BRPI0809892A2 - Composto de isoquinolínio, forma cristalina, composto cristalino (vii) e método para preparar cis-atracúrio - Google Patents

Description

I "COMPOSTO DE ISOQUINOLÍNIO, FORMA CRISTALINA, COMPOSTO CRISTALINO (VII) E MÉTODO PARA PREPARAR CIS-ATRACÚRIO". Histórico da invenção

Besilato de cis-atracúrio tem o nome químico de 5 dibenzenossulfonato de (IR, l'R, 2R, 2'R)-2, 2'- [1, 5- pentanodiil bis[oxi(3-oxo-3,1-propanodiil)]] bis[l-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil]isoquinolinio e é representado pela fórmula estrutural (I) abaixo:

C6H5SO3' C6H5SO3

Besilato de cis-atracúrio (I)

Besilato de cis-atracúrio é o sal dibenzenossulfonato de isômero lR-cis, 1'R-cis de besilato de atracúrio. O composto atracúrio tem quatro centros quirais resultando em 16 isômeros possíveis. Devido à simetria da molécula, 15 reduz-se o número de isômeros para 10. Os isômeros possíveis de besilato de atracúrio são detalhados por J.B. Stenlake et al. em "Biodegradable neuromuscular blocking agents" ("Agentes bloqueadores neuromusculares biodegradáveis"), Eux. J. Med. Chem. - Chem. Ther., vol. 20 19, número 5, pp. 441-450 (1984).

Besilato de cis-atracúrio é um agente bloqueador neuromuscular não-despolarizante indicado para pacientes internados e pacientes externos como um adjunto para anestesia geral, para facilitar intubação traqueal, e 25 para prover relaxamento muscular esquelético durante cirurgia ou ventilação mecânica na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Besilato de cis-atracúrio possui uma atividade que é superior à do besilato de atracúrio, com efeitos colaterais significativamente menores. Besilato de cis-atracúrio é comercializado nos Estados Unidos e Europa por Glaxo & Abbot Laboratories com a denominação comercial NIMBEX®. NIMBEX® é uma solução aquosa não pirogênica que é ajustada para pH de 3,25 a 5 3,65 com ácido benzenossulfônico. Provê-se o fármaco em ampolas de 2,5 mL, 5 mL e 10 mL tendo uma concentração de 2 mg/mL de besilato de cis-atracúrio. Além disso, também é obtenível num pequeno frasco de 30 mL contendo 5 mg/mL de besilato de cis-atracúrio.

0 besilato de cis-atracúrio perde potência lentamente com o tempo numa taxa de aproximadamente 5% por ano sob refrigeração (5°C). NIMBEX® deve ser refrigerado a 2°C a 8°C (36°F a 46°F) na caixa de papelão para preservar potência. A taxa de perda de potência aumenta para 15 aproximadamente 5% por mês a 25°C (Tl0F).

0 besilato de cis-atracúrio, também conhecido como dibenzenossulfonato de 2, 2' -[1,5-pentanodiil bis[oxi(3- oxo-3,1-propanodiil)]] bis[1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil]isoquinolínio, foi divulgado primeiramente na patente U.S. n° 4.17 9.507 (doravante U.S. '507). U.S.'507 descreve uma série de sais de amônio quaternário de bis veratril isoquinolínio, entre eles está, preferivelmente, besilato de atracúrio. A síntese de besilato de atracúrio, como ensinada em U.S. '507, envolve o acoplamento de base (±)tetraidropapaverina (composto II), com diacrilato de 1,5- pentametileno (composto III) . 0 tratamento da base de amina terciária resultante com ácido oxálico resulta no isolamento de dioxalato de N,N'-4,10-dioxa-3,11- dioxotridecileno-1,13-bis-tetraidropapaverina (composto IV) . 0 sal dioxalato (composto IV) é convertido em base livre (composto V) , que é tratado com benzenossulfonato de metila. 0 produto resultante, besilato de atracúrio (composto VI) é precipitado e isolado. 0 Esquema 1 abaixo ilustra o caminho quimico acima descrito. Esquema I

NH +

(Ill)

I.Benzeno,refluxo

2.Ácido oxálico

(II)

(IV)

NaHCO,

O

C6H5SO2OCH3

Benzenossulfonato de metila

U.S.'507 divulga que o estereoisomerismo de besilato de atracúrio (VI) pode ser controlado parcialmente controlando a configuração estereoquímica do composto (II) para prover a base de amina terciária (V) de uma configuração RR-, SS-, ou RS- (meso) . 0 processo de quaternização introduz 2 centros adicionais de assimetria resultando na formação de uma mistura de estereoisômeros. U.S.'507 não descreve separar estereoisômeros da mistura. Divulga-se o besilato de cis-atracúrio na patente U.S. n° 5.456.510 (doravante U.S. '510). U.S.'510 descreve a formação de (R)-tetraidropapaverina (composto IIA) a 5 partir do composto (II) que é convertido numa mistura de sais de diastereoisômeros ReS com o aminoácido quiral, N-acetil-L-leucina, resultando na formação de uma mistura de 83% do diastereoisômero R e 17% do diastereoisômero S. A cristalização da mistura em acetona propicia 97% de 10 (R)-tetraidropapaverina-N-acetil-L-leucinato e 3% de (R)tetraidropapaverina-N-acetil-L-leucinato que é convertido na base tetraidropapaverina. Subseqüentemente, a (R)tetraidropapaverina reage com diacrilato de 1,5- pentametileno seguido por ácido oxálico para propiciar o 15 sal dioxalato de (IR, 1' R)-2, 2’-(3, ll-dioxo-4,10-dioxadecametileno)- bis-(1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-l

veratril isoquinolina) (isto é, um isômero do composto IV). A conversão do sal dioxalato na base livre, seguido por tratamento com benzenossulfonato de metila, propicia uma solução aquosa de besilato de (IR,1'R)-atracúrio. A liofilização resulta num sólido amarelo claro que inclui a mistura de três isômeros, a saber, lR-cis,1'R-cis; IRcis,1' R-trans; lR-trans,1' R-trans (doravante referida como a "mistura de besilato de atracúrio") numa razão de cerca de 58:34:6, respectivamente. Submete-se a mistura de besilato de atracúrio à cromatografia de coluna HPLC preparativa em silica usando uma mistura de diclorometano, metanol e ácido benzenossulfônico na razão de 4000:500:0,25 como o eluente. Coletam-se as frações contendo o isômero requerido e as frações coletadas são lavadas com água. Evapora-se até secura a solução de diclorometano, dissolve-se o resíduo em água e ajusta-se o pH da solução para 3,5-4,0 com uma solução aquosa de ácido benzenossulfônico. A solução aquosa é liofilizada para propiciar besilato de cis-atracúrio possuindo uma pureza isomérica de cerca de 99%.

A patente U.S. n° 5.556.978 (doravante U.S.'978) descreve um processo para a preparação de compostos de cis

v

atracúrio, incluindo besilato de cis-atracúrio, usando cromatografia liquida de alto desempenho com uma fase estacionária de sílica e uma fase móvel não-aquosa na 5 presença de um ácido forte. 0 produto resultante pode conter menos que 2% w/w de outros isômeros geométricos e ópticos baseado no peso total da mistura relevante.

Os procedimentos acima estão sujeitos a várias desvantagens. Um problema maior nos procedimentos é atribuível à etapa de purificação por HPLC. A necessidade de purificação por HPLC é indesejável numa operação em grande escala porque apenas quantidades relativamente pequenas de produto podem ser purificadas de uma vez, ela é cara, demorada e gera grandes quantidades de resíduos, por exemplo, solventes residuais. Isto significa que são necessárias considerações com respeito à eliminação segura dos resíduos acumulados. Uma vantagem adicional com os procedimentos acima é que o besilato de cisatracúrio pode ser instável na mistura eluente usada na separação por HPLC e, assim, pode levar à formação de produtos de decomposição.

Há, portanto, necessidade de um processo melhorado para a produção de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cisatracúrio, e intermediários do mesmo. É desejável, 25 também, que o processo possa selecionado de modo a permitir a produção de cis-atracúrio em grande escala. Breve sumário da invenção

Numa incorporação, a presente invenção provê novos compostos de isoquinolínio tendo as fórmulas estruturais (VIII), (IX) e (X) e métodos para converter os compostos em sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cisatracúrio (I) .

A presente invenção provê, também, um método para preparar novos compostos de isoquinolínio tendo as fórmulas estruturais (VIII), (IX) e (X) que são intermediários úteis para preparar sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio (I). Numa incorporação, a presente invenção provê os compostos (VIII) e (IX) como sólidos que podem ser purificados rapidamente usando técnicas convencionais de purificação. Noutra incorporação, os compostos (VIII) e (IX) são 5 obtidos como sólidos cristalinos possuindo padrões de difração de pó por raios-X característicos.

