68 LCMS方法4。
化合物1536：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。m/z：544.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.77 LCMS方法4。
化合物1537：3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(2-氟苯基)-N-{3-[(
R)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (m, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。
m/z：532.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.71 LCMS方法4。
實例 79化合物1538：5-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]噻唑-2-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.48 (m, 3H)。m/z：479.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.73 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1539：N-(6-胺甲醯基-3-吡啶基)-3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。
m/z：473.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.69 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)
化合物1540：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(5-氰基-3-吡啶基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (q, J = 1.5 Hz, 3H)。m/z：455.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.35 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)
化合物1541：N-(3-胺甲醯基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 3H)。m/z：502.0 [M+H]
+,(ESI+), RT = 3.00 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)
化合物1542：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。m/z：550.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.97 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)
化合物1543：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.21 (br.s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 3H)。m/z：430.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.99 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)
化合物1544：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.58 (m, 3H)。m/z：446.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.44 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1545：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-[(E)-N-甲氧基-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.18 (s, 3H)。m/z：500.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.09 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1546：3-[[3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]苯甲酸甲酯
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -63.30. m/z：487.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.57 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)
化合物1547：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ, 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.23 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 未觀測到3個可交換H。m/z：459.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.25 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)
化合物1548：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-氰基苯基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 15.6, 7.7 Hz, 3H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。m/z：454.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.52 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1549：N-(3-胺甲醯基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (br.s, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (br.s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。m/z：483.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.09 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1550：3-[(6-環丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。m/z：522.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.48 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)。
化合物1551：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。m/z：481.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.98 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1552：3-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 3H)。m/z：534.1, 536.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.65 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物1553：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) m/z：414.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.19 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 80使用3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺與合適硼酸酯或硼酸偶合藉由如針對實例77所描述之類似程序製備化合物1554、1555及1556。
化合物1554：6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 ( 2 x s，醯胺旋轉異構物，3H)。未觀測到2個可交換H。m/z：561.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.05 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)
化合物1555：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 5.95 (dt, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。未觀測到2個可交換H。m/z：533.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.20 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)。
化合物1556：3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-5-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.13 (td, J = 4.7, 2.1 Hz, 2H), 4.94 (td, J = 4.7, 1.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) 未觀測到2個可交換H。m/z：506.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.24 MET-uPLC-AB-107 (7 min，高pH)。
實例 81本發明之例示性化合物提供於下文中 各化合物之編號提供於其結構式正下方。
表 14 
實例 82 經取代之類似物之合成的通用合成途徑化合物1557：
途徑1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲基苯酚、NaH、DMF；b) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、CuI、HMPA、DMF,160℃；c) KOH、MeOH/H
2O,160℃；d) ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、POCl
3、吡啶,0℃；e) TFA、DCM
步驟1：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯：向4-氟-2-甲基苯酚(1.08 g，8.5 mmol)於DMF (7mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，0.21g, 8.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。隨後向5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(1.5 g，5.7 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加該混合物。將混合物在70℃下加熱4h。LCMS顯示反應完成。所得溶液用水(80 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物得到5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(1.1 g，49.2%產率)。LC-MS：(ESI) C
15H
14BrFNO
3之計算值[M + H]
+m/z 356.02，實驗值355.90。
步驟2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯：在150℃下在N
2氛圍下向5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，1.41mmol)、HMPA (506 mg，2.82 mmol)及碘化銅(I) (538 mg,2.82 mmol)於NMP (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(1.36 g，7.06 mmol)。將混合物在150℃下加熱2小時。反應完成後，所得溶液用水(60 mL)稀釋且用DCM (30 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(260 mg，37.6%產率)。LC-MS：(ESI) C
16H
14F
4NO
3之計算值[M + H]
+m/z 344.09，實驗值344.00。
步驟3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸：在室溫下向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(250 mg，0.73 mmol)於MeOH/H
2O (1/1, 4 mL)中之溶液中添加KOH (384 mg，5.83 mmol)。將混合物在70℃下加熱4小時。反應完成後，將混合物濃縮以移除大部分MeOH。水相用1N HCl 調節至pH = 3-4，隨後用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，用Na
2SO
4乾燥，且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸(210 mg，78.8%產率)。LC-MS：(ESI) C
15H
12F
4NO
3之計算值[M + H]
+m/z 330.08，實驗值329.95。
步驟4：((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：在0℃下將2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸(240 mg，0.73 mmol)及((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(295 mg，1.09 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物中逐滴添加POCl
3(200 μL)。將反應溶液在0℃下攪拌1小時。反應完成後，所得溶液用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物得到呈白色固體狀之((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，14.9%產率)。LC-MS：(ESI) C
27H
28F
4N
3O
5S之計算值[M + H]
+m/z 582.17，實驗值582.15。
步驟5：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺：在室溫下向((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.12 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮混合物。殘餘物溶解於THF (2 mL)，隨後用飽和NaHCO
3水溶液調節至pH = 8-9。所得溶液用DCM (10 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini 5 um C
18管柱，150*21.2 mm，用40%至85%含有0.1% FA之MeCN/H
2O溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(32.1 mg，52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, ppm) δ 11.17 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (d,
J= 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d,
J= 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (t,
J= 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (dd,
J= 8.6, 5.2 Hz, 2 H), 7.09 (td,
J= 8.5, 2.9 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H)。LC-MS：(ESI)之計算值C
22H
20F
4N
3O
3S [M + H]
+m/z 482.12，實驗值482.00。
途徑2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) K
2CO
3、乙腈，60℃；b)二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯、CuI、TBAI、DMF, 70℃；c)氫氧化鋇、H
2O, 90℃, 70h；d) 1-溴-3-(甲基硫基)苯、Pd
2(dba)
3、XantPhos、1,4-二㗁烷, 100℃；雙(乙醯氧基)碘苯、(NH
4)CO
3、MeOH。
步驟1：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲腈：將4-氟-2-甲基-苯酚(533 mg，4.22 mmol)、2-氯-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲腈(980 mg，3.52 mmol)及K
2CO
3(584 mg，4.22 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物在60℃下攪拌16 h。將反應混合物用4-氟-2-甲基-苯酚(533 mg，4.22 mmol)再次處理且在60℃下再攪拌6 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用MeCN (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析(Biotage Isolera，50 g Sfar Duo管柱)用0至13% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲腈(94.0%) (930 mg，2.37 mmol，67%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.60 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z：369.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.04 LCMS方法2
步驟2：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈：向2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲腈(94%，930 mg，2.37 mmol)、碘化亞銅(682 mg，3.56 mmol)及碘化四丁銨(352 mg，0.950 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(2281 mg，11.9 mmol)且在70℃下攪拌16 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用EtOAc (2 x 10 mL)洗滌。濾液用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析(Biotage Isolera，50 g Sfar Duo管柱)用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(533 mg，1.39 mmol，59%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 3H), 2.10 (s, 3H)。m/z：311.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.02 LCMS方法2
步驟3：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(533 mg，1.39 mmol)懸浮於水(4 mL)中且添加氫氧化鋇(1.19 g，6.96 mmol)。所的混合物在90℃下攪拌16 h。反應混合物用水(4 mL)稀釋且用氫氧化鋇(1.19 g，6.96 mmol)再次處理。在90℃下恢復攪拌總計70 h。冷卻之反應混合物用水(50 mL)稀釋且使用5M HCl酸化至pH為1。水溶液用EtOAc (3 x 15 mL)萃取且合併之有機物經MgSO
4乾燥且在減壓下濃縮
。藉由FCC(Biotage Isolera 4，10 g Sfar Duo，λ-全部收集)使用0-50-100% EtOAc/庚烷繼之以0-20% MeOH/EtOAc梯度來純化粗產物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈白色粉末狀之2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (220 mg，47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (br.s, 1H), 7.90 (br.s, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。m/z：329.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.81 LCMS方法2。
步驟4：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98%，200 mg，0.597 mmol)、1-溴-3-(甲基硫基)苯(97 uL，0.719 mmol)及碳酸銫(584 mg，1.79 mmol)於無水1,4-二㗁烷(3 mL)中之脫氣溶液中添加(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3:2) Pd
2(dba)
3(27 mg，0.0295 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠮿□-4,5-二基)雙(二苯基膦[XantPhos] (35 mg，0.0605 mmol)。使反應物再脫氣5分鐘，接著密封小瓶且在100℃下攪拌4小時。經冷卻之反應混合物用EtOAc(5 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。矽藻土用EtOAc (2 x 3 mL)洗滌且經合併之濾液依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機相使用相分離濾筒乾燥且在真空下濃縮得到黃色固體352 mg。粗產物藉由管柱層析((Sfar Duo 10 g，於0-100% EtOAc/庚烷溶離，λ-全部收集)純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈淡黃色粉末狀之所需產物，2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(72.0%) (240 mg，0.384 mmol，64%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 6H), 2.08 (s, 3H)。m/z：451.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.09 LCMS方法2。
步驟5：2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(72%，240 mg，0.384 mmol)於甲醇(7.5 mL)中之溶液中添加雙(乙醯氧基)碘苯(395 mg，1.23 mmol)及碳酸銨(75 mg，0.797 mmol)且將反應在室溫下攪拌15 h。將反應混合物用雙(乙醯氧基)碘苯(132 mg，0.410 mmol)及碳酸銨(25 mg，0.266 mmol)再次處理且攪拌2 h，隨後在環境溫度下靜置過週末。在處理之前恢復攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且所得殘餘物藉由管柱層析，使用0-100% EtOAc/庚烷，隨後0-20%MeOH/EtOAc (在Biotage Sfar Duo 10 g管柱上，λ-全部收集)純化。所得殘餘物在40℃下在真空烘箱中乾燥2小時得到呈灰白色粉末狀之2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(95.0%) (98 mg，0.193 mmol，50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z：482.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.12 LCMS方法4。
實例 83化合物1558：5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) NCS、DCM，0℃；b) PhOPOCl
2，170℃；c) 4-氟-2-甲基苯酚、NaH、DMF，70℃；d) KOH、MeOH/H
2O，60℃；e) ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、SOCl
2，50℃；隨後DIPEA、DCM，0℃；f) TFA、DCM
步驟1：5-氯-2-羥基-4-甲基菸鹼酸甲酯：在0℃下向4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(5.0 g，30 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加NCS (4.0 g，30 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌60分鐘。混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (50 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由與(PE/EtOAc=3/1)一起濕磨純化，得到呈淺褐色固體狀之5-氯-2-羥基-4-甲基菸鹼酸甲酯(4 g，66%產率)。LC-MS：(ESI) C
8H
9ClNO
3之計算值[M + H]
+m/z 202.02，實驗值202.0。
步驟2：2,5-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯：將5-氯-2-羥基-4-甲基菸鹼酸甲酯(2.0 g，10 mmol)於二氯磷酸苯酯(10 mL)中之溶液加熱至170℃持續2小時。所得溶液冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之2,5-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(1 g，45%產率)。LC-MS：(ESI) C
8H
8Cl
2NO
2之計算值[M + H]
+m/z 219.99，實驗值220.0。
步驟3：5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯：在0℃下向4-氟-2-甲基苯酚(286 mg，2.27 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%，110 mg，2.72 mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌60分鐘，然後添加2,5-二氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(500 mg，2.27 mmol)。將混合物在70℃下加熱16小時。所得混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (50 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(250 mg，35%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3, ppm) δ 8.05 (s, 1 H), 7.06 - 6.76 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H)。
步驟4：5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸：向5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(250 mg，0.81 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加KOH (453 mg，8.1 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將溶液在60℃下加熱16小時。用1N HCl將所得混合物調節至pH=3-4且用EtOAc (30 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮得到呈白色固體狀之5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸(150 mg，63%產率)。LC-MS：(ESI) C
14H
12ClFNO
3之計算值[M + H]
+m/z 296.04，實驗值296.0。
步驟5：((3-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)- λ6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：將5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼酸(100 mg，0.34 mmol)於SOCl
2(1 mL)中之溶液加熱至50℃且攪拌0.5小時。將溶液在真空下濃縮以提供氯化物中間物。隨後在0℃下向((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(92 mg，0.34 mmol)及DIPEA (88 mg，0.68 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加氯化物中間物。所得混合物在25℃下攪拌1 h。隨後混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之((3-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，43%產率)。LC-MS：(ESI) C
26H
28ClFN
3O
5S之計算值[M + H]
+m/z 548.13，實驗值548.0。
步驟6：製備5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺：在0℃下向((3-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基菸鹼醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)-硫烷亞基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。所得混合物用飽和NaHCO
3水溶液調節至pH = 8-9且用DCM (10 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC (Gemini 5 um C
18管柱，150*21.2 mm，用30%至90%含有0.1% FA之MeCN/H
2O溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺(25 mg，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, ppm) δ 11.09 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d,
J= 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (t,
J= 7.9 Hz, 1 H), 7.16 (dd,
J= 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.10 -7.03 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H)。LC-MS：(ESI) C
21H
20ClFN
3O
3S之計算值[M + H]
+m/z 448.08，實驗值448.05。
實例 84化合物1559：(
R)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) H
2O
2、NaOH、THF/H
2O；b) 5-溴-2-氯-4-甲基菸鹼酸甲酯、NaH、DMF，70℃；c) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、CuI、HMPA、DMF，160℃；d) KOH、MeOH/H
2O，70℃；e) (
R)
-((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、SOCl
2、DIPEA、DCM；f) TFA、DCM
步驟1：6-氟-2-甲基吡啶-3-醇：在0℃下向(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(2.5 g，16.12 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaOH (516 mg , 12.89 mmol)、H
2O (5 mL)及H
2O
2(1 mL，30%)。在室溫下攪拌混合物1 h。隨後混合物用1N HCl調節至pH = 3-4且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之6-氟-2-甲基吡啶-3-醇(1.8 g，70.59%產率)。L-CMS：(ESI) C
6H
6FNO之計算值[M + H]
+m/z 128.05，實驗值128.15。
步驟2：5-溴-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯：在0℃下向6-氟-2-甲基吡啶-3-醇(1.50 g，11.81 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，977 mg，23.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。隨後向5-溴-2-氯-4-甲基菸鹼酸甲酯(2.08 g，7.91 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加混合物。將混合物在70℃下加熱4 h。LCMS顯示反應完成。所得溶液用水(80 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物得到5-溴-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(0.71 g，16.9%產率)。LC-MS：(ESI) C
14H
13BrFN
2O
3之計算值[M + H]
+m/z 355.01，實驗值354.95。
步驟3：2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯：在150℃下在N
2氛圍下向5-溴-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(650 mg，1.84 mmol)、HMPA (658 mg，3.68 mmol)及碘化銅(I) (703 mg，3.68 mmol)於NMP (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(3.53 g,18.4 mmol)。將混合物在150℃下加熱2小時。反應完成後，所得溶液用水(60 mL)稀釋且用DCM (30 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1)純化殘餘物得到2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(330 mg，51.9%產率)。LC-MS：(ESI) C
15H
13F
4N
2O
3之計算值[M + H]
+m/z 345.09，實驗值345.05。
步驟4：2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸：在室溫下向2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(300 mg，0.87 mmol)於THF/H
2O (1/1, 4 mL)中之溶液中添加KOH (487 mg，8.69 mmol)。將混合物在70℃下加熱4小時。反應完成後，將混合物濃縮以移除大部分THF。水相用1N HCl調節至pH = 3-4，隨後用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，用Na
2SO
4乾燥，且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸(280 mg，97.2% )。LC-MS：(ESI) C
14H
11F
4N
2O
3之計算值[M + H]
+m/z 331.07，實驗值331.00。
步驟5：(
R)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：將2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸(120 mg，0.36 mmol)於SOCl
2(1 mL)中之溶液加熱至50℃且攪拌0.5 h。將溶液在真空下濃縮以提供氯化物中間物。隨後在0℃下向(
R)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(117 mg，0.43 mmol)及DIEA (88 mg，0.68 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加氯化物中間物。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。隨後混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(R)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，47.6%)。LC-MS：(ESI) C
26H
27F
4N
4O
5S之計算值[M + H]
+m/z 583.17，實驗值583.10。
步驟6：(
R)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺：在室溫下向(R)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.17 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮混合物。殘餘物溶解於THF (2 mL)隨後用飽和NaHCO
3水溶液調節至pH = 8-9。。所得溶液用DCM (10 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini 5 um C
18管柱，150*21.2 mm，用40%至95%含有0.05% NH
4OH之MeCN/H
2O溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(
R)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(57.2 mg，69.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, ppm) δ 11.20 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.96-7.78 (m, 2 H), 7.74-7.56 (m, 2 H), 7.11 (dd,
J= 8.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。LC-MS：(ESI) C
21H
19F
4N
4O
3S之計算值[M + H]
+m/z 483.11，實驗值483.00。
實例 85化合物1560：(
S)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) (
S)
-((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- -λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、SOCl
2、DIPEA、DCM；b) TFA、DCM
步驟1：(S)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基) -λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：將22-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼酸(120 mg，0.36 mmol)於SOCl
2(1 mL)中之溶液加熱至50℃且攪拌0.5 h。隨後將溶液在真空下濃縮以提供氯化物中間物。隨後在0℃下向(
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(117 mg，0.43 mmol)及DIEA (88 mg，0.68 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加氯化物中間物。所得混合物在25℃下攪拌1 h。隨後混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL x 2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘餘物得到呈白色油狀物之(
S)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基) -λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，47.6%產率)。LC-MS：(ESI) C
26H
27F
4N
4O
5S之計算值[M + H]
+m/z 583.17，實驗值583.15。
步驟2：(
S)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺：在室溫下向(
S)-((3-(2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基) -λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.17 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (2 mL)隨後用飽和NaHCO
3水溶液調節至pH = 8-9。所得溶液用DCM (10 mL x 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini 5 um C
18管柱，150*21.2 mm，用40%至95%含有0.05% NH
4OH之MeCN/H
2O溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(
S)-2-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(61.3 mg，74.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 , ppm) δ 11.20 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.99-7.76 (m, 2 H), 7.76-7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd,
J= 8.6, 3.4 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。LC-MS：(ESI)之計算值C
21H
19F
4N
4O
3S [M + H]
+m/z 483.11，實驗值482.95。
實例 86本發明之例示性化合物提供於下文中
化合物 1561 ： 通用途徑 1 ：2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) K
2CO
3、ACN，70℃；b) LiOH、THF、水，室溫；c) EDC、3-胺基苯磺醯胺、吡啶
步驟1：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯：將2-氯-5-三氟甲基-菸鹼酸甲酯(100 mg，0.417 mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(93 mg，0.624 mmol)及碳酸鉀(87 mg，0.629 mmol)於無水乙腈(2.5 mL)中之混合物在70℃下在減壓小瓶中攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MeCN稀釋，經由相分離器過濾，且用MeCN (2 x)洗滌固體。合併之濾液在減壓下濃縮得到粗物質。此粗化合物藉由FCC(Biotage Isolera 4急驟純化系統，Sfar Duo 10 g，0-40% EtOAc/庚烷)純化得到呈白色粉末狀之所需產物，2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(94.0%) (142 mg，0.379 mmol，91% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6) δ 8.73- 8.70 (m, 1H), 8.60 -8.58 (m, 1H), 7.69 -7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS方法2。m/z 353.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.96 。
步驟2。2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(142 mg，0.403 mmol)於THF (2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(35 mg，0.834 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3 h。反應混合物用水稀釋且藉由逐滴添加2M HCl調節至pH 2。用EtOAc (3 x)萃取，經MgSO
4上燥且真空濃縮，得到呈白色粉末狀之所需產物，2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(94.0%) (127 mg，0.353 mmol，88%產率)。將產物用於下一步驟粗產物中。
步驟3。2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(94%，63 mg，0.175 mmol)及N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1:1) (67 mg，0.350 mmol)於吡啶(1.2 mL)中之溶液中添加3-胺基苯磺醯胺(60 mg，0.348 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。移除溶劑(與MeCN共蒸發)且殘餘物藉由製備型HPLC (製備型方法3)純化。合併含有所需產物之溶離份且蒸發成白色粉末，將其冷凍乾燥隔夜得到呈灰白色粉末狀之所需產物，2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (53 mg，0.105 mmol，60%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS方法4：m/z 493.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.24。
化合物1562：2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-{3-[亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) HATU、DIPEA、DMF、3-(甲硫基)苯胺；b) (NH
4)
2CO
3、PIDA、MeOH
步驟1：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(71 mg，0.210 mmol)、DIPEA (0.11 mL，0.630 mmol)及HATU (96 mg，0.252 mmol)於DMF (1.2 mL)中之混合物中添加3-(甲硫基)苯胺(31 uL，0.252 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將反應混合物隨後倒入水中且用EtOAc (2 x)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(2 x)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到褐色油狀物。藉由FCC (Biotage Isolera 4，10 g Sfar Duo，λ-全部收集)使用0-50% EtOAc/庚烷梯度純化粗產物，得到呈褐色油狀物之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(80.0%) (68 mg，0.118 mmol，56%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.48 - 2.47 (m, 3H)。LC-MS方法2：m/z 460.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.06。
步驟2：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：在室溫下向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(96%，68 mg，0.142 mmol)於甲醇(0.8 mL)中之溶液中添加碳酸二銨(20 mg，0.213 mmol)及雙(乙醯氧基)(苯基)-λ-3-碘烷(PIDA) (107 mg，0.332 mmol)且將反應在室溫下攪拌17 h。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥得到粗產物，其隨後使用FCC (0-100% EtOAc, Sfar Duo 10 g，用DCM乾式負載至二氧化矽上)純化。將溶離份9-12合併，蒸發且凍結乾燥隔夜，得到呈灰白色粉末狀之所需產物，2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99.0%) (49 mg，0.0989 mmol，70%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。LC-MS方法4：m/z 491.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.94 。
化合物1563：
通用途徑 2 ：2
-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 50%丙基膦酸酐、DIPEA、DMAP、3-(甲基磺醯基)苯胺；b) 4-(二氟甲氧基)苯酚、K
2CO
3、ACN，60℃
步驟1。2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(2.00 g，8.87 mmol)、50%丙基膦酸酐溶液/EtOAc (50%，6.3 mL，10.6 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(3.1 mL，17.7 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.22 g，1.77 mmol)之混合物在氮氣下於室溫下溶解於DCM (44.336 mL)中。10分鐘之後一次性添加3-(甲基磺醯基)苯胺(1.82 g，10.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。IPC顯示所需產物。將反應混合物倒入水(20 mL)及鹽水(10 mL)且用DCM (3 x 50 mL)萃取，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析用0至38% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99.0%) (1.90 g，4.97 mmol，56%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.05 - 9.00 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)。LC-MS方法1: m/z 378.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.09。
步驟2：2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：將2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99%，100 mg，0.261 mmol)、4-(二氟甲氧基)苯酚(63 mg，0.392 mmol)及碳酸二鉀(54 mg，0.392 mmol)於乙腈(0.5411 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。IPC1顯示所需產物。將反應冷卻至室溫，過濾且用MeCN (15 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用0至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99.0%) (102 mg，0.200 mmol，77%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.41 - 7.08 (m, 5H), 3.22 (s, 3H)。LC-MS方法5: m/z 502.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.44。
化合物1564：
通用途徑 3 ：N
-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 50%丙基膦酸酐、DIPEA、DMAP、3-(甲基磺醯基)苯胺；b) (NH
4)
2CO
3、PIDA、MeOH；c)4-(三氟甲基)苯酚、K
2CO
3，60℃
步驟1：2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：在大氣下在室溫下將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(4.00 g，17.7 mmol)之混合物溶解於DCM (80 mL)中，用50%丙基膦酸酐溶液/EtOAc (50%，13 mL，21.3 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(6.2 mL，35.5 mmol)處理。隨後在室溫下攪拌30分鐘。隨後一次性一起添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.43 g，3.55 mmol)及3-(甲基硫基)苯胺(2.2 mL，17.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)及鹽水(60 mL)中且用DCM (3 x 40 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)且濃縮。藉由管柱層析(50 g，0至10% EA/庚烷)純化得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(6.12 g，17.6 mmol，100%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.04 - 8.98 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。LC-MS方法1: m/z 347.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.93。
步驟2：2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：[乙醯氧基(苯基)- λ3-碘基]乙酸酯(348 mg，1.08 mmol)溶解於甲醇(7.2096 mL)中且用2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(250 mg，0.721 mmol)及碳酸二銨(104 mg，1.08 mmol)處理，各自一次性添加。將反應在室溫下攪拌18 h。將混合物真空濃縮得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (171 mg，0.444 mmol，62%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.32 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。LC-MS方法1: m/z 378.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00。
步驟3：N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-甲醯胺：將4-(三氟甲基)苯酚(63 mg，0.389 mmol)、2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98%，150 mg，0.389 mmol)及碳酸二鉀(81 mg，0.584 mmol)於乙腈(0.8055 mL)中之懸浮液在氮氣下加熱至60℃持續2 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且真空中濃縮。濾液藉由製備型HPLC (製備方法1)純化得到呈白色固體狀之N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-甲醯胺(97.0%) (97 mg，0.187 mmol，48%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。LC-MS方法5: m/z 503.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.20。
化合物1565：
通用途徑 4 ：N
-(3-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-胺基苯甲醯胺、EDC、吡啶；b) 6-(環丁氧基)-2-甲基-吡啶-3-醇、K
2CO
3、ACN、65℃
步驟1：N-(3-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(4.00 g，17.7 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(4.08 g，21.3 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加3-胺基苯甲醯胺(2.66 g，19.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌一小時，然後真空濃縮。殘餘物被吸收至SiO2上且藉由管柱層析純化(SiO2，0至100% EA/庚烷)得到呈灰白色固體狀之N-(3-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99%) (EV-TXY001-053-001) (4.51 g，13.1 mmol，74%產率)。LC-MS及
1H NMR分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H)。LC-MS方法2：m/z 344.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.65。
步驟2：N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向N-(3-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.145 mmol)及6-(環丁氧基)-2-甲基-吡啶-3-醇(34 mg，0.189 mmol)於無水乙腈(0.5 mL)中之混合物中添加碳酸二鉀(30 mg，0.218 mmol)。將混合物在65℃下在壓力瓶中加熱2小時。將混合物過濾且濃縮得到淡黃色油狀物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化。合併含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99%) (57 mg，0.117 mmol，81%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所需化合物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.55 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H)。LC-MS方法4：m/z 487.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.70 LC-MS方法4。
化合物1566：
通用途徑 5 ：N
-(4-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-胺基苯甲醯胺、EDC、吡啶；b) 6-(環丁氧基)-2-甲基-吡啶-3-醇、K
2CO
3、ACN，65℃
步驟1：N-(4-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(4.00 g，17.7 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(4.08 g，21.3 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加4-胺基苯甲醯胺(2.66 g，19.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌一小時，然後真空濃縮。殘餘物被吸收至SiO2上且藉由管柱層析(SiO
2，0至100% EA/庚烷)純化得到呈灰白色固體狀之(100%) N-(4-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(3.33 g，9.67 mmol，55%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H)。LC-MS方法2：m/z 344.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.65。
步驟2：N-(4-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向N-(4-胺甲醯基苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.145 mmol)及6-(環丁氧基)-2-甲基-吡啶-3-醇(34 mg，0.189 mmol)於無水乙腈(0.5 mL)中之混合物中添加碳酸二鉀(30 mg，0.218 mmol)。將混合物在65℃下在壓力瓶中加熱2小時。將混合物過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化。合併含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之(100%) N-(4-胺甲醯基苯基)-2-[[6-(環丁氧基)-2-甲基-3-吡啶基]氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(49 mg，0.101 mmol，69% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所需化合物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H)。LC-MS方法4：m/z 487.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.68。
化合物1567：
通用途徑 6 ：5
-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚、Cs
