CN107778236A - 一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents

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宿磊
陈刚
李晓莉
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Abstract

一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐的步骤，所制得的式(I)化合物产品在保证高产率的同时，大幅度提高了化学纯度和光学纯度，有利于米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障，适于工业化生产。

Description

一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法。
背景技术
自1942年，神经肌肉阻滞剂已广泛应用于临床外科手术，它通过抑制自主神经纤维释放的乙酰胆碱与骨骼肌细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体间的相互作用，扰乱神经肌肉接头处的化学信号传递，发挥肌肉松弛的作用。根据药理作用机制的不同，神经肌肉阻滞剂可分为去极化型和非去极化型。去极化型肌松药的作用时效比非去极化型肌松药短，但选择性差，副作用更明显；非去极化型肌松药本身无生物活性，过量时可用新斯的明解救，因此在临床麻醉中易于调控，较为安全，在寻求理想肌松药的道路上，越来越受到药物学家们的青睐。
米库氯铵是一种具有苄基四氢异喹啉类结构的短效非去极化型肌松药。它于1992年首次在美国上市，是自“理想肌松药”概念提出以来，较为符合其特点的一种新型短效非去极化型肌松药，尤其在一些短小手术和小儿气管插管中，米库氯铵因起效快、作用时间短、恢复迅速、毒副作用小、不良反应少等药理学特性，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌肉松弛的首选药。鉴于其优良的药理活性和广泛的临床应用前景，米库氯铵及其关键中间体的合成工艺研究具有较大的市场价值。
米库氯铵的结构如下所示：
米库氯铵分子中有4个手性中心，分别在两端母体手性碳原子和季铵盐氮原子上，各个手性中心同时可能有R或S构型。临床研究证明，当其两端母体手性碳原子同为R构型时，正常剂量下无副作用，但是当碳原子为S构型时，极有可能会造成心血管系统伤害，引起组胺释放等不良反应，因此，为了保证药物的有效性和安全性，在合成过程中必须严格控制两个手性碳原子的构型。
米库氯铵结构复杂，合成步骤长，难度大。现有的合成路线都是先合成(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。而(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，通常是以3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，经缩合、分子内环合、氢化还原、甲基化后得到。对于(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，由6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(式(IV-1)化合物)氢化还原生成6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(I-1)化合物)是形成母体碳原子手性中心的关键步骤，在实际生产中必须严格控制该步反应产物R构型的充分形成，进而保证成品药的质量和临床用药安全。
现有技术报道的该步氢化还原反应产率较低，产品杂质多，化学纯度和光学纯度均较低，进而影响了后续反应的收率和纯度，并最终影响米库氯铵成品的总收率和质量。文献(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)报道了式(I-1)化合物的制备方法，经后处理纯化操作后得到了粘稠的目标物，该粘稠物的光学纯度不甚理想，ee值最高仅为95％，也就是说至少还含有2.5％的S构型化合物，根本无法达到临床用药的要求；而且按该文献方法制备得到的式(I-1)化合物杂质含量较高，化学纯度非常低，不仅增加了米库氯铵后续的合成难度和纯化难度，还将大大影响临床用药的安全性和有效性。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种新的制备式I化合物的方法。本发明方法所制备的式(I)化合物产率高，产品化学纯度和光学纯度高，适于工业化生产。
本发明提供一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，
其中，
所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；
R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；
a选自0～4之间的整数，可选地，a为2或3；b选自0～5之间的整数，可选地，b为2或3；
可选地，所述混合物中还含有式(III)化合物，
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(III)化合物为式(III-1)化合物：
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(III)化合物为式(III-2)化合物，
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物；可选地，所述方法还包括在所述有机相除去溶剂的步骤后加入重结晶溶剂进行重结晶的步骤。
可选地，上述的制备方法，其特征在于：
所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；
所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃；可选地，所述成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；
所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；
所述重结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳、乙腈中的至少一种；可选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、正戊烷、环己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮中的至少一种；
所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；
所述碱液选自NaOH、KOH中至少一种的水溶液；
所述pH≥7。
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂的存在下，式(IV)化合物与甲酸和反应物A的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，任选地加入重结晶溶剂重结晶，制得式(I)化合物，
所述式(IV)化合物与成盐溶剂的质量体积比为1：2-30g/mL，可选为5-20g/mL；
所述反应物A选自三甲胺、三乙胺、三丁基胺中的至少一种；可选地，所述反应物A为三乙胺；
可选地，在所述分出有机相步骤前，向式(I)化合物的反应液中加入淬灭剂；
可选地，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(IV)化合物为式(IV-1)化合物,式(IV-1)化合物与甲酸和三乙胺的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I-1)化合物
可选地，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(IV)化合物为式(IV-2)化合物，式(IV-2)化合物与甲酸和三乙胺的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I-2)化合物
可选地，上述的制备方法，其特征在于：
所述反应溶剂选自烷烃类、卤代烷烃类、酰胺类、亚砜类，可选自二氯甲烷、DMF、乙腈、DMSO中的至少一种；
所述淬灭剂选自NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3以及它们的水溶液中的至少一种；
所述式(IV-1)化合物或式(IV-2)化合物与反应溶剂的比例为1:(2～8)(g/mL)；
所述式(IV-1)化合物或式(IV-2)化合物与甲酸和三乙胺混合液的比例为1：(1.0～5.0)(g/mL)；
所述甲酸和三乙胺混合液中甲酸：三乙胺＝2-3:1，可选为5:2(v/v)；
所述催化剂的质量为式(IV)化合物的质量的0.5％～5％，可选为0.5％～2％；
所述催化剂结构如式(V)所示：