Numa incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar o composto (VII) a partir de (R)tetraidropapaverina (IIA) ou um sal do mesmo tal como 10 esboçado no Esquema 2. Um processo exemplar para preparar o composto (VII) inclui as etapas de: (a) reagir (R)tetraidropapaverina (IIA) ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (IX) para produzir o composto (X) correspondente; (b) reagir o composto (X) com um 15 agente de metilação para produzir o composto (VIII) correspondente; (c) opcionalmente, purificar o composto (VIII); (d) converter o composto (VIII) no composto

(VII); e (e) opcionalmente, purificar o composto (VII). Opcionalmente, o composto (X) pode ser purificado por 20 conversão num sal (IX), por exemplo, dissolvendo o composto (X) num solvente orgânico e adicionando um ácido inorgânico ou orgânico para propiciar o composto (IX) . O sal de adição de ácido (IX) resultante pode ser purificado por precipitação e isolamento da suspensão 25 resultante. O composto (IX) pode ser re-convertido no composto (X), por exemplo, dissolvendo o composto (IX) em água, adicionando uma base e um solvente orgânico, e isolando o composto (X) da camada orgânica.

Os compostos (VII) e (VIII) podem ser purificados usando técnicas-padrão, por exemplo, precipitação,

cristalização, filtração, extração, dissolução ou qualquer combinação apropriada de tais métodos. Preferivelmente, purifica-se o composto (VIII) por cristalização usando técnicas-padrão. 0 composto (VIII) 35 também pode ser purificado dissolvendo num solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e coletando subseqüentemente o composto (VIII) como um produto purificado.

0 composto (VII) cristalino da presente invenção também pode ser purificado dissolvendo-o num solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e

subseqüentemente coletando o composto (VII) como um sólido purificado. Além disso, o composto (VII) pode ser purificado dissolvendo-o num solvente orgânico, adicionando outro solvente orgânico no qual o composto

(VII) seja moderadamente solúvel para precipitar o composto (VII), e coletando o composto (VII) como um

sólido purificado. De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser usado para sintetizar cisatracúrio e sais do mesmo, por exemplo, besilato de cisatracúrio (I) .

De acordo com a presente invenção, os compostos (VII) e

(VIII) podem ser obtidos em pureza maior que cerca de 99%.

Breve descrição dos desenhos

A Figura 1 ilustra o padrão de difração de raios X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolina;

A Figura 2 ilustra o padrão de difração de raios X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-amino carbonil etil

isoquinolina;

A Figura 3 ilustra o padrão de difração de raios X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil

isoquinolina;

A Figura 4 ilustra o padrão de difração de raios X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolina;

A Figura 5 ilustra o padrão de difração de raios X para iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etilisoquinolínio;

A Figura 6 ilustra o padrão de difração de raios X para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]

1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziIoxi carbonil etil-isoquinolínio;

A Figura 7 ilustra o padrão de difração de raios-X para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]

1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio;

A Figura 8 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-l,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina;

A Figura 9 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro6,7-dimetoxi-2-amino carbonil etil-isoquinolina;

A Figura 10 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina;

A Figura 11 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolina ;

A Figura 12 ilustra o espectro infravermelho para iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-

tetraidro-β,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil

isoquinolínio;

A Figura 13 ilustra o espectro infravermelho para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]

1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio; e

A Figura 14 ilustra o espectro infravermelho para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]

1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção provê compostos de isoquinolínio tendo as fórmulas estruturais (VII), (VIII), (IX) (um sal de adição de (X) ) , e (X) , e métodos para converter os compostos em sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio.

Os compostos (VII), (VIII), (IX) e (X) podem ser obtidos 5 como sólidos. Os compostos (VIII) e (IX) podem ser obtidos como compostos cristalinos possuindo padrões característicos de difração de pó de raios-X e, assim, podem ser facilmente purificados usando técnicas convencionais de cristalização. Estes compostos podem ser 10 usados para preparar besilato de cis-atracúrio (I) em forma pura sem ter que recorrer a procedimentos complicados e caros de separação por HPLC tais como descritos em US'510 e Us'978.

Numa incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar o composto cristalino (VII) de (R)tetraidropapaverina, composto (IIA), ou um sal do mesmo, tal como representado no Esquema 2

Esquema 2

OMe

OMe

(R)-tetraidropapaverina (IIA)

X

• X

Agente de metilação

MeO

Separação de isômeros e _Y hidrólise ou vice-versa

MeO

MeO

OMe

VIII (Mistura de isômeros)

20 OMe

VIII (isômero cis)

De acordo com a presente invenção, o composto (VII), sal de (lR-cis)-l-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-

tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil

isoquinolínio, no qual X” é um ânion, é preferivelmente obtido pelo seguinte processo: (a) reagir (R)tetraidropapaverina, composto IIA, ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (XI), num solvente orgânico, para obter o composto (X); (b) reagir o 10 composto (X), ou um sal do mesmo (IX), com um agente de metilação para produzir o composto (VIII); (c) converter o composto (VIII) no composto (VII).

A etapa (a) inclui as etapas de: (I) misturar o composto (IIA) ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (XI) num solvente orgânico; e (II) aquecer a mistura da etapa (I) para obter o composto (X).

0 solvente orgânico da etapa (I) pode incluir, por exemplo, tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido é tolueno.

Para o derivado de ácido acrílico CH2=CHCOY (XI), Y é ORi ou NR2R3, sendo que Ri é alquila não substituído, arila ou heteroarila, e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila.

Para o composto (X) , Y é preferivelmente ORi ou NR2R3, sendo que Ri, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, selecionado de alquila, arila ou heteroarila. Y do composto (X) é preferivelmente ORi ou NR2R3, sendo que Ri é alquila, arila ou heteroarila, sendo que R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila.

5 Quando aqui usado, o termo "alquila" significa estruturas de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos tendo de 1 a 20 átomos de carbono, e combinações dos mesmos. Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1 a cerca de 5 átomos de carbono. Exemplos de grupos 10 alquila inferiores incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, secbutila, e terciobutila e similares. Os grupos alquila preferidos incluem cerca de

6 ou menos átomos de carbono. Cicloalquila e alquila ligado por ponte são um subconjunto de alquila e incluem 15 grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3 a cerca de 13 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, norbornila, adamantila e similares, Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se também a grupos alquila 20 insaturados tais como, por exemplo, resíduos de alcanila, alquenila e alquinila (por exemplo, vinila, alila, isopropenila, e similares), e refere-se também a alquilas substituídos com cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexil metila e similares).

Quando usados aqui, os termos "arila" e "heteroarila" significam um grupo aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, fenila ou naftila) ou um anel heteroaromático contendo 0-3 heteroátomos selecionados de

0, N, ou S. Salvo se indicado diferentemente, os grupos 30 arila e heteroarila podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais, e em particular com um a quatro grupos selecionados independentemente de, por exemplo, halogênio, alquila de Ci-Cõ, OCF3, NO2, CH e 0- alquila de Ci-C6. Grupos arila exemplares incluem, mas 35 não se limitam a, fenila, naftila, tetraidronaftila, clorofenila, metilfenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, nitrofenila, 2, 4-metoxi-clorofenila, e similares. De acordo com a presente invenção, o composto (X) pode ser purificado opcionalmente, por exemplo, reagindo o composto (X) com um ácido inorgânico ou orgânico, opcionalmente num solvente orgânico, para propiciar o 5 composto (IX) como um sal de adição de ácido do composto (X), e isolando o composto(IX) da suspensão resultante, por exemplo, como um precipitado.

Solventes orgânicos exemplares que podem ser usados na reação de adição de ácido para preparar o composto (IX) 10 incluem tolueno, xilenos, benzeno, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para uso na reação de adição de ácido é o tolueno.

0 ácido inorgânico ou orgânico pode incluir, cloreto de 15 hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido naftaleno-l-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido oxálico ou ácido tartárico. Um ácido orgânico preferido é o ácido oxálico.

Compostos exemplares da fórmula (IX) incluem: oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil

isoquinolínio, oxalato de (IR)-1-[(3,4-

dimetoxifenil)metil]-1, 2,3,4-tetraidro-β,7-dimetoxi-2- metoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (IR)-ΙΕ (3, 4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolinio, e 30 oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolinio .

De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, o composto (IX)é isolado como um sólido cristalino possuindo um padrão de difração de raios-X característico.

0 composto (IX) pode ser re-convertido no composto (X) por reação com base, por exemplo, combinando o composto

(IX) com água, uma base e um solvente orgânico, separando as camadas e isolando co composto (X) da camada orgânica. Opcionalmente, a camada orgânica pode ser secada, por

5 exemplo, adicionando um agente secante apropriado. A base inclui hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou qualquer combinação apropriada dos mesmos. Uma base preferida é hidróxido de amônio.

Numa incorporação preferida, o pH da camada aquosa na conversão de (IX) em (X) é de cerca de 9 a cerca de 12. O solvente orgânico para isolar (X) inclui tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico 15 particularmente preferido para isolar (X) é tolueno. A camada orgânica pode ser secada com um agente secante apropriado tal como sulfato de sódio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio ou sulfato de cálcio. Um agente secante particularmente preferido é sulfato de 20 magnésio. A secagem também pode ser executada por destilação azeotrópica do solvente orgânico.

A etapa (b) inclui as etapas de: (I) reagir o composto

(X) com um agente de metilação, opcionalmente num solvente orgânico, para produzir o composto (VIII); e

(II) isolar o composto (VIII).

O agente de metilação usando na etapa (b) (I) inclui, preferivelmente, carbonato de dimetila, sulfato de dimetila, iodometano, bromometano, triflato de metila, benzenossulfonato de metila, tetrafluoroborato de 30 trimetiloxônio ou fluorossulfato de metila. Os agentes de metilação particularmente preferidos são iodometano e benzenossulfonato de metila.