2CO
3、DMF，80℃；b) LiOH、水、THF；c) 3-(甲基硫基)苯胺、EDC、吡啶；d) (NH
4)
2CO
3、PIDA、MeOH
步驟1：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯：向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，3.99 mmol)及3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(0.83 g，5.19 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將混合物在80℃下在壓力瓶中加熱3小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(4 x 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (25 g 20 µm,0至15% EA/庚烷)純化得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(95.0%) (EV-TXY001-100-002) (1.15 g，2.92 mmol，73%產率)。LC-MS及
1H NMR分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 374.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00。
步驟2：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.15 g，3.07 mmol)於THF (8 mL): 水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.17 g，6.76 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(97.0%) (1.04 g，2.79 mmol，91%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 360.1 [M]+, (ESI+), RT = 0.86。
步驟3：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(300 mg，0.833 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(192 mg，1.00 mmol)於無水吡啶(3 mL)中之溶液中添加3-(甲基硫基)苯胺(139 mg，1.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS分析指示反應完成。在真空中移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至30% EA/庚烷)純化殘餘物得到呈透明油狀物之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺(92.0%) (402 mg，0.768 mmol，92%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H)。LC-MS方法2：m/z 481.1 [M]+, (ESI+), RT = 1.12。
步驟4：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺：在室溫下向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺(400 mg，0.831 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (803 mg，2.49 mmol)及碳酸二銨(235 mg，2.49 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至100% EA/庚烷)純化殘餘物得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(88.0%) (328 mg，0.563 mmol，68%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要化合物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化30 mg。合併產物溶離份，在減壓下濃縮且所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (17 mg，0.0332 mmol，4.0% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H)。LC-MS方法7: m/z 512.2 [M]+, (ESI+), RT = 3.33。
化合物1568：
通用途徑 7 ：5
-溴-N-(3-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) Cs
2CO
3、DMF，80℃；b) LiOH、水、THF；c) 3-胺基苯甲醯胺、EDC、吡啶
步驟1：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯：向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，3.99 mmol)及3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(0.83 g，5.19 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將混合物在80℃下在壓力瓶中加熱3小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(4 x 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (25 g 20 µm，0至15% EA/庚烷)純化得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(95.0%) (1.15 g，2.92 mmol，73% )。LC-MS及
1H NMR分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 374.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00。
步驟2：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.15 g，3.07 mmol)於THF (8 mL) : 水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.17 g，6.76 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(97.0%)(1.04 g，2.79 mmol，91% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 360.1 [M]
+, (ESI+), RT = 0.86。
步驟3：5-溴-N-(3-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(300 mg，0.833 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(192 mg，1.00 mmol)於無水吡啶(3 mL)中之溶液中添加3-胺基苯甲醯胺(139 mg，1.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至100% EA/庚烷)純化殘餘物得到呈白色固體狀之5-溴-N-(3-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(92.0%) (385 mg，0.741 mmol，89%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)進一步純化30 mg。合併產物溶離份，在減壓下濃縮且所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥得到呈白色固體狀之5-溴-N-(3-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (23 mg，0.0481 mmol，5.8% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。LC-MS方法4：m/z 478.1 [M]+, (ESI+), RT = 3.36。
化合物1569：
通用途徑 8 ：5
-溴-N-(4-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) Cs
2CO
3、DMF，80℃；b) LiOH、水、THF；c) 4-胺基苯甲醯胺、EDC、吡啶
步驟1：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯：向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，3.99 mmol)及3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(0.83 g，5.19 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將混合物在80℃下在壓力瓶中加熱3小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(4 x 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (25 g 20 µm，0至15% EA/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(95.0%) (1.15 g，2.92 mmol，73%產率)。LC-MS及
1H NMR分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 374.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00。
步驟2：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.15 g，3.07 mmol)於THF (8 mL) : 水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.17 g，6.76 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(97.0%) (1.04 g，2.79 mmol，91%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 360.1 [M]+, (ESI+), RT = 0.86。
步驟3：5-溴-N-(4-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(300 mg，0.833 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(192 mg，1.00 mmol)於無水吡啶(3 mL)中之溶液中添加4-胺基苯甲醯胺(139 mg，1.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS分析指示反應完成。移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至100% EA/庚烷，隨後為0至5%MeOH/EA)純化殘餘物得到呈白色固體狀之5-溴-N-(4-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(95.0%) (298 mg，0.592 mmol，71%)。1H-19F-NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化30 mg，在冷凍乾燥後得到呈白色固體狀之5-溴-N-(4-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (21 mg，0.0439 mmol，5.3%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。LC-MS方法3：m/z 478.2 [M]+, (ESI+), RT = 3.36
化合物1570：
通用途徑 9 ：5
-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) Cs
2CO
3、DMF，80℃；b) LiOH、水、THF；c) 嗒𠯤-4-胺、EDC、吡啶
步驟1：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯：向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，3.99 mmol)及3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(0.83 g，5.19 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.95 g，5.99 mmol)。將混合物在80℃下在壓力瓶中加熱3小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(4 x 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (25 g 20 µm，0至15% EA/庚烷)純化得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(95.0%) (1.15 g，2.92 mmol，73%產率)。LC-MS及
1H NMR分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 374.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00。
步驟2：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.15 g，3.07 mmol)於THF (8 mL) : 水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.17 g，6.76 mmol)，且將混合物在室溫攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(97.0%) (1.04 g，2.79 mmol，91%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LC-MS方法2：m/z 360.1 [M]+, (ESI+), RT = 0.86。
步驟3：5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-吡啶-3-甲醯胺：向5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸(165 mg，0.458 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(105 mg，0.550 mmol)於無水吡啶(1.65 mL)中之溶液中添加嗒𠯤-4-胺(52 mg，0.550 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。LC-MS分析(EV-TXY001-107-IPC1)指示反應完成。移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至100% EA於庚烷中)純化殘餘物，得到呈白色固體之5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-吡啶-3-甲醯胺(146 mg，0.334 mmol，73%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.41 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 3.83 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。LC-MS方法3：m/z 437.1 [M]
+, (ESI+), RT = 3.24。
化合物1571：
通用途徑 10 ：3-[[2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
試劑及條件：a) 3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯鹽酸鹽、EDC、吡啶；b) 二氟-2-甲氧基-苯酚、K
2CO
3、ACN，65℃
步驟1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯：向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(100 mg，0.443 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(102 mg，0.532 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(79 mg，0.443 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。LC-MS分析指示反應大部分完成。移除溶劑且藉由FCC (10 g，0至40% EA於庚烷中)純化殘餘物，得到呈白色固體之3-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(100%) (126 mg，0.361 mmol，82% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.46 (s, 6H)。LC-MS方法2：m/z 349.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.76。
步驟2：3-[[2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯：向3-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(50 mg，0.143 mmol)及3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(30 mg，0.186 mmol)於無水乙腈(0.5 mL)中之混合物中添加碳酸二鉀(30 mg，0.215 mmol)。將混合物在65℃下在壓力瓶中加熱3小時。LC-MS分析指示反應完成。將混合物過濾且濃縮得到透明油。藉由FCC (10 g，0至20% EA/庚烷)純化得到呈白色固體狀之3-[[2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(99.0%) (55 mg，0.115 mmol，80%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.51 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (s, 6H)。LC-MS方法6：m/z 473.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.98。
化合物1572：
通用途徑 11：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-羥基-3-甲氧基苯甲腈、K
2CO
3、ACN，80℃；b) LiOH、水、THF；c) 吡啶-3-胺、EDC、吡啶；d) MCPBA、DCM
步驟1：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯：將2-氯-5-三氟甲基-菸鹼酸甲酯(100 mg，0.417 mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(93 mg，0.624 mmol)及碳酸鉀(87 mg，0.629 mmol)於無水乙腈(2.5 mL)中之混合物在80℃下在減壓小瓶中攪拌1小時。LC-MS分析指示反應大部分完成。將混合物過濾且濃縮得到透明油。藉由FCC (5 g，0至40% EA/庚烷)純化得到呈白色半固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(100.0%) (142 mg，0.403 mmol，97% )。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 8.73 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS方法2：m/z 353.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.94。
步驟2：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(142 mg，0.403 mmol)於THF (1.8 mL) : 水(0.4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(10 mg，0.403 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS分析指示反應完成。混合物用水(5 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 5 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(100.0%)(134 mg，0.396 mmol，98%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 8.68 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS方法2：m/z 339.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.79。
步驟3：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(70 mg，0.207 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(48 mg，0.248 mmol)於吡啶(0.8 mL)中之溶液中添加吡啶-3-胺(21 mg，0.228 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h。LC-MS分析指示反應完成。移除溶劑且藉由FCC (5 g，0至70% EA/庚烷)純化殘餘物得到呈白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (75 mg，0.177 mmol，86%產率)。1H-19F-NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS方法2：m/z 415.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.78。
步驟4：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：將2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(75 mg，0.181 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在0℃下用3-氯過氧苯甲酸(73%，45 mg，0.190 mmol)處理，然後使其升溫至室溫且攪拌0.5 h。LC-MS分析指示反應大部分完成。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (製備型方法2)來純化殘餘物得到白色固體(約80 mg，含有mCBA)。進一步純化(製備型方法1)得到呈白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(1-氧離子基吡啶-1-鎓-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (13 mg，0.0302 mmol，17%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.10 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS方法4：m/z 431.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.63。
實例 87例示性本發明化合物列於表15中，使用上述之一般途徑中之一者製備。
表 15
| 化合物 | 途徑 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 1573 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。m/z 534.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.82 LC-MS方法5 |
| 1574 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。m/z 468.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.49 LC-MS方法5 |
| 1575 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。m/z 484.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.43 LC-MS方法8 |
| 1576 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。m/z 503.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.57 LC-MS方法5 | |
| 1577 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.34 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z 446.95,448.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.47 LC-MS方法1 | |
| 1578 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z 424.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.65 LC-MS方法5 | |
| 1579 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。m/z 393.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.76 LC-MS方法5 | |
| 1581 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.20 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.02 (dt, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)。m/z 488.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.96 LC-MS方法5 |
| 1582 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 2H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 3.23 (s, 3H)。 m/z 522.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.49 LC-MS方法5 |
| 1583 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.20 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H)。 m/z 506.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.04 LC-MS方法5 |
| 1584 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。m/z 528.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.45 LC-MS方法5 |
| 1585 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。 m/z 512.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.47 LC-MS方法1 |
| 1586 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。 m/z 501.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.86 LC-MS方法5 |
| 1587 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 3H)。 m/z 541.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4. 6 LC-MS方法5 |
| 1588 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H)。 m/z 492.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.16 LC-MS方法5 |
| 1589 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。未見2個NH。m/z 469.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.01 LC-MS方法4 |
| 1590 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 - 8.61 (m, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。未見2個NH。m/z 454.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.39 LC-MS方法4 |
| 1591 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。未見2個NH。m/z 491.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.99 LC-MS方法4 |
| 1592 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。未見2個NH。m/z 491.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.17 LC-MS方法6 |
| 1593 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 - 8.51 (m, 2H), 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。未觀測到2個可交換H。m/z 469.7 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.88 LC-MS方法6。對掌性分析條件Chiralpak IG (4.6mm x 250mm, 5um) 管柱溫度40℃ 流動速率4 mL/min 注射體積1.0 uL BPR 125 BarG 等度條件50:50 MeOH:CO2 (0.1%% v/v NH3)。對掌性LC m/z 469.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.06 |
| 1594 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 - 8.51 (m, 2H), 8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。未觀測到2個可交換H。m/z 469.7 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.88 LC-MS方法6。Chiralpak IG (4.6mm x 250mm, 5um) 管柱溫度40℃ 流動速率4 mL/min 注射體積1.0 uL BPR 125 BarG等度條件50:50 MeOH:CO2 (0.1%% v/v NH3)。對掌性LC m/z 469.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.23 |
| 1595 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 m/z 519.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.04 LC-MS方法4 |
| 1596 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 m/z 483.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.08 LC-MS方法4 |
| 1597 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H)。m/z 477.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.67 LC-MS方法4 |
| 1598 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。 m/z 492.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.66 LC-MS方法5 |
| 1599 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。m/z 476.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.13 LC-MS方法5 |
| 1600 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.94 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。m/z 388.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.24 LC-MS方法5 |
| 1601 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。m/z 491.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.72 LC-MS方法5 |
| 1602 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.95 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.62 - 0.51 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H)。m/z 415.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.51 LC-MS方法5 |
| 1603 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。 m/z 546.5, 548.4 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.56 LC-MS方法5 |
| 1604 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (m, 2H)。m/z 457.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.32 LC-MS方法5 |
| 1605 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H)。m/z 465.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.44 LC-MS方法5 | |
| 1606 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H)。m/z 458.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.53 LC-MS方法5 |
| 1607 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 3H)。m/z 521.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.16 LC-MS方法5 |
| 1608 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。m/z 482.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.41 LC-MS方法5 |
| 1609 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。m/z 480.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.09 LC-MS方法5 |
| 1610 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。m/z 441.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.72 LC-MS方法5 |
| 1611 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。m/z 469.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.84 LC-MS方法5 |
| 1612 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)。m/z 544.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.74 LC-MS方法5 |
| 1613 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。m/z 518.8 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.49 LC-MS方法5 |
| 1614 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。m/z 502.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.33 LC-MS方法5 |
| 1615 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。m/z 503.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.86 LC-MS方法4 |
| 1616 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。m/z 533.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.21 LC-MS方法4 |
| 1617 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 502.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.24 LC-MS方法4 |
| 1618 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 518.1, 520.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.36 LC-MS方法4 |
| 1619 | 5 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 3.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。m/z 468.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.32 LC-MS方法4 |
| 1620 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 3H)。m/z 491.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.96 LC-MS方法4 |
| 1621 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.18 (s, 3H)。m/z 505.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.20 LC-MS方法4 |
| 1622 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。m/z 510.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.33 LC-MS方法4 |
| 1623 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。m/z 492.4 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.00 LC-MS方法4 |
| 1624 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。m/z 489.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.35 LC-MS方法5 |
| 1625 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。m/z 501.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.45 LC-MS方法5 |
| 1626 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 6.3 Hz, 2H)。m/z 492.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.55 LC-MS方法5 |
| 1627 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H)。m/z 495.5 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.57 LC-MS方法5 |
| 1628 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。m/z 507.6 [M+H] +, (ESI+), RT = 5.01 LC-MS方法5 |
| 1629 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 7.94 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.02 (d, J = 2.7 Hz, 6H)。m/z 458.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.46 LC-MS方法5 | |
| 1630 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.80 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 501.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.06 LC-MS方法5 |
| 1631 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)。m/z 465.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.16 LC-MS方法4 |
| 1632 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 6H), 2.37 - 2.26 (m, 2H)。m/z 490.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.67 LC-MS方法6 |
| 1633 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 6H)。m/z 494.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.86 LC-MS方法6 |
| 1634 | 5 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.58 (s, 6H)。m/z 458.2 [M-H]-, (ESI-), RT = 3.93 LC-MS方法6 |
| 1635 | 5 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.03 (m, 7H)。m/z 468.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.38 LC-MS方法4 |
| 1636 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。m/z 521.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.13 LC-MS方法4 |
| 1637 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 3H)。m/z 502.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.19 LC-MS方法4 |
| 1638 | 5 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)。m/z 485.3 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 3.33 LC-MS方法6 |
| 1639 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。m/z 499.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.44 LC-MS方法6 |
| 1640 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 484.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.20 LC-MS方法6 |
| 1642 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 3H)。m/z 521.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.26 |
| 1643 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 3H)。m/z 521.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.03 |
| 1644 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.73 - 8.71 (m, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.10 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 3H)。m/z 520.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.28 LC-MS方法4 |
| 1645 | 1 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 491.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.89 LC-MS方法4 |
| 1646 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.07 (s, 3H)。m/z 501.3 [M-H]-, (ESI+), RT = 3.12 LC-MS方法4 | |
| 1647 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.61 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 512.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.59 LC-MS方法6 | |
| 1648 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H)。m/z 554.8, 556.7 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.82 LC-MS方法6 | |
| 1649 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 4.70 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 519.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.81 LC-MS方法6 | |
| 1650 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。m/z 468.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.87 LC-MS方法6 | |
| 1651 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.3, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.81 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 3H)。m/z 502.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.88 LC-MS方法6 | |
| 1652 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.2, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 3H)。m/z 485.1 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 2.89 LC-MS方法6 | |
| 1653 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 3H)。m/z 491 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.56 LC-MS方法6 | |
| 1655 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。 m/z 492.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.01 LC-MS方法4 | |
| 1656 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 3.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 m/z 483.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.52 LC-MS方法5 |
| 1657 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 1H)), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 3.22 (s, 3H)。m/z 521.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.67 LC-MS方法5 |
| 1658 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H)。m/z 539.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.68 LC-MS方法5 |
| 1659 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。 m/z 449.3 [M-H]-, (ESI-), RT = 3.79 LC-MS方法7 |
| 1660 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.90 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 8H)。m/z 477.3 [M-H]-, (ESI-), RT = 3.92 LC-MS方法7 |
| 1661 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 3.22 (s, 3H)。m/z 537.2 [M]-, (ESI-), RT = 4.12 LC-MS方法7 |
| 1662 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。m/z 429.2 [M]-, (ESI-), RT = 3.30 LC-MS方法7 |
| 1663 | 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 6.57 - 6.32 (m, 1H), 4.77 (td, J = 14.8, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。m/z 423.2 [M]-, (ESI-), RT = 3.40 LC-MS方法7 |
| 1664 | 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。 m/z 535.1 [M+Na]+, (ESI+), RT = 3.32 LC-MS方法4 |
| 1665 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 2.65 (m, 2H)。m/z 439.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.74 LC-MS方法4 |
| 1666 | 4 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 19.1, 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.01 - 2.76 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H)。m/z 482.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.38及3.50 LC-MS方法4。獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之資料支持產物。 |
| 1667 | 4 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.43 (m, 2H)。 m/z 465.3 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 3.54及3.69 LC-MS方法6 獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之資料支持產物。 |
| 1668 | 4 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.67 (m, 1H)。m/z 405.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.83及2.87 LC-MS方法4。獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之資料支持產物。 |
| 1669 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。m/z 521.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.62 LC-MS方法4 |
| 1670 | 5 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 3H), 2.42 (m, 2H)。m/z 448.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.46及3.60 LC-MS方法4。獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之資料支持產物。 |
| 1671 | 5 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H)。 m/z 405.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.84及2.88 LC-MS方法4 獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之資料支持產物。 |
| 1672 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 4H)。m/z 476.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.44 LC-MS方法6 |
| 1673 | 5 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.21 (m, 4H)。m/z 442.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.38 LC-MS方法4 |
| 1674 | 3 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.68 - 8.55 (m, 3H), 8.47 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H)。m/z 487.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.83 LC-MS方法4 |
| 1675 | 4 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.2 Hz, 1H)。m/z 453.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.11 LC-MS方法6 |
| 1676 | 5 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.69 - 8.54 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 7.85 (m, 3H), 6.79 (t, J = 55.2 Hz, 1H)。m/z 453.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.08 LC-MS方法6 |
| 1677 | 4 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 4H)。m/z 459.3 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 3.52 LC-MS方法6 |
| 1678 | 10 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (s, 6H)。m/z 462.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.69 LC-MS方法6 |
| 1679 | 10 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (s, 6H)。m/z 473.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.98 LC-MS方法6 |
| 1680 | 9 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。m/z 478.1 [M]+, (ESI+), RT = 3.36 LC-MS方法4 |
| 1681 | 8 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。m/z 478.2 [M]+, (ESI+), RT = 3.36 LC-MS方法6 |
| 1683 | 9 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 3.83 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。m/z 437.1 [M]+, (ESI+), RT = 3.24 LC-MS方法6 |
| 1684 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 - 8.52 (m, 2H), 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。m/z 529.2 [M]+, (ESI+), RT = 3.24 LC-MS方法6 |
| 1685 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 2H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。m/z 545.1 [M]+, (ESI+), RT = 3.57 LC-MS方法6 |
| 1686 | 6 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 3H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。m/z 501.1, 503.1 [M]+, (ESI+), RT = 3.13 LC-MS方法4 |
| 1687 | 4 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.54 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。m/z 507.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.32 LC-MS方法4 |
| 1688 | 5 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。m/z 507.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.36 LC-MS方法4 |
| 1689 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 4H), 5.54 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。m/z 541.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.31 LC-MS方法4 |
| 1690 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.39 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H)。m/z 517.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.26 LC-MS方法4 |
| 1691 | 4 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。m/z 483.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.33 LC-MS方法4 |
| 1692 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)。m/z 445.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.00 LC-MS方法4 |
