ES2677714T3 - Nueva forma polimórfica de un agonista del adrenorreceptor beta-2 de acción prolongada - Google Patents

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Abstract

Forma polimórfica de tartrato de arformoterol, designado como forma D, que es caracterizado por como mínimo uno de los siguientes: (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6,8, 13,3, 13,6, 13,8, 14,1, 18,2, 18,7, 20,0 ± 0,2 grados dos theta; o (ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotérmico con un inicio a 119-120ºC, y un máximo a 129-131ºC, seguido de un pico exotérmico con un máximo a 137-138ºC; en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotérmico adicional con un inicio 10 a 168-170ºC.

Description

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DESCRIPCION
Nueva forma polimorfica de un agonista del adrenorreceptor beta-2 de action prolongada CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a una nueva forma polimorfica de un agonista del adrenorreceptor beta-2 de accion prolongada, tartrato de arformoterol. Ademas, la presente invencion se refiere a compuestos intermedios en la preparation de la nueva forma polimorfica, procedimientos para obtener la nueva forma polimorfica y a composiciones y utilizaciones de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCION
El formoterol, (+/-)N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]formamida, es un agonista adrenorreceptor selectivo de p2 altamente potente que tiene un efecto broncodilatador de larga duration cuando se inhala. Esta representado por la siguiente formula estructural:
imagen1
El formoterol se dio a conocer por primera vez en la solicitud de patente japonesa 13121 (equivalente al documento US 3.994.974), en el que el formoterol se sintetiza por N-alquilacion utilizando un bromuro de fenacilo.
El formoterol tiene dos centros quirales, cada uno de los cuales puede existir en dos configuraciones diferentes. Esto da como resultado cuatro combinaciones diferentes: (R,R), (S,S), (S,R) y (R,S). El formoterol esta disponible en el mercado como una mezcla racemica de 2 enantiomeros (R,R) y (S,S) en una relation de 1:1. El nombre generico formoterol siempre se refiere a su mezcla racemica. Trofast y otros. (Chirality, 1, 443, 1991) informaron sobre la potencia estos isomeros, mostrando una disminucion en el orden de (R,R)>(R,S)>(S,R)>(S,S). El isomero (R,R), tambien conocido como arformoterol, siendo 1.000 veces mas potente que el isomero (S,S).
El arformoterol es comercializado por Sepracor como una sal de tartrato bajo la marca Brovana®. El nombre qufmico del tartrato de arformoterol es N-[2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]etil]fenil]formamida, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato (sal 1:1) y se esta representado por la siguiente formula estructural:
imagen2
Diversos procedimientos para la preparacion de formoterol, sus enantiomeros, compuestos relacionados y sus sales farmaceuticamente aceptables se dan a conocer en las Patentes de Estados Unidos 3.994.974; 5.434.304; 6.268.533 y 6.472.563; Chem. Pharm. Bull. 26, 1123-1129 (1978); Chirality 3, 443-450 (1991); Drugs of the Future 2006, 31(11), 944-952; y el documento WO 2008/035380A2. El documento US 6.268.533 da a conocer sales de arformoterol y un metodo para producirlas; entre estas sales, se utilizo L-tartrato para producir L-tartrato de R,R- formoterol (en lo sucesivo, tartrato de arformoterol). El documento US 6.268.533 da a conocer ademas formas polimorficas de tartrato de arformoterol denominadas P1 y P2, caracterizadas mediante calorimetrfa diferencial de barrido (DSC). El polimorfo P1 en forma pura exhibe un pico a aproximadamente 193°C en DSC y una solubilidad en agua a 25°C en la medida de 15,4 mg/ml. El polimorfo p2 en forma pura exhibe un pico de transition a aproximadamente 179°C en DSC y una solubilidad en agua a 25°C en la medida de 26,7 mg/ml.
El documento US 6.472.563 da a conocer un polimorfo cristalino adicional de tartrato de arformoterol, designado como "polimorfo C", y que se ha indicado que es util para la preparacion de "forma A" altamente pura de arformoterol. El documento US 6,472,563 renombro los polimorfos P1 y P2 del documento US 6.268.533 como "polimorfo A" (es decir, forma A) y "polimorfo B", respectivamente. Los picos de XRPD y el espectro de FTIR para las formas polimorficas A, B y C tambien se dan a conocer en el documento US 6.472.563.
Los polimorfos son formas cristalinas diferentes de la misma sustancia pura en la que las moleculas tienen configuraciones espaciales diferentes entre si en estado solido. Segun los requisitos reglamentarios de EE.UU. y otros pafses, por ejemplo, los requisitos de las buenas practicas de fabrication ("GMP") de la FDA, cuando se preparan composiciones farmaceuticas que contienen ingredientes activos para la administration a mamfferos,
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existe la necesidad de producir formas cristalinas, o polimorfos, que sean tan puros y tan estables como sea posible. Las diferencias en las propiedades qulmicas y flsicas de las formas polimorficas de un ingrediente activo, tales como el punto de fusion, la reactividad qulmica y la solubilidad aparente, pueden tener un efecto directo en la capacidad de procesar y/o fabricar el ingrediente activo y sus composiciones farmaceuticas, as! como en su estabilidad, disolucion y biodisponibilidad.
El tartrato de arformoterol se comercializa como una solucion acuosa esteril, transparente e incolora para inhalacion. Por lo tanto, es deseable desarrollar una forma polimorfica pura y estable de tartrato de arformoterol, que muestre una forma cristalina uniforme reproducible y una alta solubilidad, lo que da como resultado mejores propiedades para su utilizacion en preparaciones farmaceuticas, particularmente en la preparacion de composiciones farmaceuticas llquidas. La preparacion de nuevas formas polimorficas y solvatos de compuestos farmaceuticamente utiles tambien proporciona una nueva oportunidad para mejorar las caracterlsticas de rendimiento de productos farmaceuticos y amplla el repertorio de materiales que los cientlficos de formulacion tienen disponibles para disenar, por ejemplo, una forma de dosificacion farmaceutica de un medicamento con un perfil de liberacion dirigida u otra caracterlstica deseada.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una nueva forma polimorfica de tartrato de arformoterol, denominada forma D y definida como en el presente documento.
Los inventores de la presente invencion han descubierto sorprendentemente que el tartrato de arformoterol puede existir ademas en una nueva forma polimorfica, denominada en el presente documento forma D. La nueva forma D muestra alta pureza, buena estabilidad y alta solubilidad en agua, lo que la hace adecuada para la formulacion farmaceutica y, en particular, para formulaciones farmaceuticas llquidas
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un nuevo solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol. Esto se puede utilizar como un intermedio en la preparacion de tartrato de arformoterol, forma D.
Un tercer aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar el solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol de la presente invencion a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas.
Un cuarto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar tartrato de arformoterol, forma D, a partir del solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol de la presente invencion.
Un quinto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar tartrato de arformoterol, forma D, a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas.
Un sexto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar tartrato de arformoterol, forma D, a partir de la base de arformoterol.
Un septimo aspecto de la presente invencion se refiere a la utilizacion del solvato en acetonitrilo de la presente invencion en la preparacion de tartrato de arformoterol, forma D.
Un octavo aspecto de la presente invencion se refiere a mezclas de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol.
Un noveno aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de mezclas de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol
Un decimo aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende de tartrato de arformoterol, forma D, o una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol, y, como mlnimo, un excipiente farmaceuticamente aceptable. La composicion puede estar en forma llquida (por ejemplo, una solucion o suspension), o una forma solida (por ejemplo, polvo para inhalacion).
En las composiciones, segun el decimo aspecto, y que contienen una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol, la composicion puede ser tal que el porcentaje en peso de la forma D sea, como mlnimo, del 30% (p/p), preferentemente del 40% al 90% (p/p), de la forma mas preferente del 50% al 80% (p/p) con relacion al peso total de la forma D y el polimorfo A.
Un undecimo aspecto de la presente invencion se refiere a tartrato de arformoterol, forma D, una mezcla, segun el octavo aspecto; o una composicion farmaceutica, segun el decimo aspecto, para su utilizacion en terapia. Un duodecimo aspecto se refiere a la forma D, una mezcla, segun el octavo aspecto, o una composicion farmaceutica, segun el decimo aspecto, para su utilizacion como un broncodilatador.
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Un decimotercer aspecto de la presente invencion se refiere a un tartrato de formoterol para su utilizacion en un metodo para efectuar broncodilatacion en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de tartrato de arformoterol, forma D, o una mezcla de la forma D y el polimorfo A del tartrato de arformoterol, o una composicion, segun el decimo aspecto.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) del polimorfo D de tartrato de arformoterol.
La figura 2 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) del solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol de la presente invencion.
La figura 3 muestra los resultados de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) y analisis termogravimetrico (TGA) de tartrato de arformoterol, forma D, en una mezcla, que contiene entre el 40 y el 50% del polimorfo A conocido.
DEFINICIONES
La expresion "distancia interplanar" tal como se utiliza en el presente documento (y denominada “valor d”) se refiere a la separacion (en A) entre los planos en la red cristalina de tartrato de arformoterol; "red cristalina" se define como la matriz de disposiciones periodicas y repetitivas de atomos que se encuentran en los solidos cristalinos.