其中：R为任选地被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基中至少一种取代的苯，R中的苯环有六个配位点与Ru原子配位结合；Ar为任选地被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基中至少一种取代的芳基；
可选地，R为任选地被C1～C6烷基中至少一种取代的苯；
可选地，R选自对异丙基苯甲烷、苯；
可选地，Ar选自任选地被C1～C6烷基中至少一种取代的苯基或萘基；
可选地，Ar选自4-甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、1-萘酚基；
可选地，所述催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)。
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按比例，取(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入反应溶剂以及甲酸和三乙胺的混合溶液，制成备用液，取式(IV-1)化合物溶于反应溶剂，然后加入所述备用液中在室温下反应，向生成式(I-1)化合物的反应液中加入淬灭剂，静置分层或萃取溶剂萃取，将有机相除去溶剂后，加残留物入成盐溶剂，再加入手性有机酸，搅拌下回流，搅拌冷却析晶，过滤，滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液加入碱调节pH≥7，用萃取溶剂萃取，浓缩至干，制得式(I-1)化合物；可选地，所述浓缩至干步骤后还包括以下步骤：加入重结晶溶剂回流溶解，冷却结晶，过滤，干燥，制得式(I-1)化合物。
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按比例，取(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入反应溶剂以及甲酸和三乙胺的混合溶液，制成备用液，取式(IV-2)化合物溶于反应溶剂，然后加入所述备用液中在室温下反应，向生成式(I-2)化合物的反应液中加入淬灭剂，静置分层或萃取溶剂萃取，将有机相除去溶剂后，加残留物入成盐溶剂，再加入手性有机酸，搅拌下回流，搅拌冷却析晶，过滤，滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液加入碱调节pH≥7，用萃取溶剂萃取，浓缩至干，制得式(I-2)化合物；可选地，所述浓缩至干步骤后还包括以下步骤：加入重结晶溶剂回流溶解，冷却结晶，过滤，干燥，制得式(I-2)化合物。
本发明还提供上述制备方法在合成米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵中的用途。
本发明还提供一种制备米库氯铵的方法，其特征在于，所述方法包括根据上述方法制备中间体式(I-1)化合物的步骤。
将本发明方法制备得到的6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉先经甲基化得到(R)-5’-甲氧基劳丹素，再与3-氯丙醇在碘化钠和碳酸钠催化下在丙酮、丁酮等酮类溶剂中进行N-烃基化反应，最后再与辛烯二酰氯或辛烯二酸在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂中缩合得到米库氯铵。
本发明还提供一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法，其特征在于，所述方法包括根据上述方法制备中间体式(I-2)化合物的步骤。
本发明中所述顺苯磺酸阿曲库铵的结构如下所示：
本发明方法中，通过向含有式(I-1)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐，所制得的式(I-1)化合物在保证高产率的同时，降低了杂质含量，大大提高了化学纯度，也提高了光学纯度，在此基础上，任选地进行重结晶，可进一步提高化学纯度和光学纯度。通过向含有式(I-2)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐及重结晶，所制得的式(I-2)化合物在保证高产率的同时，具有非常高的化学纯度和光学纯度。本发明方法有利于米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下实施例和对比例中所使用的6,7-二甲氧基-1-3,4,5-三甲氧基苄基-3,4-二氢异喹啉(式(IV-1)化合物)和催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到。
实施例1：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入100mL二氯甲烷和400mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mL二氯甲烷中，加入上述备用液，室温下反应至完全。向反应液中加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，静置分层，有机相浓缩。
加入乙醇溶解，再加入55gD-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为10，乙酸乙酯萃取，浓缩至干，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉144.5g，计算其产率为95.81％，化学纯度为98.92％，光学纯度为98.26％。
实施例2：称取1.3g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入300mLN,N-二甲基甲酰胺和150mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钾水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩。
加入甲醇溶解，再加入50gD-苹果酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为8，二氯甲烷萃取，浓缩至干，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉143.7g，计算其产率为95.29％，化学纯度为99.06％，光学纯度为98.10％。
实施例3：称取20g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入3000mL乙腈和4500mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取1500g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于3000mL乙腈中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。浓缩反应液，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤二氯甲烷层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入600gD-扁桃酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为9，乙酸乙酯萃取，浓缩至干，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉1426g，计算其产率为94.62％，化学纯度为98.96％，光学纯度为98.21％。
实施例4：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入150mL二甲亚砜和200mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉喹啉，溶于150mL二甲亚砜中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩。
加入甲醇溶解，再加入94g二乙酰基-D-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为12，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入甲醇回流溶解，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.5g，计算其产率为90.52％，化学纯度为99.58％，光学纯度为99.90％。
实施例5：称取5.2g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入500mL二氯甲烷和500mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于700mL二氯甲烷中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸氢钾水溶液淬灭反应，静置分层，有机相浓缩得到固体。