| 1693 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。m/z 477.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.26 LC-MS方法4 |
| 1694 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。m/z 477.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.26 LC-MS方法4 |
| 1695 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.76 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H)。m/z 472.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.13 LC-MS方法4 |
| 1696 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (s, 3H)。m/z 506.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.05 LC-MS方法4 |
| 1697 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.44 (d, J = 2.1 Hz, 3H)。m/z 459.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.19 LC-MS方法4 |
| 1698 | 4 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.97 (s, 3H)。 m/z 451.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.09 LC-MS方法4 |
| 1699 | 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z 485.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.00 LC-MS方法4 |
| 1700 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。m/z 442.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.84 LC-MS方法4 |
| 1701 | 1 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 - 8.55 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。m/z 476.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.76 LC-MS方法4 |
| 1702 | 11 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)。m/z 431.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.63 LC-MS方法4 |
| 1703 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 12.60 (br.s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 - 7.83 (m, 6H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 3.18 (s, 3H)。m/z 463.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.33 LC-MS方法4 | |
| 1704 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.08 (br.s, 1H), 3.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.91 (br.s, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。m/z 616.0 [M+Na]+, (ESI+), RT = 4.17 LC-MS方法4 | |
| 1705 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.69 (br.s, 2H), 8.78 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.00 (td, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H)。m/z 494.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.93 LC-MS方法4 | |
| 1706 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 4.55 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。m/z 512.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.44 LC-MS方法4 | |
| 1707 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 530.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.59 LC-MS方法4 | |
| 1708 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.55 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 495.3 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 3.61 LC-MS方法6 | |
| 1709 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.69 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 m/z 513.3 [M+NH4]+, (ESI+), RT = 3.75 LC-MS方法6 | |
| 1710 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.29 (br.s, 1H), 7.24 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 4.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 478.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.61 LC-MS方法6 | |
| 1711 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.30 (br.s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.69 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。m/z 496.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.75 LC-MS方法6 | |
| 1712 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H)。m/z 552.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.73 LC-MS方法4 | |
| 1714 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 3H)。m/z 552.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 6.98對掌性LC | |
| 1715 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 3H)。m/z 552.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 5.61對掌性LC |
實例 88化合物1716：N-[3-(N-乙醯基-S-甲基-磺亞胺醯基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
在室溫下向(
R)-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.107 mmol)於DCM (1.0697 mL)中之溶液中添加吡啶(0.017 mL，0.214 mmol)及乙酸酐(0.012 mL，0.128 mmol)。在室溫下在氮氛圍圍下攪拌混合物隔夜。在氮氣流下濃縮反應物。負載至於DCM(3×0.5 mL)中之10g Sfar Duo濾筒上，接著用0-50% EtOAc/庚烷溶離。濃縮相關溶離份，得到N-[3-(N-乙醯基-S-甲基-磺亞胺醯基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (45 mg，0.0873 mmol，82% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。LC-MS方法4：m/z 510.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.51。
實例 89化合物1717：N-[3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
將(
R)-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.107 mmol)、二乙酸銅(2+) (29 mg，0.160 mmol)及甲基硼酸(13 mg，0.214 mmol)懸浮於無水1,4-二㗁烷(0.8557 mL)中，在室溫下在大氣下攪拌5分鐘。隨後添加吡啶(0.017 mL，0.214 mmol)，容器密封並加熱至100℃持續40分鐘。將反應混合物用水(約1.5mL)及DCM (3 mL)稀釋，劇烈震盪，隨後經由PTFE相分離器過濾混合物。水溶液用DCM (2 mL)再次萃取且分離各層。在平緩氮氣流下濃縮經合併之有機物。粗物質藉由製備型HPLC (製備方法2)純化，得到呈白色粉末狀之N-[3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(43mg, 51%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。LC-MS方法6：m/z 482.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.62。
實例 90化合物1718：2-(3-(甲基磺醯基)苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
將2-(3-甲基硫基苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(48 mg，0.0997 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)且用氧化硫酸氫鉀(33 mg，0.219 mmol)處理且所得混合物在室溫下攪拌。超過24小時後添加氧化硫酸氫鉀(40mg, 0.267mmol)且將反應在室溫下再攪拌24小時。用DCM (25mL)及NaHCO3 (飽和水溶液，25mL)的稀釋反應。劇烈攪拌5分鐘且經由相分離器過濾。水溶液用DCM (x1)再次萃取且過濾。合併之有機物在真空中濃縮成白色固體。在10 g Sfar Duo濾筒上在0至100% EtOAc/庚烷中進行管柱層析，得到2-(3-(甲基磺醯基)苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (33 mg，0.0629 mmol，63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。LC-MS方法4：m/z 515.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.06。
實例 91化合物1719：(
R)-(2-(((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在室溫下向N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(18 mg，0.0941 mmol)及N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(18 mg，0.0941 mmol)中添加DCM (0.4279 mL)且隨後添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.036 mL，0.205 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌5-10分鐘，隨後一次性添加(
R)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(100%，40 mg，0.0856 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌。在氮氣流下濃縮反應物。負載至於DCM(3×0.5 mL)中之10g Sfar Duo濾筒上，接著用0-50% EtOAc/庚烷溶離。濃縮相關溶離份，得到無色玻璃狀物(54mg, 99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.36 (s, 4H), 1.28 (s, 5H)。LC-MS方法6：m/z 639.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.15。
實例 92化合物1720：(
R)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲基-N-(甲基甘胺醯基)磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在室溫下向(
R)-(2-(((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(61 mg，0.0955 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加磷酸(85% wt)/水(85%，0.044 mL，0.382 mmol) (添加12µL)。將混合物在室溫下劇烈攪拌2-3小時。反應混合物用NaOH (2N，5 mL)稀釋且用DCM(2×5 mL)萃取兩次。各萃取物經由相分離器濾筒過濾且濃縮成褐色膠狀物。粗物質裝載於10g Sfar Duo濾筒上且依序用0-100% EtOAc/庚烷及0-50% MeOH/EtOAc溶離，得到呈淡褐色粉末狀之(
R)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲基-N-(甲基甘胺醯基)磺亞胺醯基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(93.5%) (36 mg，0.0625 mmol，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。LC-MS方法6：m/z 539.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.42。
實例 93化合物1721：N-(3-胺甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
將3-[[2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(34 mg，0.0737 mmol)溶解於IPA (0.257 mL)且用14.5 M氫氧化銨(1.0 mL，14.5 mmol)稀釋。溶液在40℃下在壓力瓶中攪拌2 h。LC-MS分析指示反應大部分完成。移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化得到呈白色固體狀之N-(3-胺甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊基)-2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (13 mg，0.0291 mmol，40%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (s, 2H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (s, 6H)。LC-MS方法6：m/z 447.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.96。
實例 94化合物1722：N-(3-胺甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
將3-[[2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(35 mg，0.0741 mmol)溶解於IPA (0.2584 mL)且用14.5 M氫氧化銨(0.50 mL，7.3 mmol)稀釋。溶液在40℃下在壓力瓶中攪拌1 h。LC-MS分析指示反應大部分完成。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化得到呈白色固體狀之N-(3-胺甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (16 mg，0.0350 mmol，47%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.51 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 6H)。LC-MS方法6：m/z 458.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.23。
實例 95化合物1723：5-氰基-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3 (甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
將乙酸鈀(8.8 mg，0.0390 mmol)添加至(LTGO 0001070) 5-溴-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(200 mg，0.390 mmol)、亞鐵氰化鉀水合物(4:1:3) (82 mg，0.195 mmol)、碳酸鈉(41 mg，0.390 mmol)及[2-(2-二苯基膦基苯氧基)苯基]-二苯基膦(42 mg，0.0781 mmol)於DMF (2 mL)及水(2 mL)中之經攪拌且經脫氣之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱3 h。LC-MS分析指示反應完成。用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 8 mL)萃取。將有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化得到呈白色固體狀之5-氰基-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (59 mg，0.129 mmol，33%產率)。
1H及
19F NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H)。LC-MS方法7: m/z 459.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.87。
實例 96化合物1724：N-(3-胺甲醯基苯基)-5-氰基-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺
將乙酸鈀(4.7 mg，0.0209 mmol)添加至5-溴-N-(3-胺甲醯基苯基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.209 mmol)、亞鐵氰化鉀水合物(4:1:3) (44 mg，0.105 mmol)、碳酸鈉(22 mg，0.209 mmol)及[2-(2-二苯基膦基苯氧基)苯基]-二苯基膦(23 mg，0.0418 mmol)於DMF (1.5 mL)及水(1.5 mL)中之經攪拌且經脫氣之溶液中。將反應混合物在75℃下加熱4 h。LC-MS分析指示起始物質剩餘，但反應曲線變得更混亂，因此反應停止。用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 8 mL)萃取。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化得到白色固體15 mg。LC-MS分析指示此為所要化合物，但不乾淨(215 nm下84%)。進一步藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化得到白色固體10.2 mg。LC-MS分析指示在215 nm處僅82%。藉由製備進一步製備型HPLC (Waters Sunfire C18 管柱(19 mm × 100 mm, 5 μm；溫度：室溫)，注射體積1500 μL，流動速率20 mL/min，在5% B下(A = 0.1%甲酸/水；B = 0.1%甲酸/乙腈，進行1.9. min，隨後以35 - 95% B之梯度進行16 min，隨後保持2分鐘。在215 nm下使用Gilson偵測器記錄UV光譜)純化，得到呈白色固體狀之N-(3-胺甲醯基苯基)-5-氰基-2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (6.8 mg，0.016 mmol，7.7%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.62 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 3H)。LC-MS方法4：m/z 425.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.93。
實例 97化合物1725：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)吡啶-3-甲醯胺
將5-溴-2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(40 mg，0.0798 mmol)、三氟(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)硼酸鉀(20 mg，0.0957 mmol)、環戊基(二苯基)膦;二氯鈀;鐵(5.9 mg，7.98 μmol)及碳酸銫(52 mg，0.160 mmol)之混合物懸浮於甲苯(0.8 mL)及水(0.2 mL)中，隨後脫氣5分鐘。將混合物加熱至80℃持續2 h。LC-MS分析指示起始物質已耗盡。混合物用乙酸乙酯(5 mL)稀釋，過濾且濃縮得到褐色油狀物。藉由製備型HPLC (標準方法)純化得到呈灰白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (20 mg，0.0386 mmol，48%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.39 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H)。LC-MS方法4：m/z 519.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.69。
實例 98化合物1726：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃、Pd(OAc)
2、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、Na
3PO
4、二㗁烷、80℃；b) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH
步驟1：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺：將5-溴-2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.106 mmol)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(5.1 mg，0.0106 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(25 mg，0.117 mmol)及磷酸三鉀(68 mg，0.319 mmol)於1,4-二㗁烷(0.8 mL)及水(0.2 mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘，隨後添加二乙酸鈀(2+) (2.4 mg，0.0106 mmol)。將混合物在壓力瓶中加熱至80℃持續8 h。LC-MS分析指示反應完成。用乙酸乙酯(8 mL)稀釋且用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到褐色油狀物。藉由FCC (5 g，0至30% EA/庚烷)純化得到34 mg呈灰白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺(37.0%) (34 mg，0.0266 mmol，25%產率)。LC-MS分析指示此為大約5: 4氫脫鹵素副產物之混合物(1.06 min)及所需產物(1.11 min)。未經進一步純化即用於氧化中。LC-MS方法2：m/z 474.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.11。
步驟2：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺(40%，36 mg，0.0304 mmol)於甲醇(0.4 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (29 mg，0.0912 mmol)及碳酸二銨(8.6 mg，0.0912 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1 h。LC-MS分析指示反應完成。移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化在冷凍乾燥後得到呈白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(100.0%) (8.0 mg，0.0159 mmol，52%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (500 MHz, DMSO
-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。LC-MS方法6：m/z 505.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.11。
實例 99化合物1727：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃、Pd(OAc)
2、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、Na
3PO
4、二㗁烷，80℃；b) H
2、Pd (10%)、EtOH；c) LiOH、水、THF；d) 3-(甲基硫基)苯胺、EDC、吡啶；e) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH
步驟1：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯：將5-溴-2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.688 mmol)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(33 mg，0.0688 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(217 mg，1.03 mmol)及磷酸三鉀(438 mg，2.07 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1.5 mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘，隨後添加二乙酸鈀(2+) (15 mg，0.0688 mmol)。將混合物在壓力瓶中加熱至80℃持續2 h。LC-MS分析指示反應完成。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(8 mL)及鹽水(8 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮. 藉由FCC (5 g，0至30% EA/庚烷)純化得到呈米色泡沫狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯(99.0%) (249 mg，0.673 mmol，98%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 2H)。LC-MS方法2：m/z 367.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.86。
步驟2：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.273 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中應用三次真空/氮氣循環。添加鈀(10%，29 mg，0.0273 mmol)且應用三次真空/氮氣循環。將混合物在室溫下攪拌4 h。LC-MS分析指示起始物質已耗盡。經由矽藻土過濾且濃縮得到透明油。藉由FCC (10 g，0至100% EA/庚烷)純化得到呈白色半固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(87.0%) (28 mg，0.0661 mmol，24%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 4H)。LC-MS方法2：m/z 369.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.83。
步驟3：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸甲酯(28 mg，0.0760 mmol)於THF (0.2 mL) : 水(0.1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(4.2 mg，0.167 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS分析指示反應完成。混合物用水(5 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 5 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到呈透明油狀物之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸(90.0%) (25 mg，0.0635 mmol，84%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 4H)。LC-MS方法2：m/z 355.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.69。
步驟4：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲酸(25 mg，0.0705 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(16 mg，0.0847 mmol)於無水吡啶(0.4 mL)中之溶液中添加3-(甲基硫基)苯胺(12 mg，0.0847 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS分析指示反應完成。移除溶劑且殘餘物藉由FCC(5 g，0至60% EA/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺(87.0%) (17 mg，0.0311 mmol，44%)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.92 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)。m/z 476.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.01。
步驟5：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺(17 mg，0.0357 mmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加二乙酸苯碘銨(PIDA) (35 mg，0.107 mmol)及碳酸二銨(10 mg，0.107 mmol)且將反應物在室溫下攪拌2 h。LC-MS分析指示反應完成。移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC (標準方法)純化在冷凍乾燥後得到呈白色固體狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-5-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-甲醯胺(98.0%) (10 mg，0.0193 mmol，54%產率)。
1H NMR及LC-MS分析指示此為所要產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 4H)。LC-MS 方法4：m/z 507.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.53。
實例 100化合物1728：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-4-甲基吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) K
2CO
3、DMF，100˚；b) K
2CO
3、H
2O
2(50%，v/v)、DMSO；c)亞硝酸三級丁酯、AcOH、NaOH，70℃；d) (
S)-N-[(3-胺基苯基)-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯、HATU、DIEA、DMF；e) 2-丙醇、4M HCl/二㗁烷、1,4-二㗁烷
步驟1：5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲腈
5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-甲腈如WO2016021742A中所描述製得。
將4-氟-2-甲基-苯酚(1.61 g，12.8 mmol)、5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-甲腈(1.98 g，8.53 mmol)及K
2CO
3(2.36 g，17.1 mmol)於無水DMF (20 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。將反應冷卻至室溫，倒入冰冷水中，且混合物用EtOAc (25x3 mL)萃取。乾燥經合併之層得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲腈(100.0%) (1.00 g，36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.47 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。m/z：321.0 (Br同位素模式) [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.21 LCMS方法4。
步驟2：5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺
將5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲腈(1.00 g，3.11 mmol)溶解於DMSO (17.2 mL)中，隨後添加氧碳醯氧基鉀(1.90 g，13.7 mmol)。將反應混合物在水浴中稍微冷卻。向將反應混合物中逐滴添加過氧化氫50%wt水溶液(50%，1.9 mL，34.2 mmol)持續5 min (輕微放熱)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc (80 mL)稀釋且用HCl (1N) (25 mL)稀釋。分離有機相，用飽和NaHCO
3(2x25 mL)及鹽水(1x25 mL)洗滌，乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺(99.0%) (950 mg，2.77 mmol，89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.19 (s, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z：339.4 (Br同位素模式) [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.85 LCMS方法4。
步驟3：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基吡啶-3-甲酸：在N
2氛圍下向5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺(170 mg，0.501 mmol)於乙酸(1.5 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加亞硝酸三級丁酯(0.18 mL，1.51 mmol)。隨後使反應混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物蒸發至乾燥且添加NaOH (2 M)。水相用EtOAc (3 x 10 mL)洗滌然後將pH值調節至1。水層已用EtOAc ( 3 x 15 mL)萃取，收集且乾燥有機層，獲得呈橙色固體狀之5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲酸(89.0%) (154 mg，0.403 mmol，80%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。m/z：340.0 (Br同位素模式) [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.25 LCMS方法4。
步驟4：N-[(S)-{3-[5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基吡啶-3-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯；將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(195 µL，1.12 mmol)、(S)-N-[(3-胺基苯基)-甲基-側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(83 mg，0.307 mmol)、5-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶-3-甲酸(89%，107 mg，0.280 mmol)於無水DMF (0.56 mL)中之混合物攪拌10分鐘。接著添加HATU (160 mg，0.421 mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌26小時。將反應混合物真空濃縮，隨後經由急驟層析純化。將含有所需化合物之溶離份合併且濃縮得到呈白色固體狀之N-[(
S)-{3-[5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基吡啶-3-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(139 mg，0.235 mmol，84%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。m/z：492.0 (Br同位素模式) [M-BOC+H]
+, (ESI+), RT = 0.98 LCMS方法2。
步驟5：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
S)-亞胺基(甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-4-甲基吡啶-3-甲醯胺。向N-[(S)-{3-[5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基吡啶-3-醯胺基]苯基}(甲基)側氧基-λ
6-亞硫基]胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0.194 mmol)於無水1,4-二㗁烷(1 mL)及2-丙醇(1 mL)中之溶液中添加4 M氯化氫4m/二㗁烷(2.4 mL，9.72 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。然後將混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用飽和NaHCO
3將pH調節至約9。用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，且將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化，得到白色固體(100.0%) (31 mg，33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z：492.0 (Br同位素模式) [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.98 LCMS方法4。
實例 101化合物1729：2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-(甲硫基)苯胺、HATU、DIEA、DMF；b)雙(乙醯氧基)碘苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH；c) 3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚、K
2CO
3、乙腈，70℃。
步驟1：2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(300 mg，1.33 mmol)、HATU (607 mg，1.60 mmol)及DIPEA (465 uL，2.66 mmol)於DMF (3.6 mL)中之混合物中添加3-(甲硫基)苯胺(197 uL，1.60 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17 h，隨後倒入水(20 mL)中且用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。合併之有機相用5% LiCl水溶液(2 x 10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮得到褐色膠狀物737 mg。粗產物藉由FCC (Biotage Isolera 4，25 g Sfar Duo，λ-全部收集)使用0-100% EtOAc/庚烷梯度純化得到呈淡黃色固體狀之2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(97.0%) (277 mg，58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.79 (br.s, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
m/z：347.0, 349.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.93 LCMS方法2。
步驟2：2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：向2-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(97%，277 mg，0.775 mmol)於甲醇(11 mL)中之溶液中添加雙(乙醯氧基)碘苯(574 mg，1.78 mmol)及碳酸銨(109 mg，1.16 mmol)，且將反應在室溫下攪拌16 h。將反應混合物隨後用DCM稀釋，乾燥負載至二氧化矽上且藉由管柱層析，依序使用0至100% EtOAc/庚烷、0-20% MeOH/EtOAc (於Biotage Sfar Duo 10 g管柱上，λ-全部收集)純化得到呈米色粉末狀之2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(95.0%) (272 mg，88%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.07 (s, 3H)。m/z：378.1, 380.0 [M+H]
+,(ESI+), RT = 0.68 LCMS方法2。
步驟3：2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：將2-氯-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(120 mg，0.318 mmol)、3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(56 mg，0.349 mmol)及碳酸鉀(66 mg，0.476 mmol)於無水乙腈(2.4 mL)中之混合物在60℃下攪拌17 h。使反應混合物冷卻，用MeCN (2 mL)稀釋，經由相分離器過濾且固體用MeCN (2 x 2 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮得到183 mg黃色膠狀物。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗化合物。將產物溶離份合併在減壓下濃縮。所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥得到呈白色粉末狀之2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(99.0%) (129 mg，80% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.06 (s, 3H)。m/z：502.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.40 LCMS方法4。
化合物1730：(
R)-2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
試劑及條件：a) NaOEt/EtOH，85℃；b) POCl
3、Et
3N.HCl，105℃；c) 4-羥基-3-甲氧基苯甲腈、K
2CO
3、NMP，100℃；d) LiOH、THF/H
2O；e) (
R)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯、草醯氯、DCM、DMF、DIEA；f) 4M HCl/二㗁烷、1,4-二㗁烷、2-丙醇，室溫。
步驟1：4-甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲酸乙酯：向胺基甲醯乙酸乙酯(1.56 g，11.9 mmol)及(E)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-戊-3-烯-2-酮(2.00 g，11.9 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加於乙醇中之乙醇鈉(21%，23 mL，61.8 mmol)且將混合物在85℃下加熱17 h。將2M HCl水溶液在室溫下添加至反應混合物中直至pH為5且在減壓下移除揮發物。剩餘水溶液用EtOAc (3 x 30 mL)萃取且合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥且在減壓下濃縮得到呈褐色自由流動之油狀物之4-甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(86.0%) (1.49 g，5.14 mmol，43%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.36 (br.s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。m/z：250.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.75 LCMS方法2
步驟2：2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯：將4-甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(86%，750 mg，2.59 mmol)、三甲胺鹽酸鹽(1:1) (371 mg，3.88 mmol)及三氯氧磷(6.0 mL，64.2 mmol)之混合物在105℃下在減壓小瓶中攪拌17 h。使反應混合物冷卻且隨後用三氯氧磷(2.0 mL，21.4 mmol)及三甲胺鹽酸鹽(1:1) (124 mg，1.29 mmol)再次處理。在105℃下恢復加熱18小時。將反應混合物在室溫下用三氯氧磷(2.0 mL，21.4 mmol)及三甲胺鹽酸鹽(1:1) (124 mg，1.29 mmol)再次處理。在105℃下恢復加熱18小時。將經冷卻之反應混合物逐滴添加至水及飽和Na
2CO
3水溶液之攪拌溶液(1:1，50 mL)中。。藉由小心添加固體Na
2CO
3將混合物中和，隨後產物用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機物使用相分離濾筒乾燥且在減壓下濃縮得到呈深褐色自由流動之油狀物之2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(87.0%) (425 mg，1.38 mmol，53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.04 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。m/z：268.0, 270.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.97 LCMS方法2。
步驟3：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯：將2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(79%，208 mg，0.614 mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(137 mg，0.921 mmol)及碳酸鉀(255 mg，1.84 mmol)於無水NMP (2.5 mL)中之混合物在100℃下在Ace壓力管中攪拌22 h。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用DCM (15 mL)及水(20 mL)稀釋。分離各層且水相用DCM (2 x 15 mL)萃取。合併之有機物使用相分離器進行乾燥且在減壓下濃縮得到褐色自由流動之油狀物。粗產物藉由FCC (Biotage Isolera，10 g Sfar Duo濾筒，λ-全部收集)使用0-25% EtOAc/庚烷梯度純化. 合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈黃色自由流動之油狀物之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(35.0%) (571 mg，0.525 mmol，86%)。65% NMP w/w
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。m/z：381.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.01 LCMS方法2
步驟4：2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸：向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(42%，571 mg，0.631 mmol)於THF (3 mL) - 水(1.5 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(45 mg，1.89 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用氫氧化鋰(45 mg，1.89 mmol)再次處理且在室溫下繼續攪拌5 h。將甲醇(0.2 mL)添加至反應混合物中且在室溫下繼續攪拌17小時。將反應混合物用氫氧化鋰(45 mg，1.89 mmol)再次處理且再攪拌22 h。反應混合物用水(15 mL)稀釋且藉由逐滴添加2M HCl將pH調節至1，隨後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，使用相分離器進行乾燥且在真空中濃縮得到256 mg淡黃色膠狀物。粗產物藉由FCC (Biotage Isolera 4，10 g Sfar Duo，λ-全部收集)使用0-100% EtOAc/庚烷梯度且用0-60% MeOH/EtOAC沖洗來純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮得到呈白色粉末狀之2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(99.0%) (108 mg，0.304 mmol，48%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。未觀測到酸質子 m/z：353.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.81 LCMS方法2。
步驟5：(
R)-((3-(2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣且在室溫下向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(99%，105 mg，0.295 mmol)於無水DCM (1.3 mL)中之攪拌溶液中添加無水DMF (4.6 uL，0.0590 mmol)，隨後添加草醯氯(28 uL，0.325 mmol)。將反應攪拌50分鐘。隨後添加於無水DCM (0.5 mL)中之(
R)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(86%，111 mg，0.354 mmol)，隨後添加DIPEA (103 uL，0.590 mmol)，且將反應在室溫下攪拌1 h。將水(2 mL)添加至反應中且混合物通過相分離器且用DCM (3×3 mL)沖洗。將合併之有機相真空濃縮得到227 mg淡黃色泡沫。粗產物藉由FCC，使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽且用，0-20%MeOH/EtOAc沖洗(在Biotage Sfar Duo 10 g管柱上)進行純化，且在真空中濃縮得到呈灰白色固體狀之(
R)-((3-(2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(89.0%)(171 mg，0.252 mmol，85%)。m/z：505.1 [M-BOC+H]
+, (ESI+), RT = 0.94 LCMS方法2
步驟6：(
R)-2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺：向(
R)-((3-(2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)苯基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(89%，168 mg，0.247 mmol)於無水1,4-二㗁烷(1.4 mL)及2-丙醇(1.4 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(3.1 mL，12.4 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘。隨後將反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO
3水溶液鹼化至pH 9。分離各層且水相用EtOAc (2 x 15 mL)萃取。合併之有機物經MgSO
4乾燥且在真空下濃縮至乾燥得到206 mg淡黃色粗殘餘物。粗物質藉由酸性(0.1%甲酸)逆相層析(Sfar C18 6g D Duo，10-100% MeCN/水)純化。純產物溶離份在減壓下濃縮且所得殘餘物自MeCN-水(1:1)冷凍乾燥得到呈白色粉末狀之(
R)-2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(97.0%) (88 mg，0.169 mmol，68%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 3H), 2.48 (s, 3H)。m/z：505.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.89 LCMS方法4。
化合物1731：(
R)-5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺。
標題化合物藉由與針對化合物1728所描述類似的程序使用適當起始物質來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。m/z：492.0 - 494.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.98 LCMS方法4。
化合物1732：(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-(哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
標題化合物藉由與針對化合物1522所描述類似的程序使用適當起始物質來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (td, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.64 - 1.43 (m, 6H)。m/z：552.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.48 LCMS方法4。
化合物1733：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物1531所描述類似的程序使用適當起始物質來製備。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。m/z：545.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.46 LCMS方法4。
化合物1734：(
R) N-[3-(N-乙醯基-S-甲基-磺亞胺醯基)苯基]-3-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
製備標題化合物(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。m/z：570.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.14 LCMS方法4。
化合物1735：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(鄰甲苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。m/z：528.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.79 LCMS方法4
化合物1736：(
R)-3-((6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 3H)。
m/z：507.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.95 LCMS方法4。
化合物1737：(
R)-3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.41 (s, 3H)。m/z：491.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.73 LCMS方法4。
化合物1738：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。m/z：492.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.84 LCMS方法4。
化合物1739：(
R)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-N-(3-(S-甲基-N-(甲基甘胺醯基)磺亞胺醯基)苯基)-6-(對甲苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H),3.71-3.66 ( m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
m/z：599.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.16 LCMS方法2。
化合物1740：(
R)-5-(4-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。m/z：515.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.06 LCMS方法4。
化合物1741：(S)-5-(4-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)菸鹼醯胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。m/z：515.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.06 LCMS方法4。
化合物1742：N-(3-胺甲醯基苯基)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
試劑及條件：a) EtOH，90℃；b) 1-溴吡咯啶-2,5-二酮、α,α,α-三氟甲苯、K
2CO
3 ，70℃；c) 2,2,2-三氯乙腈、三苯基膦、甲苯、100℃；d) 4-羥基-3-甲氧基苯甲腈、K
2CO
3,乙腈，60°C；e) LiOH、THF/H
2O；e) 3-胺基苯甲醯胺、HATU、DIEA、DMF。
步驟1：6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯：將2,2,2-三氟乙脒(0.40 mL，4.46 mmol)及亞乙基丙二酸二乙酯(0.90 mL，4.91 mmol)溶解於乙醇(5 mL)且在壓力管中在90℃下加熱2小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於水(10 mL)中。用1M HCl將pH調節至4，隨後用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。將有機物乾燥，過濾且濃縮得到黃色油。藉由FCC (EtOAc/DCM)純化得到呈黃色油狀物之6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯(90.0%) (285 mg，1.02 mmol，21%產率)。1H-19F-NMR及LCMS分析指示此為所要產物，約8:1異構物混合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (s, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 3H), 3.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。m/z：253.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.63 LCMS方法2。