La expresion "presion del aire de entrada" como se utiliza en el presente documento se refiere a la presion ejercida por una corriente de entrada de aire.
La expresion "distribution del tamano de partlcula" (o "PSD") como se utiliza en el presente documento se refiere a los porcentajes relativos en volumen de cada una de las fracciones de tamano diferente de una materia particulada. Las distribuciones de tamano de partlcula de la presente solicitud se pueden medir utilizando un equipo de difraccion de luz laser, tal como un Malvern Mastersizer® 2000. El tamano de partlcula se determina midiendo la distribucion angular de la luz laser dispersada por una suspension homogenea de partlculas. La distribucion del tamano se determina a partir de los datos de dispersion de la luz utilizando la teorla de la dispersion de la luz desarrollada por Gustav Mie. Otros tipos de equipos tambien son adecuados para determinar la distribucion del tamano de partlcula. Los resultados de difraccion de luz laser pueden expresarse mediante los valores d10, d50 y/o dg0, que se basan en una distribucion de volumen. El termino "dx", como se utiliza en el presente documento, significa que el x% de las partlculas en una composicion (en funcion del volumen) tienen un diametro igual o inferior a un valor d especificado. Por ejemplo, un d50 de 100 pm significa que el 50% en volumen de las partlculas tiene un diametro igual o inferior a 100 pm.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Segun el primer aspecto, la presente invencion se refiere a una forma polimorfica de tartrato de arformoterol, denominada forma D, y que se caracteriza por, como mlnimo, uno de los siguientes:
(i) un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) que tiene picos a 6,8, 13,3, 13,6, 13,8, 14,1, 18,2, 18,7, 20,0 ± 0,2 grados dos theta (es decir, angulo de Bragg); o
(ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 119-120°C, y un maximo a 129-131°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a 137-138°C; en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 168-170°C.
La forma D de tartrato de arformoterol, de la presente invencion se puede obtener en ee 100% (pureza enantiomerica). La forma D de tartrato de arformoterol de la presente invencion muestra una alta pureza qulmica, que contiene tan solo el 0,3% de las impurezas totales, segun se determina mediante HPLC. Ademas, la forma D de tartrato de arformoterol, de la presente invencion contiene una cantidad de la impureza de degradation (R)-1-(3- amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol igual o menor que el 0,2%, segun se determina mediante HPLC. Dicha forma de arformoterol D permanece estable y no muestra variation de color a temperaturas entre 5 y 30°C y presiones atmosfericas, de vaclo o inertes. Dicha forma D de tartrato de arformoterol tambien permanece polimorfica y qulmicamente estable y no muestra variacion de color despues de, como mlnimo, 6 meses de almacenamiento al vaclo a 25°C ± 2°C de temperatura y un 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a una temperatura de 40°C ± 2°C y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR). Los inventores de la presente invencion tambien han descubierto que la forma D de tartrato de arformoterol no muestra cambios polimorficos cuando se somete a trituration.
La forma D de tartrato de arformoterol de la presente invencion tiene una distribucion de tamano de partlcula d50 igual o menor que 100 pm, preferentemente menor que 50 pm, mas preferentemente menor que 20 pm, aun mas preferentemente menor que 10 pm y de la forma mas preferente menor que 5 pm.
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En una realizacion particular del primer aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 7,4, 15,9, 25,1 y 25,8 ± 0,2 grados dos theta.
En una realizacion del primer aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo, caracterizado por los valores de distancia interplanar que se muestran a continuacion:
Angulo 26 (°) (±0,2)
valor d (A)
6,8
13,01
13,3
6,65
13,6
6,49
13,8
6,40
14,1
6,27
18,2
4,87
18,7
4,73
20,0
4,44
En una realizacion particular del primer aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas valores de distancia interplanar adicionales que se muestran a continuacion:
Angulo 26 (°) (±0,2)
valor d (A)
7,4
11,99
15,9
5,58
25,1
3,54
25,8
3,45
En un ejemplo del primer aspecto, el patron de PXRD de la forma D de tartrato de arformoterol se puede representar sustancialmente como en la figura 1.
En una realizacion particular del primer aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol de la presente invencion no muestra sustancialmente perdida de peso antes de la descomposicion. La descomposicion se observa a temperaturas superiores a 167°C.
En otra realizacion particular del primer aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol de la presente invencion puede contener acetonitrilo residual no solvatado en una cantidad igual o menor que el 1% (p/p), preferentemente en una cantidad igual o menor que el 0,5% (p/p), de la forma mas preferente en una cantidad igual o menor que el 0,2% (p/p), incluso de la forma mas preferente en una cantidad igual o menor que el 0,1% (p/p).
La forma D de tartrato de arformoterol, de la presente invencion puede exhibir una solubilidad en agua, medida a 25 grados C, entre 38 y 83 mg/ml.
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, caracterizado por, como mlnimo, uno de los siguientes:
(i) un patron de difraccion de rayos X de polvo que muestra los siguientes picos a 6,5, 13,7, 17,9, 18,4, 20,3, 21,6, 24,6 y 24,8 ± 0,2 grados dos theta; o
(ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 124-125°C, y un maximo a 134-136°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a 140-141°C; en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 170-172°C.
El solvato del segundo aspecto se puede utilizar como un intermedio en la preparacion de la forma D de tartrato de arformoterol,
En una realizacion particular del segundo aspecto, el solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 13,2, 16,6, 19,2, 23,3, y 25,1 ±0,2 grados dos theta.
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En una realizacion del segundo aspecto, el solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo, caracterizado por los valores de distancia interplanar que se muestran a continuacion:
Angulo 26 (°) (±0,2)
valor d (A)
6,5
13,66
13,7
6,46
17,9
4,95
18,4
4,81
20,3
4,37
21,6
4,10
24,6
3,62
24,8
3,59
En una realizacion particular del segundo aspecto, el solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas valores de distancia interplanar adicionales que se muestran a continuacion:
Angulo 26 (°) (±0,2)
valor d (A)
13,2
6,72
16,6
5,32
19,2
4,62
23,3
3,82
25,1
3,54
En una realizacion preferente del segundo aspecto, el solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol contiene acetonitrilo solvatado en una cantidad entre el 0,2 y el 5% (p/p), preferentemente en una cantidad entre el 1,6 y el 4,1% (p/p), de la forma mas preferente en una cantidad entre el 2 y el 4% (p/p). El solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol puede contener acetonitrilo residual no solvatado en una cantidad igual o inferior al 1% (p/p), preferentemente en una cantidad igual o inferior al 0,5% (p/p), de la forma mas preferente en una cantidad igual o inferior al 0,2% (p/p), incluso de la forma mas preferente en una cantidad igual o inferior al 0,1% (p/p).
En un ejemplo del segundo aspecto, el patron de PXRD del solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol se puede representar sustancialmente como en la figura 2.
Un tercer aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar el solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol del segundo aspecto a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de las mismas, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmg) y a una temperatura entre 20 y 45°C; o secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 20 y 45°C, para producir solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol;
en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a) es una mezcla de alcohol y agua, la relacion de alcohol/agua esta entre 1:1 y 1:9, preferentemente entre 1:1 y 1:5, de la forma mas preferente entre 1:2 y 1:4.
En una realizacion preferente, el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona de metanol, etanol e isopropanol. En una realizacion mas preferente, el alcohol es metanol o etanol.
En una realizacion del tercer aspecto, el tartrato de arformoterol proporcionado en la etapa (a) puede comprender otras formas polimorficas (es decir, distintas de la forma D) de tartrato de arformoterol y mezclas de las mismas.
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En otra realizacion preferente del tercer aspecto, la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta entre 60 y 65°C.
En una realizacion preferente del tercer aspecto, la relacion entre el disolvente utilizado en la etapa (a) el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es, como mlnimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:5, mas preferentemente entre 1:2 y 1:4. La relacion entre el disolvente en la etapa (a) y el acetonitrilo no es crltica, aunque es preferente que la cantidad de acetonitrilo sea mayor que la cantidad de disolvente.
En una realizacion preferente del tercer aspecto, las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon. Preferentemente, se realizan en atmosfera de nitrogeno.
En una realizacion particular del tercer aspecto, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo a una presion que oscila entre 100 y 5.333 (0,75 y 40 mmHg), preferentemente entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), de la forma mas preferente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg), y a una temperatura controlada entre 20 y 45°C, preferentemente entre 25 y 40°C, de la forma mas preferente entre 30 y 40°C. En otra realizacion, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo bajo presion de aire de entrada (presion atmosferica); y a una temperatura controlada entre 20 y 45°C, preferentemente entre 25 y 40°C, de la forma mas preferente entre 30 y 40°C.
