ES2336436T3 - Procedimiento y polimorfo de tartrato de formoterol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de L-tartrato de (R,R)-formoterol sumamente puro, que comprende cristalizar un primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en alcohol isopropílico acuoso, presentando dicho primer polimorfo picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**
Description
Procedimiento y polimorfo de tartrato de
formoterol.
La presente invención se refiere a un método de
preparación de una sal sumamente pura de formoterol ópticamente
puro y a un polimorfo del mismo.
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El formoterol, cuyo nombre químico es
(+/-)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(p-metoxifenil)-2-propil]amino]etil]fenil]-formamida,
es un agonista de receptores adrenérgicos sumamente potente y
selectivo para \beta_{2} que tiene un efecto broncodilatador de
larga duración cuando se inhala. La estructura del formoterol es tal
como se muestra:
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El formoterol tiene dos centros quirales en la
molécula, que puede existir cada uno de ellos en dos configuraciones
posibles. Esto da lugar a cuatro combinaciones: (R,R), (S,S), (R,S)
y (S,R). (R,R) y (S,S) son imágenes especulares entre sí y por
tanto son enantiómeros; (R,S) y (S,R) son de manera similar un par
enantiomérico. Las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son,
sin embargo, superponibles en (R,S) y (S,R), por lo que son
diastereómeros. El formoterol está disponible comercialmente en la
actualidad sólo como diastereómero racémico, (R,R) más (S,S) en una
razón 1:1, y el nombre genérico formoterol se refiere a esta mezcla
enantiomérica. La mezcla racémica que está disponible
comercialmente para la administración es un dihidrato de la sal de
fumarato. El orden de potencia de los isómeros es (R,R) >>
(R,S) = (S,R) > (S,S), y el isómero (R,R) es 1.000 veces más
potente que el isómero (S,S). La administración del isómero (R,R)
puro también ofrece un índice terapéutico mejorado. La patente
estadounidense 6.268.533 y la solicitud PCT WO 00/21487 dan a
conocer que la sal de L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol es inesperadamente superior a otras
sales de R,R-formoterol, siendo fácil de manejar,
farmacéuticamente inocua y no higroscópica.
El comportamiento polimórfico de los fármacos
puede ser de importancia crucial en farmacia y farmacología. Los
polimorfos son, por definición, cristales de la misma molécula que
tienen diferentes propiedades físicas como resultado del orden de
las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las
propiedades físicas mostradas por los polimorfos afectan a
parámetros farmacéuticos tales como estabilidad en almacenamiento,
compresibilidad y densidad (importante en la formulación y
fabricación de productos), y velocidades de disolución (un factor
importante en la determinación de la biodisponibilidad). Pueden
resultar diferencias en la estabilidad a partir de cambios en la
reactividad química (por ejemplo oxidación diferencial, de manera
que una forma farmacéutica ve alterado su color más rápidamente
cuando se compone de un polimorfo que cuando se compone de otro
polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo los comprimidos se
disgregan en almacenamiento a medida que un polimorfo favorecido
cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más
estable) o ambos (por ejemplo los comprimidos de un polimorfo son
más susceptibles a la degradación con alta humedad). Como resultado
de diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo,
algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado una
falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las
propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el
procesamiento: por ejemplo, podría ser más probable que un
polimorfo forme solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar
para librarlo de impurezas (es decir la distribución de tamaño y
forma de las partículas podría ser diferente entre un polimorfo con
respecto al otro).