步驟2：6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯：將6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.33 g，5.29 mmol)、2,2'-(E)-二氮烯-1,2-二基雙(2-甲基丙腈) (0.043 g，0.264 mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.32 g，7.41 mmol)及K
2CO
3(7.31 g，52.9 mmol)於α,α,α-三氟甲苯(40 mL)中之混合物在壓力瓶中在70℃下加熱1 h。LCMS分析指示反應完成。將混合物經由棉絮過濾，用MeCN進一步溶離，且濃縮得到橙色油狀物。藉由FCC (25 g，0至100% EA/DCM，隨後0至15% MeOH/EA)純化得到呈黃色油狀物之6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯(91.0%) (0.60 g，2.19 mmol，41%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.49 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。m/z：251.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.68 LCMS方法2。
步驟3：4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯：向6-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-1H-嘧啶-5-甲酸乙酯(412 mg，1.65 mmol)及三苯基膦(1296 mg，4.94 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙腈(0.25 mL，2.47 mmol)。將混合物在100℃下加熱0.5小時。過濾且濃縮得到呈褐色油狀物之4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11.0%)(2402 mg，0.984 mmol，60%產率)。其直接用於下一步驟中。m/z：538.3 [2M+H]
+, (ESI+), RT = 1.00 LCMS方法2。
步驟4：4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯：向4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(442 mg，1.65 mmol)及4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(295 mg，1.97 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(455 mg，3.29 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。混合物用水(20 mL)稀釋用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到褐色油狀物。藉由FCC (25 g，0至100% EA/庚烷)純化得到呈淡黃色固體狀之4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(84.0%) (323 mg，0.712 mmol，43%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。m/z：382.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.04 LCMS方法2。
步驟5：4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸：向4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(323 mg，0.847 mmol)於THF (2.5 mL) : 水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(47 mg，1.86 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌2小時，隨後在室溫下隔夜。混合物用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl (水溶液)將pH調節至1。水層用EtOAc (3 x 8 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾且真空濃縮得到黃色油狀物。藉由FCC (10 g，0至20% MeOH/EA)純化得到呈淡黃色泡沫狀之4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(323 mg，0.847 mmol)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。m/z：354.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 0.76 LCMS方法2
步驟6：N-(3-胺甲醯基苯基)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺：向4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(60 mg，0.170 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.059 mL，0.340 mmol)於無水DMF (1.2 mL)中之溶液中添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(77 mg，0.204 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加3-胺基苯甲醯胺(98%，31 mg，0.221 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析指示反應完成。混合物用乙酸乙酯(8 mL)稀釋且用水(3 x 4 mL)及鹽水(4 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO
4)，過濾且濃縮得到橙色油狀物。藉由製備方法2純化得到呈白色固體狀之N-(3-胺甲醯基苯基)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺(100.0%) (44 mg，0.0933 mmol，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。m/z：472.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.94 LCMS方法4。
化合物1743：4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
使用4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸及合適經取代之苯胺製備標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。m/z：506.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.93 LCMS方法4。
化合物1744：N-(4-胺甲醯基苯基)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
使用4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸及4-胺基苯甲醯胺使用上述偶合條件製備標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.78 - 7.71 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。m/z：472.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.86 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
實例 102 對 Na
V1
. 8 之 化合物分析 - 人類 Na
V1
. 8 細胞株 - SyncroPatch384PE 分析使用SyncroPatch384PE系統(自動化膜片鉗裝置)對重組人類Na
V1.8穩定轉染之HEK細胞測試化合物。細胞在37℃/5% CO
2下在補充有GlutaMAX I、NEAA 1%、FBS 10%之DMEM培養基中培養且接種在T175燒瓶中。細胞在記錄鈉電流之前一天在30℃下培養。在記錄當天，將細胞用0.05% 胰蛋白酶-EDTA脫離，再懸浮於無血清DMEM培養基中且置放於SyncroPatch384PE 6℃預先冷卻之細胞旅館中且以200 rpm振盪。細胞內溶液(IC)含有以mM為單位：10，CsCl；110，CsF；20，EGTA；10，HEPES中。細胞外溶液(EC)含有以mM為單位：140，NaCl；4，KCl；5，葡萄糖；10，HEPES；2，CaCl
2；1，MgCl
2。洗滌溶液含有以mM為單位：40，NMDG；100，NaCl；4，KCl；10，葡萄糖；10，HEPES；5，CaCl
2；1，MgCl
2。
在0.1% DMSO及0.03%普洛尼克酸(Pluronic Acid)中重複三次來測試化合物。化合物在EC溶液中1:3稀釋以產生10點濃度反應曲線，跨越分析盤中20-0.001 µM之最終濃度範圍。各盤含有四卡因及另一種工具化合物作為陽性對照。在一個培養盤上測試至多8種化合物。分別使用250 µM四卡因及0.1% DMSO作為高及低對照。
根據Nanion對SyncroPatch384PE®的標準程序進行全細胞膜片鉗記錄。細胞保持在-120 mV之保持電位下。應用10 mV之去極化步驟，持續30 ms (P1量測值)，然後進行超極化步驟至-100 mV，持續100 ms。在步進至-100 mV持續20 ms之前，在-40 mV下應用10秒之失活步驟，然後步進至10 mV進行30 ms (P2量測值)，且隨後返回至-100 mV進行30 ms。掃描間隔為15秒，取樣速率為10 kHz。在EC中全細胞組態建立之後，用參考緩衝液進行兩個洗滌步驟以使基線穩定。化合物隨後藉由SynchroPatch施用於各孔中且在EC中記錄電流五分鐘，隨後施加四卡因以在實驗結束時獲得完整區塊。針對兩個讀數(靜止狀態區塊(P1量測值)或不活化狀態區塊(P2量測值))評估化合物之效能以獲得IC50值。值標準化為高(四卡因)及低(DMSO)對照值。IC50值如下列出於表16中：「A」表示小於或等於20 nM之IC50，「B」表示大於20 nM至小於或等於40 nM之IC50，「C」表示大於40 nM至小於或等於200 nM之IC50，「D」表示大於200 nM至小於或等於500 nM之IC50。
表 16
ND-未測定
| 化合物 | P1IC50 | P2IC50 | 化合物 | P1IC50 | P2IC50 | |
| 1 | A | A | 2 | A | A | |
| 4 | A | A | 14 | D | D | |
| 20 | A | B | 21 | B | C | |
| 22 | B | C | 23 | A | B | |
| 24 | B | C | 25 | A | A | |
| 30 | C | C | 31 | C | B | |
| 1401 | D | D | 1402 | B | B | |
| 1403 | B | B | 1404 | C | C | |
| 1405 | A | A | 1406 | C | C | |
| 1407 | D | D | 1408 | C | C | |
| 1409 | A | A | 1412 | A | A | |
| 1415 | A | A | 1416 | C | C | |
| 1417 | D | D | 1418 | A | A | |
| 1419 | A | A | 1420 | D | D | |
| 1421 | A | A | 1422 | A | A | |
| 1423 | D | D | 1424 | A | A | |
| 1425 | A | A | 1426 | A | A | |
| 1427 | A | A | 1428 | C | C | |
| 1429 | D | D | 1431 | D | D | |
| 1432 | D | D | 1433 | C | C | |
| 1434 | D | D | 1435 | D | D | |
| 1436 | B | C | 1437 | C | C | |
| 1438 | C | C | 1439 | C | C | |
| 1440 | D | D | 1441 | D | D | |
| 1442 | D | D | 1443 | D | D | |
| 1444 | D | D | 1445 | D | D | |
| 1446 | B | B | 1447 | B | B | |
| 1448 | D | D | 1449 | D | D | |
| 1450 | A | A | 1451 | D | D | |
| 1452 | C | C | 1453 | A | A | |
| 1454 | A | A | 1455 | D | D | |
| 1456 | D | D | 1457 | D | D | |
| 1458 | D | D | 1459 | A | A | |
| 1460 | D | D | 1461 | D | C | |
| 1462 | D | D | 1463 | A | A | |
| 1464 | D | D | 1465 | A | A | |
| 1466 | A | A | 1467 | A | A | |
| 1468 | A | A | 1469 | A | A | |
| 1470 | D | D | 1471 | A | A | |
| 1472 | A | A | 1473 | A | A | |
| 1474 | A | A | 1475 | A | A | |
| 1476 | A | A | 1477 | A | A | |
| 1478 | A | A | 1479 | A | A | |
| 1480 | A | A | 1481 | A | A | |
| 1482 | A | A | 1484 | D | D | |
| 1485 | D | D | 1486 | A | A | |
| 1487 | A | A | 1488 | A | A | |
| 1489 | A | A | 1490 | A | A | |
| 1491 | A | A | 1492 | A | A | |
| 1493 | A | A | 1494 | A | B | |
| 1495 | A | A | 1496 | A | A | |
| 1497 | A | A | 1498 | C | C | |
| 1499 | C | C | 1500 | C | C | |
| 1501 | A | A | 1502 | A | A | |
| 1503 | A | A | 1504 | A | A | |
| 1505 | A | A | 1506 | A | A | |
| 1507 | C | C | 1508 | C | C | |
| 1509 | C | C | 1510 | A | A | |
| 1511 | A | A | 1512 | A | A | |
| 1513 | D | D | 1514 | C | C | |
| 1515 | A | A | 1516 | D | D | |
| 1517 | A | B | 1518 | A | A | |
| 1519 | B | B | 1520 | D | D | |
| 1521 | D | D | 1522 | D | D | |
| 1523 | D | D | 1524 | D | D | |
| 1525 | A | A | 1526 | A | A | |
| 1527 | B | B | 1528 | C | C | |
| 1529 | A | A | 1530 | C | C | |
| 1531 | C | C | 1532 | C | C | |
| 1533 | B | B | 1534 | B | B | |
| 1535 | B | B | 1536 | C | C | |
| 1537 | B | B | 1538 | C | C | |
| 1539 | C | B | 1540 | C | C | |
| 1541 | D | D | 1542 | D | D | |
| 1543 | C | C | 1544 | C | B | |
| 1545 | D | D | 1546 | C | C | |
| 1547 | D | D | 1548 | B | B | |
| 1549 | A | A | 1550 | A | A | |
| 1551 | A | A | 1552 | A | A | |
| 1553 | D | D | 1554 | D | D | |
| 1555 | D | D | 1556 | C | C | |
| 1557 | A | A | 1558 | A | A | |
| 1559 | A | A | 1560 | A | A | |
| 1561 | A | A | 1562 | A | A | |
| 1563 | B | B | 1564 | B | C | |
| 1565 | D | D | 1566 | D | D | |
| 1567 | A | A | 1568 | B | B | |
| 1569 | A | A | 1570 | B | A | |
| 1571 | D | D | 1572 | C | C | |
| 1573 | A | A | 1574 | A | A | |
| 1575 | A | A | 1576 | C | C | |
| 1577 | D | D | 1578 | D | D | |
| 1579 | D | D | 1581 | D | D | |
| 1582 | D | D | 1583 | B | B | |
| 1584 | ND | ND | 1585 | D | D | |
| 1586 | D | D | 1587 | C | C | |
| 1588 | C | C | 1589 | C | C | |
| 1590 | D | D | 1591 | D | D | |
| 1592 | D | D | 1593 | A | A | |
| 1594 | C | C | 1595 | B | A | |
| 1596 | D | D | 1597 | D | D | |
| 1598 | D | D | 1599 | D | D | |
| 1600 | D | D | 1601 | D | D | |
| 1602 | D | D | 1603 | A | A | |
| 1604 | C | D | 1605 | D | D | |
| 1606 | D | D | 1607 | nd | nd | |
| 1608 | A | A | 1609 | C | C | |
| 1610 | D | D | 1611 | D | D | |
| 1612 | ND | ND | 1613 | ND | ND | |
| 1614 | ND | ND | 1615 | A | A | |
| 1616 | D | D | 1617 | B | B | |
| 1618 | A | A | 1619 | A | A | |
| 1620 | D | D | 1621 | D | D | |
| 1622 | D | D | 1623 | D | D | |
| 1624 | D | D | 1625 | D | D | |
| 1626 | D | D | 1627 | ND | ND | |
| 1628 | ND | ND | 1629 | C | C | |
| 1630 | A | A | 1631 | D | D | |
| 1632 | D | D | 1633 | C | D | |
| 1634 | D | D | 1635 | C | C | |
| 1636 | A | A | 1637 | D | D | |
| 1638 | D | D | 1639 | D | D | |
| 1640 | D | D | 1642 | A | A | |
| 1643 | A | A | 1644 | A | A | |
| 1645 | D | D | 1646 | C | C | |
| 1647 | A | A | 1648 | A | A | |
| 1649 | D | D | 1650 | C | C | |
| 1651 | A | A | 1652 | B | B | |
| 1653 | C | C | 1655 | A | A | |
| 1656 | C | C | 1657 | D | D | |
| 1658 | D | C | 1659 | C | C | |
| 1660 | C | C | 1661 | A | A | |
| 1662 | D | D | 1663 | D | D | |
| 1664 | D | D | 1665 | D | D | |
| 1666 | C | C | 1667 | D | D | |
| 1668 | D | D | 1669 | C | C | |
| 1670 | D | D | 1671 | D | D | |
| 1672 | D | D | 1673 | D | D | |
| 1674 | D | D | 1675 | D | D | |
| 1676 | D | D | 1677 | D | D | |
| 1678 | D | D | 1679 | D | D | |
| 1680 | B | B | 1681 | A | A | |
| 1683 | B | A | 1684 | A | A | |
| 1685 | A | A | 1686 | A | A | |
| 1687 | D | D | 1688 | D | D | |
| 1689 | C | C | 1690 | A | A | |
| 1691 | C | C | 1692 | C | C | |
| 1693 | A | A | 1694 | D | D | |
| 1695 | D | D | 1696 | D | D | |
| 1697 | B | B | 1698 | D | D | |
| 1699 | D | D | 1700 | D | D | |
| 1701 | B | B | 1702 | C | C | |
| 1703 | D | D | 1704 | ND | ND | |
| 1705 | ND | ND | 1706 | D | D | |
| 1707 | A | A | 1708 | D | D | |
| 1709 | A | B | 1710 | D | D | |
| 1711 | B | B | 1712 | A | A | |
| 1714 | A | A | 1715 | A | A | |
| 1716 | A | A | 1717 | A | A | |
| 1718 | D | D | 1719 | A | A | |
| 1720 | A | A | 1721 | D | D | |
| 1722 | D | D | 1723 | B | B | |
| 1724 | C | C | 1725 | D | D | |
| 1726 | D | D | 1727 | D | D | |
| 1728 | A | A | 1729 | A | A | |
| 1730 | A | A | 1731 | A | A | |
| 1732 | D | D | 1733 | D | C | |
| 1742 | C | B | 1743 | A | A | |
| 1744 | C | C |
B. 第二組化合物之實例 實例 103化合物1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
試劑及條件：LiOH.H
2O、THF/H2O，室溫；b) 3-[(
2H
3)甲基硫基]苯胺、HATU、DIEA、DMF；c) PIDA、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫。
步驟1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸：在室溫下向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(8.80g, 26.1 mmol)於THF: 水( 33.4 mL; 5:1 v/v)中之溶液中添加LiOH.H
2O ( 5.61g, 134 mmol)。所得混合物在室溫下再攪拌3h。在此時段結束時蒸發溶劑，向殘餘物中添加水(20 mL)且用1N HCl酸化。過濾經分離之固體且用水(2x20 mL)洗滌，得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(7.6g, 90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.63 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.47 (dq, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 2.09 (s, 3H)。
步驟2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
2H
3)甲基硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：在室溫下向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(6.0g, 19.0 mmol)、3-[(
2H
3)甲基硫基]苯胺(2.98g, 20.9 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中添加HATU ( 10.9g, 28.6 mmol)，隨後添加DIEA (7.38g, 57.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在此時段結束時添加水(30 mL)且用EtOAc (2x40 mL)萃取。EtOAc層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且蒸發溶劑。粗物質在用0至30% EtOAc/己烷梯度之SiO
2上層析，得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
2H
3)甲基硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(7.80g, 93%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.63 (s, 1H), 8.92 - 8.87 (m, 1H), 8.41 (dq, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 6.92(m, 4H), 2.13 (s, 3H)。
步驟3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺：在室溫下向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[(
2H
3)甲基硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(7.80g, 17.7 mmol)於MeOH (150mL)中之溶液中添加碳酸銨(2.56g, 26.6 mmol)及PIDA (13.1g, 40.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。在此時段結束時蒸發溶劑，將粗品溶解於EtOAc (150 mL)中且用飽和NaHCO3溶液洗滌，EtOAc層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且蒸發溶劑。粗混合物在用0至10% MeOH/DCM梯度之SiO
2上層析，得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(6.02 g，72%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (dt, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H),7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.06 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 2.10 (s, 3H)。
實例 104化合物2及3：(
S)- 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺及(
R)- 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
將2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺之外消旋混合物使用以下對掌性純化方法分離：移動相：20%甲醇:80%CO
2；管柱：Chiralpak AD-H, 10 x 250mm, 5µm。流動速率：15ml/min。第一溶離異構物(
S)- 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(
S)- 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。m/z 471.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.04 LC-MS方法5及第二溶離異構物(
R)- 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-{3-[亞胺基((
2H
3)甲基)側氧基-λ
6-硫基]苯基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。m/z 471.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.05 LC-MS方法5。
實例 105 對 Na
V1
. 8 之 化合物分析 - 人類 Na
V1
. 8 細胞株 - SyncroPatch384PE 分析使用SyncroPatch384PE系統(自動化膜片鉗裝置)對重組人類Na
V1.8穩定轉染之HEK細胞測試化合物。細胞在37℃/5% CO
2下在補充有GlutaMAX I、NEAA 1%、FBS 10%之DMEM培養基中培養且接種在T175燒瓶中。細胞在記錄鈉電流之前一天在30℃下培養。在記錄當天，將細胞用0.05% 胰蛋白酶-EDTA脫離，再懸浮於無血清DMEM培養基中且置放於SyncroPatch384PE 6℃預先冷卻之細胞旅館中且以200 rpm振盪。細胞內溶液(IC)含有以mM為單位：10，CsCl；110，CsF；20，EGTA；10，HEPES中。細胞外溶液(EC)含有以mM為單位：140，NaCl；4，KCl；5，葡萄糖；10，HEPES；2，CaCl
2；1，MgCl
2。洗滌溶液含有以mM為單位：40，NMDG；100，NaCl；4，KCl；10，葡萄糖；10，HEPES；5，CaCl
2；1，MgCl
2。
在0.1% DMSO及0.03%普洛尼克酸(Pluronic Acid)中重複三次來測試化合物。化合物在EC溶液中1:3稀釋以產生10點濃度反應曲線，跨越分析盤中20-0.001 µM之最終濃度範圍。各盤含有四卡因及另一種工具化合物作為陽性對照。在一個培養盤上測試至多8種化合物。分別使用250 µM四卡因及0.1% DMSO作為高及低對照。
根據Nanion對SyncroPatch384PE®的標準程序進行全細胞膜片鉗記錄。細胞保持在-120 mV之保持電位下。應用10 mV之去極化步驟，持續30 ms (P1量測值)，然後進行超極化步驟至-100 mV，持續100 ms。在步進至-100 mV持續20 ms之前，在-40 mV下應用10秒之失活步驟，然後步進至10 mV進行30 ms (P2量測值)，且隨後返回至-100 mV進行30 ms。掃描間隔為15秒，取樣速率為10 kHz。在EC中全細胞組態建立之後，用參考緩衝液進行兩個洗滌步驟以使基線穩定。化合物隨後藉由SynchroPatch施用於各孔中且在EC中記錄電流五分鐘，隨後施加四卡因以在實驗結束時獲得完整區塊。針對兩個讀數(靜止狀態區塊(P1量測值)或不活化狀態區塊(P2量測值))評估化合物之效能以獲得IC50值。值標準化為高(四卡因)及低(DMSO)對照值。IC50值如下列出於表17中：「A」表示小於或等於20 nM之IC50，「B」表示大於20 nM至小於或等於40 nM之IC50，「C」表示大於40 nM至小於或等於200 nM之IC50，「D」表示大於200 nM至小於或等於500 nM之IC50。
表 17
| 化合物 | P1IC50 | P2IC50 |
| 1 | B | B |
| 2 | A | A |
| 3 | A | A |
C. 第三組化合物之實例 實例 106製備本發明化合物之方法及其合成中使用之中間物提供於以下通用合成流程及特定合成程序中。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。否則，其製備為一般熟習此項技術者便捷且已知的，或其在本文中提及或描述。縮寫與ACS樣式指南中的縮寫一致。「乾燥」意謂烘箱/乾燥器乾燥。除非另外指出，否則溶劑為ACS級。
除非另外指示，否則所有反應均在乾燥氮氣或乾燥氬氣正壓下在火焰乾燥或烘箱乾燥之玻璃器皿中進行，且以磁性方式攪拌。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。產率不最佳化。化學名稱係使用ChemDraw Professional 19.1生成，購自PerkinElmer或chemAxon。
使用0.25 mm矽膠60 F254盤(購自EMD MILLIPORE™)，藉由薄層層析(TLC)監測反應。純化用CombiFlash NextGen 300自動急驟層析系統進行或使用下文提及之製備型HPLC方法中之一者純化。
製備方法 1 (P1) ：酸性早期方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep004) (P1) LC，其中在100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 2 (P2) ：酸性標準方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep001) (P2) LC，其中在30% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 3 (P3) ：鹼性早期方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep002) (P3) LC，其中在10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 4 (P4) ：鹼性標準方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep003) (P4) LC，其中在30% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
使用以下方法之一收集分析LCMC。
方法 1 (M1) ：酸性 IPC 方法 (METCR1410 - MS17 、 MS18 、 MS19)使用Kinetex核殼C18管柱(2.1 mm×50 mm，5 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1410) (M1) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以1.2 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續1.2分鐘，隨後以100% B持續0.1分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.01 min且保持0.39分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 2(M2) ：使用偶合至Waters Acquity TQD質譜儀之Waters Acquity H-類別超高壓液體層析儀收集質譜資料。使用Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50 mm)分離及解析樣品。使用10分鐘線性溶劑梯度自管柱溶離化合物：0-0.5 min，5% B；0.5 - 6.5 min，100% B，6.5-7.5 min；100% B，7.5-8.1 min；5% B，8.1-10 min；5% B。溶劑流動速率為0.45 mL/min。溶劑A為水且溶劑B為乙腈。在正離子或負離子模式下以以下參數收集質譜：2.5 kV毛細管電壓；25 V取樣錐電壓；140℃源溫度；400℃去溶劑化溫度；800 L/hr之氮氣去溶劑化。
方法 3 (M3) ：鹼性 IPC 方法 (MET-uPLC-AB-2005 - MS16 、 MSQ5)使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×30 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB2005) (M14) uHPLC-MS，其中在1-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以1.0 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續1.1分鐘，隨後以100% B持續0.25分鐘。接著施用100-1% B之第二梯度進行0.05 min且保持0.4分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 4 (M4) ：酸性最終分析方法 (METCR-uPLC-AB101 - MSQ1 、 MSQ2 、 MSQ4)使用Phenomenex Kinetex-XB C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB101) (M4) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，當報導時在Waters ACQUITY ELS偵測器上收集ELS資料。使用Waters SQD或Waters ACQUITY QDA獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 5 (M5) ：酸性最終分析方法 (METCR1416 - MS18 、 MS19)使用Waters Atlantis dC18管柱(2.1 mm×100 mm，3 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1416) (M5) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續5分鐘，隨後以100% B持續0.4分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.58分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 6 (M6) ：鹼性最終分析方法 (MET-uPLC-AB105 - MS16 、 MSQ5)使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB105) (M8) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
使用以下方法進行SFC對掌性解析：管柱：Daicel CHIRALPAK IG, 250mm × 20 mm I.D., 5μm；移動相A：CO
2/ MeOH [0.2% NH
3(7M MeOH溶液)] = 70/30；流動速率：60 g/min；214 nm；溫度：35 ℃
除非另外說明，否則在Bruker ™ 300 MHz或500 MHz、400 MHz或250 MHz抑或在Bruker Avance III HD 500 MHz質譜儀，Bruker Avance III HD 400 MHz質譜儀上記錄
1H核磁共振光譜(NMR)光譜。化學位移δ以相對於TMS之百萬分率(ppm)引述且使用殘餘非氘化溶劑作為內部參考進行校準。以下縮寫用於表示多重性及一般賦值：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、ddd (雙重峰之雙重峰的雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)、dq (四重峰之雙重峰)、hep (七重峰)、m (多重峰)、pent (五重峰)、td (雙重峰之三重峰)、qd (雙重峰之四重峰)、app. (明顯)及br. (寬峰)。偶合常數J以最接近0.1 Hz給出。
實例 107 通用合成流程用於製備本發明化合物之若干方法說明於以下流程及實例中。本發明進一步提供用於製備如上文所定義之結構式I之化合物的方法。在一些情況下，可改變實施前述反應流程之次序以有助於反應或避免不合需要之反應產物。以下實例僅出於說明之目的提供且不應理解為對本發明之限制。
流程 1 
流程 1表示藉由使用醯胺偶合劑HATU及DIEA作為鹼用R
2NH
2處理甲酸
A - 1以得到
A - 2型中間物來製備本發明之甲醯胺衍生物的通用方法。
A - 3型化合物可藉由使
A - 2型中間物在有機溶劑中與各種苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、DIEA或Et
3N)存在下反應獲得。
方案 2 
或者，式
A - 3化合物可在五步線性合成中以二氯甲酸酯
B - 1為起始物質藉由使用各種經取代之苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaH、KH或其他有機鹼)存在下與甲酸酯相鄰之Cl之親核置換來合成，得到
B - 2型中間物。
B - 2型中間物經HI (50%)、HI (57%)或HI (40%)進一步處理，得到
B - 3型中間物。經不同取代之R
3基團可藉由Pd介導或Cu介導之偶合與
B - 3型中間物一起引入以產生
B4。
B - 5型中間物之甲酸可藉由使用鹼(諸如NaOH、KOH或LiOH水溶液)來水解
B - 4型中間物之酯來製備。或者，
B - 5型中間物可藉由使用1至6N HCl水溶液處理
B - 4型中間物來製備。甲酸(
B - 5)可活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
B - 5)可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
A - 3。
方案 3 
或者，式
A - 3化合物可使用各種經取代之苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaH、KH或其他有機鹼)存在下藉由
C - 1型中間物之Cl之親核置換來製備，得到
C - 2型中間物。
C - 3型中間物之甲酸可藉由使用鹼(諸如NaOH、KOH或LiOH水溶液)來水解
C - 2型中間物之酯來製備。或者，
C - 3型中間物可藉由使用1至6N HCl水溶液處理
C - 2型中間物來製備。甲酸(
C - 3)可活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
C - 3)可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
A - 3。
流程 4 
或者，
A - 3型化合物亦可藉由以下製備：將甲酸(
A - 1)活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
A - 1)可使用標準醯胺偶合劑(不限於TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
D - 1。
A - 3型化合物可藉由使
D - 1型中間物在有機溶劑中用各種苯酚在鹼(諸如NaH (60%)、K
2CO
3、Cs
2CO
3、DIEA或Et
3N)存在下處理獲得。
實例 108 特定合成中間物1：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲基苯酚、K
2CO
3、CH
3CN，90℃，16 h；b) HI，40℃，5 h；c) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、TBAI、CuI、DMF，120℃，2 h；d) LiOH、THF、H
2O，室溫。
步驟
1
：
6-
氯
-3-(4-
氟
-2-
甲基
-
苯氧基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸甲酯。
將4-氟-2-甲基-苯酚(3.01 g，23.8 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(4.70 g，22.7 mmol)及碳酸鉀(4.71 g，34.1 mmol)於乙腈(47 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。將反應冷卻至室溫，過濾，且用MeCN (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色油狀物之6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(95.0%) (4.10 g，58% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS(方法5)：m/z：297/299 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.26。
步驟2：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯：
將6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(4.10 g，13.1 mmol)於氫碘酸(55%) (50 mL，0.197 mol)中之混合物在40℃下攪拌3 h。混合物在室溫下擱置隔夜。將反應混合物過濾。濾餅用水洗滌。將固體再次溶解於55%碘化氫水溶液(50 mL，0.197 mol)中且在40℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫且過濾，將固體用水洗滌且在40℃下在高真空烘箱中乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(79.0%) (2.70 g，5.50 mmol，42%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z：388.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.24。
步驟3：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(80%，2.70 g，5.57 mmol)、碘化銅(1.598 g，8.35 mmol)、碘化四丁銨(0.824 g，2.23 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中。將混合物用氮氣脫氣5分鐘且添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.346 g，27.8 mmol)且在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫，過濾且濾餅用EtOAc (2 x 10 mL)洗滌。濾液用鹽水(50 mL)洗滌且經MgSO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(0.770 g，41% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z：316.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.06及呈淡黃色油狀物之未反應之起始物質6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(0.220 g，13%)。
步驟4：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(0.770 g，2.31 mmol)於THF: H
2O (10 mL，4:1; v/v)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.288 g，11.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl將pH值調整為1。將固體過濾，用水(2 x 10 mL)洗滌，溶解於EtOAc (20 mL)中，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.640 g，87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.49 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z：316.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.06。
使用合適起始物質藉由如針對中間物1之步驟1所描述之類似方法製備表18中所列之中間物。
表 18.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 2 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法1) m/z：313.3/315.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.20 |
| 3 |  | LC-MS：m (方法2)：m/z 301.0, 302.9 [M+H] + |
| 4 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H) |
| 5 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (s, 1H), 7.43 (td, J = 2.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.02(d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)。 |
| 6 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (s, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 2H), 0.76 -0.62 (m, 2H)。 |
| 7 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.38 - 7.07 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。 |
| 8 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.0, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 4.03 (d, J = 1.1 Hz,3H)。 |
| 9 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 4.02 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 |
| 10 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 3H), 4.03 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H) |
| 11 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 7.60 - 7.31 (m, 3H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 3H) |
| 12 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.46 - 7.05 (m, 5H), 3.92 (s, 3H)。 LC-MS (方法1)：m/z 330.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.20 |
| 13 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 363.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.32 |
| 14 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z 347.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 0.98 |
| 15 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。 LC-MS (方法1)：m/z 367.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.30 |
| 16 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 3.92 (s, 3H)。 LC-MS (方法1)：m/z 348.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.29 |
| 17 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) LC-MS (方法1)：m/z 309.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.22 |
| 18 |  | LC-MS (ESI)：m/z 301.0, 302.9[M+H] + |
使用合適起始物質藉由如針對中間物1之步驟2所描述之類似方法製備表19中所列之中間物。
表 19.
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 19 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z：404.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.19 |
| 20 |  | MS (ESI+)：m/z 392.9 [M+H] +。 |
| 21 |  | MS (ESI+)：m/z 396.1[M+H] + |
| 22 |  | MS (ESI+)：m/z 449.0, 451.0[M+H] + |
| 23 |  | MS(ESI+)：m/z 411.1,413.1[M+H] + |
| 24 |  | MS(ESI+)：m/z 405.1[M+H] + |
| 25 |  | |
| 26 |  | MS(ESI+)：m/z 389.0[M+H] + |
| 27 |  | MS(ESI+)：m/z 412.1 [M+H] + |
| 28 |
 | MS(ESI+)：m/z 400.0 [M+H] + |
| 29 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 5H), 3.90 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 422.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.23 |
| 30 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO -d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 454.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.35 |
| 31 |  | LC-MS (方法1)：m/z 438.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.35 |
| 32 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。 LC-MS (方法1)：m/z 458.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.31 |
| 33 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 3.90 (s, 3H)。 LC-MS (方法3)：m/z 441.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 0.87 |
| 34 |  | LC-MS (方法1)：m/z 401.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.24 |
| 35 |  | LC-MS (ESI)：m/z 392.9 [M+H] + |
使用合適起始物質藉由如針對中間物1之步驟3所描述之類似方法製備表20中所列之中間物。
表 20
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 36 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS(方法3)：m/z：347.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.57 |
| 37 |  | MS(ESI+)：m/z 335.0 [M+H] +。 |
| 38 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 |
| 39 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.6, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) |
| 40 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.85 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 5H), 2.21 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 7.0 Hz,4H), 1.06 - 0.84 (m, 2H), 0.78 - 0.52 (m, 2H)。 |
| 41 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (s, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。 |
| 42 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 2H), 4.07 (s, 3H)。 |
| 43 |  | MS(ESI+)：m/z 331.1[M+H] + |
| 44 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。 |
| 45 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 4.07 (s, 3H)。 |
| 46 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 5H), 3.96 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 365.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.26 |
| 47 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 397.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.38 |
| 48 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 381.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.36 |
| 49 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 400.95 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.36 |
| 50 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 3.96 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 382.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.38 |
| 51 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 343.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.29 |
| 52 |  | LC-MS (ESI)：m/z 335.0 [M+H] + |
使用合適起始物質藉由如針對中間物1之步驟4所描述之類似方法製備表21中所列之中間物。
表 21
| 中間物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 53 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H)。LC-MS(方法1)：m/z：332.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.03 |
| 54 |  | LC-MS (方法2)：m/z 321.0 [M+H] +。 |
| 55 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。 |
| 56 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H)。 |
| 57 |  | MS(ESI+)：m/z 337.0 [M-H] + |
| 58 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 3H) |
| 59 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 1H)。 |
| 60 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 2.07 (d, J = 2.9 Hz, 3H)。 |
| 61 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 3.77 (s, 3H) |
| 62 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H). |
| 63 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 5H).LC-MS (方法1)：m/z 350.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.07 |
| 64 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 382.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.19 |
| 65 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)。 LC-MS (方法1)：m/z 367.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.18 |
| 66 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LC-MS (方法1)：m/z 386.85 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.15 |
| 67 |  | LC-MS (方法1)：m/z 368.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.14 |
| 68 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 328.95 [M+H] +, (ESI+), RT = 1.06 |
| 69 |  | LC-MS (ESI)：m/z 實驗值321.0 [M+H] + |
實例 109中間物70：2-乙氧基-4-氟-苯酚
將(2-乙氧基-4-氟-苯基)硼酸(0.725 g，3.94 mmol)溶解於THF (15.7 mL)且冷卻至0℃。隨後添加14.7 M過氧化氫(50%水溶液) (50%，1.2 mL，17.3 mmol)及2 M氫氧化鈉(3.9 mL，7.88 mmol)。將反應混合物慢緩慢溫熱至室溫。在室溫下攪拌90分鐘。反應用HCl (2N, 20mL)及水(10mL)稀釋且用EtOAc (x2)萃取。將合併之有機物乾燥(Na
2SO
4)，過濾且真空濃縮成深褐色膠狀物。藉由管柱層析以乙酸乙酯及庚烷之梯度(0-50%)來純化，得到呈淺褐色油狀物之標題化合物2-乙氧基-4-氟-苯酚(0.503g, 69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.83 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (方法3)：m/z：155.1 [M-H]-, (ESI-), RT = 0.61。
中間物71及72
合成(S)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物71]及(R)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物72]。
試劑及條件：NH
4(OAc)、PhI(OAc)2、EtOH，室溫，16h；b) t-BuOK、(Boc)