En una realizacion mas preferente del tercer aspecto de la presente invencion, el procedimiento para preparar el solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol del segundo aspecto a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un alcohol, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) y a una temperatura entre 20 y 45°C; o secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 20 y 45°C, para producir solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol;
en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona de metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol o etanol
El metodo, segun el tercer aspecto de la presente invencion, es simple y permite obtener un solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, que puede utilizarse como un intermedio en la preparacion de la nueva forma D de tartrato de arformoterol. Dicha forma D muestra una alta pureza qulmica (el nivel de impurezas totales es de tan solo el 0,3%, segun lo determinado por HPLC), se mantiene estable y no muestra variacion de color a temperaturas entre 5 y 30°C y presiones atmosfericas, de vaclo o inertes. Dicha forma D de tartrato de arformoterol tambien permanece polimorfica y qulmicamente estable y no muestra variacion de color despues de, como mlnimo, 6 meses de almacenamiento al vaclo a 25°C ± 2°C de temperatura y 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a una temperatura de 40°C ± 2°C y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR).
Un cuarto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol del primer aspecto, a partir del solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol del segundo aspecto, que comprende la etapa de secado de los cristales de solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, obtenidos por ejemplo como se da a conocer en el tercer aspecto de la presente invencion, bajo presion de aire de entrada (presion atmosferica) o bajo vaclo a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg), y a una temperatura entre 50 y 90°C.
Como se da a conocer en el tercer aspecto, la relacion de alcohol/agua utilizada en la etapa (a) de la misma, cuando el disolvente utilizado en dicha etapa es una mezcla de alcohol y agua, esta entre 1:1 y 1:9, preferentemente entre 1:1 y 1:5, de la forma mas preferente entre 1:2 y 1:4. La relacion de alcohol/agua entre 1:1 y 1:9 conduce a la formacion de la forma D. A medida que la relacion de alcohol a agua aumenta por encima de 1:1 (es decir, la cantidad de alcohol es mayor que la cantidad de agua), se obtienen las mezclas de la forma D y la forma A.
En una realizacion particular del cuarto aspecto, la presion aplicada durante el secado oscila entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg), preferentemente entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), de la forma mas preferente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,24 mmHg). En otra realizacion, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo bajo presion de aire de entrada (presion atmosferica).
En una realizacion preferente del cuarto aspecto, el secado se lleva a cabo a una temperatura entre 60 y 80°C. En una realizacion mas preferente, la temperatura es 80°C.
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El metodo, segun el cuarto aspecto de la presente invencion, es simple y permite que el producto final (forma D de tartrato de arformoterol) se obtenga con una alta pureza quimica (el nivel de impurezas totales es de tan solo el 0,3%, segun lo determinado por HPLC). Ademas, la forma D de tartrato de arformoterol obtenida segun el cuarto aspecto de la presente invencion contiene una cantidad de la impureza de degradation (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil) -2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol igual o menor que el 0,2%, segun se determina mediante HPLC. Dicha forma D de tartrato de arformoterol permanece estable y no muestra variation de color a temperaturas entre 5 y 30°C y presiones atmosfericas, de vacio o inertes. Los inventores de la presente invencion tambien han descubierto que la forma D de tartrato de arformoterol no muestra cambios polimorficos cuando se somete a trituration. Dicha forma D de tartrato de arformoterol tambien permanece polimorfica y quimicamente estable y no muestra variacion de color despues de, como minimo, 6 meses de almacenamiento al vacio a 25°C ± 2°C de temperatura y un 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a una temperatura de 40°C ± 2°C y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR).
De manera similar al cuarto aspecto, la forma D de tartrato de arformoterol de la presente invencion se puede obtener a partir de otros solvatos de tartrato de arformoterol tales como solvato en acetato de etilo, acetona, diclorometano, tetrahidrofurano, metilsulfoxido, dimetilformamida o tolueno; preferentemente solvato en acetato de etilo o solvato en tetrahidrofurano. Dichos solvatos de tartrato de arformoterol se pueden preparar siguiendo el procedimiento descrito en el tercer aspecto de la presente invencion, con la unica diferencia de que se anade acetato de etilo o tetrahidrofurano en la etapa (c) en lugar de acetonitrilo.
Un quinto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar la forma D del tartrato de arformoterol del primer aspecto a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales al vacio a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) y a una temperatura entre 50 y 90°C, para producir forma D de tartrato de arformoterol;
en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a) es una mezcla de alcohol y agua, la relation de alcohol/agua esta entre 1:1 y 1:9, preferentemente entre 1:1 y 1:5, de la forma mas preferente entre 1:2 y 1:4.
La relacion de alcohol/agua entre 1:1 y 1:9 conduce a la formation de la forma D. A medida que la relacion de alcohol a agua aumenta por encima de 1:1 (es decir, la cantidad de alcohol es mayor que la cantidad de agua), se obtienen las mezclas de la forma D y la forma A. En una realization preferente, el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona de metanol, etanol e isopropanol. En una realizacion mas preferente, el alcohol es metanol o etanol.
En una realizacion del quinto aspecto, el tartrato de arformoterol proporcionado en la etapa (a) puede comprender otras formas polimorficas (es decir, distintas de la forma D) de tartrato de arformoterol y mezclas de las mismas.
En otra realizacion preferente del quinto aspecto, la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta entre 60 y 65°C.
En una realizacion preferente del quinto aspecto, la relacion entre el disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es, como minimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:5, mas preferentemente entre 1:2 y 1:4. La relacion entre el disolvente en la etapa (a) y el acetonitrilo de la etapa (c) no es critica, aunque es preferente que la cantidad de acetonitrilo sea mayor que la cantidad de disolvente, ya que permite la obtencion de la forma D de tartrato de arformoterol, que tiene mejores rendimientos.
En otra realizacion preferente del quinto aspecto, la mezcla de la etapa (b) se siembra con forma D de tartrato de arformoterol una vez que se ha anadido el acetonitrilo de la etapa (c).
En una realizacion preferente del quinto aspecto, las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon. Preferentemente, se realizan en atmosfera de nitrogeno.
En una realizacion particular del quinto aspecto, los cristales obtenidos en la etapa (d) pueden purificarse ademas, antes del secado de la etapa (e). En una realizacion preferente, la purification se lleva a cabo mediante cristalizacion a partir de un unico disolvente o una combination de disolventes, seleccionados de metanol, etanol e isopropanol; preferentemente metanol y/o etanol; de la forma mas preferente metanol. La cristalizacion puede llevarse a cabo mas de una vez, si es necesario. Dicha cristalizacion puede realizarse preferentemente en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon.
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En una realizacion particular, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo a una presion que oscila entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) preferentemente entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), de la forma mas preferente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg) y a una temperatura controlada entre 50 y 90°C, preferentemente entre 60 y 80°C, mas preferentemente a 80°C.
En una realizacion mas preferente del quinto aspecto de la presente invencion, el procedimiento para preparar el solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol del segundo aspecto a partir de otras formas polimorficas del tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un alcohol, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) y a una temperatura entre 50 y 90°C, para producir forma D de tartrato de arformoterol;
en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona de metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol o etanol.
El metodo, segun el quinto aspecto de la presente invencion, es simple y permite que el producto final (forma D de tartrato de arformoterol) se obtenga con una alta pureza qulmica (el nivel de impurezas totales es de tan solo el 0,3%, segun lo determinado por HPLC). Ademas, de tartrato de arformoterol, forma D, obtenida, segun el quinto aspecto de la presente invencion, contiene una cantidad de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4- hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol igual o menor que el 0,2%, segun se determina mediante HplC. Dicha forma D de tartrato de arformoterol permanece estable y no muestra variacion de color en condiciones ambientales a temperaturas entre 5 y 30°C y presiones atmosfericas, de vaclo o inertes. Los inventores de la presente invencion tambien han descubierto que la forma D de tartrato de arformoterol no muestra cambios polimorficos cuando se tritura. Dicha forma D de tartrato de arformoterol tambien permanece polimorfica y qulmicamente estable y no muestra variacion de color despues de, como mlnimo, 6 meses de almacenamiento al vaclo a 25°C ± 2°C de temperatura y un 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a una temperatura de 40°C ± 2°C y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR).
Un sexto aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar la forma D del tartrato de arformoterol del primer aspecto a partir de base de arformoterol, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de base de arformoterol con un alcohol o con una combinacion de acetonitrilo y un alcohol, a una temperatura entre 15 y 60°C;
b) anadir una solucion de acido L-tartarico en un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a la mezcla obtenida en la etapa (a);
c) enfriar la mezcla de la etapa (b), cuando sea necesario, a una temperatura entre 30 y 15°C, seguido de agitacion para obtener un solido;
d) enfriar ademas la mezcla de la etapa (c) a una temperatura entre 0 y 10°C; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 30 y 50°C para producir forma D de tartrato de arformoterol.
En una realizacion preferente, el alcohol utilizado en las etapas (a) y (b) es el mismo y se selecciona de metanol, etanol e isopropanol. En una realizacion mas preferente, el alcohol es metanol o etanol. En la realizacion mas preferente, el alcohol es metanol.
En otra realizacion preferente del sexto aspecto, la mezcla proporcionada en la etapa (a) es una mezcla de base de arformoterol con un alcohol y la solucion utilizada en la etapa (b) es una solucion de acido L-tartarico en un alcohol. En una realizacion mas preferente, dicho alcohol utilizado en las etapas (a) y (b) es el mismo y se selecciona de metanol, etanol e isopropanol, preferentemente de metanol o etanol, de la forma mas preferente es metanol. La utilizacion de alcohol en las etapas (a) y (b) permite obtener forma D de tartrato de arformoterol que tiene buen rendimiento y pureza por HPLC sin la necesidad de utilizar acetonitrilo.