0 solvente orgânico que pode ser usado na etapa (b) (I) pode ser selecionado de tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, sulfóxido de dimetila (DMSO) e misturas dos mesmos. A reação pode ser executada sem um solvente, isto é, o agente de metilação, por exemplo, iodometano, serve tanto como reagente quanto como solvente. Em algumas outras incorporações, a reação pode ser executada em pelo menos um solvente orgânico tal como diclorometano, acetonitrila 5 ou uma mistura de diclorometano e DMSO com agentes de metilação tal como benzenossulfonato de metila (besilato de metila).

A etapa (b) (II) inclui, preferivelmente, isolar o composto (VIII), por exemplo, por filtração.

0 composto (VIII) tem a fórmula estrutural descrita no Esquema 2, na qual X” é um ânion e Y é ORi ou NR2R3, sendo que Ri, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, selecionado de hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila, com a condição que Y não 15 seja OH. Ri é alquila, arila ou heteroarila, e R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila, e X’ é um ânion. Ânions X" exemplares de composto (VIII) incluem cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, 20 naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato,

tetrafluoroborato, oxalato e tartarato. Um ânion particularmente preferido é benzenossulfonato.

De acordo com a presente invenção, o composto (VIII) pode ser convenientemente purificado, por exemplo, por dissolução ou por cristalização seletiva de uma mistura de isômeros do composto (VIII) para separar a mistura de isômeros.

Numa incorporação, o composto (VIII) pode ser purificado por dissolução em pelo menos um solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e coletando o composto (VIII) como um produto purificado. 0 pelo menos um solvente orgânico usado para purificar o composto

(VIII) por método de dissolução inclui éter dietílico, éter diisopropílico, terciobutil metil éter, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico preferido para dissolver o composto (VIII) é éter dietílico.

0 composto (VIII) também pode ser purificado por cristalização ou precipitação, por exemplo, dissolvendo-o num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VIII) seja moderadamente solúvel para precipitar o composto (VIII).

Os primeiros solventes orgânicos exemplares incluem metanol, tetraidrofurano (THF), acetona, diclorometano, acetato de etila e misturas dos mesmos. Os segundos solventes orgânicos exemplares nos quais o composto

(VIII) é moderadamente solúvel incluem éter dietílico, hexano, heptano, ciclo-hexano, e similares. Em algumas incorporações, o composto (VIII) pode ser purificado por cristalização ou precipitação de um solvente orgânico, por exemplo, THF ou acetona.

De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, obtém-se o composto (VIII) como um sólido cristalino possuindo um padrão de difração de raios-X característico.

Compostos exemplares de fórmula (VIII) incluem os seguintes: iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-

terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro

6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolinio, iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) 25 metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-amino carbonil etil-isoquinolinio, iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, e besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro30 6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil

isoquinolínio .

A etapa (d) inclui converter o composto (VIII) no composto (VII). Numa incorporação, a etapa (d) inclui as etapas de: (I) hidrolisar o composto (VIII), por exemplo, 35 reagido-o com um ácido orgânico ou inorgânico, ou com um agente de sililação apropriado, ou executando uma hidrogenólise, preferivelmente num solvente, para produzir assim o composto (VII); e (II) isolar o composto

(VII).

Solventes exemplares que podem ser usados na hidrólise da etapa (d) (I) incluem solventes orgânicos e/ou água. Os 5 solventes orgânicos exemplares que podem ser usados na hidrólise da etapa (d) (I) incluem acetona, metil etil cetona, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico preferido para uso na hidrólise da etapa (d)(I) é diclorometano.

Ácidos inorgânicos ou orgânicos exemplares que podem ser usados na hidrólise da etapa (d) (I) incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tetrafluorobórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfônico, 15 ácido p-toluenossulfônico, forma hidrogenada de AMBERLITR® IR120 ou forma hidrogenada de AMBERJET® 1200. Os ácidos orgânicos preferidos (incluindo resinas de troca iônica ácida) são TFA, e forma hidrogenada de AMBERLYST® 15.

O composto (VIII) (no qual Y não é OH) pode reagir opcionalmente com um halo-trimetilsilano num solvente orgânico. Halo-trimetilsilanos preferidos que podem reagir com o composto (VIII) incluem clorotrimetilsilano, bromo-trimetilsilano e iodo

trimetilsilano. Noutra incorporação o halo-trimetilsilano compreende iodo-trimetilsilano. Numa incorporação preferida, o solvente orgânico usado para reagir o composto (VIII) com um halo-trimetilsilano é um hidrocarboneto clorado. Um solvente orgânico preferido 30 para uso na etapa (d)(I) é diclorometano.

O composto (VIII) (no qual Y é ORi e Ri é um grupo benzila substituído ou não-substituído) pode reagir opcionalmente com hidrogênio na presença de um catalisador redutor e um solvente orgânico para produzir 35 o ácido carboxílico correspondente. Catalisadores redutores exemplares incluem paládio, hidróxido de paládio, platina e óxido de platina. Preferivelmente, o catalisador redutor é paládio em carbono ativado, por exemplo, de cerca de 1% de Pd a cerca de 10% de Pd em carbono ativado, mais preferivelmente cerca de 5% de Pd em carbono ativado. Os solventes orgânicos exemplares que 5 podem ser usados na hidrogenólise e que podem opcionalmente conter água incluem metanol, etanol, isopropanol, n-propanol e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para uso na hidrogenólise é metanol.

De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser convenientemente purificado, por exemplo, por cristalização seletiva do composto (VII) a partir de uma mistura de isômeros produzidos hidrolisando o composto

(VIII). Preferivelmente, isola-se o composto (VII) da etapa (II) por filtração.

De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, isola-se o composto (VII) como um sólido cristalino. 0 composto cristalino (VII) da presente invenção tem a fórmula estrutural descrita no Esquema 2, 20 na qual X” é um ânion do composto (VIII), o qual inclui cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato,

benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, tetrafluoroborato, oxalato e tartarato. Os ânions componentes de X~ particularmente preferidos incluem benzenossulfonato, iodeto e tetrafluoroborato.

A presente invenção, provê um processo para produzir o composto (VII) em pureza maior que cerca de 98%, e preferivelmente em pureza maior que cerca de 99%, medida por HPLC.

O composto (VII) pode ser purificado por qualquer método apropriado. Numa incorporação da presente invenção, purifica-se o composto (VII) por um processo que inclui as etapas de: (I) misturar o composto (VII) com um 35 solvente orgânico; (II) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa (I) até uma temperatura elevada; e (III) coletar o composto (VII) numa forma purificada. Os solventes orgânicos exemplares que podem ser usados para purificar o composto (VII) de acordo com a etapa (I) incluem álcoois, cetonas, ésteres, éteres,

hidrocarbonetos aromáticos, e hidrocarbonetos clorados, 5 tais como: metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, terciobutil metil éter, tetraidrofurano, tolueno, xilenos, diclorometano, clorofórmio, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente 10 preferido para purificar o composto (VII) de acordo com a etapa (I) é metanol. O composto (VII) pode ser isolado por filtração.

Noutra incorporação, purifica-se o composto (VII) dissolvendo-o num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VII) seja moderadamente solúvel para precipitar o composto (VII). Os primeiros solventes orgânicos exemplares que podem ser usados como solventes no processo de precipitação incluem éter dietílico, éter diisopropíIico e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido é éter dietílico. Os segundos solventes orgânicos exemplares nos quais o composto (VII) é moderadamente solúvel incluem hidrocarbonetos saturados de C5 a Ci2 tais como hexano, heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, e similares, e misturas dos mesmos.

A presente invenção provê ainda um processo para produzir sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cisatracúrio o qual inclui converter o composto (VII) ou um 30 sal do mesmo, num sal de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio. Numa incorporação, o processo para produzir sal de cis-atracúrio de acordo com a presente invenção inclui acoplar o composto (VII) (por exemplo, cerca de 2 equivalentes) com 1,5-pentanodiol 35 (HO(CH2)5OH), para produzir cis-atracúrio, e opcionalmente isolar o sal de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio. 0 processo de acoplamento pode ser executado usando qualquer método apropriado. Numa incorporação, o processo de acoplamento inclui ativar o ácido carboxílico de composto (VII), e reagir o composto ativado com 1,5-pentanodiol. 0 composto (VII) pode ser ativado usando qualquer método apropriado, por exemplo, convertendo o composto (VII) no haleto de ácido correspondente (por exemplo, cloreto de ácido), éster ativado, ou por quaisquer outros métodos apropriados, incluindo métodos que podem ser usados para esterificar ácidos carboxílicos. De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser usado para sintetizar besilato de cis-atracúrio (I) sem ter que recorrer à difícil purificação por HPLC ou a outros procedimentos convencionais, por exemplo, aos descritos em U.S.'510 e U.S.'978.

Exemplos

Faz-se referência agora aos exemplos seguintes, os quais, juntamente com a descrição acima, ilustram a invenção de uma maneira não limitativa. Objetivos adicionais, 20 vantagens, e novas características da presente invenção tornar-se-ão evidentes para um entendido na técnica após exame dos exemplos seguintes, os quais não têm a intenção de ser limitativos. Adicionalmente, cada uma das várias incorporações e aspectos da presente invenção aqui acima 25 descritos e reivindicados no quadro reivindicatório abaixo encontra suporte experimental nos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina.