2O、t-BuOH，回流，10 h；c) Pd(OH)
2、H
2、MeOH，室溫，2 h；d) SFC純化
步驟
1
：
亞胺基
(
甲基
)(3-
硝基苯基
)-
λ
6
-
硫酮。
向(3-硝基苯基)硫烷(8.2 g，48.5 mmol)及乙酸銨(5.6 g，72.7 mmol)於EtOH (120 mL)中之混合物中甲基一次性添加PhI(OAc)
2(31.2 g，97 mmol)。將反應混合物在室溫下在氛圍下攪拌16h。將混合物直接濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析管柱(PE: EA= 5:1至1:3)純化，得到呈白色固體狀之亞胺基(甲基)(3-硝基苯基)- λ
6-硫酮(7.0 g，72%)。MS (ESI+)：m/z 實驗值201.03 [M+H]
+。
步驟
2
：
(
甲基
(3-
硝基苯基
)(
側氧基
)-
λ
6
-
亞硫烷基
)
胺基甲酸三級丁酯。
在N
2保護下，向亞胺基(甲基)(3-硝基苯基)-l6-硫酮(3.5 g，17.5 mmol)於用冰水浴冷卻之
t-BuOH (200 mL)中之溶液中添加
t-BuOK (3.9 g，35.0 mmol)。隨後，緩慢添加(Boc)
2O (7.6 g，35.0 mmol)且隨後將反應混合物回流10 h。反應混合物用飽和NH
4Cl溶液(200 mL)淬滅且用EA (200 mL x 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮得到殘餘物，其藉由矽膠層析管柱(PE: EA= 5:1至1:1)純化得到呈黃色固體狀之(甲基(3-硝基苯基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，34%)。LC-MS(ESI+)：m/z 301.09 [M+H]
+。
步驟
3
：
(3-
胺基苯基
)(
亞胺基
)(
甲基
)-λ
6-
硫酮。
向(甲基(3-硝基苯基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g，6 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2(300mg)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH (100mL)洗滌。濃縮濾液得到殘餘物，其再次溶解於EA (30 mL)中且所得溶液經由矽藻土再次過濾且用EA (100 mL)洗滌。濃縮濾液得到呈灰白色固體狀之((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(1.4 g，86%)。MS (ESI+)：m/z 實驗值271.10 [M+H]
+。
步驟
4
：
SFC
分離。
採用對掌性高效液相層析法分離外消旋產物，其中對掌性分離條件：管柱：Daicel CHIRALPAK IG, 250mm × 20 mm I.D., 5μm；移動相A：CO
2/ MeOH [0.2% NH
3(7M MeOH溶液)] = 70/30；流動速率：60 g/min；214 nm；溫度：35℃。第一溶離異構物(
S)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物71]。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ7.26 (t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.71(s, 2H), 3.28(s, 3H), 1.27(s. 9H)，及第二溶離異構物(
R)- ((3-胺基苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物72]。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ7.26 (t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.71(s, 2H), 3.28(s, 3H), 1.27(s. 9H)。
實例 110化合物1：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
試劑及條件：2-(甲基磺醯基)吡啶-4-胺、50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液、DIEA、DMAP、DCM，室溫。
在氮氣下於室溫下將50%丙基膦酸酐溶液/EtOAc (0.098 g，0.309 mmol)、3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.090 g，0.257 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.3 mg，0.0515 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(DIEA) (0.090 mL，0.515 mmol)之混合物溶解於DCM (1.28 mL)中。15分鐘後一次性添加2-(甲基磺醯基)吡啶-4-胺(0.053 g，0.309 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物倒入水(10 mL)及鹽水(5 mL)中且用DCM (3 x 10 mL)萃取，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由方法2純化，得到呈白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.087 g，69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z：487.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.15。
使用合適酸及經取代之苯胺藉由如針對化合物1所描述之類似方法合成表22中所列之化合物。
表 22
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 2 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS(方法6)：m/z：470.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.22 |
| 3 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS(方法4)：m/z 408.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.72 |
| 4 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 470.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.3 |
| 5 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.96 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 409.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.75 |
| 6 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 470.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.09 |
| 7 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。LC-MS (方法5)：m/z 498.0 [M+H] +, RT = 4.53 |
| 8 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 484.9 [M+H] +, RT = 4.24 |
| 9 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 458.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.33 |
| 10 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 483.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.21 |
| 11 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS(方法5)：m/z：433.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.68 |
| 12 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z：458.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.01 |
| 13 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法6): m/z：486.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.48 |
| 14 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z：410.4 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.52 |
| 15 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 487.3 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.4 |
| 16 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 487.3 [M+H]+, RT = 3.07 |
| 17 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LC-MS (方法5)：m/z 514.0 [M+H] +, RT = 4.47 |
| 18 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 500.9 [M+H] +, RT = 4.18 |
| 19 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 499.9 [M+H] +, RT = 4.14 |
| 20 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z：475.5 [M+H] +, RT = 3.43 |
| 21 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.20 - 9.20 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z：449.0 [M+H] +, RT = 3.58 |
| 22 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 474.9 [M+H] +,RT = 3.93 |
| 23 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。LC_MS (方法5)：m/z 503.9 [M+H] +, RT = 4.30 |
| 24 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 425.9 [M+H] +, RT = 3.64 |
| 25 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.25 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 2H)。LC-MS (方法5)：m/z 511.9 [M+H] +, RT = 4.39 |
| 26 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC_MS (方法5)：m/z 450.9 [M+H] +, RT = 3.88 |
| 27 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 450.9 [M+H] +, RT = 3.88 |
| 28 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 437.4 [M+H] +, RT = 3.92 |
| 29 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 437.4 [M+H] +, RT = 4.0 |
| 30 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 500.9, 502.9 [M+H] +, RT = 5.09 |
| 31 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS (方法5) m/z 500.9, 502.9 [M+H] +, RT = 5.09 |
| 32 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 |
| 33 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。LC_MS (方法5)：m/z 439.1 [M+H] +, RT = 4.35 |
| 34 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 5H), 3.23 (s, 3H)。LCMS (方法5)：m/z 504.0 [M+H] +, RT = 4.23 |
| 35 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LCMS (方法5)：m/z 536.0 [M+H] +, RT = 4.59 |
| 36 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 489.3 [M+H] +, RT = 3.39 |
| 37 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 501.1 [M+H] +, RT = 3.47 |
| 38 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 489.0 [M+H] +, RT = 3.9 |
| 39 |  | 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)。LC-MS(方法5)：m/z 486.9 [M+H] +, RT = 4.01 |
| 40 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LCMS (方法5)：m/z 470.1 [M+H] +,RT = 4.16 |
| 41 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。LCMS (方法5)：m/z 409.1 [M+H] +, RT = 3.6 |
| 42 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。LCMS (方法4)：m/z 520.1 [M+H] +,RT = 3.79 |
| 43 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z：513.0 [M+H] +, RT = 3.64 |
| 44 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.65 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 539.9 [M+H] +, RT = 4.50 |
| 45 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H)。LC-MS (方法5)：m/z 510.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.48 |
| 46 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。LC-MS (方法5)：m/z 467.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.28 |
| 47 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.80 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS( 方法4)：m/z 537.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.64 |
| 48 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 471.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.96 |
| 49 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 488.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.71 |
| 50 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 488.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.71 |
| 51 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 470.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.07 |
| 52 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 522.0 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.38 |
| 53 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 481.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.17 |
| 54 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 489.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.98 |
| 55 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 434.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.06 |
| 56 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 434.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.18 |
| 57 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 493.1 [M+H] +, (ESI+), RT =4.27 |
| 58 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)) δ 11.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 469.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 4.31 |
實例 111化合物59：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：嗒𠯤-4-胺、HATU、DIEA、DMF，25℃，1h；
在氮氣下於室溫下將N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(0.216 g，0.569 mmol)及3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.150 g，0.474 mmol)之混合物溶解於DMF (1.9 mL)中。隨後一次性添加嗒𠯤-4-胺(0.054 g，0.569 mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.17 mL，0.949 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。反應用鹽水(20 mL)稀釋且使用EtOAc (2 x 10 mL)萃取，將有機層分離，乾燥(Na
2SO
4)，過濾且真空濃縮得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC使用方法A進行純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.139 g，75%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.42 - 9.32 (m, 1H), 9.22 - 9.12 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 394.2 [M+H]
+,(ESI+), RT = 2.93
化合物60：3-(3-(2,4-二氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
試劑及條件：3-胺基吡啶1-氧化物、HATU、DIEA、DMF，25℃，16h；
向3-(2,4-二氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.110 g，0.34 mmol，1.0當量)、3-胺基吡啶1-氧化物(0.075 g，0.68 mmol，2.0當量)及DIEA (0.222g, 1.72 mmol，5.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (0.196 g，0.52 mmol，1.5當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。反應後，用H
2O (40 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3x50 mL)萃取，且將有機層濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(3-(2,4-二氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶-1-氧化物(0.0405 g，28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.73 (d,
J= 4.2 Hz, 2H), 8.09 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.70- 7.40 (m, 4H), 7.25 (t,
J= 8.5 Hz, 1H)。MS(ESI+)：m/z 413.1[M+H]
+。
使用合適甲酸及經取代芳基或雜芳基苯胺藉由如針對化合物60所描述之類似方法合成表23中所列之化合物61至88。
表 23
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 61 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.82 - 8.58 (m, 2H), 8.17 -8.00 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS：m/z 409.1 [M+H] + |
| 62 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H)。LC-MS (ESI)：m/z 實驗值429.0 [M+H] +. |
| 63 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.69 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.1, 7.5, 3.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 1H)。 |
| 64 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 488.4[M-H] + |
| 65 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 491.6[M+H] + |
| 66 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.76 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1,4.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.1, 7.5, 3.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 489.4[M-H] +。 |
| 67 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.52 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 3.96 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 443.3[M+H] +。 |
| 68 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.10 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.0, 7.5, 3.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 513.4[M+Na] + |
| 69 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.19(ddd, J = 9.0, 7.5, 3.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (s, 2H)。LC-MS (方法2)：m/z 465.0, 367.0[M-H] + |
| 70 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m,1H), 7.29 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 468.4[M-H] + |
| 71 |  | 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.80 - 8.61 (m, 2H), 7.86 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m,1H), 7.29 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 486.4 [M-H] + |
| 72 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 506.2[M-H] + |
| 73 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 4H), 7.33 (ddd, J =9.0, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 488.3 [M-H] + |
| 74 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.51 (m, 3H), 7.34 (ddd, J = 9.0, 8.1,3.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 506.2 [M-H]+ |
| 75 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.1Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 491.3 [M-H] + |
| 76 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 2H)。LC-MS (方法2)：m/z 456.3[M-H] + |
| 77 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.15 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m,2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。LCMS (方法2)：m/z 509.3[M-H] + |
| 78 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 475.3[M-H] + |
| 79 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (dt, J =7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 440.3[M-H] + |
| 80 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.30(m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 449.3 [M-H] + |
| 81 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.7,2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：484.3 [M-H] + |
| 82 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m,1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 528.2, 530.2 [M-H] + |
| 83 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。HPLC純度100%。LC-MS (方法2)：495.3, 497.3 [M+H] + |
| 84 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79- 7.57 (m, 3H), 7.34 (ddd, J = 9.0, 8.1, 3.0 Hz, 1H)。LC-MS (方法2)：m/z 454.3 [M+H] + |
| 85 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 458.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.55 |
| 86 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 423.2 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.63 |
| 87 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。m/z 492.2 [M+H] + |
| 88 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 3H)。m/z 492.2 [M+H] + |
實例 112化合物89：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 碘基三甲基矽烷、CH
3CN，60℃，24h
在室溫下向3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.117g, 0.264 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中添加碘基三甲基矽烷(0.062 mL)。在完成碘基三甲基矽烷添加之後，將混合物在60℃下攪拌24 h。在此時間段結束時，將混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑至乾燥，添加水(15 mL)且用EtOAc (3x20 mL)萃取。合併EtOAc層且用水(20 ml)及鹽水(20 mL)洗滌，將有機層乾燥(Na
2SO
4)，過濾，且蒸發溶劑。混合物在用0至15% EtOAc/DCM之梯度之SiO
2上層析，得到3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.0416 g，37%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.40 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H),7.63 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz,1H)。LC-MS (方法2)：m/z 427.0 [M-H]
+。
化合物90：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物89所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.31 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。LC-MS(方法5)：m/z 422.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.83。
化合物91：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物89所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.47 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 423.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.05。
化合物92：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物89所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 423.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.85。
化合物93：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲基-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) HATU、DCM、DIEA，室溫，18h；b) 4-氟-2-甲基-苯酚、Cs
2CO
3、CH
3CN，室溫，16h；c)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1：6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺。在氮氣氛圍下在室溫下將3-(甲基硫基)苯胺(1.2 mL，6.95 mmol)、3-氯-6-甲基嗒𠯤-4-甲酸(1.00 g，5.79 mmol)之混合物溶解於DCM (23.179 mL)中。隨後一次性添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(HATU) (2.42 g，6.37 mmol)。向上述混合物中逐滴添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(2.0 mL，11.6 mmol)持續2-3分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。反應用飽和NaHCO
3溶液(30mL)稀釋且劇烈攪拌45分鐘其而隨後用DCM (30 mL x 2)萃取。將合併之有機萃取物經MgSO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到深褐色粗殘餘物。藉由層析用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之經分離之不純的標題化合物6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺(68.0%) (1.29 g，2.23 mmol，39%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 9.51 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。LC-MS(方法3)：m/z 394.4 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.76。
步驟2：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。在氮氣氛圍下將6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺(68%，0.25 g，0.432 mmol)及4-氟-2-甲基-苯酚(65 mg，0.519 mmol)懸浮於無水乙腈(4.3211 mL)中且用碳酸銫(0.282 g，0.864 mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用飽和NH
4Cl溶液(10mL)及EtOAc (10 mL)稀釋隨後在室溫下攪拌10分鐘。震盪且分離各層，接著用EtOAc水溶液(x1)再次萃取。將合併之有機物乾燥(Na
2SO
4)，過濾且真空濃縮得到褐色膠狀物。藉由管柱層析以EtOAc及庚烷之梯度(0-100%)來純化物質，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.122g, 71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS(方法3)：m/z 384 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.89。
步驟3：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲基-N-[3 (甲磺亞胺醯基)苯基]嗒𠯤-4-甲醯胺。3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.122 g，0.318 mmol)溶解於甲醇(3.2 mL)且用碳酸銨(0.046 g，0.477 mmol)及二乙醯氧碘基-苯(0.236 g，0.732 mmol)處理，各自一次性添加。60分鐘後，添加更多碳酸銨(0.046 g，0.477 mmol)及二乙醯氧碘基-苯(0.236 g，0.732 mmol)。在室溫下再進行2小時後將混合物真空濃縮得到褐色膠狀物。使用管柱層析法用甲醇/乙酸乙酯之梯度純化，產生不純標題化合物。此物質進一步使用製備型HPLC (Gilson 6)純化，得到標題化合物(0.064 mg，47%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 415.3 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.55。
化合物94：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲氧基苯酚、Cs
2CO
3、乙腈，室溫，16h；b)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1 - 3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。將6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺(68%，0.500 g，0.864 mmol)及4-氟-2-甲氧基苯酚(0.150 g，1.04 mmol)及碳酸銫(0.563 g，1.73 mmol)懸浮於無水乙腈(8.6 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌16h。將反應物用飽和NH
4Cl溶液(20mL)及DCM (10 mL)稀釋隨後在室溫下攪拌10分鐘。分離各層且用DCM (10 mL)再萃取水溶液。真空濃縮合併之有機物，得到褐色固體，藉由管柱層析法用乙酸乙酯及庚烷之梯度(0-100%)純化，得到呈粉色結晶固體狀之標題化合物(0.320g 88%)。
1H NMR (500 MHz,CDCl
3): δ 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。LC-MS(方法6)：m/z 400.5 [M+H]
+, (ESI+), RT = 4.01。
步驟2- 3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物藉由與針對化合物93之步驟3所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 431.3 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.43。
化合物95：3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲氧基苯酚、Cs
2CO
3、乙腈，室溫，16h；b)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1 - 3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。呈灰白色結晶固體狀之標題化合物(0.388g, 99%)藉由如針對化合物93之步驟2所描述之類似方法，但使用2-乙氧基-4-氟-苯酚及6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺進行製備。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3): δ 9.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 414.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.90。
步驟2 - 3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物藉由與針對化合物93之步驟3所描述類似的程序使用3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS(方法6)：m/z 445.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.62。
化合物96：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 3-(甲硫基)苯胺、HATU、DMF、DIEA，室溫，18h；b)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[3-(甲基硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。在25℃下向3-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.100g, 0.297 mmol)、3-(甲基硫基)苯胺(0.041 g，0.356 mmol)、HATU (0.226 g，0.594 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIEA (0.129 mL，0.743 mmol)且在25℃下繼續攪拌2小時。在此時間段結束時添加水(5 mL)且用EtOAc (3x25 mL)萃取。將有機層合併且用1M LiCl溶液(20 mL)，隨後用鹽水(20 mL)洗滌。將EtOAc層乾燥(Na
2SO
4)，過濾，且蒸發溶劑。粗混合物在用0至60% EtOAc/己烷梯度之SiO
2上層析，得到3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[3-(甲基硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.086g, 63.23% )。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 456.3 [M-H]
+。
步驟2：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。將3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[3-(甲基硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺0.133 g，0.291mmol)溶解於甲醇(5.0 mL)中且用碳酸銨(0.42 g，0.436 mmol)及二乙醯氧碘基-苯(0.215 mg，0.668 mmol)處理，各自一次性添加。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在此時間段結束時將反應混合物真空濃縮，且粗混合物在用0至100% EtOAc/DCM之梯度之SiO
2上層析，得到3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.098g, 69% )。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 4H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 8.1, 3.0Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 489.5 [M+H]
+。
化合物97：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-(S-甲磺亞胺醯基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 2-(甲硫基)吡啶-4-胺、HATU、DMF、DIEA，室溫，18h；b)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-(甲硫基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物(0.0913 g，45%)藉由與針對化合物96之步驟1所描述類似的程序使用3-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及2-(甲硫基)吡啶-4-胺來製備。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H),7.36 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 2.59 (s, 3H)。
步驟2：3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-(S-甲磺亞胺醯基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物(0.0366 g，42%)藉由與針對化合物96之步驟2所描述類似的程序來製備。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.58(m, 2H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.16 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 490.4 [M+H]
+。
化合物98：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺藉由與針對化合物96之步驟2所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 469.1 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.80。
化合物99：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：3-(甲硫基)苯胺,丙基膦酸酐(50%/EtOAc)、DMAP、DIEA、DCM，室溫，3h；b)二乙醯氧碘基-苯、(NH
4)
2CO
3、MeOH，室溫，3h。
步驟1：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物藉由與針對化合物1所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及3-(甲硫基)苯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。LC-MS (方法1) m/z 453.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.87。
步驟2：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物藉由與針對化合物93之步驟2所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺、(NH
4)
2CO
3及二乙醯氧碘基-苯來製備，得到呈外消旋混合物之3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
1H NMR(500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 485.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.84。
化合物100及101：第一溶離異構物及第二溶離異構物
來自化合物99之外消旋混合物藉由SFC純化得到標題化合物：第一溶離異構物(化合物100)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 485.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.09及第二溶離異構物(化合物101)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 484.9 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.83。
化合物102：(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) (
R)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物72]、HATU、DIEA、DMF，室溫，1 h；b) 4M HCl/二㗁烷、DCM，室溫，2 h。
步驟1：(R)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯：在25℃下在氮氣下向3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(300 mg，0.95 mmol)、(
R)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物72] (255 mg，0.94 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(366 mg，2.8 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)鈾(719 mg，1.8 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物用冰水淬滅且用EA萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮得到粗產物。殘餘物在用0至60% EtOAc/石油醚梯度之SiO
2上層析得到呈黃色油狀物之(
R)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(510 mg，94%)。LC-MS：m/z 591.0 [M+23]
+。
步驟2：(R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。在25℃下向(
R)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(0.510 g，0.89 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加HCl/1,4-二㗁烷(4M，3 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析(用ACN/H
2O (0.1% NH
3)，0至45%溶離)純化得到呈灰白色固體狀之(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.300 g，71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (dt, J = 8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7. 65 (t, J = 8 Hz), 7.35 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS (ESI)：m/z 469.1 [M+1]
+。
化合物103：(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) (
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯[中間物71]、HATU、DIEA、DMF，室溫，1 h；b) 4M HCl/二㗁烷、DCM，室溫，2 h。
步驟1：(S)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯。在25℃下在氮氣氛圍下向3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.350 g，1.1 mmol)、(
S)-((3-胺基苯基)(甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(0.298 g，1.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.428 g，3.3 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (0.839 g，2.2 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮得到粗產物其經急驟層析(用0至60%之EA/PE溶離)純化得到呈黃色油狀物之(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(0.550 g，87%)。LC-MS：m/z 實驗值591.0 [M+23]
+。
步驟2：(S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。在25℃下向(
S)-((3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)苯基) (甲基)(側氧基)- λ
6-亞硫烷基)胺基甲酸三級丁酯(0.550 g，0.96 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加HCl/1,4-二㗁烷(4M, 3 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析(用ACN/H
2O (0.1% NH
3)，0至45%溶離)純化得到呈灰白色固體狀之(
S)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.305 g，67%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ 11.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (dt, J = 8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7. 65 (t, J = 8 Hz), 7.35 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS：m/z 實驗值469.1[M+1]
+。
化合物104及105：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺及3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基亞磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：過硫酸氫鉀、MeOH，室溫，16h
將3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.130 g，0.325 mmol)於甲醇(3.25 mL)中之溶液用過硫酸氫鉀(0.109 g，0.716 mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後添加更多過硫酸氫鉀(0.109 g，0.716 mmol)且將混合物在室溫下再攪拌6小時。將反應混合物用DCM (25mL)及飽和NaHCO
3溶液(25mL)稀釋。分離各層且用DCM (25 mL)再萃取水溶液。合併之有機物在真空中濃縮成淡黃色固體。使用製備型HPLC方法1純化該物質得到呈白色固體狀之3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.087 g，61%)，
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 10.10 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 3H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 432.3 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.78，及呈灰白色固體狀之第二標題化合物3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-N-(3-甲基亞磺醯基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.015 g，10% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 416.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.45。
化合物106：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-甲基-3-(甲硫基)苯胺、丙基膦酸酐(50%/EtOAc)、DMAP、DIEA、DCM，室溫，3h；b)過硫酸氫鉀、MeOH，室溫，16h。
步驟1：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。標題化合物藉由與針對化合物1所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及4-甲基-3-(甲硫基)苯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z 451.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 5.05。
步驟2：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺藉由與針對化合物104及105所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺與盈餘過硫酸氫鉀來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z 451.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 5.05。
化合物107：3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：過硫酸氫鉀、MeOH，室溫，16h
3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺藉由與針對化合物1所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸及4-甲基-3-(甲硫基)苯胺來製備，且用於下一步驟。標題化合物藉由與針對化合物104及105所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z 500.1 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.33。
化合物108：3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：過硫酸氫鉀、MeOH，室溫，16h
標題化合物藉由與針對化合物104及105所描述類似的程序使用3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺與盈餘過硫酸氫鉀來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS(方法6)：m/z 446.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.97。
化合物109：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
標題化合物藉由與針對化合物93之步驟3所描述類似的程序使用3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基-3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC-MS(方法1)：m/z：482.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.01。
使用合適甲酸及經取代芳基或雜芳基苯胺藉由如針對化合物59之步驟1所描述之類似方法合成表24中所列之化合物110至113。
表 24
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 110 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 7.7, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 |
| 111 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 456.2 [M-H] + |
| 112 |  | 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.13 - 6.94 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 |
| 113 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 12.5, 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.49 (s,3H), 2.13 (s, 3H)。 |
使用表24中所列之合適經取代之化合物藉由如針對化合物93之步驟3所描述之類似方法合成表25中所列之化合物114至117。
表 25
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 114 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.3, 2.2, 1.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),7.74 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.08 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：474.5[M-H] + |
| 115 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.69 -7.58 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 9.0, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H)。LC-MS(方法2)：m/z 487.3 [M-H] + |
| 116 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。LC-MS(方法2)：m/z 483.3[M-H] + |
| 117 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H),7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.6, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：529.2, 531.3 [ M+H] + |