Cada compuesto farmacéutico tiene una
concentración en sangre terapéutica óptima y una concentración
letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la
concentración de dosificación en la formulación del fármaco
necesaria para obtener el nivel en sangre ideal. Si el fármaco puede
cristalizar como dos o más polimorfos que difieren en la
biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá del polimorfo presente
en la formulación. Algunos fármacos muestran un margen estrecho
entre las concentraciones terapéuticas y letales. El
3-palmitato de cloramfenicol (CAPP), por ejemplo,
es un antibiótico de amplio espectro que se sabe que cristaliza en
al menos tres formas polimórficas y una forma amorfa. Se
comercializa la forma más estable, A. la diferencia en la
bioactividad entre este polimorfo y otra forma B, es un factor de
ocho, originando la posibilidad de sobredosis fatales del compuesto
si se administra sin darse cuenta como forma B debido a alteraciones
durante el procesamiento y/o almacenamiento. Por lo tanto, agencias
normativas, tales como la Food and Drug Administration de los
Estados Unidos, han empezado a fijar estrictos controles sobre el
contenido polimórfico del componente activo en formas farmacéuticas
sólidas. En general, para los fármacos que existen en formas
polimórficas, si ha de comercializarse algo distinto al polimorfo
preferido termodinámicamente, puro, la agencia normativa requerirá
la monitorización lote por lote. Por tanto, se vuelve importante
tanto por motivos médicos como comerciales producir y comercializar
el fármaco puro en su polimorfo más estable termodinámicamente,
sustancialmente libre de otros polimorfos favorecidos
cinéticamente.
La patente estadounidense 6.268.533 da a conocer
que la sal de L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol existe en dos formas polimórficas.
Ahora se ha descubierto una tercera forma polimórfica de
L-tartrato de (R,R)-formoterol.
Como resultado de sus propiedades de solubilidad únicas, este tercer
polimorfo proporciona una oportunidad para un procedimiento
sumamente mejorado para obtener L-tartrato de
(R,R)-formoterol sumamente puro en su forma
polimórfica más estable termodinámicamente.
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En un aspecto, la invención se refiere a
L-tartrato de (R,R)-formoterol en
forma de un sólido cristalino que comprende al menos el 95% de un
polimorfo que presenta picos en los grados de difracción con la
intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de
polvo de rayos X:
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En lo sucesivo, este polimorfo con 36 picos, que
no se ha descrito previamente en la bibliografía, se denominará
"polimorfo C".
En otro aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para producir este nuevo polimorfo. El procedimiento
comprende agitar una suspensión de polimorfo (B) en agua, alcohol
isopropílico y al menos el 13% en peso de tolueno a
40-55ºC.
El descubrimiento del polimorfo C y sus
propiedades físicas da lugar al tercer aspecto de la invención: un
procedimiento para la preparación de L-tartrato de
(R,R)-formoterol sumamente puro. En su realización
más fundamental, el procedimiento implica cristalizar el polimorfo
C en alcohol isopropílico acuoso. Esto produce
L-tartrato de (R,R)-formoterol de
una pureza química inalcanzable hasta la fecha.
El L-tartrato de
(R,R)-formoterol que resulta del procedimiento de la
invención está en forma de un sólido cristalino que comprende al
menos el 95% del polimorfo más estable termodinámicamente del
L-tartrato de (R,R)-formoterol.
Este polimorfo, que se denominará en lo sucesivo polimorfo A,
presenta 23 picos en los grados de difracción con la intensidad
mostrados en el siguiente patrón de difracción de polvo de rayos
X:
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El L-tartrato de
(R,R)-formoterol, predominantemente en la forma
polimórfica A se conoce y describe en la patente estadounidense
6.268.533. Sin embargo, incluso en su estado más puro químicamente,
el material descrito en la patente `533 contiene desde el 0,2 hasta
el 1,5% en peso de impurezas químicas, una de las cuales es el
L-tartrato de desformoterol. El
L-tartrato de (R,R)-formoterol no
puede purificarse para contener menos del 0,2% en peso de cualquier
impureza, excepto mediante el procedimiento de la presente
solicitud, empleando el polimorfo C, desconocido hasta la
fecha.
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Diversos aspectos de la invención resultarán más
fácilmente evidentes con referencia a la siguiente descripción
cuando se toma junto con los dibujos adjuntos, en los que:
la figura 1 es un espectro de IR del polimorfo B
del L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 2 es un perfil de calorimetría
diferencial de barrido (DSC, differential scanning
calorimetry) del polimorfo B del L-(+)-tartrato
de R,R-formoterol.