OMe Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (20 g, 0,0527 mol) em água (80 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (140 mL) e agitou-se a 5 mistura por 15 minutos em temperatura ambiente (cerca de 25°C) . A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, concentrada a cerca de 50 mL. Adicionaram-se acrilato de 10 terciobutila (9,3 mL, 0,0636 mol) e ácido acético glacial (1,6 mL, 0,0267 mol) na solução concentrada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada a 80°C por 5 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido 15 oxálico diidratado (7,4 g, 0,0587 mol) em acetona (35 mL) para propiciar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 15 minutos. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila e secada a 500C 20 para propiciar 26 g de oxalato de (IR)-1-[ (3,4- dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 88%); ponto de fusão 165-168°C; [a]D -70,8° (c= 1,00, DMSO); ESI+ MS(m/z): 472,1 [MH+]. Os picos de difração de 25 raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ): 7,2, 11,3, 14,7, 16,7, 17,5, 19,3, 19,6, 22,0, 23, 1, 23, 4, e 25,5. A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios-X.

As bandas características de absorção de infravermelho 30 estão em 3437,05, 2991,50, 2933,64, 2833,35, 2598,04, 1726,24, 1649,09, 1612,44, 1519,86, 1467,79, 1332,77, 1271,05, 1228,62, 1159,18, 1028,03, 958,59, 858,30, 813, 94, 754, 14, 704, 00, 603, 70, 478, 33 cm”1. Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 8.

Exemplo 2

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina.

. HOOCCOOH

MeO nx^xnXc0NH2

MeO

OMe

Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 0, 0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH 5 na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (200 mL) e agitouse a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, 10 concentrada a cerca de 70 mL. Adicionaram-se acrilamida (6,72 g, 0, 0946 mol) e ácido acético glacial (2,4 mL, 0,04 mol) na solução concentrada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada a 80°C por 5 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura 15 ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11 g, 0, 0873 mol) em acetona (50 mL) para propiciar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 15 minutos. A suspensão foi 20 filtrada, lavada com acetato de etila e secada a 50°C para propiciar 40,1 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4 dimetoxifenil) metil]-1, 2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- aminocarbonil etil-isoquinolina bruto.

A amostra bruta foi cristalizada de mistura de 25 metanol: acetato de etila (1:1) para propiciar 37 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina puro; (rendimento de 93%); ponto de fusão 115-118°C; [a]D -48,5° (c= 1,00, DMSO); ESI+ MS(m/z): 415,1 [MH+].

Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 7,8, 10,2, 15,4, 17,4, 18,1, 20,2, 21,5, 23,5, 24,3, 25,5, 27,1.

A Figura 2 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3381,11, 3205,60, 3043,58, 2935,57, 2839,13, 5 2794,77, 2715,69, 1728,17, 1672,23, 1519,86, 1467,79, 1336,63, 1265,27, 1230,55, 1141,83, 1024,17, 866,01, 812, 01, 767, 65, 705,93, 605, 63, 472, 55 cm-1. Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 9.

Exemplo 3

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolina.

OMe

Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (25 g, 0, 0658 mol) em água (100 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura de cerca de 25°C. A camada orgânica superior foi separada. 0 procedimento foi repetido extraindo com diclorometano outras 3 vezes (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Ao óleo residual adicionou-se benzeno (50 mL), acrilato de metila (10 g, 0,1163 mol) e ácido acético glacial (1,3 mL, 0,0217 mol). A mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (9,2 g, 0, 0730 mol) em acetona (45 mL) para propiciar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão resultante. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila e secado a 50°C para propiciar 29,2 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4 dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- 5 metoxi carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 85%); ponto de fusão 141-142°C; [a]D -60,3° (c= 1,01, água). Exemplo 4

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina.

Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 0, 0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (200 mL) e agitou15 se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada. O procedimento foi repetido extraindo com tolueno outras 2 vezes (2 x 200 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada 20 em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Ao óleo residual adicionou-se tolueno (100 mL), acrilato de benzila (14,3 mL, 0,0888 mol) e ácido acético glacial (2,5 mL, 0,0417 mol) . A mistura foi aquecida a 25 80°C por 4 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11,0 g, 0,0873 mol) em acetona (50 mL) . Agitou-se a mistura por 1 hora e o precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (50 mL). 30 Coletou-se o sólido. Adicionou-se metanol (200 mL) e aqueceu-se a mistura em refluxo para propiciar uma

OMe solução, a qual foi filtrada quente. 0 filtrado foi resfriado até a temperatura ambiente e mantido nesta temperatura por 2 horas. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (3 x 50 mL) e 5 secado a 60°C para propiciar 35,5 g de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-benziloxi etil-isoquinolina; (rendimento de 76%); ponto de fusão 144-147°C; [a]D -59,1° (c= 1,00, DMSO) ; ESI+ MS (m/z): 506, 3 [MH+].

Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 5,2, 14,0, 17,3, 17,6, 18,8, 20,3, 21,1, 21,7, 23,5, 25,7.

A Figura 3 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3435,12, 3016,58, 2945,21, 2835,28, 2596,11, 1747,46, 1643,30, 1610,51, 1517,93, 1456,21, 1419,57, 1369,42, 1342,42, 1267,19, 1228,62, 1143,75, 1124,47,

1082,03, 1022,24, 966,31, 860,23, 821,65, 756,07, 734,86, 705, 93, 626,85, 474, 47, 426,26 cm-1.

Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 10.

Exemplo 4A

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina.

Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (45 g, 0,118 mol) em água (240 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (300 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada 30 orgânica superior foi separada. O procedimento foi repetido extraindo com tolueno outras 2 vezes (2 x 300 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio (25 g) e, subseqüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual (42,5 35 g) . Ao óleo adicionou-se tolueno (150 mL) , acrilato de benzila (24,3 mL, 0,149 mol) e ácido acético glacial (3,7 mL, 0, 059 mol). A mistura foi aquecida a 80°C por 3,5 horas.

Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico anidro (15,6 g, 0,0144 mol) em acetona (100 mL). Agitouse a mistura por 2 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico (60 mL) . Coletou-se o sólido para propiciar o produto bruto. Misturou-se o produto bruto com metanol (400 mL) e aqueceu-se a mistura em refluxo para propiciar uma solução. Removeram-se as impurezas da solução quente. 0 filtrado foi resfriado até a temperatura ambiente e mantido nesta temperatura por 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado a 60°C para propiciar 52,3 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi etil-isoquinolina;

(rendimento de 75%); pureza por HPLC: 97%.

Exemplo 5

Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etil-isoquinolina.

Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 0,0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (140 mL) e agitou25 se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada até um volume de 75 mL. Adicionaram-se N-terciobutil acrilamida (12 g, 30 0,094 mol) e ácido acético glacial (2,5 mL, 0,0417 mol) e a mistura foi aquecida a 80°C por 20 horas.

OMe Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11 g, 0, 0873 mol) em acetona (50 mL) . Agitouse a mistura por 1 hora para formar uma suspensão.

Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e o precipitado assim formado foi coletado por filtração. Adicionou-se metanol (160 mL) e o sólido foi dissolvido em refluxo para formar uma solução. A mistura foi resfriada gradualmente até 5cC de um dia para outro. O precipitado 10 assim formado foi coletado por filtração e o filtrado foi concentrado até 80 mL em pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila e a mistura foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. 0 sólido assim formado foi lavado e vezes com acetato de etila (3 x 50 mL) e secado 15 a 60°C para propiciar 27 g de oxalato de (IR)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutilamino carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 60%); ponto de fusão 172-175°C; [a]D -21,5° (c= 1,00, H2O); ESI+ MS (m/z) : 471,2 [MH+].

Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 5,4, 6,9 12,6, 15,8,

17,4, 19,3, 22,0, 22,5, 26,2, 26,8.

A Figura 4 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho 25 estão em 3440,91, 3290,46, 2962,57, 2931,71, 2831,42, 2594,18, 1753,24, 1654,88, 1610,51, 1517,93, 1465,86, 1388,71, 1365,56, 1263,34, 1230,55, 1141,83, 1122,54, 948, 95, 864, 08, 810, 08, 704, 00, 624, 92, 484, 12 cm-1. Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 11.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de sais de amônio quaternário de ésteres e amidas das bases de aminas terciárias preparadas de acordo com os exemplos 1-

5.

Exemplo 6

Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio. Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0125 mol), preparado 5 tal como descrito no Exemplo 1, em água (50 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi 10 separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado em pressão reduzida para propiciar um resíduo sólido. Adicionou-se iodometano (30 mL, 0,482 mol) ao resíduo e a mistura foi agitada para obter uma 15 solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado em temperatura ambiente para propiciar uma mistura de 81,5% do isômero cis e 18,5% do isômero trans de iodeto de 20 (IR)-1-[ (3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio (5,5 g; rendimento de 72%).

Exemplo 6A

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.

Uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 6, foi misturada com metanol (1,5 mL) e aquecida para obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (10 5 mL) na solução. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora a 25°C. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 50C e mantida em 50C de um dia para outro. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados 10 para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-

terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,7 g (rendimento de 70% ou rendimento de 86% do isômero cis), pureza por HPLC de 97,6% com 2,4% do isômero trans, ponto de fusão de 180°C-183°C (dec.), [a]D -61,5° (c= 1,05, CH2Cl2) .