加入乙醇溶解固体，再加入60gD-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为8，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入乙醇回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.0g，计算其产率为90.18％，化学纯度为99.55％，光学纯度为99.92％。
实施例6：称取4.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺和600mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸钾水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入80gD-樟脑酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为8，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入异丙醇回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.2g，计算其产率为90.32％，化学纯度为99.50％，光学纯度为99.93％。
实施例7：称取3.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入200mL乙腈和700mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于250mL乙腈中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。浓缩反应液，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤有机层，分液，有机相浓缩至干。
加入甲醇溶解，再加入120gD-扁桃酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为10，乙酸乙酯萃取，浓缩。加入乙酸乙酯回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉135.7g，计算其产率为90.05％，化学纯度为99.51％，光学纯度为99.90％。
实施例8：称取26g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入2000mL二氯甲烷和2500mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取1500g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于2000mL二氯甲烷中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，静置分层，有机相浓缩得到固体。
加入乙醇溶解固体，再加入900gD-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为12，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入石油醚回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉1370g，计算其产率为90.84％，化学纯度为99.61％，光学纯度为99.97％。
实施例9：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入300mL二甲亚砜和750mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于300mL二甲亚砜中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸钾水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤有机层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入107gD-苹果酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为9，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入环己烷回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.8g，计算其产率为90.72％，化学纯度为99.57％，光学纯度为99.93％。
实施例10：称取4.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入200mL乙腈和300mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于100mL乙腈中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。浓缩反应液，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤有机层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入54gD-苹果酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为10，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入正己烷回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.5g，计算其产率为90.52％，化学纯度为99.58％，光学纯度为99.95％。
实施例11：称取30g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入3000mL二氯甲烷和4000mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取1500g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于3000mL二氯甲烷中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钾水溶液淬灭反应，静置分层，有机相浓缩得到固体。
加入乙醇溶解固体，再加入600gD-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为12，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入乙腈回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉1359g，计算其产率为90.12％，化学纯度为99.54％，光学纯度为99.96％。
实施例12：称取1.3g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入300mLN,N-二甲基甲酰胺和300mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钾水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤有机层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入90gD-苹果酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为10，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入丙酮回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.0g，计算其产率为90.18％，化学纯度为99.60％，光学纯度为99.96％。
实施例13：称取2.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入300mL乙腈和200mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mL乙腈中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。浓缩反应液，用加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤二氯甲烷层，分液，有机相浓缩。
加入甲醇溶解，再加入60gD-扁桃酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为12，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入丁酮回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉137.0g，计算其产率为90.85％，化学纯度为99.51％，光学纯度为99.90％。