La figura 3 es un perfil de patrón de difracción
de polvo de rayos X (XRDP, x-ray powder
diffraction pattern) del polimorfo B del
L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 4 es un espectro de IR del polimorfo C
del L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 5 es un perfil de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) del polimorfo C del
L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 6 es un perfil de patrón de difracción
de polvo de rayos X (XRDP) del polimorfo C del
L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 7 es un espectro de IR del polimorfo A
del L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 8 es un perfil de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) del polimorfo A del
L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
La figura 9 es un perfil de patrón de difracción
de polvo de rayos X (XRDP) del polimorfo A del
L-(+)-tartrato de
R,R-formoterol.
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Se han publicado dos informes que describen la
síntesis de los cuatro isómeros del formoterol. En el primer
informe [Murase et al. op. cit.], se obtuvieron los
isómeros (R,R) y (S,S) mediante cristalización diastereomérica de
formoterol racémico con ácido tartárico. En el segundo informe
[Trofast et al. op. cit.], se acopló óxido de
4-benciloxi-3-nitroestireno
racémico con una (R,R)- o
(S,S)-N-(1-feniletil)-N-(1-(p-metoxifenil)-2-propil)amina
ópticamente pura para dar una mezcla diastereomérica de precursores
de formoterol, que entonces se separaron mediante HPLC
semipreparativa y se convirtieron en los isómeros puros de
formoterol. Ambas síntesis experimentan un largo procedimiento
sintético y bajo rendimiento global y son poco prácticas para la
producción a gran escala de (R,R)- o
(S,S)-formoterol ópticamente puro. Por ejemplo, la
referencia de Trofast describe hacer reaccionar 4,5 gramos del
óxido de estireno con 4,8 gramos de la fenetilamina para producir 94
miligramos del enantiómero S,S puro. El único método práctico,
económico y eficaz para sintetizar formoterol ópticamente puro se
describe en la patente estadounidense 6.268.533 y la solicitud PCT
WO 00/21487. La síntesis se explica resumidamente en el esquema
I:
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Esquema
I
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Esta síntesis produce inicialmente el polimorfo
favorecido cinéticamente, que se denominará a continuación en el
presente documento como polimorfo B. El polimorfo B muestra 30 picos
en los grados de difracción con la intensidad mostrados a
continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:
El L-tartrato de
(R,R)-formoterol, en la forma polimórfica B es se
conoce y se describe en la patente estadounidense 6.268.533.
Como el L-tartrato de
(R,R)-formoterol se separa en la cristalización
inicial de este procedimiento, está predominantemente en la forma
favorecida cinéticamente, el polimorfo B. En la patente `533 se hace
referencia al polimorfo B como P2. En forma pura, muestra un pico a
aproximadamente 179ºC en la calorimetría diferencial de barrido y
es soluble en agua a 25ºC hasta el grado de 26,7 mg/ml. La patente
estadounidense 6.268.533 describe la conversión de B a la forma
polimórfica A más estable termodinámicamente. En la patente `533 se
hace referencia al polimorfo A como P1. El polimorfo A muestra un
pico a aproximadamente 193ºC en la calorimetría diferencial de
barrido y es soluble en agua a 25ºC hasta el grado de 15,4 mg/ml.
Sin embargo, el producto descrito en el documento `533, como se
cristaliza inicialmente, contiene cuatro impurezas químicas
identificadas (descritas a continuación), y, no importa cuántas
veces se recristalice el producto, el polimorfo A resultante
contiene al menos el 0,5% de impurezas. Aunque no se desea
restringirse a ninguna teoría en particular, los solicitantes
conjeturan que las condiciones de recristalización pueden dar como
resultado la hidrólisis parcial de la formamida en la amina:
Cualquiera que sea el motivo, el procedimiento
descrito en la bibliografía no puede realizarse para producir el
polimorfo A de L-tartrato de
(R,R)-formoterol que contiene menos del 0,4% de
impurezas. El interrogante de la purificación ya se reconoció en la
patente estadounidense 6.268.533, que afirma, "Para obtener
L-tartrato de (R,R)-formoterol de
la mayor pureza química y óptica, es necesario que no se
recristalice P1 [polimorfo A]. P1 es la forma más estable
termodinámicamente y se prefiere para formulaciones, pero debido a
su menor solubilidad, requiere mayores temperaturas y tiempos más
largos para disolverlo en el disolvente de recristalización. Como
resultado, se produce cierta degradación y se introducen impurezas
en el procedimiento de recristalización".