NMR de 1H (CDCl3); δ= 1, 48 (s, 9H, t-butila) , 3, 00 (m, 1H, H11) , 3, 09-3, 20 (m, 3H, H11, H19 e H4), 3, 31 (s, 3H, NMe) , 3,24- 3, 33 (m, 2H, H19 e H4), 3, 49 (s, 3H, OCH3) , 3, 62-3, 75 (m, 1H, H3) , 3, 79 (s, 3H,OCH3) , 3, 82 (s, 3H, OCH3) , 3, 84 (s, 3H, OCH3) ,

4,08 (m,2H, H18 e H3), 4 , 31 (m, 1H, H18) , 5,28(111,1^^), 6,ll(s,1H,H8), 6,53 (m, 1H,H17) , 6, 62 (d, 1H, H13) ,

6, 67 (s, 1H, H5) , 6, 73 (d, 1H,H16) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23, 33 (C4) , 27, 89 (C-CH3) , 29, 22(C19), 37,64(Cn), 47, 05 (NCH3), 53, 96 (C3), 55, 62 (OCH3) , 55, 71 (OCH3), 5, 8 5 (OCH3) , 56, 33 (OCH3) , 58, 9 (C18) , 70, 64(Ci),

82, 62 (CMe3) , 110,42(C5), 111,OO(C16), 111,79(C8), 113,24 (C13) , 120, 07 (C10) , 121,02(C9), 122, 39 (C17), 126, 36 (C12) , 147, 02 (C6) , 148,17(C14), 148, 85 (C15), 149, 16 (C7) , 168, 30 (C20) , ESI+MS(m/z): 486,2 [M+].

Exemplo 7

Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.

Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina (1,0 g, 0,00178 mol) em água (10 mL) e se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para produzir um pH na faixa de 9-

10. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se iodometano (8 mL, 0,128 mol) ao resíduo oleoso e a mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se a mistura reagente em éter dietilico (50 mL) para propiciar uma suspensão, a qual foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico (2x5 mL) e secado para propiciar uma mistura de 70% do isômero cis e 30% do isômero trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio (0,95 g; rendimento de 8'9%).

Exemplo 7A

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[ (3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio por cromatografia instantânea da mistura isomérica.

Uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio (0,4 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 7, foi aplicada numa coluna de sílica gel (sílica gel 60, 230-400 mesh, 14,0 g) e eluindo para cromatografia instantânea com diclorometano:2-

propanol:metanol numa razão de 20:1:0,25. A solução do produto na mistura eluente foi evaporada em pressão reduzida para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,24 g (rendimento de 60% ou rendimento de 86% do isômero cis), pureza por HPLC de 100%.

Os dados físicos do produto foram idênticos aos dados físicos do produto obtido no Exemplo 6A.

Exemplo 8

Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio.

Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0139 mol) em água (30 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um resíduo oleoso. Adicionou-se iodometano (20 mL, 0,321 mol) ao resíduo oleoso. A mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado para propiciar uma mistura de 72% do isômero cis e 28% do isômero trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-amino carbonil etil-isoquinolínio (7,7 g; rendimento de 99%). Exemplo 8A

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica. Uraa mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio (1,5 g), preparada tal como detalhado no Exemplo 8, foi 5 misturada com metanol (6 mL) e aquecida para obter uma solução. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e agitada naquela temperatura por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 50C e mantida naquela temperatura de um dia para outro. Os 10 cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio, 0,85 g (rendimento de 57% ou rendimento de 79% do isômero cis), pureza por HPLC dei 97,2% com 2,8% do isômero trans, ponto de fusão de 201°C2030C (dec.), [a]D -65,6° (c= 1,02, DMSO) .

NMR de 1H (CDCl3); δ= 2, 90 (m, 10H, H3, H4, Hn, H18, e H19), 3,21(s,3H,NMe), 3, 39 ( s, 3H, OCH3) , 3, 74 (s, 3H, OCH3) ,

3, 76 (s, 3H,OCH3) , 3, 82 (s, 3H, OCH3) , 5, 00 (m, 1H, H1) ,

5,87 (s,1H,H8) , 6, 53-6, 67 (m, 4H, H5, H13, H16 e H17),

7, 06 (s, 1H,NH2) e 7 , 8 3 (s, 1H, NH2) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23, 46 (C4) , 29, 67 (C19), 37, 66 (C11) , 47,21(NCH3), 54,IO(C3),

55, 67 (OCH3), 55, 92 (OCH3), 55, 99 (OCH3), 56, 69 (OCH3) , 59, 76 (C18) , 70,81 (C1) , 110,60(C5), 111,21(C16), 112,13(C8), 113, 81 (C13) , 120, 25 (C10) , 121,04(C9), 123,6(C17), 126, 70 (C12) , 14 6, 94 (C6) , 148, 29(C14), 148, 93(C15), 149,28 (C7) , e 171,68(C20), ESI+MS(m/z): 492, 2 [M+].

Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ): 4,8, 17,8, 18,3, 18,7, 21,1, 22,8, 24,5, 25,8, 28,3, 29,0.

A Figura 5 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3342,54, 3230,67, 3157,38, 2962,57, 2925,93, 5 2835,28, 1679,95, 1608,58, 1516,00, 1448,50, 1382,92, 1255,62, 1230,55, 1157,26, 1118,68, 1020,31, 989,45, 954,74, 860,23, 817,79, 763,79, 632,63, 563,20, 497,62, 428, 18 cm"1.

A Figura 12 mostra o espectro infravermelho.

Exemplo 9

Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[ (3, 4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio.

Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0135 mol) em água (50 mL) e se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se 20 diclorometano (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio e evaporada 25 em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se iodometano (30 mL, 0,482 mol) ao resíduo oleoso e a mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se a mistura reagente em éter dietilico (100 30 mL) para propiciar uma suspensão. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos para propiciar um sólido, o qual foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico (2 x 15 mL) e secado para propiciar uma mistura de 70% do isômero cis e 30% do isômero trans de 35 iodeto de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etilisoquinolínio (5,9 g; rendimento de 77%). Exemplo 9A

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio por troca iônica.

Uma mistura de isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 9, foi misturada com solução aquosa de ácido benzenossulfônico

0,2M (50 mL) para obter uma solução. A solução foi aplicada em dois cartuchos de troca iônica (HYPER SAX 10000 mg/75 mL/lOpkg; n° de catálogo 60108-715). Os cartuchos foram lavados com solução aquosa de ácido 15 benzenossulfônico 0,2M (400 mL). As soluções aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (4 x 100 mL) . Os extratos combinados de diclorometano foram secados em sulfato de magnésio e subseqüentemente evaporados em pressão reduzida para propiciar um sólido 20 consistindo de uma mistura de isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etilisoquinolínio (0,85 g) .

O produto (0,85 g) foi misturado com metanol (2 mL) e a 25 mistura foi aquecida para se obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (8 mL) na solução e a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 5°C e mantida naquela temperatura por 48 horas. Os 30 cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,31 g, (rendimento de 31% ou rendimento de 44% do isômero cis) , pureza por HPLC de 100%; ponto de fusão 187-190°C.

NMR de 1H (CDCl3) : δ= 2, 93 (dd, 1H, J= 13,2, 9,3Hz,Hu),

3.08 (m, 1H,H4) , 3, 22-3, 40 (m, 3H, H19 e H4), 3, 30 (s, 3H, NCH3) , 3, 45 (s, 3H,OCH3) , 3, 61-3, 67 (m, 1Η,Ηη) , 3, 71 ( s, 3H, COOCH3) ,

3, 74 (s, 3H,OCH3) , 3, 83 (s, 3H, OCH3) , 3, 84 (s, 3H, OCH3) , 3,86- 3, 91 (m, 1H,H3) , 4 , 16 (m, 2H, Hi8 e H3), 4, 31 (m, 1H, H18) , 5,01(m,1H,H1) , 5, 97(s,1H,H8) , 6, 44(dd,1H, J= 7,8,

1, 8Hz, Hi7) , 6,56 (bs, 1H, H13) , 6, 64 (s, 1H, H5) , 6,69 (d,lH,J=

7.8 Hz,H16), 7 , 31-7, 35 (m, 3H, besilato) , 7 , 8 9 (dd, 1H, J= 5,4, 2,1 Hz,besilato) . ESI+ MS (m/z): 4 4 4, 2 [M+ ] .

Exemplo 9B

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.

A mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 9, foi 25 misturada com metanol (4 mL) e aquecida para obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (6 mL) e solução foi resfriada até cerca de 25°C e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 50C e mantida naquela temperatura por 72 horas. Os cristais 30 assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar iodeto de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro

6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil

isoquinolínio, 0,315 g (rendimento de 32% ou rendimento de 45% do isômero cis), pureza por HPLC de 99,6% com 0,4% do isômero trans, ponto de fusão de 186-188°C, [oc]D 77,9° (c= 1,02, CH2Cl2) . NMR de 1H (CDCl3); δ= 2, 99 (dd, 1Η, J= 13,8, 9,6 Hz, Hli), 3,12 (dd, IH, J= 18,6, 6,6 Hz,H4), 3, 22-3, 40 (m, 3H, Hi9 e H4), 3, 35 (s, 3H,NCH3) , 3, 49 (s, 3H,OCH3) , 3, 64 (dd, IH, J= 13,8, 4,2 Hz,Hn), 3, 74 (s, 3H, COOCH3) , 3, 73-3, 77 (m, IH, H3) , 3,80(s,3H, 5 OCH3), 3, 82 (s, 3H, OCH3) , 3, 85 (s, 3H, OCH3) , 4,16 (m, 2H, Hi8 e H3), 4, 38 (m, 1H,0CH3) , 5, 34 (dd, IH, J= 9,6, 4,2 Hz,Hi),

6, 10 (s, ΙΗ,Ηι) , 6, 10 (s, 1H,H8) , 6, 52 (dd, IH, J= 8,4, 1,8 Hz,Hi7), 6, 64 (d, IH, J= 1,8 HzfHi3), 6, 66 (s, IH, H5) ,

6, 71 (d, IH, J= 8,4 HziHi6). NMR de 13C (CDCl3); δ= 23,51(C4), 28,57 (C19) , 37 , 90 (Cii) , 47,20(NCH3), 52 , 83 (COOCH3) , 54,14 (C3), 55, 82 (OCH3), 55, 94 (OCH3), 56, 05 (OCH3),

56, 62 (OCH3) , 58, 93 (C18) , 70, 85 (Ci), 110,60(C5),

111,22 (Ci6) , 112, 02 (C8) , 113,44(Ci3), 120, 22(CiO),

121, 29 (C9) , 122, 65 (C17) , 126, 54(C12), 147, 26(C6), 148, 42 (C14) , 149,Il(Ci5), 149, 39(C7), e 169,96(C20). ESI + MS (m/z): 444, 2 [M+].

Exemplo 10

Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.

Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil

isoquinolina (14,5 g, 0,0244 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4, foi dissolvido em água (100 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (70 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 70 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se diclorometano (15 mL), besilato de metila (7,6 g, 0,0442 mol) e 0,5 mL de DMSO e a mistura foi agitada a 10-15°C por 3 dias. De acordo com análise por HPLC da mistura reagente, ela continha 78,6% do isômero cis e 21,4% do isômero trans de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina. Evaporou-se o diclorometano da mistura reagente em

pressão reduzida para obter um óleo residual. Adicionouse éter dietilico (40 mL) ao óleo residual e agitou-se a emulsão em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi decantado e o óleo foi secado para propiciar 10 uma mistura oleosa de 78% do isômero cis e 22% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1.2.3.4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etilisoquinolina (23,5 g).

Adicionou-se tetraidrofurano (40 mL) ao óleo residual e a 15 mistura foi aquecida para obter uma solução. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até -20°C e mantida naquela temperatura por 16 horas. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com 20 tetraidrofurano e secados para propiciar uma mistura de 76,6% do isômero cis e 23,4% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina (15,2 g, rendimento de 92%).

Exemplo 10A

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro

6.7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina por cristalização de mistura isomérica.

A mistura de 76,6% do isômero cis e 23,4% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1.2.3.4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etilisoquinolina (3 g), preparada tal como detalhado no Exemplo 10, foi dissolvida em diclorometano (6 mL).

Adicionou-se acetato de etila (42 mL) na solução. Manteve-se a mistura a 5°C por 48 horas para propiciar uma suspensão. 0 sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi

carbonil etil-isoquinolina, 1,7 g, (rendimento de 57% ou 5 rendimento de 74% do isômero cis), pureza por HPLC de 98,65%, contendo 1,35% do isômero trans, ponto de fusão de 101,0-103,5°C, [a]D-41,4° (c= 1,00, CH2Cl2).

Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 6,3, 11,5, 13,0, 13,3, 13,7, 15,9, 16,7, 18,9, 19,4, 20,0, 20,3, 21,3, 22,6,

23,1, 24, 0, 24, 7.

A Figura 6 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de ·absorção de infravermelho estão em 3450,55, 2956,79, 2833,35, 1737,81, 1612,44, 15 1517,93, 1465,86, 1386,78, 1330,84, 1265,27, 1193,90, 1122,54, 1018,38, 852,51, 804,29, 725,21, 696,28, 613,35, 561, 27 cm-1.

Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 13.

Exemplo 11

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil25 isoquinolínio (24 g, 0,040 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4A, foi dissolvido em água (100 ml) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (200 mL) e agitou-se a mistura por 15 30 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio. Evaporou-se a camada orgânica em pressão reduzida para propiciar um óleo 35 residual. Adicionou-se uma solução de benzenossulfonato de metila (34,4 g, 0, 200 mol) em diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. De acordo com análise por HPLC, a mistura reagente continha 70% de isômero cis e 20% de isômero trans de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1.2.3.4-tetraidro-6,7-dimetoxi- 2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Além disso, restaram 2,5% do

material de partida (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1.2.3.4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina.

Evaporou-se o diclorometano da mistura reagente em 10 pressão reduzida para obter um óleo residual. 0 óleo foi dissolvido em tetraidrofurano (80 mL) e resfriou-se a mistura até 5°C. A mistura foi espalhada e agitada a 5°C por 2 horas após as quais formou-se uma suspensão. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, 15 lavados com tetraidrofurano e secados a vácuo em temperatura ambiente para propiciar besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, g, (rendimento de 47%) pureza por HPLC de 97,5% com 0,6% do isômero cis.

Executou-se a mesma reação na presença de DMSO (5 gotas) usando menos benzenossulfonato de metila (15,8 g, 0,092 mol). A reação foi completada após 5 dias para propiciar a mesma razão de isômeros cis e trans (70:20).

Exemplo 12

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- 30 tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio . Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-β,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio (10,0 g, 0,0168 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4, foi dissolvido em água (50 ml) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se diclorometano (10 mL), besilato de metila (7,3 g, 0,0532 mol) e 0,5 mL de DMSO e a mistura foi agitada a 10-15°C por 2 dias. De acordo com análise por HPLC, a mistura reagente continha 69,2% de isômero cis e 19,8% de isômero trans de besilato de (IR)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1, 2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. A mistura reagente foi lavada três vezes com solução de cloreto de sódio a 10% (3 x 20 mL) e depois secada em sulfato de magnésio. Evaporou-se o diclorometano em pressão reduzida para propiciar um óleo consistindo de uma mistura dos isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.

Ao óleo residual adicionou-se tetraidrofurano (40 mL) para obter uma solução. Manteve-se a solução a 5°C de um dia para outro. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com tetraidrofurano (5 mL) e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi -2-metil-2-benziloxi

carbonil etil-isoquinolinio, 5,3 g, (rendimento de 46% ou rendimento de 68% do isômero cis) , pureza por HPLC de 98,73% com 1,14% do isômero trans, ponto de fusão 102,0- 104, 5°C, [a] d-41, 4 0 (c= 1,00, CH2Cl2)

NMR de 1H (CDCl3); δ= 2, 78-2, 93 (m, 2H, H4 e Hn), 3,01- 3, 07(m,IH), 3, 11(s,3H,NMe), 3, 24-3,31(m,2H),

3, 37 (s, 3H, OCH3) , 3, 48-3, 53 (m, 2H) , 3,62(s,3H, OCH3), 3,71- 3,75 (m, IH) , 3, 77 (s, 3H, COOCH3) , 3, 78 (s, 3H, OCH3) , 3,93- 4,03(m,IH), 4,14-4,22(m,IH), 4,96(dd,IH,H1) ,

5, 08 (s,2H, CH2Ph) , 5, 94 (s, IH, H8) , 6, 38-6, 62 (m, 4H, H5, H13, H16 e H17), 7 ,17-7 , 25 (m, 3H, besilato) , 7 , 27-7 , 32 (m, 5H, Ph) , e

7, 80-7, 83 (m, 2H,besilato) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23,25 (C4) , 27, 70 (C19) , 37, 58(Cn), 46, 54(NCH3), 53, 53(C3), 55, 84 (OCH3), 55, 89 (OCH3), 55, 92 (OCH3) , 58, 50 (C18), 67,21 (CH2Ph) , 70, 74 (C1) , 110,49(C5), 111,09(C16), 111, 80 (C8) , 113,23 (C13) , 120, 52 (C10), 121,64(C9),

122, 45 (C17) , 125,83(CH,Ph), 126, 94(C12), 128, 01, 128, 37, 128,59 e 129,27(CH,Ph), 135,27(C,Ph), 146,71(C,besilato), 147, 12 (C6) , 148, 20 (C14) , 148 , 94 (C15), 149,14(C7), e 169, 88 (C20) , ESI+ MS (m/z) : 520, 4 [M+].

Exemplo 13

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. A mistura de 75% do isômero cis e 25% do isômero trans de 30 besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil

isoquinolina (5 g) foi dissolvida em acetona (20 mL) a 50°C. A solução resultante foi resfriada até 10°C e mantida naquela temperatura por 16 horas. O sólido foi 35 coletado por filtração, lavado com acetona e secado em temperatura ambiente sob pressão reduzida para propiciar 0,54 g de besilato de (lR-trans)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. De acordo com análise por HPLC, o produto tinha uma pureza de 90% e continha 8% do isômero cis. 0 produto foi cristalizado de acetona para 5 propiciar o isômero trans tendo uma pureza por HPLC de 96,5% e ponto de fusão de 101,3-102,50C.