实施例14：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入250mL二甲亚砜和150mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mL二甲亚砜中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩。
加入乙醇溶解，再加入90g二乙酰基-D-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为11，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入正辛烷回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.2g，计算其产率为90.32％，化学纯度为99.50％，光学纯度为99.91％。
实施例15：称取5g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入150mL乙腈和400mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于150mL乙腈中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。浓缩反应液，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤二氯甲烷层，分液，有机相浓缩。
加入异丙醇溶解，再加入135g二乙酰基-D-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为11，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入正庚烷回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.4g，计算其产率为90.45％，化学纯度为99.58％，光学纯度为99.92％。
实施例16：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入400mL二氯甲烷和750mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于400mL二氯甲烷中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钾水溶液淬灭反应，静置分层，有机相浓缩。
加入甲醇溶解，再加入160gD-樟脑酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为10，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入乙酸乙酯：环己烷＝1:1(v/v)的混合溶剂回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.7g，计算其产率为90.65％，化学纯度为99.51％，光学纯度为99.93％。
实施例17：称取3.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入250mLN,N-二甲基甲酰胺和600mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩。
加入乙醇溶解，再加入94g二乙酰基-D-酒石酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为12，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入正庚烷：正辛烷＝1:1(v/v)的混合溶剂回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉135.9g，计算其产率为90.12％，化学纯度为99.53％，光学纯度为99.94％。
实施例18：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入200mL二甲亚砜和400mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于100mL二甲亚砜中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩至干。
加入异丙醇溶解，再加入61gD-扁桃酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为12，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入正己烷：丙酮＝1:1(v/v)的混合溶剂回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉135.8g，计算其产率为90.05％，化学纯度为99.56％，光学纯度为99.90％。
实施例19：称取2.0g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入200mL二甲亚砜和200mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于200mL二甲亚砜中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤乙酸乙酯层，分液，有机相浓缩至干。
加入甲醇溶解，再加入85gD-樟脑酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钠水溶液调pH为10，乙酸乙酯萃取，浓缩至干。加入环己烷：正戊烷＝1:1(v/v)的混合溶剂回流溶解，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4-二甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.4g，计算其产率为90.45％，化学纯度为99.50％，光学纯度为99.93％。
实施例20：称取2.6g催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入150mLN,N-二甲基甲酰胺和225mL甲酸/三乙胺(5:2)混合液，制成备用液。称取150.0g6,7,8-三甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，溶于150mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入上述备用液，室温下反应至反应完全。向反应液中加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水分别洗涤有机层，分液，有机相浓缩至干。
加入乙醇溶解，再加入60gD-扁桃酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为11，二氯甲烷萃取，浓缩至干。加入乙酸乙酯：石油醚＝1:2(v/v)的混合溶剂回流溶解完全，自然降温析晶，过滤，干燥，得到固体6,7,8-三甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉136.8g，计算其产率为90.72％，化学纯度为99.59％，光学纯度为99.92％。
对比例1
按照“Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50”公开的方法制备6,7,8-三甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉：
称取31.8mg的催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)溶于5mL乙腈，加入16.7mL的甲酸/三乙胺(5:2)混合液，室温搅拌5分钟，3.71g6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(式II)溶于15mL乙腈，混合两种溶液，搅拌反应6小时，浓缩得到黏性物，加入水，再加入浓盐酸酸化。用二氯甲烷洗涤6次除催化剂，水层用氢氧化钠溶液碱化后，再用乙醚萃取5次，合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干得到目标物。产率98.4％，化学纯度是70.22％，光学纯度为97.42％。
对比例2
称取按照对比例1制备得到的6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g，加入乙醇溶解，再加入1.8gL-苹果酸，搅拌下回流至反应完全。搅拌冷却析晶，过滤。滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤。滤液加入氢氧化钾水溶液调pH为11，二氯甲烷萃取，浓缩至干，得到4.8g固体，化学纯度是71.28％，光学纯度为97.40％。