Ahora se ha encontrado una solución al problema
de la pureza química. La respuesta se encuentra en la existencia y
las propiedades de un tercer polimorfo recién descubierto, el
polimorfo C.
En el desarrollo de un procedimiento para la
producción de L-tartrato de
(R,R)-formoterol como principio activo farmacéutico
(API, active pharmaceutical ingredient), dos factores son de
gran importancia: el perfil de impurezas y la morfología cristalina
del API. Los resultados del trabajo de desarrollo preliminar
mostraron que el perfil de impurezas del API consistía en las
impurezas 7 y 8 cuyas abundancias oscilaban desde el 0,2 hasta el
1,5%, y que los métodos de cristalización tradicionales no podían
disminuir el nivel de 7 por debajo del 0,2%. Este trabajo
preliminar también indicó que las condiciones de aislamiento y
cristalización producían quizá tantas como tres formas polimórficas
del API. Los requisitos para el API exigían niveles de 7 y 8
inferiores al 0,2% y, tal como se explicó anteriormente, el API
tenía que estar en la forma cristalina más estable
termodinámicamente. La dificultad en el control del nivel de 7 y la
naturaleza polimórfica del API requirió el desarrollo de un
procedimiento para la producción de L-tartrato de
(R,R)-formoterol para proporcionar la pureza
requerida y la forma cristalina apropiada.
Estudios iniciales caracterizaron el perfil de
impurezas de productos intermedios aislados y el API en diversas
etapas en el procedimiento. Tal como se muestra en el esquema 1, se
aisló el producto en bruto como la sal de tartrato a partir de un
procedimiento de cuatro etapas que conllevaba la formación del
epóxido, apertura del epóxido, desbencilación y formación de la
sal. Antes de la adición de ácido L-tartárico, la
base libre en bruto, como una disolución homogénea en alcohol
isopropílico/tolueno, contenía el 25-30% de
impurezas totales (HPLC). Tras la adición de una disolución acuosa
de ácido L-tartárico, se formó una suspensión
espesa, y el producto cristalino en bruto aislado contenía cuatro
impurezas principales 7-10 que se elevan a un total
del 1% (tabla 1).
Una hipótesis razonable es que se formaba la
anilina 7 por hidrólisis del grupo formamida de 1, mientras que se
generaba 8 como resultado de deshidroxilación, y se formaban los
compuestos 9 y 10 por hidrogenación de la bromohidrina 3 y la amina
4 de partida, respectivamente, reactivos en exceso procedentes de
las etapas sintéticas anteriores. Tras la cristalización del sólido
en bruto en alcohol isopropílico acuoso al 25%, se eliminaron las
impurezas 9 y 10, el nivel de 8 disminuyó desde el 0,6% hasta el
0,3%, y el nivel de 7 aumentó desde el 0,1% hasta el 0,2%. El
aumento en el nivel de 7 durante la cristalización indicó que la
purificación del API debe restringirse a una sola recristalización
de la torta húmeda en bruto. Debido a que se han optimizado las
etapas precedentes en el procedimiento, una mejora en la pureza del
producto final se basó únicamente en una mejora en el aislamiento y
la cristalización de la torta húmeda y el producto final,
respectivamente.