O líquido-mãe combinado foi evaporado até secura em pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) a 55-60°C. A solução resultante foi resfriada até 10 10°C e agitada por 16 horas. O sólido assim obtido foi separado por filtração, lavado com THF e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, 2,77 g, (rendimento de 55% 15 ou rendimento de 74% do isômero cis), pureza por HPLC de 97,3% com 2,2% do isômero trans, ponto de fusão 80,4- 81,8°C.

Exemplo 14

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil

isoquinolínio .

Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2- 25 terciobutoxi. carbonil etil-isoquinolina (20,0 g, 0,0356 mol) em água (200 mL) e adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (100 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com tolueno (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio 5 e evaporada em pressão reduzida para propiciar cristais. Adicionaram-se acetonitrila (10 mL) e besilato de metila (12,32 g, 0,0716 mol) aos cristais e agitou-se a mistura a 30°C por 20 horas. De acordo com análise da mistura reagente por HPLC ela continha 78,9% de isômero cis e 10 21,1% de isômero trans de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio. Adicionou-se diclorometano (30 mL) na mistura reagente sob agitação para obter uma solução. Depois, adicionou-se éter 15 dietilico (40 mL) na solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com uma mistura de éter dietilico:diclorometano (4:3) e secados para propiciar besilato de (lR-trans)-1-[(3,4- 20 dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 3,0 g, pureza por HPLC: 93,35% com 0,52% de isômero cis.

Os solventes no filtrado, obtidos no exemplo acima, foram evaporados em pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e éter dietilico (80 mL) ao resíduo assim formado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas para propiciar uma suspensão. O sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com uma mistura de acetato de etila:éter dietilico (3:8) e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio bruto, 12 g, pureza por HPLC: 94,7% com 3,25% de isômero trans. 0 composto bruto foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e se adicionou acetato de etila (75 mL) na solução. A mistura foi mantida em temperatura ambiente de um dia para outro para obter cristais, os quais foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila para propiciar o isômero cis, 10,8 g (53,2% de rendimento ou 67,4% de rendimento de isômero cis); pureza por HPLC: 99% com 0,56% de isômero trans; ponto de fusão 121-123,5°C; [a] d -36,9° (c= 1,00, CH2Cl2).

NMR de 1H (CDCl3); δ= 1,44(s,9H,t-butila), 2,83-3,23 (m,4H, H4, Hn, e Hi9), 3, 12 (s, 3H, NMe) , 3, 41 (s, 3H, OCH3) , 3, 48-3, 64 (m,2H, H4 e Hi9), 3, 66 (s, 3H, OCH3) , 3,77- 3, 87 (m, 1H,H3) , 3, 80 (s, 3H, OCH3) , 3, 81 (s, 3H, OCH3) ,

3, 92 (m, 2H, H3 e Hi8), 4 , 10 (m, IH, Hi8) , 4 , 95 (m, IH, Hi) ,

5, 98 (s, 1H,H8) , 6, 45 (m, ΙΗ,Ηιν) , 6, 49 (d, IH, H13) ,

6, 57 (s, IH, H5) , 6, 65 (d, IH, H16) , 7 , 28-7 , 34 (m, 3H, besilato) , e

7, 83-7, 90 (m, 2H,besilato) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23, 20 (C4) , 27, 89 (C-CH3) , 28, 56(C19), 37, 49 (Cxi) ,

4 6, 54 (NCH3) , 53, 50(C3), 55, 76(OCH3), 55, 82(OCH3), 55, 85 (OCH3), 58, 63 (C18), 70, 67 (C1), 82, 32 (CMe3), 110,44 (C5) , 111, 02 (Ci6) , 111,72(C8), 113,17 (C13) , 120, 49 (C10) , 121, 53 (C9) , 122,31(C17), 125, 77 (CH, besilato) , 126, 84 (C12) , 127,91 e 12 9, 20 (CH, besilato) , 146,58 20 (C,besilato) , 147, 08(C6), 148,15(C14), 148 , 87 (C15), 149,IO(C7), e 168, 88 (C20) , ESI+MS(m/z): 486, 2 [M+].

Os picos de difração de raio-s-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 7,2, 10,6, 11,8, 14,2,

17, 1, 18, 6, 21, 0, 21, 5, 23, 6, 25, 3, 28,2.

A Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3429,33, 2997,29, 2956,79, 2835,28, 1728,17, 1610,51, 1597,01, 1517,93, 1444,64, 1367,49, 1334,70, 1265,27, 1193,90, 1157,26, 1120,61, 1016,46, 896,87, 30 848,65, 759,93, 723,28, 696,28, 611,42, 561,27, 433,97 cm .

A Figura 14 mostra o espectro infravermelho.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de sais de amônio quaternário de ácidos carboxílicos a partir dos sais de amônio quaternário de ésteres e amidas preparados de acordo com os Exemplos 6-14.

Exemplo 15 Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de tetrafluoroborato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3, 4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio.

Dissolveu-se (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4 tetraidro-β,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolina (1,6 g, 0,0034 mol) em diclorometano (20 mL) e a solução foi resfriada até O0C. Adicionou-se tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,1 g, 0,0074 mol) 10 na solução em 3 porções durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e mantida em temperatura ambiente por 16 horas. Analisou-se a mistura por HPLC para propiciar uma mistura de 74,1% do isômero cis e 25,9% do isômero trans de tetrafluoroborato de (IR)-I15 [(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio. A mistura foi filtrada e se adicionou éter dietilico (40 mL) ao filtrado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Decantou-se o solvente do resíduo oleoso 20 assim precipitado. Ao resíduo oleoso se adicionou acetato de etila (30 mL) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora para propiciar uma suspensão. 0 sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado para propiciar uma mistura 25 de 83,8% do isômero cis e 16,9% do isômero trans de tetrafluoroborato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]

1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-carboxi etil

isoquinolínio (1,75 g; rendimento de 92%).

Exemplo 15A

Este exemplo descreve o isolamento de tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-

tetraidro-6,7-dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio

dissolvendo a mistura isomérica em diclorometano.

Uma mistura dos isômeros cis e trans de tetrafluoroborato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro

6,7-dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 15, foi misturada com diclorometano (30 mL) e aquecida em refluxo por 1 hora para propiciar uma suspensão. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente. O sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com 5 diclorometano e secado a 40 0C para propiciar tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-carboxi etil

isoquinolínio, 0,5 g, (rendimento de 50% ou rendimento de 60% do isômero cis), pureza por HPLC: 99,2% com 0,8% de isômero trans, ponto de fusão 187-190°C (dec.), [a]D83,6° (c=l,02, DMSO).

Exemplo 15B

Este exemplo descreve a preparação de tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-

tetraidro-6,7-dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio.

Mistura-se água (2 mL) e solução aquosa de ácido tetrafluorobórico a 48% (1 mL) com besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio, tendo pureza por 20 HPLC de 99,0% (1,0 g), e agita-se a mistura a 60°C por 15 minutos para propiciar uma suspensão. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois filtrada. O sólido assim obtido foi lavado com água (1 mL) , depois com acetonitrila (3 mL) e secado a 40°C em 25 pressão reduzida para propiciar tetrafluoroborato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio, 0,8 g, (rendimento de 91%), pureza por HPLC: 99,5%.

Exemplo 16

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio.

(a) Hidrólise com ácido trifluoroacético (TFA)

Misturou-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-

terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (0,4 g, pureza por HPLC: 97,6% com 2,4% do isômero trans) com diclorometano (15 mL) e agitou-se até se obter uma solução. Adicionou-se TFA (5 mL) e a mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Checou-se o término da reação por HPLC. Concentrou-se a mistura 5 reagente até um terço de seu volume. O residuo foi adicionado gota-a-gota em éter dietilico (50 mL) para propiciar uma suspensão. O sólido assim obtido foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado em pressão reduzida para obter iodeto de (lR-cis)10 1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-

dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolinio bruto, 0,35 g, (rendimento de 96%), pureza por HPLC: 96,5%, contendo 2,2% do isômero trans.

(b) Hidrólise com iodo-trimetilsilano Misturou-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-

terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (8,14 g, pureza por HPLC: 97,0% com 3,0% do isômero trans) com diclorometano (70 mL) e agitou-se até se obter uma 20 solução. Adicionou-se, gota-a-gota, iodo-trimetilsilano (2,43 mL, 0,0171 mol) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reagente por 15 minutos em temperatura ambiente. Adicionou-se água (20 mL) à mistura. A camada aquosa foi separada e lavada com três porções de 25 diclorometano (3 x 20 mL) . Os extratos de diclorometano foram combinados e secados em sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada em pressão reduzida para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi 30 etil-isoquinolínio bruto, 7,85 g, (rendimento de 96%), pureza por HPLC: 99,5%, com 0,5% do isômero trans, ponto de fusão 175-177°C, [a]D_69,7° (c=l,0, DMSO:CH2Cl2 numa razão de 33:1).

Exemplo 17

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio por hidrogenação de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Dissolveu-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio (2,7 g, 0,00352 mol), (pureza por HPLC de 97,3%, contendo 2,2% do isômero cis) em metanol anidro (18 mL). Adicionou-se Pd/C a 5% (0,2 g) na solução e a mistura reagente foi hidrogenada a 10°C por 2 horas. Filtrou-se a mistura para remover o catalisador e evaporou-se o filtrado para propiciar besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 2,16 g, (rendimento de 92%), pureza por HPLC de 97,0% com 1,7% do isômero trans, ponto de fusão de 51,2-52,3°C.