综上，对比例1所制备的6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉虽然产率达98.4％，但是化学纯度很低，仅为70.22％，产品中存在大量杂质，实际产率非常低；实施例1～3采用向生成6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉的反应液中引入手性有机酸成盐的步骤，在保证高产率的同时，大大提高了化学纯度，化学纯度达98.9％以上，同时提高了光学纯度，光学纯度达98％以上；实施例4～18采用向生成6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉的反应液中引入手性有机酸成盐以及重结晶的步骤，更进一步提高了化学纯度和光学纯度，化学纯度达99.5％以上，光学纯度达99.9％以上；对比例2采用L-苹果酸作为手性有机酸，所制得的产物化学纯度非常低，仅71.28％，同时其光学纯度也较低；实施例19和20分别采用向生成6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4-二甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉和6,7,8-三甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉的反应液中引入手性有机酸成盐以及重结晶步骤，所得产物具有非常高的化学纯度和光学纯度，化学纯度达99.5％以上，光学纯度达99.9％以上。因此，本发明方法制备的6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉或6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉在保证高产率的同时，降低了杂质含量，大大提高了化学纯度，提高了光学纯度，有利于米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，
其中，
所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；
R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；
a选自0～4之间的整数，可选地，a为2或3；b选自0～5之间的整数，可选地，b为2或3；
可选地，所述混合物中还含有式(III)化合物，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(III)化合物为式(III-1)化合物：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(III)化合物为式(III-2)化合物，
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物；可选地，所述方法还包括在所述有机相除去溶剂的步骤后加入重结晶溶剂进行重结晶的步骤。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；
所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃；可选地，所述成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；
所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；
所述重结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳、乙腈中的至少一种；可选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、正戊烷、环己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮中的至少一种；
所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；
所述碱液选自NaOH、KOH中至少一种的水溶液；
所述pH≥7。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂的存在下，式(IV)化合物与甲酸和反应物A的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，任选地加入重结晶溶剂重结晶，制得式(I)化合物，
所述式(IV)化合物与成盐溶剂的质量体积比为1：2-30g/mL，可选为5-20g/mL；
所述反应物A选自三甲胺、三乙胺、三丁基胺中的至少一种；可选地，所述反应物A为三乙胺；
可选地，在所述分出有机相步骤前，向式(I)化合物的反应液中加入淬灭剂；
可选地，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(IV)化合物为式(IV-1)化合物,式(IV-1)化合物与甲酸和三乙胺的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I-1)化合物
可选地，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(IV)化合物为式(IV-2)化合物，式(IV-2)化合物与甲酸和三乙胺的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I-2)化合物
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述反应溶剂选自烷烃类、卤代烷烃类、酰胺类、亚砜类，可选自二氯甲烷、DMF、乙腈、DMSO中的至少一种；
所述淬灭剂选自NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3以及它们的水溶液中的至少一种；
所述式(IV-1)化合物或式(IV-2)化合物与反应溶剂的比例为1:(2～8)(g/mL)；
所述式(IV-1)化合物或式(IV-2)化合物与甲酸和三乙胺混合液的比例为1：(1.0～5.0)(g/mL)；
所述甲酸和三乙胺混合液中甲酸：三乙胺＝2-3:1(v/v)，可选为5:2(v/v)；
所述催化剂的质量为式(IV)化合物的质量的0.5％～5％，可选为0.5％～2％；
所述催化剂结构如式(V)所示：
其中：R为任选地被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基中至少一种取代的苯，R中的苯环有六个配位点与Ru原子配位结合；Ar为任选地被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基中至少一种取代的芳基；
可选地，R为任选地被C1～C6烷基中至少一种取代的苯；
可选地，R选自对异丙基苯甲烷、苯；
可选地，Ar选自任选地被C1～C6烷基中至少一种取代的苯基或萘基；
可选地，Ar选自4-甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、1-萘酚基；
可选地，所述催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按比例，取(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入反应溶剂以及甲酸和三乙胺的混合溶液，制成备用液，取式(IV-1)化合物溶于反应溶剂，然后加入所述备用液中在室温下反应，向生成式(I-1)化合物的反应液中加入淬灭剂，静置分层或萃取溶剂萃取，将有机相除去溶剂后，加残留物入成盐溶剂，再加入手性有机酸，搅拌下回流，搅拌冷却析晶，过滤，滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液加入碱调节pH≥7，用萃取溶剂萃取，浓缩至干，制得式(I-1)化合物；可选地，所述浓缩至干步骤后还包括以下步骤：加入重结晶溶剂回流溶解，冷却结晶，过滤，干燥，制得式(I-1)化合物。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按比例，取(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)，加入反应溶剂以及甲酸和三乙胺的混合溶液，制成备用液，取式(IV-2)化合物溶于反应溶剂，然后加入所述备用液中在室温下反应，向生成式(I-2)化合物的反应液中加入淬灭剂，静置分层或萃取溶剂萃取，将有机相除去溶剂后，加残留物入成盐溶剂，再加入手性有机酸，搅拌下回流，搅拌冷却析晶，过滤，滤饼用水溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液加入碱调节pH≥7，用萃取溶剂萃取，浓缩至干，制得式(I-2)化合物；可选地，所述浓缩至干步骤后还包括以下步骤：加入重结晶溶剂回流溶解，冷却结晶，过滤，干燥，制得式(I-2)化合物。
10.权利要求1～9中任一项所述制备方法在合成米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵中的用途。
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