Tras muchos ensayos, se descubrió
inesperadamente que cuando se calentaba la suspensión del producto
en bruto hasta 45-50ºC durante 1-5
h, tal como se muestra en la tabla 2, se eliminaban por completo las
impurezas 9 y 10, y se reducían los niveles de 7 y 8 hasta el 0,04
y el 0,11%, respectivamente. Tras la cristalización del producto en
bruto cristalizado tras esta etapa de calentamiento, los niveles de
7 y 8 estaban fácilmente dentro de los intervalos requeridos: el
0,12% para 7 y el 0,05% para 8. Aunque el nivel de 7 aumentó en un
0,08% con la recristalización, su bajo nivel inicial permitió que el
nivel final cayera por debajo del 0,2%. Los resultados se muestran
en la tabla 2
El espesamiento de la suspensión durante el
periodo a 45-50ºC sugirió que podría haberse
producido una interconversión de polimorfos durante la eliminación
de impurezas. Esto indujo una investigación sobre las modificaciones
polimórficas del L-tartrato de
(R,R)-formoterol. El examen inicial de la morfología
del L-tartrato de (R,R)-formoterol
identificó tres formas cristalinas distintas: las formas A, B y C.
Los polimorfos se identificaron en tres etapas del procedimiento:
(1) el sólido cristalino en bruto generado tras la adición de ácido
L-tartárico a una disolución de la base libre en
bruto (forma cristalina B), (2) el sólido cristalino formado tras
calentar la suspensión del sólido en bruto para efectuar la
eliminación de impurezas (forma cristalina C) y (3) el sólido
cristalino aislado tras la cristalización de la torta húmeda en seco
en alcohol isopropílico acuoso al 25% (forma cristalina A). Los
polimorfos A y B se habían observado antes, y se notificaron en la
patente estadounidense citada anteriormente. El polimorfo C no se
había observado antes. Usando el protocolo creado para la
eliminación de impurezas (véase anteriormente), podían generarse los
tres polimorfos e interconvertirse según el esquema II, demostrando
la concurrencia de la eliminación de impurezas y la interconversión
de polimorfos.
Esquema
II
La adición de ácido L-tartárico
a la disolución de reacción generada a partir del protocolo de
procedimiento directo de cuatro etapas generó una suspensión de
L-tartrato de (R,R)-formoterol. La
filtración de la suspensión, seguida por el aclarado del sólido
blanco aislado con alcohol isopropílico, proporcionó el sólido
cristalino distinto morfológicamente, L-tartrato de
(R,R)-formoterol/forma B. La figura 1 muestra el
espectro de IR (pastilla de KBr), el perfil de DSC y el espectro de
patrón de polvo de rayos X para el sólido cristalino. La
característica más diferente del espectro de IR es el patrón de
absorbancia a 2400-3600 cm^{-1}, especialmente el
patrón de triplete centrado a 3400 cm^{-1}. En el perfil de DSC,
es particularmente notable lo marcado del pico endotérmico a 177ºC,
y en el espectro de difracción de polvo de rayos X, un doblete y
tres singletes marcados son las principales características del
patrón. El sólido aislado en esta etapa en el procedimiento
proporcionó un sólido blanco cristalino estable que podía
almacenarse durante largos periodos (meses) sin descomposición.
Cuando se calentó la suspensión resultante del
protocolo de procedimiento directo hasta 45-50ºC
durante 1-5 h antes de la filtración, la suspensión
espesó. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente y la
filtración, se aisló un sólido cristalino blanco, el polimorfo C.
La figura 2 muestra el espectro de IR (pastilla de KBr), el perfil
de DSC y el espectro de patrón de polvo de rayos X para este sólido
cristalino. Una comparación de estos datos con los datos
presentados en la figura 1 indica claramente que este sólido tiene
una forma polimórfica única. En el espectro de IR, el patrón más
fácilmente perceptible se encuentra en la región de
2200-3800 cm^{-1}. Los picos marcados a
aproximadamente 3500 y 3350 cm^{-1} son característicos de esta
forma polimórfica y contrastan de forma marcada con el patrón de
triplete mostrado en la figura 1. Adicionalmente, dos transiciones
muy débiles a 155 y 167ºC en el perfil de DSC contrastan con el pico
marcado a 177ºC mostrado en la figura 1. El espectro de difracción
de polvo de rayos X prueba definitivamente que este sólido
cristalino es morfológicamente único en comparación con el
polimorfo B. El patrón se caracteriza por un doblete y tres
singletes marcados, pero los desplazamientos de estos picos son
claramente diferentes de los obtenidos para la forma B. Se efectuó
la conversión de la forma B en la forma C calentando la suspensión
(en la mezcla de alcohol isopropílico, agua y tolueno) hasta
45-50ºC y manteniéndola a esa temperatura.