La relacion de alcohol/acetonitrilo utilizada en la etapa (a), cuando se utiliza una combinacion de un alcohol y acetonitrilo, esta, preferentemente, entre 1:0,1 y 1:5, de la forma mas preferente entre 1:1 y 1:4.
En otra realizacion preferente, la mezcla de la etapa (a) esta, preferentemente, a una temperatura entre 20 y 60°C.
En otra realizacion preferente del sexto aspecto, la mezcla de la etapa (b) se siembra con forma D de tartrato de arformoterol una vez que se ha anadido el acetonitrilo de la etapa (c).
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En otra realizacion preferente del sexto aspecto, la temperatura del enfriamiento llevado a cabo en la etapa (d) esta, preferentemente, entre 0 y 5°C.
En una realizacion preferente del sexto aspecto, las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon. Preferentemente, se realizan en atmosfera de nitrogeno.
En una realizacion particular del sexto aspecto, los cristales obtenidos en la etapa (d) pueden purificarse ademas, antes del secado de la etapa (e). En una realizacion preferente, la purificacion se lleva a cabo mediante cristalizacion a partir de un unico disolvente o una combinacion de disolventes, seleccionados de metanol, etanol e isopropanol; preferentemente metanol y/o etanol; mas preferentemente metanol. La cristalizacion puede llevarse a cabo mas de una vez, si es necesario. Dicha cristalizacion puede realizarse, preferentemente, en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon.
En una realizacion preferente del sexto aspecto, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo bajo presion de aire de entrada (presion atmosferica); y a una temperatura controlada entre 30 y 50°C, preferentemente entre 35 y 45°C, de la forma mas preferente a 40°C. En otra realizacion, el secado de la etapa (e) se realiza a una presion entre 0,75 y 40 mm de Hg, sin la utilizacion de presion de aire de entrada; y a una temperatura controlada entre 30 y 50°C, preferentemente entre 35 y 45°C, de la forma mas preferente a 40°C.
En una realizacion mas preferente del sexto aspecto de la presente invencion, el procedimiento para preparar la forma D del tartrato de arformoterol del primer aspecto a partir de base de arformoterol, comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de base de arformoterol con un alcohol, a una temperatura entre 15 y 60°C;
b) anadir una solucion de acido L-tartarico en un alcohol a la mezcla obtenida en la etapa (a);
c) enfriar la mezcla de la etapa (b) a una temperatura entre 30 y 15°C, cuando sea necesario, seguido de agitacion para obtener un solido;
d) enfriar ademas la mezcla de la etapa (c) a una temperatura entre 0 y 10°C; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 30 y 50°C para producir la forma D de tartrato de arformoterol;
en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) y (b) se selecciona de metanol, etanol o isopropanol, preferentemente metanol o etanol, de la forma mas preferente metanol.
En una realizacion mas preferente del sexto aspecto de la presente invencion, el procedimiento para preparar la forma D del tartrato de arformoterol del primer aspecto a partir de base de arformoterol, comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de base de arformoterol con un alcohol, a una temperatura entre 15 y 60°C;
b) anadir una solucion de acido L-tartarico en un alcohol a la mezcla obtenida en la etapa (a);
c) enfriar la mezcla de la etapa (b), cuando sea necesario, a una temperatura entre 30 y 15°C, seguido de agitacion para obtener un solido;
d) enfriar ademas la mezcla de la etapa (c) a una temperatura entre 0 y 5°C; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 30 y 50°C para producir la forma D de tartrato de arformoterol;
en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) y (b) se selecciona de metanol, etanol o isopropanol, preferentemente metanol o etanol, de la forma mas preferente metanol; y las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon.
El metodo, segun el sexto aspecto de la presente invencion, es simple, y permite que el producto final (forma D de tartrato de arformoterol) se obtenga con una elevada pureza qulmica (el nivel de impurezas totales es de tan solo el 0,3%). Ademas, la forma D de tartrato de arformoterol obtenida. segun el sexto aspecto de la presente invencion, contiene una cantidad de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]etanol igual o menor que 0,2%, segun se determina por HPLC. Dicha forma D de tartrato de arformoterol permanece estable y no muestra variacion de color a temperaturas entre 5 y 30°C y presiones atmosfericas, de vaclo o inertes. Los inventores de la presente invencion tambien han descubierto que la forma D de tartrato de arformoterol no muestra cambios polimorficos cuando se tritura. Dicha forma D de tartrato de arformoterol tambien permanece polimorfica y qulmicamente estable y no muestra variacion de color despues de, como mlnimo, 6 meses de almacenamiento al vaclo a 25°C ± 2°C de temperatura y un 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a una temperatura de 40°C ± 2°C y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR).
El tartrato de arformoterol solido cristalino obtenido u obtenible, segun cualquiera de los procedimientos descritos en el cuarto, quinto o sexto aspecto, es un tartrato de arformoterol altamente puro caracterizado por que contiene menos del 0,5% de las impurezas qulmicas totales, basado en el peso total del solido cristalino. Ademas, el tartrato de arformoterol solido cristalino obtenido u obtenible, segun cualquiera de los procedimientos descritos en el cuarto, quinto o sexto aspecto, es un tartrato de arformoterol altamente puro caracterizado por que contiene menos de igual o menos del 0,2% de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]etanol) basandose en el peso total del solido cristalino. Dicha forma D de tartrato de arformoterol
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cristalino tambien se caracteriza por tener una alta estabilidad polimorfica y qulmica a lo largo del tiempo, permaneciendo, como mlnimo, un 95%, preferentemente mas de un 97%, mas preferentemente mas de un 99%, en la forma D polimorfica; y manteniendo los niveles de impurezas qulmicas totales por debajo del 0,5% (que contienen una cantidad de la impureza de degradation (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]etanol igual o menor que el 0,2%), despues de, como mlnimo, 6 meses de almacenamiento bajo vaclo a 25°C ± 2°C de temperatura y un 60% ± 5% de humedad relativa (HR), y/o a 40°C ± 2°C de temperatura y un 75% ± 5% de humedad relativa (HR).
Un septimo aspecto de la presente invention se refiere a la utilization del solvato en acetonitrilo del segundo aspecto, en la preparation de forma D de tartrato de arformoterol del primer aspecto.
Un octavo aspecto de la presente invencion se refiere a una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol.
En una realization preferente del octavo aspecto, las mezclas de la presente invencion comprenden polimorfo A y forma D en cantidades tales que el porcentaje en peso de la forma D es, como mlnimo, el 30% (p/p), preferentemente del 40% al 90% (p/p), mas preferentemente del 50% al 80% (p/p), con respecto al peso total de la forma D y el polimorfo A.
En una realizacion del octavo aspecto, dichas mezclas de la forma D de tartrato de arformoterol y el polimorfo A conocido de tartrato de arformoterol se caracterizan por un termograma de DSC que muestra un primer pico endotermico con un inicio a aproximadamente 123-125°C y un maximo aproximadamente 130-131°C; seguido por un pico exotermico con un maximo de aproximadamente 137-138°C; y un segundo pico endotermico con un maximo a aproximadamente 191-192°C, una caracterlstica del polimorfo A conocido.
En un ejemplo del octavo aspecto, los resultados de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) y analisis termogravimetrico (TGA) de las mezclas de forma D de tartrato de arformoterol que tienen entre el 40 y el 50% del polimorfo A conocido, pueden representarse sustancialmente como en la figura 3.
Las propiedades flsicas de los dos polimorfos separados (forma D y forma A) se compararon con las propiedades flsicas de las mezclas de la presente invencion. Se descubrio que las mezclas polimorficas con diferentes composiciones polimorficas tienen propiedades flsicas practicamente invariables, en particular caracterlsticas termicas, en comparacion con los polimorfos separados (forma A y forma D). Por lo tanto, incluso si hay una transformation polimorfica, las caracterlsticas termicas de la mezcla polimorfica pueden permanecer sustancialmente iguales, lo que es ideal para la formulacion.
Un noveno aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de mezclas de la forma D y el polimorfo A del tartrato de arformoterol del octavo aspecto, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente que es una mezcla de un alcohol y agua, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion entre 0,75 y 40 mm Hg y a una temperatura entre 50 y 90°C;
en el que la relation de alcohol:agua utilizada en la etapa (a) es superior a 1:1 y hasta 5:1, preferentemente entre 2:1 y 4:1, mas preferentemente 3:1 y 4:1. Como se describio previamente para el tercer aspecto, la relacion de alcohol/agua entre 1:1 y 1:9 conduce a la formation de la forma D en lugar de la forma A. A medida que la relacion de alcohol a agua aumenta por encima de 1:1, se obtienen las mezclas de forma D y forma A. En una realizacion preferente, el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona de metanol y etanol.
En una realizacion del noveno aspecto, el tartrato de arformoterol de la etapa (a) se puede cristalizar a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol (es decir, distintas de la forma D) y mezclas de las mismas.