實例 113化合物118：3-(2-氯-5-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：EDC、吡啶，室溫，16h。
將3-(2-氯-5-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(0.100g, 0.316 mmol)、3-胺基苯-1-磺醯胺(0.082g, 0.481 mmol)及EDC(0.0667 g，0.348 mmol)於吡啶(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。蒸發溶劑且粗品在用0至100% EtOAc/己烷之梯度之SiO
2上層析，得到3-(2-氯-5-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.086g, 55.41%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.67 -7.55 (m, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.33 (ddd, J = 9.0, 8.1, 3.0 Hz, 1H)。LC-MS (方法1)：m/z 489.4 [M-H]
+。
使用合適甲酸及經取代芳基或雜芳基苯胺藉由如針對化合物118所描述之類似方法合成表26中所列之化合物119至129。
表 26
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 119 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H),7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS (方法1)：m/z 469.1 [M-H] + |
| 120 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 28.7 Hz,3H), 7.39 - 7.25 (m, 1H) |
| 121 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56(m, 4H), 7.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 492.4 [M-H] + |
| 122 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.36 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：485.3 [M-H] + |
| 123 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H),7.52 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 476.3[M-H] + |
| 124 |  | 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m,2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 2H). |
| 125 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 452.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 2.96 |
| 126 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z：452.1 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.03 |
| 127 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。LC-MS (方法5)：m/z 464.9 [M+H] +, (ESI+), RT = 3.95 |
| 128 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.54 (s, 1H), 8.96, (s, 1H), 8.62, (s,1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS(方法5)：m/z 452.9 [M+H] +RT=3.80 |
| 129 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.60(d, J =7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。LCMS (方法5)：m/z:464.9[M+H] +, (ESI+), RT = 3.98 |
實例 114化合物130：3-(4-氟-2-羥基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：三氯硼烷(1.0M/DCM)、碘化四丁銨、DCM，0℃。
將三氯硼烷(1.0M/DCM, 1.0 mL，1.03 mmol)、碘化四丁銨(42 mg，0.113 mmol)及3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(50 mg，0.103 mmol)於乾燥無水DCM (0.515 mL)中在0℃下攪拌1 h，用冰水浴冷卻。將反應混合物然後在真空下濃縮以獲得粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。將具有產物之溶離份合併且濃縮。藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈白色固體狀之標題化合物(0.014 mg，28%)，且藉由製備型LC再純化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.42 (bs, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.96 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 3.23 (s, 3H)。(LC-MS (方法5)：m/z 472.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.94。
化合物131：3-(4-氟-2-羥基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
呈白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-羥基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.020g, 66%)藉由針對化合物130所描述之類似方法，但自3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.15 (bs, 1H), 10.32 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H)。LC-MS (方法6)：m/z：473.1[M+H]
+。
化合物132：N-(3-甲烷磺醯基苯基)-3-[2-甲基-4-(1,2-㗁唑-4-基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：KF、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-㗁唑、pd(dppf)Cl
2.DCM、DMF，60℃。
在室溫下向3-(4-溴-2-甲基苯氧基)-N-(3-甲烷磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.050g, 0.094 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-㗁唑( 0.022g, 0.113 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加KF (0.0164g, 0.283 mmol)於H
2O (0.200 mL)中之溶液。藉由鼓泡氮氣脫氣10分鐘，向上述混合物中添加pd(dppf)Cl
2.DCM(0.008 g，10 mol%)且將所得混合物在60℃下加熱3 h。在此時間段結束時，將其冷卻至室溫且添加水(5 mL)且用EtOAc (2x 20 mL)萃取。合併之有機物用水(20 mL)及1M LiCl (20 mL)洗滌。EtOAc層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗混合物在用0至20% EtOAc/DCM之梯度之SiO
2上層析得到N-(3-甲烷磺醯基苯基)-3-[2-甲基-4-(1,2-㗁唑-4-基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.021g, 44%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 4H),7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS (方法2)：m/z 517.3 [M-H]
+。
化合物133：3-[2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯、Pd
2(dba)
3、Xphos、1,4-二㗁烷、H
2O，40℃；b) LiOH、THF、H
2O，室溫；c) (i) DMAP.DIEA、3-(甲基磺醯基)苯胺、50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液、DCM、rt；(ii) 4 M HCl/二㗁烷，室溫。
步驟1：3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯
。
將3-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(100 mg，0.256 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.256 mmol)、Pd
2(dba)
3(12 mg，0.0128 mmol)及Xphos (6.1 mg，0.0128 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液用氮氣脫氣，且在40℃下攪拌18.5小時。將反應混合物倒入水(20 mL)且用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機相合併，通過相分離器且在真空中濃縮。化合物藉由管柱層析使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽純化且使用0-60%MeOH/DCM沖洗(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM乾燥負載化合物至二氧化矽上)得到呈淡黃色油狀物之3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75.0%) (46 mg，28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 9H)。LC-MS (方法3)：m/z 379.2 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.03。
步驟2：3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯，鋰鹽。
向3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(75%，46 mg，0.0721 mmol)於THF (0.6 mL) : 水(0.1 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(4.5 mg，0.180 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應在真空中濃縮得到呈淡黃色固體狀之3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯，鋰鹽(85.0%) (40 mg，0.0723 mmol，100%產率)。LC-MS (方法1)：m/z 365.05 [M+H]+, (ESI+), RT = 0.97。此物質不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3。在室溫下向3-[4-(1-三級丁氧基羰基吡唑-4-基)-2-甲基-苯氧基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯鋰鹽(40 mg，0.0850 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.030 mL，0.170 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.1 mg，0.0170 mmol)於DCM (0.6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液(50%，0.061 mL，0.102 mmol)且攪拌10分鐘。後續一次性添加3-(甲基磺醯基)苯胺(17 mg，0.102 mmol)且在室溫下攪拌1 h。反應物用50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液(50%，0.061 mL，0.102 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.030 mL，0.170 mmol)處理，接著用DMF (0.1 mL)處理以促進溶解。在室溫下攪拌反應物16 h。反應物用50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液(50%，0.061 mL，0.102 mmol)再次處理且在室溫下攪拌2小時。反應物用N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.030 mL，0.170 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.1 mg，0.0170 mmol)及50%丙基膦酸酐/EtOAc溶液(50%，0.061 mL，0.102 mmol)再次處理且在45℃下攪拌1 h。將反應在真空中濃縮且添加4 M HCl/二㗁烷(1.0 mL，4.00 mmol)，將反應在室溫下攪拌18 h。將反應混合物倒入水(10 mL)中且用DCM (3x 20 mL)萃取，合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。化合物藉由製備方法1純化，在真空中濃縮且冷凍乾燥隔夜得到呈白色固體狀之標題化合物3-[2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(6.0 mg，14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.92 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 518.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.94。
化合物134：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a)氫氧化銨(25%)，65℃; b) BrettPhos Pd G3,5-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、1,4-二㗁烷、碳酸銫，90℃。
步驟1。3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
將3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(300 mg，0.908 mmol)於氫氧化銨(25%，1.9 mL，45.4 mmol)中之懸浮液在65℃下攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫且將懸浮液過濾且用水(5 mL x 2)洗滌，在40℃高真空下乾燥2小時得到粗產物。使用製備型方法P3純化得到呈白色固體狀之標題化合物(175 mg，61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz,2H), 7.31 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS (方法6)：m/z 316.1[M+H]
+, (ESI+), RT =2.95。
步驟2。3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺：在氮氣下於室溫下將BrettPhos Pd G3 (29 mg，0.0317 mmol)、3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(100 mg，0.317 mmol)及5-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(94 mg，0.476 mmol)之混合物溶解於無水1,4-二㗁烷(3 mL)。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，隨後一次性添加碳酸銫(207 mg，0.634 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑且粗殘餘物使用製備型LC方法P1純化得到呈黃色固體狀之標題化合物(95.0%) (13 mg，9.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 2H), 7.17 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS (方法4)：m/z 433.2 [M+H]
+, (ESI+), RT = 2.89。
化合物135：3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
在氮氣下於室溫下將BrettPhos Pd G3 (29 mg，0.0317 mmol)、(100 mg，0.317 mmol)及7- 溴四唑并[1,5-a]吡啶(95 mg，0.476 mmol)之混合物溶解於無水1,4-二㗁烷(3 mL)。隨後一次性添加碳酸銫(207 mg，0.634 mmol)，將懸浮液脫氣5 min。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。混合物經由矽藻土塞過濾，用MeOH (5 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。藉由製備型LC (方法P1)純化得到具有雜質之所要產物(63 mg)。隨後用製備型方法P3對物質進行再次純化得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(26 mg，19%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.67 (s, 1H), 9.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 3.2 Hz,1H), 2.14 (s, 3H)。LCMS (方法5) m/z 434.1 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.08。
化合物136：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺
試劑及條件：a)四氯化鈦、亞硝酸三級丁酯、DCM，0℃；b) 3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚、K
2CO
3、乙腈，60℃；c) CuI、TBAI、二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯、DMF，70℃；d) LiOH、THF/H
2O，室溫；e) HATU、DIEA、3-(甲基硫基)苯胺、DMF，室溫；f) (NH
4)
2CO
3、(二乙醯氧碘基)苯、MeOH，室溫
步驟1：3-氯-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯：在0℃下向3-胺基-6-碘吡𠯤-2-甲酸甲酯(100 mg，0.358 mmol)於無水DCM (1.5 mL)中之溶液中添加四氯化鈦(38 uL，0.358 mmol)且將紅色溶液攪拌5分鐘，接著添加亞硝酸三級丁酯(90%，95 uL，0.717 mmol)，將溶液溫熱至環境溫度。30分鐘後添加四氯化鈦(38 uL，0.358 mmol)且將混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後用LCMS分析。小心添加水(約5mL)且將溶液用DCM (約3 x 5mL)萃取。有機物通過相分離器，且真空移除溶劑得到呈淡黃色油狀物之3-氯-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯(90.0%) (103 mg，0.311 mmol，87%產率)。在後續步驟中以粗製方式使用材料。
步驟2：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯：將3,4-二氟-2-甲氧基-苯酚(62 mg，0.387 mmol)、3-氯-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯(110 mg，0.369 mmol)及K
2CO
3(76 mg，0.553 mmol)於無水乙腈(1.5 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。反應物通過相分離器過濾且用DCM (3x 10 mL)洗滌，在真空中濃縮且藉由FCC (10 g二氧化矽；0-100% MTBE/庚烷)純化。真空蒸發產物溶離份(痕量之單峰值)得到呈無色油狀物之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯(82.0%) (55 mg，0.107 mmol，29%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 3H) m/z：423.0 [M+H]
+, (ESI+), RT = 0.95 LCMS方法2。
步驟3：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸甲酯：在N2下向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-吡𠯤-2-甲酸甲酯(55 mg，0.130 mmol)、碘化銅(37 mg，0.195 mmol)及N,N,N-三丁基丁烷-1-碘化銨(TBAI) (19 mg，0.0521 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.083 mL，0.651 mmol)。將反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌3.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，倒入水中且用EtOAc (3 x)萃取。合併之有機相用鹽水(5 x)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮得到呈深褐色油性固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸甲酯(90.0%) (36 mg，0.0890 mmol，68%產率)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.59 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 3H)。
19F NMR (471 MHz, CD
3OD) δ -68.23, -140.04 - -141.07 (m), -154.06 - -155.17 (m)。
步驟4：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸：向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸甲酯(39 mg，0.106 mmol)於THF (0.3 mL) : 水(0.1 mL)中之混合物中添加LiOH (21 mg，0.848 mmol)且將混合物在室溫下攪拌38 h。反應用水(40 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl將pH值調整為1。水層用EtOAc (3x 40 mL)萃取，通過相分離器且在真空中濃縮。產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺：將3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸(28 mg，0.0800 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(DIEA) (0.028 mL，0.160 mmol)、HATU (36 mg，0.0959 mmol)及3-(甲基硫基)苯胺(13 mg，0.0959 mmol)於DMF (0.1969 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc (3x 30 mL)萃取。合併之有機相通過相分離器且在真空中濃縮。藉由FCC使用0-100% EtOAc/庚烷經二氧化矽(在Biotage Sfar 10 g管柱上，使用DCM濕潤負載化合物)純化化合物得到呈淡黃色固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(55.0%)(68 mg，0.0793 mmol，99%)。m/z：472.1 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.07 LCMS方法2
步驟6：3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺：向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(60%，68 mg，0.0866 mmol)於甲醇(1 mL)中之懸浮液中添加(二乙醯氧碘基)苯(64 mg，0.199 mmol)及(NH
4)
2CO
3(12 mg，0.130 mmol)且將反應在室溫下攪拌4 h。在真空中濃縮反應物且用製備方法1純化。在真空中蒸發溶離份得到呈灰白色固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(99.0%) (10 mg，0.0203 mmol，23%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H)。m/z：501.3 [M-H]
-, (ESI-), RT = 3.07 LCMS方法4。
實例 115 對 NaV1 . 8 之 化合物分析 - 人類 NaV1 . 8 細胞株 - SyncroPatch384PE 分析使用SyncroPatch384PE系統(自動化膜片鉗裝置)對重組人類Nav1.8穩定轉染之HEK細胞測試化合物。細胞在37℃/5% CO
2下在補充有GlutaMAX I、NEAA 1%、FBS 10%之DMEM培養基中培養且接種在T175燒瓶中。細胞在記錄鈉電流之前一天在30℃下培養。在記錄當天，將細胞用0.05% 胰蛋白酶-EDTA脫離，再懸浮於無血清DMEM培養基中且置放於SyncroPatch384PE 6℃預先冷卻之細胞旅館中且以200 rpm振盪。細胞內溶液(IC)含有以mM為單位：10，CsCl；110，CsF；20，EGTA；10，HEPES中。細胞外溶液(EC)含有以mM為單位：140，NaCl；4，KCl；5，葡萄糖；10，HEPES；2，CaCl
2；1，MgCl
2。洗滌溶液含有以mM為單位：40，NMDG；100，NaCl；4，KCl；10，葡萄糖；10，HEPES；5，CaCl
2；1，MgCl
2。
在0.1% DMSO及0.03%普洛尼克酸中重複四次來測試化合物。化合物在EC溶液中1:3.33稀釋以產生10點濃度反應曲線，跨越分析盤中10-0.0002 µM之最終濃度範圍。使用較低濃度範圍(1至0.00002 µM)即可再測試具有低nM效能之化合物。各盤含有四卡因及另一種工具化合物作為陽性對照。在一個培養盤上測試至多7種化合物。分別使用150 µM四卡因及0.1% DMSO作為高及低對照。
根據Nanion對SyncroPatch384PE®的標準程序進行全細胞膜片鉗記錄。細胞保持在-120 mV之保持電位下。應用10 mV之去極化步驟，持續30 ms (P1量測值)，然後進行超極化步驟至-100 mV，持續100 ms。在步進至-100 mV持續20 ms之前，在-40 mV下應用10秒之失活步驟，然後步進至10 mV進行30 ms (P2量測值)，且隨後返回至-100 mV進行30 ms。掃描間隔為15秒，取樣速率為10 kHz。在EC中全細胞組態建立之後，用參考緩衝液進行兩個洗滌步驟以使基線穩定。化合物隨後藉由SynchroPatch施用於各孔中且在EC中記錄電流五分鐘，隨後施加四卡因以在實驗結束時獲得完整區塊。針對兩個讀數(靜止狀態區塊(P1量測值)或不活化狀態區塊(P2量測值))評估化合物之效能以獲得IC50值。值標準化為高(四卡因)及低(DMSO)對照值。
表27展示化合物針對人類NaV1.8之效能，其中「A」表示小於或等於200 nM之IC50，「B」表示大於201 nM至小於或等於500 nM之IC50，「C」表示大於501 nM至小於或等於1000 nM之IC50，「D」表示大於1001 nM至小於或等於5000 nM之IC50，「E」表示大於5001 nM之IC50。
表 27
| 化合物 | P1 IC50 | P2 IC50 | 化合物 | P1 IC50 | P2 IC50 |
| 1 | A | A | 67 | E | E |
| 2 | B | A | 68 | E | E |
| 3 | B | D | 69 | E | E |
| 4 | E | E | 70 | C | C |
| 5 | C | D | 71 | E | E |
| 6 | D | B | 72 | A | A |
| 7 | D | C | 73 | B | B |
| 8 | D | D | 74 | A | C |
| 9 | E | D | 75 | A | A |
| 10 | E | E | 76 | A | A |
| 11 | D | D | 77 | B | B |
| 12 | D | D | 78 | E | E |
| 13 | A | A | 79 | B | B |
| 14 | B | B | 80 | C | C |
| 15 | E | D | 81 | B | D |
| 16 | D | D | 82 | A | A |
| 17 | C | B | 83 | A | A |
| 18 | D | C | 84 | E | E |
| 19 | D | D | 85 | E | E |
| 20 | C | C | 86 | C | C |
| 21 | C | C | 87 | A | A |
| 22 | D | D | 88 | A | A |
| 23 | B | B | 89 | D | D |
| 24 | A | A | 90 | E | E |
| 25 | A | A | 91 | E | E |
| 26 | A | A | 92 | E | E |
| 27 | A | A | 93 | D | E |
| 28 | D | D | 94 | D | E |
| 29 | E | E | 95 | E | E |
| 30 | E | E | 96 | B | C |
| 31 | E | E | 97 | D | D |
| 32 | E | E | 98 | E | E |
| 33 | A | A | 99 | A | A |
| 34 | A | A | 100 | A | A |
| 35 | A | A | 101 | A | A |
| 36 | B | C | 102 | C | B |
| 37 | A | A | 103 | E | B |
| 38 | D | D | 104 | E | E |
| 39 | A | A | 105 | E | E |
| 40 | D | E | 106 | B | B |
| 41 | D | E | 107 | A | A |
| 42 | A | A | 108 | E | E |
| 43 | C | D | 109 | B | B |
| 44 | B | C | 110 | E | E |
| 45 | B | B | 111 | E | E |
| 46 | E | E | 114 | A | A |
| 47 | A | A | 116 | B | B |
| 48 | C | D | 117 | A | A |
| 49 | A | A | 118 | A | A |
| 50 | A | A | 119 | C | C |
| 51 | A | A | 121 | A | A |
| 52 | E | E | 122 | C | B |
| 53 | A | A | 123 | A | A |
| 54 | D | D | 125 | A | B |
| 55 | D | D | 126 | A | A |
| 56 | E | E | 127 | C | C |
| 57 | E | E | 128 | E | E |
| 58 | B | B | 129 | B | B |
| 59 | C | B | 130 | E | D |
| 60 | D | D | 131 | B | C |
| 61 | E | E | 132 | B | A |
| 62 | E | E | 133 | E | E |
| 63 | B | C | 134 | E | E |
| 64 | A | A | 135 | A | C |
| 65 | C | C | 136 | A | A |
| 66 | E | D |
D. 第四組化合物之實例 實例 116製備本發明化合物之方法及其合成中使用之中間物提供於以下通用合成流程及特定合成程序中。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。否則，其製備為一般熟習此項技術者便捷且已知的，或其在本文中提及或描述。縮寫與ACS樣式指南中的縮寫一致。「乾燥」意謂烘箱/乾燥器乾燥。除非另外指出，否則溶劑為ACS級。
除非另外指示，否則所有反應均在乾燥氮氣或乾燥氬氣正壓下在火焰乾燥或烘箱乾燥之玻璃器皿中進行，且以磁性方式攪拌。除非另外指出，否則化學物質購自商業供應商且按原樣使用。產率不最佳化。化學名稱係使用ChemDraw Professional 19.1生成，購自PerkinElmer或chemAxon。
使用0.25 mm矽膠60 F254盤(購自EMD MILLIPORE™)，藉由薄層層析(TLC)監測反應。純化用CombiFlash NextGen 300自動急驟層析系統進行或使用下文提及之製備型HPLC方法中之一者純化。
製備方法 1 (P1) ：酸性早期方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep004) (P1) LC，其中在100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 2 (P2) ：酸性標準方法使用Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep001) (P2) LC，其中在30% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 3 (P3) ：鹼性早期方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep002) (P3) LC，其中在10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以10-95% B梯度進行13.89分鐘且保持2.11分鐘。接著施用95-10% B之第二梯度進行0.2 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
製備方法 4 (P4) ：鹼性標準方法使用Waters X-Bridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)進行純化(METCR/Prep003) (P4) LC，其中在30% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)下以40 mL/min之流動速率以1500 μL之注射體積持續0.55分鐘，隨後以30-95% B梯度進行10.45分鐘且保持2.10分鐘。接著施用95-30% B之第二梯度進行0.21 min。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜。
使用以下方法之一收集分析LCMC。
方法 1 (M1) ：酸性 IPC 方法 (METCR1410 - MS17 、 MS18 、 MS19)使用Kinetex核殼C18管柱(2.1 mm×50 mm，5 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1410) (M1) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以1.2 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續1.2分鐘，隨後以100% B持續0.1分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.01 min且保持0.39分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 2(M2) ：使用偶合至Waters Acquity TQD質譜儀之Waters AcquityH-類別超高壓液體層析儀收集質譜資料。使用Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50 mm)分離及解析樣品。使用10分鐘線性溶劑梯度自管柱溶離化合物：0-0.5 min，5% B；0.5 - 6.5 min，100% B，6.5-7.5 min；100% B，7.5-8.1 min；5% B，8.1-10 min；5% B。溶劑流動速率為0.45 mL/min。溶劑A為水且溶劑B為乙腈。在正離子或負離子模式下以以下參數收集質譜：2.5 kV毛細管電壓；25 V取樣錐電壓；140℃源溫度；400℃去溶劑化溫度；800 L/hr之氮氣去溶劑化。
方法 3 (M3) ：鹼性 IPC 方法 (MET-uPLC-AB-2005 - MS16 、 MSQ5)使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×30 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB2005) (M14) uHPLC-MS，其中在1-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以1.0 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續1.1分鐘，隨後以100% B持續0.25分鐘。接著施用100-1% B之第二梯度進行0.05 min且保持0.4分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 4 (M4): 酸性最終分析方法 (METCR-uPLC-AB101 - MSQ1 、 MSQ2 、 MSQ4)使用Phenomenex Kinetex-XB C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB101) (M4) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，當報導時在Waters ACQUITY ELS偵測器上收集ELS資料。使用Waters SQD或Waters ACQUITY QDA獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
方法 5 (M5): 酸性最終分析方法 (METCR1416 - MS18 、 MS19)使用Waters Atlantis dC18管柱(2.1 mm×100 mm，3 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/CR/1416) (M5) HPLC-MS，其中在5-100% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以3 μL之注射體積持續5分鐘，隨後以100% B持續0.4分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.58分鐘。使用SPD-M20A PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：210-400 nm。使用2010EV偵測器獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體整合及報導資料。
方法 6 (M6): 鹼性最終分析方法 (MET-uPLC-AB105 - MS16 、 MSQ5)使用Waters uPLC® BEHTM C18管柱(2.1 mm×100 mm，1.7 μm；溫度：40℃)進行分析型(MET/uPLC/AB105) (M8) uHPLC-MS，其中在5-100% B (A=2 mM碳酸氫銨/水，緩衝至pH 10；B=乙腈)下以0.6 mL/min之流動速率以1 μL之注射體積持續5.3分鐘，隨後以100% B持續0.5分鐘。接著施用100-5% B之第二梯度進行0.02 min且保持1.18分鐘。使用Waters ACQUITY PDA偵測器在215 nm下記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用Waters Quattro Premier XE質譜偵測器或Waters SQD2獲得質譜。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體整合及報導資料。
使用以下方法進行SFC對掌性解析：管柱：Daicel CHIRALPAK IG, 250mm × 20 mm I.D., 5μm；移動相A：CO
2/ MeOH [0.2% NH
3(7M MeOH溶液)] = 70/30；流動速率：60 g/min；214 nm；溫度：35℃。
除非另外說明，否則在Bruker ™ 300 MHz或500 MHz、400 MHz或250 MHz抑或在Bruker Avance III HD 500 MHz質譜儀，Bruker Avance III HD 400 MHz質譜儀上記錄
1H核磁共振光譜(NMR)光譜。化學位移δ以相對於TMS之百萬分率(ppm)引述且使用殘餘非氘化溶劑作為內部參考進行校準。以下縮寫用於表示多重性及一般賦值：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、ddd (雙重峰之雙重峰的雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)、dq (四重峰之雙重峰)、hep (七重峰)、m (多重峰)、pent (五重峰)、td (雙重峰之三重峰)、qd (雙重峰之四重峰)、app. (明顯)及br. (寬峰)。偶合常數J以最接近0.1 Hz給出。
實例 117 通用合成流程用於製備本發明化合物之若干方法說明於以下流程及實例中。本發明進一步提供用於製備如上文所定義之結構式I之化合物的方法。在一些情況下，可改變實施前述反應流程之次序以有助於反應或避免不合需要之反應產物。以下實例僅出於說明之目的提供且不應理解為對本發明之限制。
流程 A 
式
A - 6化合物可在五步線性合成中以二氯甲酸酯
A - 1為起始物質藉由使用各種經取代之苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaH、KH或其他有機鹼)存在下與甲酸酯相鄰之Cl之親核置換來合成，得到
A - 2型中間物。
A - 2型中間物經HI (50%)、HI (57%)或HI (40%)進一步處理，得到
A - 3型中間物。經不同取代之R
3基團可藉由Pd介導或Cu介導之偶合與
A - 3型中間物一起引入。
A - 5型中間物之甲酸可藉由使用鹼(諸如NaOH、KOH或LiOH水溶液)來水解
A - 4型中間物之酯來製備。或者，
A - 5型中間物可藉由使用1至6N HCl水溶液處理
A - 4型中間物來製備。甲酸(
A - 5)可活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
A - 5)可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
A - 6。
流程 B 
或者，式
A - 6化合物可使用各種經取代之苯酚在鹼(諸如K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaH、KH或其他有機鹼)存在下藉由
B - 1型中間物之Cl之親核置換來製備，得到
B - 2型中間物。
B - 3型中間物之甲酸可藉由使用鹼(諸如NaOH、KOH或LiOH水溶液)來水解
B - 2型中間物之酯來製備。或者，
B - 3型中間物可藉由使用1至6N HCl水溶液處理
B - 2型中間物來製備。甲酸(
B - 3)可活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
B - 3)可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
A - 6。
流程 C 
或者，
A - 6型化合物亦可藉由以下製備：將甲酸(
C - 1)活化成酸氯化物且與R
2NH
2偶合或甲酸(
C - 1)可使用標準醯胺偶合劑(不限於HATU、TBTU、EDC或T
3P)於有機溶劑及鹼(諸如DIEA、Et
3N、DMAP或吡啶)中與R
2NH
2偶合來得到
C - 2。
A - 6型化合物可藉由使用有機溶劑在鹼(諸如NaH、K
2CO
3、Cs
2CO
3、DIEA或Et
3N)存在下用各種苯酚處理
C - 2型中間物來獲得。
實例 118 特定合成：中間物1：3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲氧基-苯酚、K
2CO
3、CH
3CN，60℃，7h；b) HI(55%)，40℃，24h；c) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、TBAI、CuI、DMF，90℃，2 h；d) LiOH、THF、H
2O，室溫，24h。
步驟
1
：
6-
氯
-3-(4-
氟
-2-
甲基
-
苯氧基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸甲酯。
將4-氟-2-甲基-苯酚(3.01 g，23.8 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(4.70 g，22.7 mmol)及碳酸鉀(4.71 g，34.1 mmol)於乙腈(47 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。
將反應冷卻至室溫，過濾且用MeCN (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析用0%至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色油狀物之標題化合物6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(95.0%) (4.10 g，58%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。LC-MS：m/z：297/299 [M+H]
+。
步驟
2
：
3-(4-
氟
-2-
甲基
-
苯氧基
)-6-
碘
-
嗒
𠯤
-4-
甲酸甲酯。
將6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(95%，4.10 g，13.1 mmol)於55%碘化氫水溶液(50 mL，0.197 mol)中之混合物在40℃下攪拌3 h。混合物在室溫下擱置隔夜。將反應混合物過濾。濾餅用水洗滌。將固體再次溶解於55%碘化氫水溶液(50 mL，0.197 mol)中且在40℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫且過濾，固體用水洗滌且在40℃下於高真空烘箱中乾燥隔夜得到呈黃色固體狀之3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(79.0%) (2.70 g，42%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。MS: m/z：388.9 [M+H]
+。
步驟 3 ： 3-(4- 氟 -2- 甲基 - 苯氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(80%，2.70 g，5.57 mmol)、CuI (1.6g, 8.35 mmol)、碘化四丁銨(0.824 g，2.23 mmol)於DMF (10 mL) (用氮氣脫氣5分鐘)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.34g, 27.8 mmol)且在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫，過濾且用EtOAc (2 x 10 mL)洗滌。濾液用鹽水(50 mL)洗滌且經MgSO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(99.0%) (0.770 mg，41%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS: m/z：316.95 [M+H]+, (ESI+)。未反應之起始物質6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(220 mg，13%)經恢復為淡黃色油狀物。
步驟
4
：
3-(4-
氟
-2-
甲基
-
苯氧基
)-6-(
三氟甲基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸。
向3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(99%，770 mg，2.31 mmol)於THF (7.92 mL) : 水(1.98 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(288 mg，11.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用水(10 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl將pH值調整為1。將固體過濾，用水(2 x 10 mL)洗滌，溶解於EtOAc (20 mL)中，經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮得到呈灰白色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(99.0%) (640 mg，87% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.49 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。LC-MS：m/z 316.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.06 方法METCR1410一般2 min。
中間物2：3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸
試劑及條件：a) 4-氟-2-甲氧基-苯酚、K
2CO
3、CH
3CN，60℃，7h；b) SOCl
2、MeOH、50℃；c) HI (55%)，40℃，24h；d) 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯、TBAI、CuI、DMF，90℃，2 h；e) LiOH、THF、H
2O，室溫，24h。
步驟
1
：
6-
氯
-3-(4-
氟
-2-
甲氧基
-
苯氧基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸。
在氮氣下向4-氟-2-甲氧基苯酚(1.2 mL，10.4 mmol)於DMF (20.7 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%) (0.622 g，15.5 mmol)且將溶液在室溫下攪拌30 min。向所得混合物添加3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸(1.00 g，5.18 mmol)且在室溫下繼續攪拌66小時。在此時間段結束時，添加水(200 mL)且用HCl (6N)調節至pH為1。將混合物用EtOAc (4 x 40 mL)萃取。合併之萃取物經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由管柱層析用0-80% EtOAc/庚烷之梯度經SiO
2進行純化得到呈淺紅色固體狀之標題化合物6-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸(1.211 g，74% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS：m/z 299.0/301.0 [M+H]
+, (ESI+)。
步驟
2
：
6-
氯
-3-(4-
氟
-2-
甲氧基
-
苯氧基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸甲酯。
將6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸(500 mg，1.77 mmol)溶解於DCM (12.2 mL)中，在室溫下一次性添加氯化亞碸(5.1 mL，70.8 mmol)且將所得混合物在50℃下攪拌8 h。添加額外氯化亞碸(2.5 mL，35 mmol)且將反應物在50℃下再攪拌1小時。使混合物冷卻至0℃，且逐滴添加無水甲醇(5.48 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。反應混合物用水(20 mL)稀釋，隨後用飽和Na
2CO
3水溶液(20 mL)稀釋，且分離各層且將有機層乾燥(MgSO
4)，過濾且真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析用EtOAc/庚烷之梯度溶離進行純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(335 mg，64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。LC-MS：m/z 297.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.21 METCR1410一般2 min。
步驟
3
：
3-(4-
氟
-2-
甲氧基
-
苯氧基
)-6-
碘
-
嗒
𠯤
-4-
甲酸甲酯。
將6-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(8.10 g，23.3 mmol)於55%碘化氫水溶液(18 mL，0.350 mol)中之混合物在40℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫且過濾。將固體用水洗滌且在40℃下於高真空烘箱中乾燥隔夜得到呈橙色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(12.58 g，88% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS：m/z：404.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 1.19, METCR1410一般2 min。
步驟 4 ： 3-(4- 氟 -2- 甲氧基 - 苯氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯：向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-碘-嗒𠯤-4-甲酸甲酯(13.34 g，21.8 mmol)、碘化銅(6.26 g，32.7 mmol)、碘化四丁銨(3.23 g，8.71 mmol)於DMF (72 mL) (用氮氣脫氣5分鐘)中之混合物中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(20.92 g，0.109 mol)且在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至室溫，倒入水(200 mL)且用EtOAc (4 x 100 mL)萃取。合併之有機層用(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌水，經Na
2SO
4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑得到粗殘餘物。藉由二氧化矽層析用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈淺橘色固體狀之標題化合物(95.0%) (2.85 g，36%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS：m/z 347.3 [M+H]
+, (ESI+), RT = 3.57 MET-uPLC-AB-105 (7 min，高pH)。
步驟
5
：
3-(4-
氟
-2-
甲氧基
-
苯氧基
)-6-(
三氟甲基
)
嗒
𠯤
-4-
甲酸。
向3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(2.85 g，7.82 mmol)於THF:H
2O (4:1; v/v) (40 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.98 g，39.1 mmol)且將混合物在室溫下攪拌24 h。反應用水(40 mL)稀釋且藉由逐滴添加1M HCl將pH值調整為1。產物用EtOAc (3 x 60 mL)萃取，乾燥(MgSO
4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑得到呈橙色固體狀之標題化合物3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(90.0%) (2.35 g，82% )。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H)。LC-MS：m/z 332.95 [M+H]
+, (ESI+), RT = 1.03 方法XX METCR1410一般2 min。
實例 119化合物1：(
R)-3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
試劑及條件：(3
R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯、HATU、DIEA、DCM，室溫，2h。
在氮氣下於室溫下將N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.12 mL，0.696 mmol)、3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(100 mg，0.316 mmol)及(3
R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(76 mg，0.379 mmol)之混合物溶解於DCM (5 mL)。一次性添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(144 mg，0.379 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑真空還原至2 mL。藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化得到呈灰白色固體狀之(3
R)-3-[[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.0%) (140 mg，0.267 mmol，84%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.30 (m, 11H)。LC-MS：m/z 496.95 [M-H]
+, (ESI-), RT = 1.36 METCR1410一般2 min。
化合物2：(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 2,2,2-三氟乙酸、DCM，室溫，3h。
將(
R)-3-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.130 g，0.248 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(0.37 mL，4.96 mmol)在氮氣下於室溫下於DCM (3.92 mL)中攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM (10 mL)，用飽和NaHCO
3(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈灰白色固體狀之標題化合物(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.075 g，72%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 2H)。LC-MS：m/z 399.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 2.95 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物3：(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：MeSO
2Cl、DMAP、Et
3N、DCM，室溫。
在氮氣下於室溫下將三乙胺(0.015 mL，0.107 mmol)、(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.030 g，0.0715 mmol)及甲磺醯氯(0.0083 mL，0.107 mmol)之混合物溶解於DCM (2 mL)中。向上述混合物中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.7 mg，0.0715 mmol)且在室溫下連續攪拌1 h。真空移除溶劑。藉由製備型LC純化得到呈白色固體狀之標題化合物(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.019 g，57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H)。LC-MS：m/z 477.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.1 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。[早期溶離方法- 管柱：SunfireTM製備型C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm；移動相：5-95%乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)進行14分鐘；流動速率：40 mL/min；UV：215及254 nm)
化合物4：(
R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Ac
2O、Et
3N、DCM、DMAP，室溫。
在氮氣下於室溫下將乙酸酐(0.0099 mL，0.107 mmol)、(
R)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.030 g，0.0715 mmol)及三乙胺(0.015 mL，0.107 mmol)之混合物溶解於DCM (2 mL)中，添加DMAP (0.0087 g，7.15 μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在真空中移除溶劑。藉由製備型LC方法A純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(
R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(0.015 g，49%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 1H)。LC-MS：m/z 441.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.94 MET-uPLC-AB-101 (7 min，低pH)。
化合物5：(
S)-3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
試劑及條件：(3
S)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯、DIEA、DCM，室溫。
在氮氣下於室溫下將3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(140 mg，0.421 mmol)、(3