Se estudió la dependencia del procedimiento con
el sistema de disolvente. Se produjo la generación del producto en
bruto en la forma cristalina B mediante la adición de una disolución
acuosa de ácido L-tartárico a una disolución de la
base libre en una mezcla de disolventes 3,7:1,0 (p/p) de alcohol
isopropílico:tolueno. Tras la adición de ácido tartárico, la
suspensión resultante consistía en una mezcla del 17% en peso de
tartrato de (R,R)-formoterol/forma B en una mezcla
de disolventes 3,7:1,0:2,0 (p/p/p) de alcohol
isopropílico:tolueno:agua. Se efectuó la conversión de la forma B
en la forma C en esta mezcla de disolventes. El sólido en bruto
aislado en la forma cristalina B se suspendió en una mezcla 1,8:1
p/p de alcohol isopropílico:agua a una concentración del 17% en
peso, se calentó hasta 45-50ºC y se monitorizaron la
conversión en la forma C y los niveles de impurezas en función de
la cantidad de tolueno en la mezcla de disolventes (tabla 3). Cuando
se calentó la suspensión hasta 45-50ºC durante un
periodo prolongado, no se observó conversión del polimorfo, ni se
efectuó una eliminación de impurezas, cuando la cantidad de tolueno
en la disolución era del 9% en peso o inferior (entradas
1-3). Sin embargo, cuando se elevó el nivel de
tolueno hasta el 13% en peso, se observó la eliminación de
impurezas (entrada 4). El análisis adicional de esta muestra mostró
que también se produjo la conversión en la forma cristalina C. Se
observaron los mismos resultados cuando se elevó el nivel de tolueno
hasta el 15% en peso (entrada 5). Los datos muestran que era
necesario el 13% en peso o más de tolueno en la mezcla de
disolventes para provocar la eliminación de impurezas y la
interconversión del polimorfo. No se estableció un límite superior,
pero las consideraciones prácticas sugieren que, aunque podría
lograrse la conversión y purificación con hasta el 75% de tolueno,
cantidades superiores al 15% aumentarían los costes de disolvente y
los problemas de su desecho sin obtener una ventaja
concomitante.
La cristalización del polimorfo B o el polimorfo
C en alcohol isopropílico acuoso generó el mismo sólido
morfológicamente distinto, el polimorfo A. La disolución de
cualquier sólido en bruto en alcohol isopropílico acuoso
temperaturas elevadas, seguido por enfriamiento hasta
0-5ºC proporcionó el sólido cristalizado. El
espectro de IR, el perfil de DSC y el patrón de difracción de polvo
de rayos X se muestran en la figura 3. El espectro de IR se
caracteriza por el singlete ancho a 3420 cm^{-1} que contiene dos
hombros, el singlete a 3115 cm^{-1}, y la amplia naturaleza de
las absorbancias en el intervalo de 2300-3500
cm^{-1}. La DSC muestra una fuerte transición endotérmica marcada
a 192ºC y el espectro de difracción de polvo de rayos X contiene un
patrón único. Por tanto, B puede convertirse en A o bien
directamente (mediante un procedimiento ya descrito en el documento
US 6.268.533) o bien B puede convertirse en A a través de C mediante
el procedimiento recién descubierto. Ambos procedimientos producen
el mismo polimorfo individual de L-tartrato de
(R,R)-formoterol, sin contaminar con otras formas
polimórficas, pero sólo el nuevo procedimiento produce el polimorfo
individual más estable termodinámicamente de
L-tartrato de (R,R)-formoterol con
una pureza química superior al 99,5%.