En otra realizacion preferente del noveno aspecto, la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta entre 60 y 65°C.
En una realizacion preferente del noveno aspecto, la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es, como mlnimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:5, mas preferentemente entre 1:1 y 1:4, de la forma mas preferente entre 1:2 y 1:3. La relacion de disolvente en la etapa (a) a acetonitrilo de la etapa (c) no es crltica, aunque es preferente que, cuando se utilice, la cantidad de acetonitrilo sea mayor que la cantidad de disolvente, ya que permite obtener mezclas de la forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol que tiene buenos rendimientos.
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En una realizacion preferente del noveno aspecto, las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon. Preferentemente, se realizan en atmosfera de nitrogeno.
En una realizacion particular del noveno aspecto, los cristales obtenidos en la etapa (d) pueden purificarse ademas, antes del secado de la etapa (e). En una realizacion preferente, la purificacion se lleva a cabo mediante cristalizacion a partir de un unico disolvente o una combinacion de disolventes, seleccionados de metanol, etanol e isopropanol; preferentemente metanol y/o etanol; mas preferentemente metanol. La cristalizacion puede llevarse a cabo mas de una vez, si es necesario. Dicha cristalizacion puede realizarse, preferentemente, en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon.
En una realizacion particular, el secado de la etapa (e) se lleva a cabo a una presion que oscila entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg), preferentemente entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), mas preferentemente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg); y a una temperatura controlada entre 50 y 90°C, preferentemente entre 60 y 80°C.
El metodo, segun el noveno aspecto de la presente invencion, es simple, y permite obtener mezclas de la forma D y el polimorfo A conocido de tartrato de arformoterol en una alta pureza qulmica (el nivel de impurezas totales es de tan solo el 0,3%, segun se determina por HPLC).
El tartrato de arformoterol obtenido u obtenible, segun cualquiera de los procedimientos descritos en el cuarto, quinto, sexto o noveno aspecto, tiene una distribucion de tamano de partlcula d50 igual o menor que 100 pm, preferentemente menor que 50 pm, mas preferentemente menor que 20 pm, aun mas preferentemente menor que 10 pm y de la forma mas preferente menor que 5 pm.
Un decimo aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende forma D de tartrato de arformoterol, o una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol, y, como mlnimo, un excipiente farmaceuticamente aceptable. La composicion puede estar en forma llquida (por ejemplo, una solucion o suspension), o una forma solida (por ejemplo, polvo para inhalacion).
En composiciones, segun el decimo aspecto y que contienen una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol, la composicion puede ser tal que el porcentaje en peso de la forma D sea, como mlnimo, el 30% (p/p), preferentemente del 40% al 90% (p/p), de la forma mas preferente del 50% al 80% (p/p) con relacion al peso total de la forma D y el polimorfo A.
Un undecimo aspecto de la presente invencion se refiere a forma D de tartrato de arformoterol, una mezcla, segun el octavo aspecto, o una composicion farmaceutica, segun el decimo aspecto, para utilizacion en terapia.
Un duodecimo aspecto se refiere a la forma D, una mezcla, segun el octavo aspecto, o una composicion farmaceutica, segun el decimo aspecto, para utilizacion como un broncodilatador.
Un decimotercer aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para efectuar broncodilatacion en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de forma D de tartrato de arformoterol, o una mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol, o una composicion farmaceutica, segun el decimo aspecto.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en forma llquida o en forma solida. El arformoterol se comercializa como una solucion para inhalacion empaquetada en viales de dosis unitarias de polietileno de baja densidad (LDPE) de dosis unitarias de 2,1 ml. Cada vial de dosis unitaria contiene 15 mcg de arformoterol (equivalente a 22 mcg de tartrato de arformoterol) en una solucion salina isotonica esteril, y excipientes adicionales de una naturaleza estandar para tales composiciones.
Las composiciones farmaceuticas solidas pueden ser tlpicamente apropiadas cuando se combina tartrato de arformoterol con otros ingredientes activos, tales como un corticosteroide inhalado, tal como ciclesonida. La forma D de tartrato de arformoterol o las mezclas de forma D/polimorfo A (como se describio anteriormente) tambien son utiles para la preparacion de tales composiciones farmaceuticas solidas.
Debe entenderse que, cuando las caracterlsticas preferentes se presentan anteriormente en relacion con un aspecto particular de la presente invencion, esas caracterlsticas tambien pueden ser preferentes en otros aspectos de la presente invencion, segun sea apropiado.
Otros aspectos/realizaciones de la presente invencion se pueden encontrar en las siguientes clausulas:
1. Una forma polimorfica de tartrato de arformoterol, designada como forma D, que se caracteriza por, como mlnimo, uno de los siguientes:
(i) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 6,8, 13,3, 13,6, 13,8, 14,1, 18,2, 18,7, 20,0 ± 0,2 grados dos theta; o
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(ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 119-120°C, y un maximo a 129-131°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a 137-138°C;
en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 168-170°C.
2. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun la clausula 1, en el que el patron de difraccion de rayos X de polvo comprende valores de distancia interplanar a 13,01, 6,65, 6,49, 6,40, 6,27, 4,87, 4,73 y 4,44 A.
3. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, en el que el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 7,4, 15,9, 25,1 y 25,8 ± 0,2 grados dos theta.
4. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, en el que el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende, ademas, uno o mas valores de distancia interplanar a 11,99, 5,58, 3,54 y 3,45 A.
5. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo segun la figura 1.
6. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, que no muestra perdida de peso antes de la descomposicion que se observa a temperaturas superiores a 167°C.
7. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, caracterizado por que contiene menos del 0,5% de las impurezas qulmicas totales basandose en el peso total del compuesto.
8. El polimorfo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas anteriores, caracterizado por que contiene igual o menos del 0,2% de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R))-2-(4- metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol) basado en el peso total del compuesto.
9. Un solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, caracterizado por, como mlnimo, uno de los siguientes:
(i) un patron de difraccion de rayos X de polvo que muestra los siguientes picos a 6,5, 13,7, 17,9, 18,4, 20,3, 21,6, 24,6 y 24,8 ± 0,2 grados dos theta; o
(ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 124-125°C, y un maximo a 134-136°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a aproximadamente 140-141°C;
en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 170-172°C.
10. El solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol, segun la clausula 9, en el que el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende valores de distancia interplanar a 13,66, 6,46, 4,95, 4,81, 4,37, 4,10, 3,62 y 3,59 A.
11. El solvato en acetonitrilo del tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 9 a 10, en el que el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 13,2, 16,6, 19,2, 23,3 y 25,1 ± 0,2 grados dos theta.
12. El solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 9 a 11, en el que el patron de difraccion de rayos X de polvo comprende, ademas, uno o mas valores de distancia interplanar a 6,72, 5,32, 4,62, 3,82 y 3,54 A.
13. El solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 9 a 12, que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo, segun la figura 2.
14. El solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 9 a 13, que contiene una cantidad de acetonitrilo en un intervalo entre el 0,2 y el 5% (p/p), preferentemente en una cantidad entre el 1,6 y el 4,1% (p/p), mas preferentemente en una cantidad entre el 2 y el 4% (p/p).
15. Utilizacion del solvato en acetonitrilo de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 9 a 14, como intermedio en la preparacion de la forma D de tartrato de arformoterol de las clausulas 1 a 6.
16. Un procedimiento para preparar solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 9 a 14, a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
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c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion de entre 100 y
5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg); y a una temperatura entre 20 y 45°C para producir solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol;
en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a), es una mezcla de alcohol y agua, la relacion de alcohol:agua esta entre 1:1 y 1:9.
17. El procedimiento, segun la clausula 16, en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona preferentemente de metanol, etanol e isopropanol.
18. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que el alcohol preferente utilizado en la etapa (a) es metanol o etanol.
19. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 16 a 18, en el que el disolvente de la etapa (a) es una mezcla de alcohol/agua en una relacion entre 1:1 y 1:5.
20. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion de la mezcla de alcohol/agua esta, preferentemente, entre 1:1 y 1:4.
21. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 16 a 20, en el que la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta, preferentemente, entre 60 y 65°C.
22. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 16 a 21, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es de, como mlnimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:5.
23. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) esta, preferentemente, entre 1:2 y 1:4.
24. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 16 a 23, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg), preferentemente entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), mas preferentemente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mm Hg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg).
25. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 16 a 24, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza, preferentemente, a una temperatura entre 25 y 40°C, de la forma mas preferente entre 30 y 40°C.
26. Un procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 1 a 6, que comprende la etapa de secado de cristales de solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 9 a 14, bajo vaclo a una presion entre 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg); y a una temperatura entre 50 y 90°C.
27. El procedimiento, segun la clausula 26, en el que el secado se realiza, preferentemente, a una presion entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), mas preferentemente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg).
28. El procedimiento, segun cualquiera de las dos clausulas anteriores, en el que el secado se realiza, preferentemente, a una temperatura entre 60 y 80°C, de la forma mas preferente a 80°C.
29. Un procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 1 a 8, a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 y
5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) y a una temperatura entre 50 y 90°C para producir forma D de tartrato de arformoterol;
en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a) es una mezcla de alcohol y agua, la relacion de alcohol:agua esta entre 1:1 y 1:9.