S)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(101 mg，0.506 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.16 mL，0.927 mmol)之混合物溶解於DCM (2.1071 mL)中。一次性添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(192 mg，0.506 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。IPC1 LCMS展示形成所要產物。將反應混合物直接藉由二氧化矽層析(Sfar Duo 10g)用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之(3
S)-3-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.0%) (182 mg，80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。m/z 513.6 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.06 MET-uPLC-AB-105 (7 min，高pH)。
化合物6：(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) 2,2,2-三氟乙酸、DCM，室溫，3h。
標題化合物藉由與針對化合物2所描述類似的程序使用(
S)-3-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 2H)。m/z 415.3 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.09 MET-uPLC-AB-105 (7 min，高pH)。
化合物7：(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) MeSO
2Cl、DMAP、DCM，室溫，1h。
標題化合物藉由與針對化合物3所描述類似的程序使用(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺及甲磺醯氯來製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H)。m/z 492.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 4.06 METCR1416 Hi res 7 min。
化合物8：(S)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺
試劑及條件：a) Ac
2O、Et
3N、DCM、DMAP，室溫。
標題化合物藉由與針對化合物4所描述類似的程序使用(
S)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺及乙酸酐來製備。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.25 (d, J = 34.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H)。m/z 457.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.85 METCR1416 Hi res 7 min。
使用合適起始物質藉由如針對化合物1所描述之類似程序製備表28中所列之化合物。
表 28
| 化合物 | 結構及名稱 | 分析資料 |
| 9 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 3H)。m/z 429.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.68 METCR1416 Hi res 7 min |
| 10 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 3H)。m/z 413.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.80 METCR1416 Hi res 7 min |
| 11 |  | 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H)。m/z 412.9 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.58 METCR1416 Hi res 7 min |
| 12 |  | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m , 2H)。m/z 429.0 [M+H]+, (ESI+), RT = 3.49 METCR1416 Hi res 7 min |
實例 120 對 NaV1 . 8 之 化合物分析 - 人類 NaV1 . 8 細胞株 - SyncroPatch384PE 分析使用SyncroPatch384PE系統(自動化膜片鉗裝置)對重組人類Nav1.8穩定轉染之HEK細胞測試化合物。細胞在37℃/5% CO
2下在補充有GlutaMAX I、NEAA 1%、FBS 10%之DMEM培養基中培養且接種在T175燒瓶中。細胞在記錄鈉電流之前一天在30℃下培養。在記錄當天，將細胞用0.05% 胰蛋白酶-EDTA脫離，再懸浮於無血清DMEM培養基中且置放於SyncroPatch384PE 6℃預先冷卻之細胞旅館中且以200 rpm振盪。細胞內溶液(IC)含有以mM為單位：10，CsCl；110，CsF；20，EGTA；10，HEPES中。細胞外溶液(EC)含有以mM為單位：140，NaCl；4，KCl；5，葡萄糖；10，HEPES；2，CaCl
2；1，MgCl
2。洗滌溶液含有以mM為單位：40，NMDG；100，NaCl；4，KCl；10，葡萄糖；10，HEPES；5，CaCl
2；1，MgCl
2。
在0.1% DMSO及0.03%普洛尼克酸中重複四次來測試化合物。化合物在EC溶液中1:3.33稀釋以產生10點濃度反應曲線，跨越分析盤中10-0.0002 µM之最終濃度範圍。使用較低濃度範圍(1至0.00002 µM)即可再測試具有低nM效能之化合物。各盤含有四卡因及另一種工具化合物作為陽性對照。在一個培養盤上測試至多7種化合物。分別使用150 µM四卡因及0.1% DMSO作為高及低對照。
根據Nanion對SyncroPatch384PE®的標準程序進行全細胞膜片鉗記錄。細胞保持在-120 mV之保持電位下。應用10 mV之去極化步驟，持續30 ms (P1量測值)，然後進行超極化步驟至-100 mV，持續100 ms。在步進至-100 mV持續20 ms之前，在-40 mV下應用10秒之失活步驟，然後步進至10 mV進行30 ms (P2量測值)，且隨後返回至-100 mV進行30 ms。掃描間隔為15秒，取樣速率為10 kHz。在EC中全細胞組態建立之後，用參考緩衝液進行兩個洗滌步驟以使基線穩定。化合物隨後藉由SynchroPatch施用於各孔中且在EC中記錄電流五分鐘，隨後施加四卡因以在實驗結束時獲得完整區塊。針對兩個讀數(靜止狀態區塊(P1量測值)或不活化狀態區塊(P2量測值))評估化合物之效能以獲得IC50值。值標準化為高(四卡因)及低(DMSO)對照值。表28展示化合物相對於NaV1.8之效能。
表29展示化合物針對人類NaV1.8之效能，其中「A」表示小於或等於200 nM之IC50，「B」表示大於201 nM至小於或等於500 nM之IC50，「C」表示大於501 nM至小於或等於1000 nM之IC50，「D」表示大於1001 nM至小於或等於5000 nM之IC50，「E」表示大於5001 nM之IC50。
表 29
| 化合物 | P1 IC50 | P2 IC50 |
| 1 | E | E |
| 3 | E | E |
| 4 | E | E |
| 5 | E | E |
| 6 | E | E |
| 7 | E | E |
| 8 | E | E |
| 9 | E | E |
| 10 | E | E |
| 11 | E | E |
| 12 | E | E |
E. 第五組化合物之實例 實例 121 合成程序例示性化合物經由下文實例中所闡述之若干通用合成途徑製備。本發明之所揭示化合物中之任一者可根據此等合成途徑或特定實例中之一或多者或經由其可由一般熟習此項技術者獲得之修改來製備。
方法 A 步驟 1 ： 4- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮將6-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(9.00 g，54.8 mmol，1.00當量)、4埃分子篩(18.0 g)及二溴海因(20.3 g，71.3 mmol，1.30當量)添加至乙酸(37.0 mL)及乙腈(863 mL)中，且將混合物在60℃下攪拌48小時。反應混合物用水(1.00 L)稀釋且用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。合併之有機層用鹽水(1.50 L)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至15/1)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(7.00 g，28.8 mmol，52.5%產率)。
1H NMR:
400 MHz CDCl
3 δ- 12.22 (s, 1H), 7.86 (s, 3H)。
MS, ES
+m/z 243 (M+H)
+
步驟 2 ： 3- 側氧基 -6-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯向4-溴-6-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(5.00 g，20.5 mmol，1.00當量)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加Xantphos (500 mg，864 μmol, 0.042當量)、Pd(OAc)
2(115 mg，514 umol, 0.0250當量)及三乙胺(4.16 g，41.1 mmol，5.73 mL，2.00當量)於高壓釜中，且在CO (50 psi)下、在80℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之所要化合物(2.50 g，11.2 mmol，54.7%產率)。
1H NMR:
400 MHz CDCl
3 δ12.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)。
MS, ES
+m/z 223 (M+H)
+
步驟 3 ： 3- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯在0℃下向3-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.50 g，6.75 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(15.0 mL)中之溶液中添加三氯氧磷(10.3 g，67.5 mmol，6.28 mL，10.0當量)，且將混合物在100℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至8/1)純化，得到呈黃色油狀物之所要產物(1.00 g，4.16 mmol，61.6%產率)。
1H NMR:
400 MHz CDCl
3 δ- 8.17 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
MS, ES
+m/z 241 (M+H)
+
步驟 4 ： 3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯向3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(500 mg，2.1 mmol)於乙腈(10 mL)添加4-氟-2-甲氧基-苯酚(325 mg，2.3 mmol，1.1當量)中之溶液中及碳酸銫(680 mg，2.1 mmol，1.0當量)。所得混合物加熱至50℃持續2小時。冷卻至室溫後，混合物用水(75 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL x 3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到所要產物。未經進一步純化即使用，且假定定量產量。
MS, ES
+m/z 347 (M+H)
+
步驟 5 ： 3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸將步驟4之粗產物(719 mg，2.1 mmol)溶解於甲醇(15 mL)及水(5 mL)中且添加過量氫氧化鈉固體。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用水(75 mL)稀釋且藉由小心地加入6N鹽酸將pH調節至約2，使得沈澱物形成。藉由過濾收集，用水沖洗且在減壓下乾燥得到呈白色固體狀之所要產物(350 mg，1.1 mmol，51%產率)。
MS, ES
+m/z 333 (M+H)
+
步驟 6 ： 3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 )-N-(3-( 甲硫基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲醯胺將3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸(350 mg，1.1 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中被吸收。添加草醯氯(0.1 mL，1.2 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在冰浴中冷卻，且逐滴添加3-甲基硫基苯胺(161 mg，1.2 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(272 mg，2.1 mmol)作為於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。將混合物在減壓下濃縮，且所得殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷/甲醇，0-5%)純化得到呈固體狀之所要產物(355 mg，0.8 mmol，74%產率)。
MS, ES
+m/z 454 (M+H)
+
步驟 7 ： 3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 )-N-(3-(S- 甲磺亞胺醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲醯胺向3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲硫基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺(355 mg，0.8 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加碳酸銨(113 mg，1.2 mmol，1.5當量)及碘苯二乙酸酯(580 mg，1.8 mmol，2.3當量)。使混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷/甲醇，0-12%)純化得到呈固體狀之所要產物(189 mg，0.4 mmol，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) d ppm 3.07 (d,
J=0.76 Hz, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 7.17 (dd,
J=10.74, 2.91 Hz, 1 H)
7.39 (dd,
J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.65 (t,
J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.93 (ddd,
J=8.02, 2.08, 1.01 Hz, 1 H) 8.36 (t,
J=1.89 Hz, 1 H) 8.65 (s,
1 H) 11.21 (s, 1 H)。
MS, ES
+m/z 485 (M+H)
+ 
方法 B 步驟 1 ： 6- 氯 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯向3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.5 g，7.2 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯酚(1.4 g，8.0 mmol)及碳酸銫(2.4 g，7.2 mmol)。所得混合物在40℃下攪拌1小時，且隨後用水(100 mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(25 mL x 3)萃取，且將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化(SiO
2，庚烷/乙酸乙酯，0-50%梯度)得到呈油狀物之所要產物(1.2 g，3.4 mmol，47%產率)，其在靜置時固化。
MS, ES
+m/z 349 (M+H)
+
步驟 2 ： 6- 氯 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸向6-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.2 g，3.4 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加水(5 mL)及過量氫氧化鈉固體。使所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，且隨後用水(75 mL)稀釋。藉由小心地加入6N鹽酸將pH調節至約1，使得形成沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，用水沖洗且吸乾得到呈無色固體狀之所要產物(365 mg，1.1 mmol，32%產率)。
MS, ES
+m/z 335 (M+H)
+
步驟 3 ： 6- 氯 -N-(3-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲醯胺將6-氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)嗒𠯤-4-甲酸(365 mg，1.1 mmol) 於二氯甲烷(5 mL)中被吸收，且添加草醯氯(0.14 mL，1.6 mmol)，接著添加單滴N,N-二甲基甲醯胺。使所得混合物室溫下攪拌1小時，且隨後在冰浴中冷卻。逐滴添加3-(甲基磺醯基)苯胺(225 mg，1.3 mmol)及三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol)作為於二氯甲烷(5 mL)中之溶液，並使混合物溫熱至室溫。在減壓下移除揮發物，且所得殘餘物藉由製備型RP-HPLC (水/乙腈，5-95%梯度)純化，得到呈無色固體狀之所要產物(239 mg，0.49 mmol，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): d ppm 3.24 (s, 3 H) 7.41 - 7.55 (m, 4 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.94 (dt, J=7.83, 1.64 Hz, 1 H) 8.31 - 8.39 (m, 2 H) 11.24 (s, 1 H)
MS, ES
+m/z 488 (M+H)
+
以下式(I-IV)化合物可藉由以下方法製備：
表30. 式(IV-c) 化合物  | ||
| 實例 | 名稱 | R 1 |
| 4 | 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 5 | 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 6 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 7 | 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 8 | 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 9 | 3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 10 | 3-(2-氯-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 11 | 3-(2-氯-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 12 | 3-(4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 13 | 3-(4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 14 | 3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 15 | 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 16 | 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 17 | 3-(2-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 18 | 3-(2-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 19 | 3-(2-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 20 | 3-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 21 | 3-(2-甲基-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 22 | 3-(2-甲基-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 23 | 3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 24 | 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 25 | 3-(3,4,5-三氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 26 | 3-(3,6-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 27 | 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 28 | 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 29 | 3-(3-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 30 | 3-(3-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 31 | 3-(3-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 32 | 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 33 | 3-(2-二甲基胺基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
表31. 式(IV-d) 化合物  | ||
| 實例 | 名稱 | R 1 |
| 34 | 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 35 | 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 36 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 37 | 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 38 | 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 39 | 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 40 | 3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 41 | 3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 42 | 3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 43 | 3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 44 | N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 45 | N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 46 | 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 47 | 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 48 | 3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 49 | 3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 50 | 3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 51 | 3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 52 | 3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 53 | 3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 54 | 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 55 | N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 56 | 3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 57 | 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 58 | 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 59 | 3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 60 | 3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 61 | 3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 62 | 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 63 | 3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
表32. 式(IV-a) 化合物  | ||
| 實例 | 名稱 | R 2 |
| 64 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 65 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-乙基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 66 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 67 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-氟-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 68 | N-(3-乙醯基苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 69 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-(羥基甲基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 70 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-氰基苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 71 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 72 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 73 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 74 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 75 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 76 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 77 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 78 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氟-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 79 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 80 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 81 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 82 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氧化嗒𠯤-2-鎓-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 83 | 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嘧啶-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
表33. 式(IV-e) 化合物  | |||
| 實例 | 名稱 | R 3 | R 4 |
| 84 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | CF 2H | H |
| 85 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | CH 2F | H |
| 86 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氯-嗒𠯤-4-甲醯胺 | Cl | H |
| 87 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | OCF 3 | H |
| 88 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | OCHF 2 | H |
| 89 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | OCFH 2 | H |
| 90 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-溴-嗒𠯤-4-甲醯胺 | Cl | H |
| 91 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-環丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 92 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-三級丁基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 93 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-異丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 94 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 95 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |  |
| 96 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 97 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-甲基-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |  |
| 98 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氰基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 99 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-硝基-嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | H |
| 100 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-((三氟甲基)硫基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | SCF 3 | H |
| 101 | 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(五氟-l6-硫烷基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | SF 5 | H |
表34. 式(III-g) 化合物  | ||
| 實例 | 名稱 | 結構 |
| 102 | 3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物 |  |
| 103 | 3-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物 |  |
| 104 | 3-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物 |  |
| 105 | 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 106 | 3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 107 | N-(嗒𠯤-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 108 | 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
| 109 | 5-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物 |  |
| 110 | 5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物 |  |
| 111 | 5-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物 |  |
| 112 | 5-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物 |  |
表35. 式(VI-f) 化合物  | ||
| 實例 | 名稱 | R 1 |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺鹽酸鹽 |  | |
| 3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| 3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  | |
| N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 |  |
實例 122 分析方法使用下文所描述之方法中之一或多者測定上文所例示之嗒𠯤甲醯胺衍生物抑制Nav1.8通道之能力。
HEK Nav1 . 8 β1 / β2 穩定表現之細胞株構築穩定表現具有β1/β2次單元之人類Nav1.8 (hNav1.8)離子通道之HEK293細胞株。細胞株適用於在基於螢光及電生理學之分析中測定IC
50。其亦適合於在電生理學分析中形成作用藥理學研究之機制。在37℃，10% CO
2下，HEK293 Nav1.8細胞以DMEM/高葡萄糖培養基、10%胎牛血清、丙酮酸鈉(2 mM)、Hepes (10 mM)以及選擇劑G418 (400 mg/L)及嘌呤黴素(0.5 mg/L)中之黏附單層形式生長。
Na
v1
. 8 螢光抑制分析化合物使用DMSO作為媒劑補足至10 mM儲備溶液，或以該儲備溶液形式供應。使用基質多通道移液器產生濃度反應曲線。化合物源培養盤藉由在96孔v形底培養盤中稀釋10 mM化合物儲備液來產生500µM (100x)於DMSO中之溶液。接著將化合物連續稀釋於100% DMSO中以產生5點4倍稀釋流程劑量反應曲線。隨後將2 µl 100×劑量反應曲線添加至預培育及刺激分析盤中。接著將100 µl預培育緩衝液及200 µl刺激緩衝液添加至盤中，產生5 µM至0.02 µM之最終分析測試濃度範圍與1%之最終DMSO濃度。
在分析當天，使用2K EBSS緩衝液(135 mM NaCl，2 mM KCl，5 mM葡萄糖，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2，10 mM HEPES，pH 7.4)洗滌盤以移除細胞培養基。將鈉敏感性螢光染料Asante Natrium Green-2 (ANG-2)培育60 min以達到平衡，且隨後用2K EBSS洗滌。培養盤經轉移至螢光培養盤讀取器(FLIPR
TM，Molecular Devices)以用於使用490 nm之激發波長及565 nm之發射波長進行螢光量測。化合物在最終測試濃度下在哇巴因(ouabain) (30 µM)存在下預培育5分鐘以抑制Na+經由Na+/K+交換器外排。在預培育階段之後，hNav1.8通道用10 µM擬除蟲菊酯第滅寧(pyrethroid deltamethrin)刺激，以防止通道失活。分析用媒劑及30 µM四卡因分別充當陰性對照及陽性對照運行15分鐘。計算相對於陰性及陽性對照孔之螢光峰值變化，且用邏輯等式擬合以測定IC
50。
PatchXpress Na
v1
. 8 抑制分析使用PatchXpress自動化膜片鉗平台(Molecular Devices)在全細胞膜片鉗中記錄HEK-Nav1.8 β1/β2細胞。細胞懸浮液藉由對貼壁單層進行胰蛋白酶消化，接著平緩擺動最少30 min獲得。化合物由10 mM DMSO儲備液製備。
使用圖1中描繪之方案1評估Nav1.8通道變異體，其中最初將細胞電壓鉗製在-100 mV之保持電位下以將Nav1.8維持在封閉靜止狀態。在電流振幅變得穩定之後，使用一系列5秒調節步驟針對各細胞測定穩態失活之中點電壓至愈來愈去極化之電壓(-100 mV至0 mV)。隨後將保持電位重設為產生約50%失活之電壓(V
半數-經由PatchXpress指令碼自動設定)，使得可評估封閉及失活通道的抑制。方案1以0.1 Hz之頻率運行直至電流振幅穩定(自動藉由PatchXpress指令碼測定)。使用定製PatchXpress穩定性指令碼來監測測試試劑對Nav電流振幅之影響，該等指令碼確定化合物添加及清除之時序。
資料經處理且使用DataXpress 2.0 (Molecular Devices)分析。使用微軟Excel計算抑制百分比，使得化合物區塊根據下式標準化為對照及清除電流之平均值，抑制% = (((對照+清除)/2)-藥物)/((對照+清除)/2)*100。使用XLfit軟體(IDBS) 4參數邏輯模型或S形劑量-反應模型擬合標準化濃度反應關係。
hNa
V1
. 8 自動化膜片鉗 - IonFlux
HT 分析使用IonFlux HT自動成膜片鉗儀器(Fluxion Biosciences, Inc., Almeda, CA USA)記錄內向鈉電流。
細胞：HEK-293細胞經人類Na
V1.8 cDNA (X型電壓門控型鈉通道α次單位，寄存編號NM_006514)及人類β次單元1 (寄存編號NM_001037)穩定轉染。用胰蛋白酶收集細胞且在室溫下保持在無血清培養基中，隨後記錄。在應用於儀器之前，洗滌細胞且再懸浮於細胞外溶液中。
測試濃度：儲備溶液係在DMSO中以300×最終分析濃度製備，且儲存於-80℃下直至分析當天。在分析當天，將儲備溶液之等分試樣解凍且稀釋至外部溶液中以製備最終測試濃度。各濃度之分析化合物及對照物均維持0.33% DMSO之最終濃度。
記錄條件：細胞內溶液(mM)：100 CsF、45 CsCl、5 NaCl、10 HEPES、5 EGTA (pH 7.3，用1 M CsOH滴定)。
細胞外溶液 ( mM ) ：150 NaCl、4 BaCl、1 MgCl
2、1.8 CaCl
2、10 HEPES、5葡萄糖(pH 7.4，用10 M NaOH滴定)。
當鈉通道保持在去極化膜電位時，通道打開且失活且保持失活直至膜電位步進返回至超極化膜電位，此時失活通道恢復至封閉狀態。在脈衝2相較於脈衝1展示更多抑制之化合物為狀態依賴性抑制劑。實例為四卡因，其為在失活狀態下比在張力或開放狀態下更有效之抑制劑。
將細胞保持在-120mV持續50ms，隨後步進至-10mV持續2s，以完全使鈉通道(脈衝1)失活，且步進返回至-120mV持續10ms (至完全自失活恢復，然而與其有抑制劑結合之通道將不會自失活恢復)，隨後步進至-10mV持續50ms(脈波2)。掃描間隔為20s (0.05 Hz)。施用各濃度之化合物兩分鐘。分析在室溫下進行。
參考化合物：四卡因用作陽性對照物且與測試化合物同時測試。
資料分析：僅分析在對照組處超過3nA之電流振幅。藉由量測步進至-10 mV下之峰值向內電流之間的差值(亦即電流峰值)及步驟結束時之剩餘電流來計算鈉電流之振幅。在媒劑對照條件下且隨後在每兩(2)分鐘化合物施用結束時評估鈉電流。個別細胞捕捉結果相對於媒劑對照振幅標準化且針對各化合物濃度計算平均值±SEM。接著繪製此等值且計算估計之IC
50曲線擬合。
代表性 Nav1 . 8 抑制劑之活性上文剛剛描述之方法中之一或多者測定上文舉例說明之代表性嗒𠯤甲醯胺衍生物抑制Nav1.8通道之能力。
+ IC
50＞ 1 µM
++ IC
50500 nM - 1 µM
+++ IC
50＜ 500 nM
| 實例 | 名稱 | 活性 |
| 1 | 3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | +++ |
| 2 | 3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-[3-(甲磺亞胺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺 | +++ |
| 3 | 6-氯-N-(3-甲基磺醯基苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]嗒𠯤-4-甲醯胺 | +++ |
參考文獻
本說明書中提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均指示本發明主題所關於之熟習此項技術者之水準。所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各單獨的公開案、專利申請案、專利或其他參考文獻經特定及單獨地指示以引用的方式併入一般。應理解，儘管在本文中提及多個專利申請案、專利及其他參考文獻，但此參考文獻不承認任何此等文件中之任一者形成此項技術中之公共常識的部分。
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美國專利第7,705,031號，由Wilson等人於2010年4月28日發佈的適用作離子通道之調節劑的苯并咪唑(Benzimidazoles Useful as Modulators of Ion Channels)。
VI. 以引用方式併入 已在本發明中做出對其他文獻，諸如專利、專利申請案、專利公開案、期刊、書籍、論文、網站內容之參考及引用。所有此類文獻出於所有目的特此以其全文引用之方式併入本文中。
VII. 等效物 除本文所顯示及描述之各種修改及其許多其他實施例之外，本發明之彼等修改及實施例對熟習此項技術者而言將自此文件之全部內容變得顯而易見，包括對本文所引用之科學及專利文獻的參考。本文之主題含有重要資訊、範例及指南，該等資訊、範例及指南可適於本發明在其各種實施例及其等效物中之實踐。
圖 1：描述用於進行Na
v1.8抑制分析之方案1。
Claims (214)
- 一種式(II)化合物：， 其中： J 1、J 2、J 4及J 5各獨立地為N、N-O或CR 6； J 3為N、N-O或CR 7； X為CH或N； Y為NR 8或O； Z為CH、N或N-O， R 2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R 6之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、CD 3或CT 3；且 R 7為H、鹵素、-CD 3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF 3、-OCF 3、各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、各環具有5或6個成員之O-芳基、各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，各在化合價允許之情況下視情況經取代， R 8為H、C 1-3烷基或C 3-5環烷基、醯基， 限制條件為： X及Z不可均為CH；且 J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中不超過兩者為N或N-O， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中Y為NR 8。
- 如請求項1之化合物，其中Y為O。
- 如請求項1之化合物，其中R 2為烷基。
- 如請求項4之化合物，其中R 2為-CH 3。
- 如請求項1之化合物，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5均不為N或N-O。
- 如請求項1之化合物，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中之一者為N或N-O。
- 如請求項1之化合物，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中之兩者為N或N-O。
- 如請求項1之化合物，其中Z為CH。
- 如請求項1之化合物，其中Z為N。
- 一種治療個體之病況的方法，該方法包含向患有病況之個體提供式(II)化合物：， 其中： J 1、J 2、J 4及J 5各獨立地為N、N-O或CR 6； J 3為N、N-O或CR 7； X為CH或N； Y為NR 8或O； Z為CH、N或N-O， R 2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R 6之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、CD 3或CT 3；且 R 7為H、鹵素、-CD 3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF 3、-OCF 3、各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、各環具有5或6個成員之O-芳基、各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，各在化合價允許之情況下視情況經取代， R 8為H、C 1-3烷基或C 3-5環烷基， 限制條件為： X及Z不可均為CH；且 J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中不超過兩者為N或N-O， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項11之方法，其中Y為NR 8。
- 如請求項11之方法，其中Y為O。
- 如請求項11之方法，其中R 2為烷基。
- 如請求項14之方法，其中R 2為-CH 3。
- 如請求項11之方法，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5均不為N或N-O。
- 如請求項11之方法，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中之一者為N或N-O。
- 如請求項11之方法，其中J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中之兩者為N或N-O。
- 如請求項11之方法，其中Z為CH。
- 如請求項11之方法，其中Z為N。
- 一種式(III)化合物：， 其中： J 1、J 2、J 4及J 5各獨立地為N、N-O或CR 6； J 3為N、N-O或CR 7； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5各獨立地為N、CH或CR 9； X為CH或N； Z為CH、N或N-O， R 6之各實例獨立地為-H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、CD 3或CT 3；且 R 7為-H、鹵素、-CD 3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF 3、-OCF 3、各環具有3至6個成員之碳環基、各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、各環具有3至6個成員之飽和雜環基，或部分不飽和雜環基、各環具有5或6個成員之O-芳基、各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，各在化合價允許之情況下視情況經取代， R 9之各實例獨立地為-C(O)NR 10R 11、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O)(NH) C 1-6烷基、C 1-3烷基或C 3-5環烷基；且 R 10及R 11各獨立地選自-H及C 1-5烷基，或R 10及R 11與其所連接之氮原子一起形成具有3至6個成員之雜環基，其中該C 1-5烷基及雜環基各在化合價允許之情況下視情況經取代， 限制條件為： J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中不超過兩者為N或N-O； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5中不超過兩者為N； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5中不超過三者為CR 9；且 X及Z不可均為CH， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項21之化合物，其中W 3為CR 9。
- 如請求項22之化合物，其中R 9為-C(O)NH 2。
- 如請求項21之化合物，其中W 3為N。
- 如請求項21之化合物，其中W 2為CH且W 4為CR 9。
- 如請求項25之化合物，其中R 9為-C(O)NH 2。
- 如請求項21之化合物，其中W 2及W 4均為CR 9。
- 如請求項27之化合物，其中W 2為C-C(O)NH 2且W 4為C-S(O) 2C H 3。
- 如請求項21之化合物，其中X及Z均為N。
- 如請求項21之化合物，其中該化合物選自由式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)及(III-8)組成之群：
。
- 一種Na V1.8鈉通道之抑制劑，其具有式(III)之結構：， 其中： J 1、J 2、J 4及J 5各獨立地為N、N-O或CR 6； J 3為N、N-O或CR 7； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5各獨立地為N、CH或CR 9； X為CH或N； Z為CH、N或N-O， R 6之各實例獨立地為-H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、CD 3或CT 3；且 R 7為-H、鹵素、-CD 3、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、-CF 3、-OCF 3、各環具有3至6個成員之碳環基、各環具有5或6個成員之雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、各環具有3至6個成員之飽和雜環基，或部分不飽和雜環基、各環具有5或6個成員之O-芳基、各環具有5或6個成員之O-雜芳基、O-環烷基、O-環雜烷基，各在化合價允許之情況下視情況經取代， R 9之各實例獨立地為-C(O)NR 10R 11、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O)(NH) C 1-6烷基、C 1-3烷基或C 3-5環烷基；且 R 10及R 11各獨立地選自-H及C 1-5烷基，或R 10及R 11與其所連接之氮原子一起形成具有3至6個成員之雜環基，其中該C 1-5烷基及雜環基各在化合價允許之情況下視情況經取代， 限制條件為： J 1、J 2、J 3、J 4及J 5中不超過兩者為N或N-O； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5中不超過兩者為N； W 1、W 2、W 3、W 4及W 5中不超過三者為CR 9；且 X及Z不可均為CH， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項31之抑制劑，其中W 3為CR 9。
- 如請求項32之抑制劑，其中R 9為-C(O)NH 2。
- 如請求項31之抑制劑，其中W 3為N。
- 如請求項31之抑制劑，其中W 2為CH且W 4為CR 9。
- 如請求項35之抑制劑，其中R 9為-C(O)NH 2。
- 如請求項31之抑制劑，其中W 2及W 4均為CR 9。
- 如請求項37之抑制劑，其中W 2為C-C(O)NH 2且W 4為C-S(O) 2C H 3。
- 如請求項31之抑制劑，其中X及Z均為N。
- 如請求項31之抑制劑，其中該抑制劑由選自由式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)及(III-8)組成之群的結構表示：
。
- 一種式(I)化合物：， 其中： R 1為-CN或-CF 3； R 3為鹵素、烷基、烷氧基或-CD 3； R 5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； E為CH或CF； X為CH或N； Z係CH或N；且 -CD 3係完全氘化之甲基， 限制條件為X及Z不可均為CH， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項41之化合物，其中R 1為-CN。
- 如請求項42之化合物，其中R 1為-CF 3。
- 如請求項41之化合物，其中R 3為鹵素。
- 如請求項41之化合物，其中R 3為烷基。
- 如請求項41之化合物，其中R 3為烷氧基。
- 如請求項41之化合物，其中E為CH。
- 如請求項41之化合物，其中E為CF。
- 如請求項41之化合物，其中Z為CH。
- 如請求項41之化合物，其中Z為N。
- 一種治療個體之病況的方法，該方法包含向患有病況之個體提供式(I)化合物：， 其中： R 1為-CN或-CF 3； R 3為鹵素、烷基、烷氧基或-CD 3； R 5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； E為CH或CF； X為CH或N； Z係CH或N；且 -CD 3係完全氘化之甲基， 限制條件為X及Z不可均為CH， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項51之方法，其中R 1為-CN。
- 如請求項52之方法，其中R 1為-CF 3。
- 如請求項51之方法，其中R 3為鹵素。
- 如請求項51之方法，其中R 3為烷基。
- 如請求項51之方法，其中R 3為烷氧基。
- 如請求項51之方法，其中E為CH。
- 如請求項51之方法，其中E為CF。
- 如請求項51之方法，其中Z為CH。
- 如請求項51之方法，其中Z為N。
- 一種式(I)化合物：， 其中： R 1為鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； R 2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中： 該芳基、雜芳基及不飽和雜環基各視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況飽和雜環基； 該芳基、雜芳基及不飽和雜環基各視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH 2) nNR eC(O)N(R e) 2、-(CH 2) nNR eC(O)N(R j) 2、-(CH 2) nNR eC(O)NR eR j、-(CH 2) nNR eC(O)OR j、-(CH 2) nNR eC(O)R j、-(CH 2) nNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R e) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R j) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mR j、烷基亞胺基硫酮基(sulfanonyl)、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH 2、-C(O)NR eR j、-C(O)R j、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6環雜烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6環烷基、-CF 3、-CN、-CO 2H、-CO 2R j、氰基、-H、鹵素、雜芳基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵烷氧基，𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R j) 2、-OC(O)NR eR j、-OC(O)R j、-OC 1-C 6烷基、-OC 2-C 6烯基、-OC 2-C 6環雜烷基、-OC 3-C 6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基(oxo)、-S(O) 2R j、-SO 2芳基、-SO 2C 1-C 6烯基、-SO 2C 1-C 6烷基、-SO 2C 2-C 6環雜烷基、-SO 2C 3-C 6環烷基、SO 2雜芳基、-SO 2NH 2、-SO 2NR e-芳基、-SO 2NR eC(O)C 1-C 6烷基、-SO 2NR eC(O)C 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC(O)C 3-C 6環烷基、-SO 2NR eC 1-C 6烷基、-SO 2NR eC 2-C 6烯基、-SO 2NR eC 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC 3-C 6環烷基、-SO 2NR e-雜芳基、-SO 3H、-SR j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR a)R a、磺醯脒(sulfonimidamide)-S(O)(=NR a)N(R a) 2、磺亞胺醯基(sulfonimidoyl)氟-S(O)(=NR a)F及磺醯二亞胺-S(=NR a) 2R a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2； 該不飽和雜環基視情況經R kR l取代；且 該雜芳基、不飽和雜環基及視情況飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R h) q，各可處於其經氧化或未經氧化之狀態； R 3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C 1-C 4烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，視情況經取代之C 1-C 8烷基，及視情況經1至4個氟原子取代之C 3-C 8環烷基； 各R a獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； 各R e獨立地為-H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各R h獨立地為-H或C 1-C 6烷基； 各R j獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 3-C 6環烷基、鹵素、氰基及-S(O) 2CH 3； R k及R l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基； E為CH、CF或N； Q為CH、CF或N； T為CH、CF或N； W為CH、CF或N； X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基， Y為N或N +O -； Z為N、N +O -或CH； 各m獨立地為0至2； 各n獨立地為0至4；且 各q獨立地為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項61之化合物，其中R 2為視情況經取代之芳基。
- 如請求項61之化合物，其中R 2為視情況經取代之雜芳基。
- 如請求項61之化合物，其中R 2為視情況經取代之不飽和雜環基。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為鹵素。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為C 1-C 3烷基。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為C 3-C 4環烷基。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為鹵烷基。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為鹵環烷基。
- 如請求項61之化合物，其中R 1為H。
- 如請求項61之化合物，其中R 3為單鹵、二鹵或三鹵C 1-C 4烷基。
- 如請求項61之化合物，其中R 3為-CF 3。
- 如請求項61之化合物，其中E為CH或CF。
- 如請求項61之化合物，其中E為N。
- 如請求項61之化合物，其中Q為CH或CF。
- 如請求項61之化合物，其中Q為N。
- 如請求項61之化合物，其中T為CH或CF。
- 如請求項61之化合物，其中T為N。
- 如請求項61之化合物，其中W為CH或CF。
- 如請求項61之化合物，其中W為N。