Exemplo 18

Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-carboxi etil-isoquinolínio por hidrólise de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]

1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.

(a) Hidrólise com ácido trifluoroacético (TFA) Adicionou-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-

terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1 g, pureza por HPLC: 99,0%) em TFA (2,5 mL) , resfriou-se a 0-5°C, e a mistura reagente foi agitada por 20 minutos. Depois, removeu-se THF da mistura reagente até secura a 30-40°C 30 em pressão reduzida para propiciar besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-

dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio bruto, 0,91 g, (rendimento de 100%), pureza por HPLC: 97,1% com 0,56% do isômero trans.

(b) Com 1 equivalente de TFA em água

Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]- 1, 2, 3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,3 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (5 mL) e TFA (0,18 mL, 1 equivalente) foi agitada a 35-40°C por 6 horas. Depois, adicionou-se tolueno e removeu-se a água e o TFA da mistura reagente até secura por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 1,18 g, (rendimento ■ de 100%), pureza por HPLC: 97,0%, com 0,56% do isômero trans.

(c) Com 0,2 equivalente de ácido benzenossulfônico em água

Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]- 1, 2, 3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- 15 metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,43 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (5 mL) e ácido benzenossulfônico (72 mg, 0,2 equivalente) foi agitada a 35-40°C por 6 horas. Depois, adicionou-se tolueno e removeu-se a água e o TFA da mistura reagente até secura 20 por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (IR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro

6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio (1,38 g, rendimento de 100%, pureza por HPLC: 96,44%, com 0,56% do isômero trans).

(d) Com forma hidrogenada de AMBERLYST® 15 em água

Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]- 1, 2, 3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,34 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (6,5 mL) e forma 30 hidrogenada de AMBERLYST® 15 (0,33 g), foi agitada a 35- 40°C por 6 horas. Depois, adicionou-se tolueno e removeuse a água e o TFA da mistura reagente até secura por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- 35 dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio como espuma incolor (1,20 g, rendimento de 98,4%, pureza por HPLC: 98,45%, com 0,56% do isômero trans). Exemplo 19

Este exemplo descreve a preparação de besilato de cisatracúrio bruto.

Dissolveu-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolinio (0,53 g, 0,9018 mmol) em diclorometano anidro (10 mL). Resfriou-se a solução até 0°C e se adicionou gota-a-gota cloreto de oxalila (0,086 mL, 0,9920 mmol) a O0C. Permitiu-se gue a mistura atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas. Subseqüentemente, reduziu-se a temperatura para 0°C e se adicionou gota-a-gota 1,5-pentanodiol (0,050 mL, 0,4734 mmol) naquela temperatura. Permitiu-se que a mistura reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. Após concentrar a solução em temperatura ambiente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo numa mistura de água (10 mL) e tolueno (20 mL) para propiciar um sistema bifásico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, primeiramente lavada com uma mistura de acetato de etila e n-heptano (5:1 v/v, 20 mL) e depois com tolueno (20 mL). À camada aquosa se adicionou diclorometano (50 mL) para propiciar um sistema bifásico. A camada de diclorometano, contendo o produto, foi secada e evaporada em pressão reduzida para propiciar besilato de cis-atracúrio bruto (0,260 g, rendimento de 23%) .

Exemplo 2 0

Este exemplo descreve a preparação de iodeto de cisatracúrio bruto.

Dissolveu-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil- 2-carboxi etil-isoquinolínio (0,50 g, 0,917 mol) em diclorometano anidro (15 mL) . Resfriou-se a suspensão resultante até 0°C e se adicionou em porções, cloreto de tionila (0,10 35 mL, 1,376 mmols) a 0°C. Permitiu-se que a mistura reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas naquela temperatura. Adicionou-se, gota-a-gota, I,5-pentanodiol (0,05 mL, 0,481 mmol) a 0°C e permitiu-se que a mistura reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 14 horas naquela temperatura. Após concentrar a mistura reagente em temperatura ambiente sob 5 pressão reduzida, obteve-se o iodeto de cis-atracúrio bruto como um óleo semi-sólido, 0, 752 g, (rendimento de 69%); pureza por HPLC: 80%.

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, aqui citadas são pelo presente 10 incorporados por referência na mesma extensão como se cada uma delas fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência e fossem aqui mostradas em sua totalidade.

0 uso dos termos "um", "uma", "o", "a", "os" e "as" e referentes similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) serão construídos para cobrir tanto singular como plural, salvo se aqui indicado contrariamente ou contradizer claramente por contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo", e "contendo" serão construídos como termos abertos (isto é, significando "incluindo, mas não limitado a") salvo se indicado diferentemente. Aqui, a menção de faixas de valores pretende meramente servir como um método simplificado de se referir individualmente a cada valor separado que caia dentro da faixa, salvo se aqui indicado diferentemente, e cada valor separado se incorpora ao relatório como se ele fosse aqui mencionado individualmente. Todos os métodos aqui descritos podem ser executados em qualquer ordem apropriada salvo se aqui indicado diferentemente ou contradito claramente pelo contexto. O uso de qualquer um ou de todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui provido, pretende meramente esclarecer melhor a invenção e não constituem uma limitação à abrangência da invenção salvo se reivindicados diferentemente. No relatório não deve ser construída nenhuma linguagem indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

Aqui estão descritas incorporações preferidas desta invenção, incluindo o melhor modo conhecido dos inventores para executar a invenção. Variações daquelas 5 incorporações preferidas podem tornar-se óbvias para aqueles entendidos na técnica após leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os técnicos especializados empreguem tais variações quando apropriado, e os inventores pretendem que a invenção 10 possa ser praticada diferentemente de como aqui especificamente descrita. Portanto, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria objeto aqui mencionada nas reivindicações aqui anexas quando permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer 15 combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção salvo se aqui indicado contrariamente ou contradito claramente pro contexto.

Claims (18)

1. Composto de isoquinolínio, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural (VIII) <formula>formula see original document page54</formula> na qual X" é um ânion selecionado de cloreto, brometo, iodeto, tetrafluoroborato, sulfato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, oxalato, e tartarato, e Y é ORi ou NR2R3, Ri, R2 e R3 são os mesmos ou 10 diferentes e cada um é selecionado independentemente de hidrogênio, alquila, arila, e heteroarila com a condição que Y não seja OH.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em forma substancialmente cristalina, caracterizado pelo fato de X” ser benzenossulfonato (besilato) ou iodeto.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser: iodeto de (lR-cis)-l[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7- ' dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolínio, besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-amino carbonil etilisoquinolínio, iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi -2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, ou besilato de (lR-cis)-l[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.

4. Forma cristalina, de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 7,2, 10,6, 11,8, 14,2, 15,8, 17,1, 18,6, 21,0, 23,6, 25,3 e 28,2 ± 0,2 graus.

5. Forma cristalina, de iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-amino carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 4,8, 17,8, 18,3, 21,1, 24,5, e 25,8 ± 0,2 graus.

6. Forma cristalina, de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 6,3, 11,5, 13,0, 13,3, 13,7, 15,9, 16,7, 18,9, 19,4, 20,0, 20,3, 21,3, 22,6, 23,1, 24,0 e 24,7 ± 0,2 graus.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter uma pureza maior que 98%.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ter uma pureza maior que 99%.

9. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural (X) <formula>formula see original document page 55</formula> (X) e sais ácidos de adição do mesmo, na qual Y é ORi ou NR2R3, Ri é alquila, arila ou heteroarila, e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, alquila, arila, ou heteroarila com a condição que Y não seja OH, ou um sal ácido de adição do mesmo (IX).

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, na forma de um sal ácido de adição (IX), em forma substancialmente cristalina, caracterizado pelo fato de ser: oxalato de (1R)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (1R)-1-[(3, 4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-amino carbonil etilisoquinolínio, oxalato de (1R)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (1R)—1—[(3,4— dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, ou oxalato de (1R)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolínio .

11. Forma cristalina, de oxalato de (1R)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 7,8, 11,3, 14, 7, 16, 7, 17, 5, 19, 3, 22, 0, 23,1, 23, 4 e 25,4 ± 0,2 graus.

12. Forma cristalina, de oxalato de (1R)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- aminocarbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 7,8, 10,2, 17,4, 21,5, 23,5, 25,5 e 27,1 ± 0,2 graus.

13. Forma cristalina, de oxalato de (1R)—1—[(3,4— dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 5,2, 7,8, 14,0, 17,3, 17,6 e 23,5 ± .0,2 graus.

14. Forma cristalina, de oxalato de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil] -1, 2, 3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutilamino carbonil etil-isoquinolínio, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X de pó exibindo picos intensos de difração em 2Θ de 5,4, 6,9, 12,6, 15,8, 17,8, 19,3, 26,2 e 26,8 ± 0,2 graus.

15. Composto cristalino (VII), caracterizado pelo fato de X” ser um ânion selecionado de cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, tetrafluoroborato, oxalato, e tartarato.

16. Composto cristalino (VII), de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de os componentes aniônicos X” do composto (VII) incluírem benzenossulfonato, iodeto e tetrafluoroborato.

17. Método para preparar cis-atracúrio, caracterizado pelo fato de compreender converter um composto de fórmula VII em cis-atracúrio acoplando-o com 1,5-pentanodiol para produzir o cis-atracúrio.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o cis-atracúrio ser besilato de cis-atracúrio.