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30. El procedimiento, segun la clausula 29, en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona, preferentemente, de metanol, etanol e isopropanol.
31. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que el alcohol preferente utilizado en la etapa (a) es metanol o etanol.
32. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 29 a 31, en el que el disolvente de la etapa (a) es una mezcla de alcohol/agua en una relacion entre 1:1 y 1:5.
33. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion de la mezcla de alcohol/agua esta, preferentemente, entre 1:1 y 1:4.
34. El procedimiento, segun las clausulas 29 a 33, en el que la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta, preferentemente, entre 60 y 65°C.
35. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 29 a 34, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es, como mlnimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:5.
36. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) esta, preferentemente, entre 1:2 y 1:4.
37. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 29 a 36, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza, preferentemente, a una presion entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), mas preferentemente entre 100 y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg) de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg).
38. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 29 a 37, en el que el secado se realiza, preferentemente, a una presion entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 20 mmHg), mas preferentemente entre y 399 Pa (0,75 y 3 mmHg). de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg).
39. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 29 a 38, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza, preferentemente, a una temperatura entre 60 y 80°C, mas preferentemente a 80°C.
40. Un procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 1 a 8, a partir de la base de arformoterol, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de base de arformoterol con un alcohol o con una combinacion de acetonitrilo y un alcohol a una temperatura entre 15 y 60°C;
b) anadir una solucion de acido L-tartarico en un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a la mezcla obtenida en la etapa (a);
c) enfriar la mezcla de la etapa (b) a una temperatura entre 30 y 15°C, cuando sea necesario, seguido de agitacion para obtener un solido;
d) enfriar adicionalmente la mezcla de la etapa (c) a una temperatura entre 0 y 10°C; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 30 y 50°C para producir de tartrato de arformoterol, forma D;
41. El procedimiento, segun la clausula 40, en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) es una mezcla de
base de arformoterol con un alcohol, seleccionado de metanol, etanol o isopropanol; preferentemente metanol o etanol; mas preferentemente metanol.
42. El procedimiento, segun la clausula 40, en el que la solucion utilizada en la etapa (b) es una solucion de acido L-tartarico en un alcohol, seleccionado de metanol, etanol o isopropanol; preferentemente metanol o etanol; de la forma mas preferente metanol.
43. El procedimiento, segun la clausula 40, en el que el alcohol utilizado en las etapas (a) y (b) es el mismo.
44. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 43, en el que el alcohol de las etapas (a) y (b) se
selecciona de metanol, etanol e isopropanol.
45. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que el alcohol preferente utilizado en la etapa (a) y/o la etapa (b) es metanol o etanol.
46. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que el alcohol mas preferente utilizado en la etapa (a) y/o la etapa (b) es metanol
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47. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 46, en el que la relacion del alcohol/acetonitrilo utilizada en la etapa (a) es de, como minimo, 1:0,1, preferentemente entre 1:1 y 1:5
48. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion del alcohol/acetonitrilo esta, preferentemente, entre 1:1 y 1:4.
49. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 48, en el que la mezcla de la etapa (a) esta, preferentemente, a una temperatura entre 20 y 60°C.
50. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 49, en el que la temperatura del enfriamiento llevado a cabo en la etapa (d) esta, preferentemente, entre 0 y 5°C.
51. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 50, en el que las etapas (a) a (d) se realizan en atmosfera inerte, tal como en atmosfera de nitrogeno o argon; preferentemente, en atmosfera de nitrogeno.
52. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 51, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza a una presion de 0,1 MPa (760 mmHg).
53. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 52, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza a una presion entre 100 a 5.333 Pa (0,75 a 40 mmHg), sin la utilizacion de presion de aire de entrada.
54. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 40 a 53, en el que la temperatura del secado llevado a cabo en la etapa (e) esta, preferentemente, entre 35 y 45°C, mas preferentemente a 40°C.
55. La forma D de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 1 a 8, que tiene, como minimo, el 30% (p/p) de forma D, preferentemente del 40% al 90% (p/p), mas preferentemente del 50% al 80 % (p/p) con relacion al peso total de la forma D y el polimorfo A.
56. La forma D de tartrato de arformoterol de la clausula 55, que tiene entre el 40 y el 50% del polimorfo A conocido.
57. La forma D de tartrato de arformoterol de cualquiera de las dos clausulas anteriores, caracterizada por un termograma de DSC que muestra un primer pico endotermico con un inicio a 124-125°C y un maximo a 130-131°C; seguido por un pico exotermico con un maximo de 137-138°C, y un segundo pico endotermico con un maximo a 191-192°C.
58. La forma D de tartrato de arformoterol de cualquiera de las tres clausulas anteriores, que tiene una calorimetria diferencial de barrido (DSC) y un analisis termogravimetrico (TGA) segun la figura 3.
59. Un procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol de cualquiera de las tres clausulas anteriores, a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vacio a una presion de 100 y 5.333 Pa (0,75 y 40 mmHg) y a una temperatura entre 50 y 90°C;
en el que la relacion de alcohol:agua utilizada en la etapa (a) es superior a 1:1 y hasta 5:1
60. El procedimiento, segun la clausula 59, en el que el alcohol utilizado en la etapa (a) se selecciona, preferentemente, de metanol y etanol.
61. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que el alcohol preferente utilizado en la etapa (a) es etanol.
62. El procedimiento, segun las clausulas 59 a 61, en el que la relacion de la mezcla de alcohol/agua de la etapa (a) esta, preferentemente, entre 3:1 y 4:1, mas preferentemente 4:1.
63. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 59 a 62, en el que la temperatura de la mezcla de la etapa (a) esta, preferentemente, entre 60 y 65°C.
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64. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 59 a 63, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) es, como minimo, 1:1, preferentemente entre 1:1 y 1:4.
65. El procedimiento, segun la clausula anterior, en el que la relacion del disolvente utilizado en la etapa (a) y el acetonitrilo utilizado en la etapa (c) esta, preferentemente, entre 1:2 y 1:3.
66. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 59 a 65, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza, preferentemente, a una presion entre 100 y 2.666 Pa (0,75 y 40 mmHg), mas preferentemente entre 100 y 399 (0,75 y 3 mmHg), de la forma mas preferente entre 199 y 299 Pa (1,5 y 2,25 mmHg).
67. El procedimiento, segun cualquiera de las clausulas 59 a 66, en el que el secado llevado a cabo en la etapa (e) se realiza, preferentemente, a una temperatura entre 60 y 80°C.
68. El tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las clausulas 1 a 8 o 55 a 58, obtenido u obtenible, segun el procedimiento descrito en cualquiera de las clausulas 26 a 54 o 59 a 67.
69. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del tartrato de arformoterol obtenido, segun cualquiera de las clausulas 26 a 67, y, como minimo, un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
70. Composicion farmaceutica que contiene tartrato de arformoterol obtenido mezclando la forma D de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1 a 8, y, como minimo, un excipiente farmaceuticamente aceptable, y su utilizacion como broncodilatador.
71. Composicion farmaceutica del tartrato de arformoterol obtenido mezclando la forma D, segun cualquiera de las clausulas 1-8, y el polimorfo A en una relacion peso/peso tal que la forma D este presente en una cantidad de, como minimo, el 30% (p/p), preferentemente del 40% al 90% (p/p), mas preferentemente del 50% al 80% (p/p) con relacion al peso total de la forma D y el polimorfo A, y, como minimo, un excipiente farmaceuticamente aceptable, y su utilization como broncodilatador.
72. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1 a 8 y 55 a 58 y, como minimo, un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
73. La forma D de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1-8, para utilizacion como broncodilatador.
74. El tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 55 a 58, para utilizacion como broncodilatador.
75. El tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1 a 8, o 55 a 58, para utilizacion como medicamento.
76. La utilizacion de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1 a 8, o 55 a 58, como broncodilatador.
77. Un metodo para efectuar broncodilatacion, comprendiendo el metodo la administration, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapeuticamente eficaz de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las clausulas 1 a 6, o 53 a 56, o una composicion farmaceutica, segun cualquiera de las clausulas 67 a 70.
La presente invention se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos. En ningun caso deben interpretarse como una limitation del alcance de la presente invencion como se define en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Metodos qenerales
Los patrones de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) se adquirieron en un sistema de difraccion de polvo D8 Advance Series 2Theta/Theta utilizando CuKa1-radiacion (1,54060 Angstrom) en geometria de transmision. El sistema estaba equipado con un PSD de recuento de fotones individuales VANTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma de muestreo de cambiador automatico de noventa posiciones, ranuras de divergencia fijas y soldaduras radiales. Las muestras se prepararon y se colocaron en portamuestras estandar utilizando dos laminas de poliacetato. Se realizaron barridos de una hora en un intervalo de 4° a 40° en 20.
Programas utilizados: recopilacion de datos con DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1 y evaluation con EVA V.12.0.
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El analisis de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) se registro en un calorlmetro Mettler Toledo DSC822e. Condiciones experimentales: crisoles de aluminio de 40 ml; atmosfera de nitrogeno seco a un caudal de 50 ml/min; velocidad de calentamiento de 10°C/min entre 30 y 300°C. La recopilacion y evaluacion de datos se realizo con el software STARe.