- 一種治療個體之病況的方法，該方法包含向患有病況之個體提供式(I)化合物：， 其中： R 1為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； R 2選自由芳基、雜芳基及不飽和雜環基組成之群，其中： 該芳基、雜芳基及不飽和雜環基各視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況飽和雜環基； 該芳基、雜芳基及不飽和雜環基各視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH 2) nNR eC(O)N(R e) 2、-(CH 2) nNR eC(O)N(R j) 2、-(CH 2) nNR eC(O)NR eR j、-(CH 2) nNR eC(O)OR j、-(CH 2) nNR eC(O)R j、-(CH 2) nNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R e) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R j) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mR j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH 2、-C(O)NR eR j、-C(O)R j、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6環雜烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6環烷基、-CF 3、-CN、-CO 2H、-CO 2R j、氰基、-H、鹵素、雜芳基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵烷氧基，𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R j) 2、-OC(O)NR eR j、-OC(O)R j、-OC 1-C 6烷基、-OC 2-C 6烯基、-OC 2-C 6環雜烷基、-OC 3-C 6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O) 2R j、-SO 2芳基、-SO 2C 1-C 6烯基、-SO 2C 1-C 6烷基、-SO 2C 2-C 6環雜烷基、-SO 2C 3-C 6環烷基、SO 2雜芳基、-SO 2NH 2、-SO 2NR e-芳基、-SO 2NR eC(O)C 1-C 6烷基、-SO 2NR eC(O)C 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC(O)C 3-C 6環烷基、-SO 2NR eC 1-C 6烷基、-SO 2NR eC 2-C 6烯基、-SO 2NR eC 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC 3-C 6環烷基、-SO 2NR e-雜芳基、-SO 3H、-SR j、磺醯亞胺基-S(O)(=NR a)R a、磺醯脒-S(O)(= NR a)N(R a) 2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR a)F及磺醯二亞胺-S(=NR a) 2R a，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2； 該不飽和雜環基視情況經R kR l取代；且 該雜芳基、不飽和雜環基及視情況飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R h) q，各可處於其經氧化或未經氧化之狀態； R 3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C 1-C 4烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，視情況經取代之C 1-C 8烷基，及視情況經1至4個氟原子取代之C 3-C 8環烷基； 各R a獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； 各R e獨立地為-H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各R h獨立地為-H或C 1-C 6烷基； 各R j獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 3-C 6環烷基、鹵素、氰基及-S(O) 2CH 3； R k及R l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基； E為CH或CF； Q為CH、CF或N； T為CH、CF或N； W為CH、CF或N； X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基， Y為N或N +O -； Z為N或N +O -， 各m獨立地為0至2； 各n獨立地為0至4；且 各q獨立地為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項81之方法，其中R 2為視情況經取代之芳基。
- 如請求項81之方法，其中R 2為視情況經取代之雜芳基。
- 如請求項81之方法，其中R 2為視情況經取代之不飽和雜環基。
- 如請求項81之方法，其中R 1為鹵素。
- 如請求項81之方法，其中R 1為C 1-C 3烷基。
- 如請求項81之方法，其中R 1為C 3-C 4環烷基。
- 如請求項81之方法，其中R 1為鹵烷基。
- 如請求項81之方法，其中R 1為鹵環烷基。
- 如請求項81之方法，其中R 1為H。
- 如請求項81之方法，其中R 3為單鹵、二鹵或三鹵C 1-C 4烷基。
- 如請求項81之方法，其中R 3為-CF 3。
- 如請求項81之方法，其中E為CH或CF。
- 如請求項81之方法，其中E為N。
- 如請求項81之方法，其中Q為CH或CF。
- 如請求項81之方法，其中Q為N。
- 如請求項81之方法，其中T為CH或CF。
- 如請求項81之方法，其中T為N。
- 如請求項81之方法，其中W為CH或CF。
- 如請求項81之方法，其中W為N。
- 如請求項81之方法，其中該病況選自由以下組成之群：腹部癌痛、急性咳嗽、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性癢(itch)、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、氣道過度反應性、過敏性皮膚炎、過敏、僵直性脊椎炎、哮喘、特異反應、白塞氏病(Behcet's disease)、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、燒傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病(Charcot neuropathic osteoarthropathy)、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、膽汁淤積、慢性咳嗽、慢性癢、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、接觸性皮膚炎、咳嗽、牙痛、糖尿病神經病變、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、埃勒斯-當洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、癲癇症、肢端紅痛症、法布瑞氏症(Fabry's disease)、小面關節症候群、腰椎手術失敗(failed back surgery)症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、遺傳性肢端紅痛症、大腸急躁症、大腸急躁症、癢、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌骨骼損傷、肌筋膜口面痛、缺血後神經退化、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛(nociceptive pain)、非心因性胸痛(non-cardiac chest pain)、視神經炎、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、骨關節炎、膀胱過動症、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術(arthroplasties)、胰臟炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、周邊神經病變、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、疱疹後(postherpetic)神經痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、搔癢症(pruritus)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病(Raynaud's disease)、腎絞痛、腎絞痛、腎衰竭、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、亞急性咳嗽、顳頜(temporomandibular)關節病、緊張型頭痛、三叉神經痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛，及頸部揮鞭症(whiplash associated disorder)。
- 如請求項101之方法，其中該病況選自由以下組成之群：腹部癌痛、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、僵直性脊椎炎、白塞氏病、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、牙痛、複雜區域疼痛症候群、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、埃勒斯-當洛斯症候群、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、肢端紅痛症、法布瑞氏症、小面關節症候群、腰椎手術失敗症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、大腸急躁症、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌筋膜口面痛、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛、非心因性胸痛、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術、帕金森氏症、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病、腎絞痛、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、顳頜關節病、緊張型頭痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛，及頸部揮鞭症。
- 如請求項101之方法，其中該病況選自由以下組成之群：急性癢(itch)、過敏性皮膚炎、慢性癢、接觸性皮膚炎、癢，及搔癢症(pruritus)。
- 如請求項101之方法，其中該病況選自由以下組成之群：急性咳嗽、慢性咳嗽、咳嗽及亞急性咳嗽。
- 一種式(I)化合物：， 其中： R 1為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； R 2選自由以下組成之群：含有4至6個環成員之環烷基、含有5至6個環成員之環雜烷基、含有5至14個環成員之螺環烷基，及含有5至14個環成員之螺環雜烷基，其中： 該環烷基、環雜烷基、螺環烷基及螺環雜烷基各視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況飽和雜環基； 該環烷基、環雜烷基、螺環烷基及螺環雜烷基各視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH 2) nNR eC(O)N(R e) 2、-(CH 2) nNR eC(O)N(R j) 2、-(CH 2) nNR eC(O)NR eR j、-(CH 2) nNR eC(O)OR j、-(CH 2) nNR eC(O)R j、-(CH 2) nNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R e) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R j) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mR j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH 2、-C(O)NR eR j、-C(O)R j、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6環雜烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6環烷基、-CF 3、-CN、-CO 2H、-CO 2R j、氰基、-H、鹵素、雜芳基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R j) 2、-OC(O)NR eR j、-OC(O)R j、-OC 1-C 6烷基、-OC 2-C 6烯基、-OC 2-C 6環雜烷基、-OC 3-C 6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O) 2R j、-SO 2芳基、-SO 2C 1-C 6烯基、-SO 2C 1-C 6烷基、-SO 2C 2-C 6環雜烷基、-SO 2C 3-C 6環烷基、SO 2雜芳基、-SO 2NH 2、-SO 2NR e-芳基、-SO 2NR eC(O)C 1-C 6烷基、-SO 2NR eC(O)C 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC(O)C 3-C 6環烷基、-SO 2NR eC 1-C 6烷基、-SO 2NR eC 2-C 6烯基、-SO 2NR eC 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC 3-C 6環烷基、-SO 2NR e-雜芳基、-SO 3H、-SR j、磺醯亞胺基-S(O)(= NR a)R a、磺醯脒-S(O)(=NR a)N(R a) 2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR a)F、磺醯二亞胺-S(=NR a) 2R a及R kR l，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2；且 該環雜烷基、螺環雜烷基及視情況飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R h) q，各可處於其經氧化或未經氧化之狀態； R 3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C 1-C 4烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 8烷基，及視情況經1至4個氟原子取代之C 3-C 8環烷基； 各R a獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； 各R e獨立地為-H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各R h獨立地為-H或C 1-C 6烷基； 各R j獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 3-C 6環烷基、鹵素、氰基及-S(O) 2CH 3； R k及R l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基； E為CH或CF； Q為CH、CF或N； T為CH、CF或N； W為CH、CF或N； X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基， Y為N或N +O -； Z為N或N +O -， 各m獨立地為0至2； 各n獨立地為0至4；且 各q獨立地為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項105之化合物，其中R 2為視情況經取代之環烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 2為視情況經取代之環雜烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 2為視情況經取代之螺環烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 2為視情況經取代之螺環雜烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為鹵素。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為C 1-C 3烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為C 3-C 4環烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為鹵烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為鹵環烷基。
- 如請求項105之化合物，其中R 1為H。
- 如請求項105之化合物，其中R 3為-CF 3。
- 如請求項105之化合物，其中E為CH或CF。
- 如請求項105之化合物，其中E為N。
- 如請求項105之化合物，其中Q為CH或CF。
- 如請求項105之化合物，其中Q為N。
- 如請求項105之化合物，其中T為CH或CF。
- 如請求項105之化合物，其中T為N。
- 如請求項105之化合物，其中W為CH或CF。
- 如請求項105之化合物，其中W為N。
- 一種治療個體之病況的方法，該方法包含向患有病況之個體提供式(I)化合物：， 其中： R 1為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； R 2選自由以下組成之群：含有4至6個環成員之環烷基、含有5至6個環成員之環雜烷基、含有5至14個環成員之螺環烷基及含有5至14個環成員之螺環雜烷基，其中： 該環烷基、環雜烷基、螺環烷基及螺環雜烷基各視情況稠合至選自由以下組成之群的一者：含有5至6個環成員之視情況飽和碳環基及含有5至6個環成員及1至3個雜原子之視情況飽和雜環基； 該環烷基、環雜烷基、螺環烷基及螺環雜烷基各視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：-(CH 2) nNR eC(O)N(R e) 2、-(CH 2) nNR eC(O)N(R j) 2、-(CH 2) nNR eC(O)NR eR j、-(CH 2) nNR eC(O)OR j、-(CH 2) nNR eC(O)R j、-(CH 2) nNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R e) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mN(R j) 2、-(CH 2) nNR eS(O) mNR eR j、-(CH 2) nNR eS(O) mR j、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞碸、烷基磺醯亞胺、烷基硫醚、胺基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-C(O)NH 2、-C(O)NR eR j、-C(O)R j、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6環雜烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6環烷基、-CF 3、-CN、-CO 2H、-CO 2R j、氰基、-H、鹵素、雜芳基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，𠰌啉基、硝基、O-芳基、-OC(O)N(R j) 2、-OC(O)NR eR j、-OC(O)R j、-OC 1-C 6烷基、-OC 2-C 6烯基、-OC 2-C 6環雜烷基、-OC 3-C 6環烷基、-OH、O-雜芳基、㗁唑基、側氧基、-S(O) 2R j、-SO 2芳基、-SO 2C 1-C 6烯基、-SO 2C 1-C 6烷基、-SO 2C 2-C 6環雜烷基、-SO 2C 3-C 6環烷基、SO 2雜芳基、-SO 2NH 2、-SO 2NR e-芳基、-SO 2NR eC(O)C 1-C 6烷基、-SO 2NR eC(O)C 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC(O)C 3-C 6環烷基、-SO 2NR eC 1-C 6烷基、-SO 2NR eC 2-C 6烯基、-SO 2NR eC 2-C 6環雜烷基、-SO 2NR eC 3-C 6環烷基、-SO 2NR e-雜芳基、-SO 3H、-SR j、磺醯亞胺基-S(O)(= NR a)R a、磺醯脒-S(O)(=NR a)N(R a) 2、磺亞胺醯基氟-S(O)(=NR a)F、磺醯二亞胺-S(=NR a) 2R a及R kR l，其中各烯基、烷基、芳基、環烷基、環雜烷基及雜芳基取代基自身視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2；且 該環雜烷基、螺環雜烷基及視情況飽和雜環基中之各雜原子獨立地為O、S或N(R h) q，各可處於其經氧化或未經氧化之狀態； R 3選自由以下組成之群：-H、氰基、鹵素、C 1-C 4烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，視情況經取代之C 1-C 8烷基，及視情況經1至4個氟原子取代之C 3-C 8環烷基； 各R a獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 4環烷基、鹵烷基、鹵環烷基或H； 各R e獨立地為-H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各R h獨立地為-H或C 1-C 6烷基； 各R j獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6環雜烷基、芳基或雜芳基，其中R j中之各烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 3-C 6環烷基、鹵素、氰基及-S(O) 2CH 3； R k及R l與其所連接之原子一起形成含有3至7個環成員之環烷基或環雜烷基； E為CH或CF； Q為CH、CF或N； T為CH、CF或N； W為CH、CF或N； X為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基， Y為N或N +O -； Z為N或N +O -， 各m獨立地為0至2； 各n獨立地為0至4；且 各q獨立地為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項125之方法，其中R 2為視情況經取代之環烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 2為視情況經取代之環雜烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 2為視情況經取代之螺環烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 2為視情況經取代之螺環雜烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 1為鹵素。
- 如請求項125之方法，其中R 1為C 1-C 3烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 1為C 3-C 4環烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 1為鹵烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 1為鹵環烷基。
- 如請求項125之方法，其中R 1為H。
- 如請求項125之方法，其中R 3為-CF 3。
- 如請求項125之方法，其中E為CH或CF。
- 如請求項125之方法，其中E為N。
- 如請求項125之方法，其中Q為CH或CF。
- 如請求項125之方法，其中Q為N。
- 如請求項125之方法，其中T為CH或CF。
- 如請求項125之方法，其中T為N。
- 如請求項125之方法，其中W為CH或CF。
- 如請求項125之方法，其中W為N。
- 如請求項125之方法，其中該病況選自由以下組成之群：腹部癌痛、急性咳嗽、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性癢、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、氣道過度反應性、過敏性皮膚炎、過敏、僵直性脊椎炎、哮喘、特異反應、白塞氏病、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、燒傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、膽汁淤積、慢性咳嗽、慢性癢、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、接觸性皮膚炎、咳嗽、牙痛、糖尿病神經病變、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、埃勒斯-當洛斯症候群、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、癲癇症、肢端紅痛症、法布瑞氏症、小面關節症候群、腰椎手術失敗症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、遺傳性肢端紅痛症、大腸急躁症、大腸急躁症、癢、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌骨骼損傷、肌筋膜口面痛、缺血後神經退化、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛、非心因性胸痛、視神經炎、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、骨關節炎、膀胱過動症、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術、胰臟炎、帕金森氏症、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、周邊神經病變、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、疱疹後神經痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、搔癢症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病、腎絞痛、腎絞痛、腎衰竭、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、亞急性咳嗽、顳頜關節病、緊張型頭痛、三叉神經痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛，及頸部揮鞭症。
- 如請求項145之方法，其中該病況選自由以下組成之群：腹部癌痛、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性疼痛、重度創傷/損傷之急性疼痛、僵直性脊椎炎、白塞氏病、膀胱疼痛症候群、骨癌疼痛、臂神經叢損傷、口腔灼熱症候群、焦磷酸鈣沈積病、頸因性頭痛、夏科氏神經病性骨關節病、化學療法誘發性口腔黏膜炎、化學療法誘發性周邊神經病變、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性創傷後頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、複雜區域疼痛症候群、伴隨額外發作之持續單側面部疼痛、牙痛、複雜區域疼痛症候群、糖尿病周邊神經病變、瀰漫性特發性骨質增生、椎間盤退變性疼痛、埃勒斯-當洛斯症候群、子宮內膜異位、大皰性表皮鬆懈、肢端紅痛症、法布瑞氏症、小面關節症候群、腰椎手術失敗症候群、家族性偏癱型偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經病變性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、發炎性腸病、發炎性疼痛、大腸急躁症、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多症、肢骨紋狀肥大、偏頭痛、多發性硬化症、肌筋膜口面痛、II型神經纖維瘤、神經病變性眼痛、神經病變性疼痛、神經病變性疼痛、感覺接受性疼痛、非心因性胸痛、口腔黏膜疼痛、口面疼痛、骨關節炎、先天性厚甲症、疼痛、由癌症產生之疼痛、由化療產生之疼痛、由糖尿病產生之疼痛、疼痛症候群、疼痛關節造形術、帕金森氏症、陣發性極度疼痛症、天疱瘡、圍術期疼痛、持久的特發性齒槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、風濕性多肌痛、乳房切除術後疼痛症候群、術後疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、開胸術後疼痛症候群、創傷後壓力症、術前疼痛、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法誘發之周邊神經病變、雷諾氏病、腎絞痛、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、類肉瘤病、硬皮病、鐮狀細胞疾病、小纖維神經病變、脊髓損傷疼痛、脊椎滑脫症、自發性疼痛、殘肢疼痛、顳頜關節病、緊張型頭痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛，及頸部揮鞭症。
- 如請求項145之方法，其中該病況選自由以下組成之群：急性癢、過敏性皮膚炎、慢性癢、接觸性皮膚炎、癢，及搔癢症。
- 如請求項145之方法，其中該病況選自由以下組成之群：急性咳嗽、慢性咳嗽、咳嗽及亞急性咳嗽。
- 一種式(I)化合物：； 其中： R 1為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，硫基(sulfanyl)、三氟甲基硫基，及芳基烷氧基； R 2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基； R 3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、-NO 2； R 4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，經取代或未經取代之C 1-C 8烷基，及𠰌啉基，限制條件為R 3及R 4不同時為氫；或 R 3與R 4一起形成包括R 3與R 4所連接之碳原子的C 3-C 5碳環； 及其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項149之化合物，其中： R 1為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：經取代或未經取代之C 1-C 8烷基；鹵素；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；以及-S-CF 3； R 2選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基及1,3-苯并噻唑基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：未經取代或經取代之C 1-C 8烷基；鹵素；氰基；側氧基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3及-CHF 2組成之群；-(CH 2) q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；𠰌啉基；㗁唑基；-C(=O)-R 8，其中R 8選自由-NR 6R 7及C 1-C 4烷基組成之群，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；-S(=O)-R 9；-S(=O) 2-R 9；-S(=O)(=NR 10)-R 11；及-N=S(=O)-(R 11) 2，其中各R 9獨立地為C 1-C 4烷基、-CF 3或-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群，R 10為H或C 1-C 4烷基，且R 11為C 1-C 4烷基，限制條件為當Y為氮且R 2為苯基或吡啶基時，R 8不可為-NR 6R 7； R 3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、-CF 3、C 1-C 8烷氧基、-O-CH(F) 2、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、-N +(=O)-O -； R 4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C 1-C 8烷氧基、-CF 3、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基，及𠰌啉基，限制條件為R 3及R 4不同時為氫；或 R 3與R 4一起形成包括R 3與R 4所連接之碳原子的C 3-C 5碳環。
- 如請求項149之化合物，其中該化合物為式(II)化合物：； 其中： R 2選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環，其中該芳基、雜芳基及雜環未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，芳基烷氧基、側氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞胺基硫酮基、烷基亞碸、磺醯胺、𠰌啉基及㗁唑基； R 3選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、-NO 2； R 4選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵素、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基，單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷氧基，經取代或未經取代之C 1-C 8烷基，及𠰌啉基，限制條件為R 3及R 4不同時為氫；或 R 3與R 4一起形成包括R 3與R 4所連接之碳原子的C 3-C 5碳環； n為選自0、1、2、3、4及5之整數； 各R 24獨立地選自由以下組成之群：單鹵、二鹵及三鹵C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、鹵素、雜芳基、氰基、胺基、硝基、芳氧基、芳基、C 1-C 8烷氧基，單鹵、二鹵或三鹵烷氧基，硫基、三氟甲基硫基，及芳基烷氧基。
- 如請求項151之化合物，其中R 2選自由以下組成之群：
； 其中： m為選自由0、1、2、3及4組成之群的整數； R 25選自由以下組成之群：H；𠰌啉基；㗁唑基；鹵素；氰基；-(CH 2) q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-C(=O)-R 8，其中R 8選自由-NR 6R 7及C 1-C 4烷基組成之群，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；-S(=O)-R 9；-S(=O) 2-R 9；-S(=O)(=NR 10)-R 11；及-N=S(=O)-(R 11) 2，其中各R 9獨立地為C 1-C 4烷基、-CF 3或-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群，R 10為H或C 1-C 4烷基，且R 11為C 1-C 4烷基，限制條件為當Y為氮且R 2為苯基或吡啶基時，R 8不可為-NR 6R 7； R 26為鹵素或氰基； 各R 27獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷氧基、氰基及-NR 6R 7；且 各R 28獨立地為H或C 1-C 4烷基。
- 如請求項151之化合物，其中該化合物為式(II-a)化合物：； 其中： R 2選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基或雜芳基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：未經取代或經取代之C 1-C 8烷基；鹵素；氰基；側氧基；雜環烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CH 2F及-CHF 2組成之群；-(CH 2) q-OH，其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；𠰌啉基；㗁唑基；-C(=O)-R 8，其中R 8選自由-NR 6R 7及C 1-C 4烷基組成之群，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；-S(=O)-R 9；-S(=O) 2-R 9；-S(=O)(=NR 10)-R 11；及-N=S(=O)-(R 11) 2，其中各R 9獨立地為C 1-C 4烷基、-CF 3或-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群，R 10為H或C 1-C 4烷基，且R 11為C 1-C 4烷基； R 12選自由鹵素、-OR 23組成之群，其中R 23選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CH 2F及-CHF 2組成之群；且 R 12 '選自由H、鹵素、-OR 13組成之群，其中R 13選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CH 2F及-CHF 2組成之群。
- 如請求項153之化合物，其中該芳基及雜芳基選自由苯基、苯并噻唑基、吡啶基、吡啶基 N-氧化物、嗒𠯤基及嘧啶基組成之群。
- 如請求項154之化合物，其中R 2選自由以下組成之群：(三氟磺醯基)苯基、1,2,4-三唑基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-6-基、2-氟-5-甲基磺醯基苯基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-(二甲基胺磺醯基)苯基、3-(甲磺亞胺醯基)苯基、3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基苯基、3-二甲基胺磺醯基苯基、3-甲基亞磺醯基苯基、3-甲基磺醯基苯基、3-(N-𠰌啉基)苯基、3-㗁唑-5-基苯基、3-吡啶基、4-氰基苯基、4-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、二甲基(側氧基)-λ6-亞硫基(sulfanylidene)]胺基]苯基、苯基、吡唑基、嗒𠯤-4-基、嗒𠯤基、吡啶-4-基、吡啶基、嘧啶-4-基、嘧啶基及噻二唑基。
- 如請求項149之化合物，其中該化合物為式(III)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 2選自由以下組成之群：
；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-a)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項157之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：2,4-二氯苯基、4-二氟甲氧基苯基及2-氯-4-甲氧基苯基。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-b)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-c)化合物：； 其中： R 1為經鹵素、C 1-C 8烷基、-O-R 5中之一或多者取代之苯基，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數。
- 如請求項160之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基及3,4-二氟苯基。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-d)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項162之化合物，其中該化合物為式(III-d')化合物：； 其中R 1選自由以下組成之群：4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-e)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項164之化合物，其中該化合物為式(III-e')化合物：； 其中R 1選自由以下組成之群：4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-f)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群；且 R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3。
- 如請求項166之化合物，其中該化合物為式(III-f')化合物：； 其中： R 1選自由以下組成之群：4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、4-二氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基及2-氯-4-氟苯基。
- 如請求項156之化合物，其中該化合物為式(III-g)化合物：； 其中： R 1為
，其中R 2c選自由H、C 1-C 4烷基、鹵素及C 1-C 4烷氧基組成之群；且R 4c選自由-OCF 3、C 1-C 4烷氧基及鹵素組成之群；且 R 2選自由以下組成之群：
。
- 如請求項168之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：。
- 如請求項168之化合物，其中該式(III-g)化合物選自由以下組成之群： 3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物； 3-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物； 3-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶1-氧化物； 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(嗒𠯤-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(嗒𠯤-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 5-(3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物； 5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物； 5-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物；及 5-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)嗒𠯤1-氧化物。
- 如請求項149之化合物，其中該化合物為式(IV)化合物：； 其中： R 2選自由以下組成之群：
；其中R 2b選自由H、C 1-C 4烷基及鹵素組成之群；且R 14為C 1-C 4烷基；
；其中R 5b選自由以下組成之群：-C(=O)-R 8、-(CH 2) nOH及氰基，其中R 8為C 1-C 4烷基且n為選自1、2、3、4、5、6、7及8之整數；
；其中R 5b’選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；
；其中R 4b為H或鹵素；
；其中R 9為H或C 1-C 4烷基；及
。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-a)化合物：。
- 如請求項172之化合物，其中R 2選自由以下組成之群：
。
- 如請求項172之化合物，其中該式(IV-a)化合物選自由以下組成之群： 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-乙基磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-甲基磺醯基-6-氟-苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-乙醯基苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-(羥基甲基)苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-[3-氰基苯基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(4-吡啶基-N-氧化物)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氟-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嗒𠯤-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氧化(oxido)嗒𠯤-2-鎓-4-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及 3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-嘧啶-4-基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-b)化合物：； 其中： R 1選自由苯基、吡啶基及1,3-苯并噻唑-4-基組成之群，其中該苯基及吡啶基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素；C 1-C 8烷基；-O-R 5，其中R 5選自由C 1-C 8烷基、-CF 3、-CHF 2及-(CH 2) p-CF 3組成之群，其中p為選自由1、2、3、4、5、6、7及8組成之群之整數；-S-CF 3；-NR 6R 7，其中R 6及R 7選自由H及C 1-C 4烷基組成之群； R 3及R 4為H或-CF 3，限制條件為若R 3為H，則R 4為-CF 3，且若R 4為H，則R 3為-CF 3； R 2b選自由H、C 1-C 4烷基及鹵素組成之群；且R 14為C 1-C 4烷基； R 14為C 1-C 4烷基；且 R 15為O或NR 10，其中R 10為H或C 1-C 4烷基。
- 如請求項175之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基、2-丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-異丙氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、2-異丙基苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(三氟甲基硫基)苯基、2-二甲基胺基苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三氟苯基、3,5-二氯苯基、6-三氟甲基-3-吡啶基、1,3-苯并噻唑-4-基、4-二氟甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基，及2-氯苯基。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-c)化合物：； 其中： R 1為
；其中： R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 4烷基、鹵素、C 1-C 4烷氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3及-NR 5R 6，其中R 5及R 6為C 1-C 4烷基，限制條件為R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e中之至少一者不為H；及 其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項177之化合物，其中： (i) R 4a為鹵素；R 2a選自由H、C 1-C 4烷基、鹵素及C 1-C 4烷氧基組成之群；R 3a為H或鹵素；R 5a為H或鹵素；且R 6a為H； (ii) R 2a及R 4a各自為C 1-C 4烷氧基； (iii) R 4a為-OF 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (iv) R 4a為-OCHF 2；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (v) R 4a為-OCH 2F；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (vi) R 4a為-OCH 2F 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a、R 5a及R 6a各自為H； (vii) R 3a為鹵素；R 2a為H或鹵素；R 4a及R 5a為H；且R 6a為H或鹵素；及 (viii) R 2為-NR 5R 6；且R 3a、R 4a、R 5a及R 6a各自為H。
- 如請求項178之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：
。
- 如請求項177之化合物，其中該式(IV-c)化合物選自由以下組成之群： 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3,4,5-三氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3,6-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3-氟-4-三氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3-氟-4-二氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3-氟-4-氟甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及 3-(2-二甲基胺基苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-d)化合物：； 其中： R 1為
；其中： R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 4烷基、鹵素、C 1-C 4烷氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3及-NR 5R 6，其中R 5及R 6為C 1-C 4烷基，限制條件為R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e中之至少一者不為H；及 其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項181之化合物，其中： (i) R 4a為鹵素；R 2a選自由H、C 1-C 4烷基、鹵素及C 1-C 4烷氧基組成之群；R 3a為H或鹵素；R 5a為H或鹵素；且R 6a為H； (ii) R 2a及R 4a各自為C 1-C 4烷氧基； (iii) R 4a為-OF 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (iv) R 4a為-OCHF 2；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (v) R 4a為-OCH 2F；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (vi) R 4a為-OCH 2F 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a、R 5a及R 6a各自為H； (vii) R 3a為鹵素；R 2a為H或鹵素；R 4a及R 5a為H；且R 6a為H或鹵素；及 (viii) R 2為-NR 5R 6；且R 3a、R 4a、R 5a及R 6a各自為H。
- 如請求項182之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：
。
- 如請求項181之化合物，其中該式(IV-d)化合物選自由以下組成之群： 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及 3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-e)化合物：； 其中： R 3選自由以下組成之群：-CF 2H、-CH 2F、鹵素、-OCF 3、-OCHF 2、-OCFH 2、環丙基、分支鏈或直鏈C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氰基、硝基、-SCF 3及SF 5；且 R 4選自由H及分支鏈或直鏈C 1-C 4烷基組成之群。
- 如請求項185之化合物，其中該式(IV-e)化合物選自由以下組成之群： 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氯-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(氟甲氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-溴-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-環丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-三級丁基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-異丙基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5,6-二甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-5-甲基-6-甲氧基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-氰基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-硝基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-((三氟甲基)硫基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(S-甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(五氟-λ 6-硫烷基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-f)化合物：； 其中： R 1為
；其中： R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 4烷基、鹵素、C 1-C 4烷氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3及-NR 5R 6，其中R 5及R 6為C 1-C 4烷基，限制條件為R 1a、R 1b、R 1c、R 1d及R 1e中之至少一者不為H。
- 如請求項187之化合物，其中： (i) R 4a為鹵素；R 2a選自由H、C 1-C 4烷基、鹵素及C 1-C 4烷氧基組成之群；R 3a為H或鹵素；R 5a為H或鹵素；且R 6a為H； (ii) R 2a為C 1-C 4烷氧基且R 4a選自由C 1-C 4烷氧基及鹵素組成之群； (iii) R 4a為-OF 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (iv) R 4a為-OCHF 2；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (v) R 4a為-OCH 2F；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a及R 6a各自為H；R 5a為H或鹵素； (vi) R 4a為-OCH 2F 3；R 2a選自由H、鹵素及C 1-C 4烷基組成之群；R 3a、R 5a及R 6a各自為H； (vii) R 3a為鹵素；R 2a為H或鹵素；R 4a及R 5a為H；且R 6a為H或鹵素；及 (viii) R 2為-NR 5R 6；且R 3a、R 4a、R 5a及R 6a各自為H。
- 如請求項187之化合物，其中R 1選自由以下組成之群：
。
- 如請求項187之化合物，其中該式(IV-f)化合物選自由以下組成之群： N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二氯苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,4-二甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-4-(氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺鹽酸鹽； 3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-(氟甲氧基)-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,5-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(3-氟-4-(氟甲氧基)苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺； 3-(2-(二甲基胺基)苯氧基)-N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺；及 N-(3-(N,S-二甲磺亞胺醯基)苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺。
- 如請求項171之化合物，其中該化合物為式(IV-g)化合物：； 其中： R 1選自由以下組成之群：4-二氟甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4-二氟苯基； R 20為C 1-C 4烷基；且 R 21為H或C 1-C 4烷基。
- 一種用於調節Na v1.8鈉離子通道之方法，該方法包含向有需要之個體投與調節有效量之如請求項149至191中任一項之式(I-VI)化合物。
- 一種用於抑制Na v1.8之方法，該方法包含向有需要之個體投與抑制有效量之如請求項149至191中任一項之式(I-VI)化合物。
- 一種用於治療及/或減少與Na v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症之症狀的方法，該方法包含向需要治療之個體投與治療有效量之如請求項149至191中任一項之式(I-VI)化合物以治療及/或減少該病況、疾病或病症之症狀。
- 如請求項194之方法，其中與Na v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症選自由以下組成之群：疼痛、呼吸道疾病、神經病症，及精神疾病，及其組合。
- 如請求項195之方法，其中該疼痛選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、勞動疼痛、神經性膀胱、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷，及其組合。
- 如請求項194之方法，其中該疾病或病況選自由以下組成之群：HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛(eudynia)、熱敏感、類肉瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙(dystonia)、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊腫性纖維化、假性多醛固酮症(pseudoaldosteronism)、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下、雙相抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部型及全身型強直性癲癇發作、腿不寧症候群、心律不整、纖維肌痛、中風或神經創傷所致之缺血病況下之神經保護、心搏過速心律不整、心房顫動、心室顫動，及皮特霍普金斯症候群(Pitt Hopkins Syndrome，PTHS)。
- 如請求項194之方法，其進一步包含向該個體投與一或多種另外治療劑。
- 如請求項198之方法，其中該一或多種另外治療劑選自由以下組成之群：乙醯胺苯酚、一或多種NSAID、類鴉片鎮痛劑，及其組合。
- 一種如請求項149至191之式(I-IV)化合物之用途，其係用於製造用以治療與Na v1.8活性或表現增加相關之病況、疾病或病症於罹患此病症之個體的藥劑。
- 一種式(I)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R 1為-CN、-CF 3、視情況經取代之5或6個環成員之環，包括芳基或雜芳基環，其中該5或6個環成員之環視情況在該環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員之環上之取代選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； R 2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R 3為鹵素、烷基或烷氧基； R 4為鹵素、烷基或H； R 5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； X為CH或N；且 Z為CH或N， 其中X及Z不均為CH； R 2為-CH 3、-CD 3或-CT 3，其中D為氘且T為氚； R 3為-CH 3、-CD 3或-CT 3，其中D為氘且T為氚。
- 一種式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Y為N或CR 13； A及B獨立地為芳基、雜芳基，或含有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子的3員至6員環；其中A未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代： H、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、SR'、-CH 2-環烷基、-CF 2-環烷基、-CH(CH 3)-環烷基、-CH 2-芳基、-CF 2-芳基、-CH(-CH 3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH 2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSOR'、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、SO 2R'、三氟甲基、溴基、氯基、氟基、環丙基甲基、磺醯基甲基、3員至6員環烷基、3員至6員雜環烷基，各可具有一或多個取代基，其中該3員至6員雜環烷基包含至少一個獨立地選自O、S及N之雜原子； R 12、R 13及R 14個別地選自：H、CF 3、鹵基、C1-C6烷基、分支鏈烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-CH 2-環烷基、-CF 2-環烷基、-CH(CH 3)-環烷基、-CH 2-芳基、-CF 2-芳基、-CH(-CH 3)-芳基、C(=O)-烷基、-C(=O)環烷基、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH 2、羥基、-COOH(及其酯)、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、胺基、NR'R''-NHSO 2R1、-NHC(=O)-烷基-NH(C=O)NR'R''、螺環基、𠰌啉基、吡咯啶基、哌啶基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該5或6個環成員之環視情況在環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員之環上之取代選自以下：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、-C(=O)-NH-烷基、-C(=O)NH 2氰基、CF 3、CHF 2、OCH 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； 取代基R'及R''可獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基，及經取代、未經取代之雜芳基，或CD 3。
- 如請求項202之化合物，其中A為CH 2CF 3。
- 如請求項202之化合物，其中A為。
- 一種式(V)化合物，， A及B如式(IV)中所描述 R 2如式(II)中所描述 R 13及R 14如式(IV)中所描述 X為CH或N； Y為NR 8或O； Z為CH、N或N-O。
- 一種式(I)化合物：， 其中： R 1為-CN、-CF 3、視情況經取代之5或6個環成員之環，包括芳基或雜芳基環，其中該5或6個環成員之環視情況在該環中包括一或多個N或S，其中該5或6個環成員之環上之取代選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； R 2為烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R 3為鹵素、烷基或烷氧基； R 4為鹵素、烷基或H； R 5為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯亞胺基、烷基磺醯胺、氰基、CF 3、OCF 3、各環具有5或6個成員之稠合雜環基、具有5或6個環成員之雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基，各在化合價允許之情況下視情況經取代； X為CH或N；且 Z為CH或N， 限制條件為X及Z不可均為CH， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項206之化合物，其中R 2選自由以下組成之群：-CH 3、-CD 3或-CT 3，且其中D為氘且T為氚。
- 如請求項206之化合物，其中R 3選自由以下組成之群：-CH 3、-CD 3或-CT 3，且其中D為氘且T為氚。
- 如請求項206之化合物，其中R 5視情況經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基或鹵素取代。
- 一種化合物，其選自實例7至101中所述之化合物。
- 一種化合物，其選自實例103至105中所述之化合物。
- 一種化合物，其選自實例110至114中所之化合物。
- 一種化合物，其選自實例119中所述之化合物。
- 一種化合物，其選自實例121中所述之化合物。
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