El procedimiento optimizado usa una manipulación
controlada de los polimorfos de L-tartrato de
(R,R)-formoterol como el método para proporcionar
el API con <0,2% de cualquier impureza individual y en la forma
cristalina más estable termodinámicamente, A.
Se realizaron estudios de disolución con cada
polimorfo. Se agitó una suspensión al 17% en peso del sólido
respectivo en alcohol isopropílico acuoso al 50% con calentamiento y
se registró la temperatura de disolución. El experimento mostró que
ambas formas cristalinas B y C se disolvían entre
49-52ºC y la forma A se disolvía entre
65-70ºC. También se estudiaron la solubilidad e
hidrólisis en mezclas de alcohol isopropílico/agua. Las velocidades
de disolución e hidrólisis eran proporcionales a la temperatura y el
contenido en agua, tal como se esperaba. Por tanto, un
procedimiento de cristalización satisfactorio requiere condiciones
que permitan una rápida disolución y una mínima hidrólisis a la
menor temperatura y el menor contenido en agua posibles. Los
parámetros del procedimiento están en competencia porque mayores
concentraciones de agua permiten una menor temperatura de
disolución pero provocan una velocidad de hidrólisis más rápida, y
menores concentraciones de agua permiten una velocidad de
hidrólisis más lenta pero requieren una mayor temperatura para la
disolución. Una solución de esta paradoja se encuentra en la
solubilidad diferencial de los tres polimorfos.
Las formas cristalinas B y C se disuelven en
alcohol isopropílico acuoso a una temperatura menor que la forma A,
la forma C puede generarse con mayor pureza que la forma B, y la
forma A es la forma cristalina más estable de los tres polimorfos.
Teniendo en cuenta estos factores, se ha desarrollado un
procedimiento de cristalización optimizado (esquema III): (1)
formación de una suspensión de polimorfo B en bruto mediante la
adición de ácido L-tartárico a una disolución de la
base libre, (2) conversión in situ de la forma B en la forma
C sumamente pura, (3) aislamiento del polimorfo C en bruto, (4)
disolución de la forma C en alcohol isopropílico acuoso al 50%
(50-55ºC), (5) siembra inmediata de la disolución
con cristales de la forma A (insoluble a 55ºC en alcohol
isopropílico acuoso al 50%), (6) adición de alcohol isopropílico
para disminuir el contenido en agua hasta el 25% y efectuar un
rápido enfriamiento de la mezcla hasta 40-45ºC, y
(7) enfriamiento y aislamiento del polimorfo A del API. La
implementación de este procedimiento proporciona de manera
reproducible el polimorfo C con el nivel de cualquier impureza
individual <0,1%. Aunque el nivel de 7 aumenta durante la
cristalización final (hidrólisis), el procedimiento proporciona el
API con 7<0,2% de 7 y <0,1% de 8.
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Esquema
III
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Un procedimiento experimental detallado para la
conversión/purificación de polimorfos in situ y
procedimientos de cristalización son tal como siguen: A 460 g de
una disolución de la base libre de (R,R)-formoterol
en bruto en una disolución 3,63:1 (p/p) de alcohol
isopropílico/tolueno (aproximadamente 164 g de base libre de
(R,R)-formoterol/l de disolución) se le añadió una
disolución de 40,8 g de ácido L-tartárico en 237 g
de agua. Se agitó la disolución durante 2 h, durante lo cual se
formó una suspensión (forma cristalina B de
(R,R)-FmTA). Se calentó la mezcla hasta
45-50ºC hasta que el nivel de 8 fue inferior al
0,15% de A en el sólido (2-3 h). Se produjo el
espesamiento concomitante de la suspensión (conversión de la forma
cristalina B en la forma cristalina C). Se enfrió la mezcla hasta
22ºC, y se aisló el sólido por filtración y se secó dando 109 g de
producto en bruto (rendimiento del 77%).