El analisis termogravimetrico (TGA) se registro en una termobalanza Mettler Toledo SDTA851e. Condiciones experimentales: crisoles de aluminio de 40 ml; atmosfera de nitrogeno seco a un caudal de 80 ml/min; velocidad de calentamiento de 10°C/min entre 30 y 300°C. La recopilacion y evaluacion de datos se realizo con el software STARe.
Ejemplo 1. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se anadio una solucion que contenla 3,9 g (26 mmol) de acido L-tartarico y 36 ml de metanol a una solucion de 9 g (26 mmol) de base de arformoterol y 144 ml de metanol a 23°C. Posteriormente, la mezcla resultante se sembro con la forma D y se agito a 23°C durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) durante 16 horas para proporcionar 11,1 g (86% de rendimiento) (99,7% de pureza qulmica, que contenla 0,14% de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4- hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 8: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH). No se detecto disolvente residual (1H- RMN). PSD: d50 = 2,3 pm.
Ejemplo 2. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se anadio una solucion de 4,2 g (28 mmol) de acido L-tartarico y 36 ml de metanol a una solucion de 9,7 g (28 mmol) de base de arformoterol, 41 ml de metanol y 117 ml de acetonitrilo a 23°C. Posteriormente, la mezcla resultante se sembro con la forma D y se agito a 23°C durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 12,6 g (91% de rendimiento) (99,5% de pureza qulmica) de la forma D de L-tartrato de (R,R)- formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH). Se detecto acetonitrilo residual al 0,2% (es decir, no solvatado) (1H-RMN).
Ejemplo 3. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se anadio una solucion de 4,2 g (28 mmol) de acido L-tartarico y 36 ml de etanol a una solucion de 9,7 g (28 mmol) de base de arformoterol, 41 ml de etanol y 117 ml de acetonitrilo a 23°C. Posteriormente, la mezcla resultante se agito a 23°C durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion. El producto se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 12,4 g (89% de rendimiento) (99% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH).
Ejemplo 4. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se anadio una solucion de 4,2 g (28 mmol) de acido L-tartarico y 46 ml de etanol a una solucion de 9,6 g (28 mmol) de base arformoterol, 31 ml de etanol y 117 ml de acetonitrilo a 60°C. Posteriormente, la mezcla resultante se enfrio a 23°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 12,2 g (89% de rendimiento) (99,6% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH). No se detecto disolvente residual (1H-RMN).
Ejemplo 5. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se anadio una solucion de 4,2 g (28 mmol) de acido L-tartarico y 21 ml de agua a una solucion de 9,7 g (28 mmol) de base de arformoterol, 70 ml de metanol y 105 ml de acetonitrilo a 23°C. Posteriormente, la mezcla resultante se sembro con la forma D y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 11,5 g (83% de rendimiento) (99,9% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)- formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH). Se detecto acetonitrilo residual al 0,2% (es decir, no solvatado) (1H-RMN).
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Ejemplo 6. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 9 g (18 mmol) de la forma B de L-tartrato de arformoterol y 270 ml de metanol se calento a 60°C hasta la solucion. Posteriormente, a la mezcla resultante se le anadieron 360 ml de acetonitrilo hasta que se obtuvo una suspension. La suspension se enfrio a 23°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y aire de entrada seco (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 8,1 g (90% de rendimiento) (99,8% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, como un polvo blanquecino. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH).
Ejemplo 7. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 1,073 g (2,16 mmol) de la forma B de tartrato de (R,R)-arformoterol en 30 ml de metanol se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 minutos hasta que se obtuvo una solucion clara de color amarillo-naranja. Posteriormente, se enfrio a aproximadamente 60-50°C y seguido de la adicion de allcuotas de 10 ml de acetonitrilo (total de 40 ml) a la misma temperatura hasta que se obtuvo una suspension. La suspension se enfrio ademas a 10-40°C y se agito a esta temperatura durante 10 minutos. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2 mbar, equivalente a 1,5 mm de Hg) a 80°C durante 15 horas para proporcionar 773 mg (73% de rendimiento) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 8. Sintesis de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 348,8 mg (0,70 mmol) de forma B de tartrato de (R,R)-arformoterol en 15 ml de metanol se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 minutos o hasta que se obtuvo una solucion amarilla clara. Posteriormente, se enfrio a aproximadamente 60-50°C y luego se anadieron allcuotas de 5 ml de acetonitrilo (total de 45 ml) a la misma temperatura hasta que se obtuvo una suspension. La suspension se enfrio ademas a 10-40°C y se agito a esta temperatura durante 10 minutos. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2 mbar, equivalente a 1,5 mm de Hg) a 40°C durante 12 horas para proporcionar 262,4 mg (75% de rendimiento) de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que contenla acetonitrilo en un intervalo entre el 2 y el 4% (p/p), segun se determino por analisis de 1H-NMR o TGA.
Ejemplo 9. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
El solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol preparado segun el ejemplo 8, se seco al vaclo (2 mbar, equivalente a 1,5 mm de Hg) a 80°C durante 16 horas para obtener la forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 10. Sintesis de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 135 mg (0,27 mmol) de forma A de L-tartrato de (R,R)-arformoterol y 7,5 ml de metanol se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 19 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 25°C durante 1 hora para proporcionar solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que contenla aproximadamente el 2,5% (p/p) de acetonitrilo, segun se determino por analisis de 1H-RMN.
Ejemplo 11. Sintesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
El solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol preparado segun el ejemplo 10 se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 80°C durante 1 hora para obtener forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de TGA.
Ejemplo 13. Sintesis de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 407,3 mg (0,82 mmol) de forma B de tartrato de (R,R)-arformoterol y 15 ml de metanol se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 45 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 60°C durante 2 horas para proporcionar 345,5 mg (85% de rendimiento) de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)- formoterol, que contenla aproximadamente un 1,6% (p/p) de acetonitrilo, segun se determino por analisis de TGA.
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Ejemplo 14. Sfntesis de solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Una suspension de 1,007 g (2 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol y 65 ml de metanol se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 30 minutos. Luego, la solucion obtenida se enfrio a 50°C en 30 minutos, seguido de la adicion de 90 ml de acetonitrilo a la misma temperatura durante 10 minutos. Posteriormente, la solucion se enfrio a 30°C en 30 minutos y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 40°C durante 17 horas para proporcionar solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que contenla aproximadamente un 2,7% (p/p) de acetonitrilo, segun se determino por analisis de TGA.
Ejemplo 15. Sfntesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
El solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol preparado segun el ejemplo 14 se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 60°C durante 2 horas para obtener forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol (55% de rendimiento) (99,9% de pureza qulmica), que no contenla disolvente detectado por analisis de TGA.
Ejemplo 16. Sfntesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se suspendieron 216,7 mg (0,44 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol en 1 ml de una mezcla de metanol/agua (relacion 1:1) y se calentaron a una temperatura entre 60 y 70°C durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 4 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm Hg) a 80°C durante 2 horas para proporcionar 150,5 mg (69% de rendimiento) (99,92% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 17. Sfntesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se suspendieron 262 mg (0,53 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol en 1 ml de una mezcla de etanol/agua (relacion 1:1) y se calentaron a una temperatura entre 60 y 70°C durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 3 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 80°C durante 2 horas para proporcionar 193,3 mg (74% de rendimiento) (99,94% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 18. Sfntesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se suspendieron 323,2 mg (0,65 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol en 1 ml de una mezcla de etanol/agua (relacion 1:4) y se calentaron a una temperatura entre 60 y 70°C durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 3 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 80°C durante 2 horas para proporcionar 233 mg (72% de rendimiento) (99,94% de pureza qulmica) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 19. Sfntesis de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Se suspendieron 215,5 mg (0,44 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol en 1 ml de una mezcla de isopropanol/agua (relacion 1:1) y se calentaron a una temperatura entre 60 y 70°C durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 3 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm de Hg) a 80°C durante 2 horas para proporcionar 130 mg (60% de rendimiento) de forma D de L- tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TGA.
Ejemplo 20. Sfntesis de la forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, utilizando base de arformoterol como material de partida
Se anadio una solucion de 4,2 g (28 mmol) de acido L-tartarico y 21 ml de agua a una solucion de 9,7 g (28 mmol) de base de arformoterol, 70 ml de etanol y 105 ml de acetonitrilo a 60°C. Posteriormente, la mezcla resultante se sembro con la forma D enfriada a 23°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Luego se enfrio mas a 0-5°C durante 1 hora y el producto se recogio por filtracion y se seco bajo aire de entrada (presion atmosferica) a 40°C durante 16 horas para proporcionar 12,2 g (88% de rendimiento) (99,9% de pureza qulmica), que contiene el 0,05% de la impureza de degradacion (R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etanol) de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol, como un polvo blanquecino, que contiene menos del 1% de polimorfo A.
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1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 5: 1,03 (d, 3H); 2,50-2,67 (m, 5H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,65-4,85 (m, 1H); 6,82-7,15 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,60 (s, NH).
Ejemplo 21. Sfntesis de una mezcla de la forma D y el polimorfo A de L-tartrato de (R,R)-formoterol, utilizando polimorfo A de tartrato de arformoterol como material de partida
Se suspendieron 318,4 mg (0,64 mmol) de forma A de tartrato de (R,R)-arformoterol en 1 ml de una mezcla de metanol/agua (relacion 4:1) y se calento a una temperatura entre 60 y 70°C durante 10 minutos. A continuacion, la solucion obtenida se dejo enfriar a aproximadamente 50-60°C, seguido de la adicion de 3 ml de acetonitrilo a la misma temperatura. Posteriormente, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se recogio por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se seco al vaclo (2-3 mbar, equivalente a 1,5-2,25 mm Hg) a 80°C durante 2 horas para proporcionar 278,8 mg (88% de rendimiento) (99,65% de pureza qulmica) de una mezcla de la forma D y el polimorfo A de L-tartrato de (R,R)-formoterol, que no contenla disolvente detectado por analisis de 1H-RMN o TgA.
Ejemplos de caracterizacion:
Solubilidad de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Diferentes cantidades de las formas A, B, C o D de L-tartrato de (R,R)-formoterol y una mezcla de las formas A y D, se pesaron por separado y se anadieron 0,5 ml de agua milliQ. Las suspensiones obtenidas se agitaron a 25°C durante 1 hora en un equipo Crystal 16, que inclula un sistema de deteccion de turbidez que permitla determinar si un soluto se habla disuelto por completo. Los resultados obtenidos mostraron un intervalo de concentracion, en el que el valor menor indicaba la concentracion mas alta a la cual el soluto se disolvla por completo, y el valor mayor indicaba la concentracion mas baja a la que el soluto no se disolvla por completo. Los resultados se resumen en la tabla 1. Dependiendo de los metodos exactos mediante los cuales se prepararon los diversos polimorfos de tartrato de arformoterol, se observo un intervalo de tamanos de partlcula y grados de cristalinidad. El tamano de partlcula (valor d50; es decir, el diametro medio) generalmente se descubrio que variaba de 1 a 100 pm. Sin embargo, como resultado de la variacion en el tamano de partlcula y el grado de cristalinidad, se observo un intervalo de diferentes solubilidades para cada polimorfo dado, como se notifica a continuacion.
De acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos, 24' ed., se puede definir que la forma A y la forma B son escasamente solubles en agua, mientras que, significativamente, la nueva forma D es soluble en agua.
Tabla 1. Ensayos de solubilidad de diferentes formas polimorficas de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Forma polimorfica de L-tartrato de (R,R)-formoterol
Intervalo de solubilidad (mg/ml) Solubilidad como se da a conocer en el documento de EE.UU. 6.268.533 (mg/ml)
forma A
14-17 15,4
forma B
24-32 26,7
forma C
12-18
forma D
38-83
Mezcla forma A/forma D
14-17
Estabilidad de la forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol y solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)- formoterol
Los ensayos de estabilidad de forma D de L-tartrato de (R,R)-formoterol y un solvato en acetonitrilo de L-tartrato de (R,R)-formoterol obtenidos como se describio anteriormente se realizaron en diferentes condiciones de temperatura (T = 5-7°C y temperatura ambiente) despues de 7, 18, 30 y 90 dlas. Las muestras se colocaron en un vial a presion atmosferica, bajo vaclo y en atmosfera inerte. Los resultados se muestran en la tabla 2 y demuestran que la forma D es estable.

Claims (16)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Forma polimorfica de tartrato de arformoterol, designado como forma D, que es caracterizado por como mlnimo uno de los siguientes:
    (i) un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene picos a 6,8, 13,3, 13,6, 13,8, 14,1, 18,2, 18,7, 20,0 ± 0,2 grados dos theta; o
    (ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 119-120°C, y un maximo a 129-131°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a 137-138°C; en el que el termograma de DSC de la forma D tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 168-170°C.
  2. 2. Forma D de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 7,4, 15,9, 25,1 y 25,8 ± 0,2 grados dos theta.
  3. 3. Solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, caracterizado por, como mlnimo, uno de los siguientes:
    (i) un patron de difraccion de rayos X de polvo que muestra los siguientes picos a 6,5, 13,7, 17,9, 18,4, 20,3, 21,6, 24,6 y 24,8 ± 0,2 grados dos theta; o
    (ii) un termograma de DSC que muestra un pico endotermico con un inicio a 124-125°C, y un maximo a 134-136°C, seguido de un pico exotermico con un maximo a 140-141°C; en el que el termograma de DSC tiene un pico endotermico adicional con un inicio a 170-172°C.
  4. 4. Solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 3, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende, ademas, uno o mas picos adicionales a 13,2, 16,6, 19,2, 23,3 y 25,1 ± 0,2 grados dos theta.
  5. 5. Solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, que contiene una cantidad de acetonitrilo en un intervalo entre el 0,2 y el 5% (p/p), preferentemente en una cantidad entre el 1,6 y el 4,1% (p/p), mas preferentemente en una cantidad entre el 2 y el 4% (p/p).
  6. 6. Utilizacion del solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las reivindicaciones 3-5, como intermedio en la preparacion de la forma D de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2.
  7. 7. Procedimiento para preparar el solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las reivindicaciones 3-5, opcionalmente a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
    b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
    c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
    d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
    e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d) y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 Pa (0,75 mmHg) y 5.333 Pa (40 mmHg) y a una temperatura entre 20 y 45°C; o secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 20 y 45°C, para producir solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol;
    en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a) es una mezcla de alcohol y agua, la relacion de alcohol:agua es de 1:1 a 1:9.
  8. 8. Procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, segun se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende la etapa de secado de cristales de solvato en acetonitrilo de tartrato de arformoterol, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3-5, bajo presion de entrada o bajo vaclo en una presion entre 100 Pa (0,75 mmHg) y 5.333 Pa (40 mmHg), y a una temperatura entre 50 y 90°C.
  9. 9. Procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, opcionalmente a partir de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol o mezclas de las mismas, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a una temperatura entre 60 y 70°C;
    b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
    c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
    d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 Pa (0,75 mmHg) y 5.333 Pa (40 mmHg) a una temperatura entre 50 y 90°C, para producir forma D de tartrato de arformoterol;
    en el que, cuando el disolvente utilizado en la etapa (a) es una mezcla de alcohol y agua, la relacion de alcohol:agua esta entre 1:1 y 1:9.
  10. 10. Procedimiento para preparar la forma D de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, a partir de la base de arformoterol, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla de base de arformoterol con un alcohol o con una combinacion de acetonitrilo y un alcohol, a una temperatura entre 15 y 60°C;
    b) anadir una solucion de acido L-tartarico en un disolvente seleccionado de un alcohol, agua y mezclas de los mismos, a la mezcla obtenida en la etapa(a);
    c) enfriar la mezcla de la etapa (b), a una temperatura entre 30 y 15°C, seguido de agitacion para obtener un solido;
    d) enfriar ademas la mezcla de la etapa (c) a una temperatura entre 0 y 10°C; y
    e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales bajo presion de aire de entrada y a una temperatura entre 30 y 50°C para producir forma D de tartrato de arformoterol.
  11. 11. Mezcla de forma D y polimorfo A de tartrato de arformoterol.
  12. 12. Mezcla, segun la reivindicacion 11, en la que el porcentaje en peso de la forma D es, como mlnimo, el 30% (p/p), preferentemente del 40% al 90% (p/p), mas preferentemente del 50% al 80% (p/p) con respecto al peso total de la forma D y el polimorfo A.
  13. 13. Procedimiento para la preparacion de mezclas de la forma D y el polimorfo A de tartrato de arformoterol, segun la reivindicacion 11 o 12, opcionalmente de otras formas polimorficas de tartrato de arformoterol, y que comprende las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla de tartrato de arformoterol y un disolvente que es una mezcla de un alcohol y agua a una temperatura entre 60 y 70°C;
    b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura entre 50 y 55°C;
    c) anadir acetonitrilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) hasta que se obtiene una suspension;
    d) enfriar la suspension obtenida en la etapa (c) mientras se agita a una temperatura entre 10 y 30°C para obtener un solido; y
    e) recoger los cristales obtenidos en la etapa (d), y secar los cristales al vaclo a una presion entre 100 Pa (0,75 mmHg) y 5.333 Pa (40 mmHg) a una temperatura entre 50 y 90°C;
    en el que la relacion de alcohol:agua utilizada en la etapa (a) es superior a 1:1 y hasta 5:1.
  14. 14. Composicion farmaceutica que comprende el tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11 o 12 y, como mlnimo, un excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Tartrato de arformoterol, segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11 o 12, para su utilizacion como broncodilatador.
    imagen1
    5
    Escala 2-Theta
    imagen2
    imagen3
    50000
    40000
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    0
    5
    T-....1 r T r_
    20
    Escala 2-Theta
    30
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    Tig
    3,0-
    2,8-
    2,6-
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    W
    2,4-
    Q
    imagen5
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    120 140
    I------------~--------4—+-
    IS 12
    imagen8
    220
    240
    2£S °C
  16. 33.
    imagen9
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