Al producto en bruto se le añadieron 214 g de
alcohol isopropílico y 272 g de agua. Se calentó la suspensión
resultante hasta que se produjo la disolución
(50-55ºC). Se sembró la disolución con 1,1 g de
cristales de polimorfo A (1%), seguido por 545 g de alcohol
isopropílico para dar una mezcla de disolvente de alcohol
isopropílico acuoso al 25% (v/v). Se enfrió inmediatamente la
disolución hasta 40-45ºC. Se agitó la disolución
durante 30 min. a 40-45ºC, se enfrió hasta 0ºC y se
agitó durante 2 h. Se filtró la suspensión dando 93 g (rendimiento
del 85%) del API como un sólido blanco.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
L-tartrato de (R,R)-formoterol
sumamente puro, que comprende cristalizar un primer polimorfo (C)
de L-tartrato de (R,R)-formoterol en
alcohol isopropílico acuoso, presentando dicho primer polimorfo
picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a
continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:
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2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se cristaliza dicho primer polimorfo en alcohol
isopropílico:agua en un procedimiento de dos etapas, mediante el
cual dicho primer polimorfo se disuelve en primer lugar en alcohol
isopropílico al 50% (v/v):agua a 50-55ºC y entonces
se cristaliza inmediatamente mediante siembra y adición de alcohol
isopropílico suficiente para ajustar a alcohol isopropílico al 75%
(v/v):agua.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que:
- (a)
- se disuelve 1 parte en peso de dicho primer polimorfo, mediante calentamiento, en una mezcla de aproximadamente 2 partes en peso de alcohol isopropílico y aproximadamente 2,5 partes en peso de agua;
- (b)
- se añaden desde 1,5 hasta 4 partes en peso adicionales de alcohol isopropílico;
- (c)
- se enfría dicha disolución; y
- (d)
- se separa el L-tartrato de (R,R)-formoterol de dicha disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un
primer polimorfo (C) de L-tartrato de
(R,R)-formoterol que comprende agitar una suspensión
de un segundo polimorfo (B) de L-tartrato de
(R,R)-formoterol en agua, alcohol isopropílico y
desde el 13% hasta el 75% en peso de tolueno a
40-55ºC, presentando dicho primer polimorfo (C)
picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a
continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:
\newpage
y presentando dicho segundo
polimorfo (B) picos en los grados de difracción con la intensidad
mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de
rayos
X:
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que se forma una suspensión con 1 parte en peso (en gramos) de
dicho segundo polimorfo a 45-50ºC en de 2,7 a 3,1
partes en volumen (en mililitros) de una mezcla de aproximadamente
3,6 partes en peso de alcohol isopropílico, aproximadamente 1 parte
en peso de tolueno y aproximadamente 0,5 partes en peso de agua
hasta que el L-tartrato de
(R,R)-formoterol es >98% del primer polimorfo
(C).
6. Procedimiento para la preparación de un
tercer polimorfo (A) de L-tartrato de
(R,R)-formoterol que com-
prende:
prende:
(a) agitar una suspensión de un segundo
polimorfo (B) de L-tartrato de
(R,R)-formoterol en agua, alcohol isopropílico y
tolueno a 40-55ºC para producir un primer polimorfo
(C) de L-tartrato de
(R,R)-formoterol;
(b) cristalizar dicho primer polimorfo (C) de
L-tartrato de (R,R)-formoterol en
alcohol isopropílico acuoso para producir un tercer polimorfo (A) de
L-tartrato de (R,R)-formoterol;
y
(c) separar dicho tercer polimorfo (A) de
L-tartrato de (R,R)-formoterol del
alcohol isopropílico acuoso,
presentando dicho primer polimorfo (C) picos en
los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación
en un patrón de difracción de polvo de rayos X:
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presentando dicho segundo polimorfo
(B) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a
continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos
X:
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y presentando dicho tercer
polimorfo (A) picos en los grados de difracción con la intensidad
mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de
rayos
X:
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7. L-tartrato de
(R,R)-formoterol en forma de un sólido cristalino
que comprende al menos el 95% de un primer polimorfo (C) que
presenta picos en los grados de difracción con la intensidad
mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de
rayos X:
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