CN106345526B - 一种用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其制备方法，本发明以廉价的壳聚糖为起始原料，先将其负载到二氧化硅载体再与取代水杨醛制得席夫碱，而后与偏钒酸铵络合反应，制备得到负载型钒手性催化剂，并对催化剂进行了红外、热重分析和扫描电镜等结构表征，其中钒占总重的0.5～5％；本发明利用上述负载型催化剂可连续制备得到埃索美拉唑。本发明原料来源广发，价格较低廉，反应条件温和，收率高，适用于连续化工业化生产；催化剂活性高、稳定性、活性组分分散度高、使用寿命长，可重复使用多次，流程短，操作简单，反应容易控制，设备要求简单，与其他工艺相比成本大大降低。

Description

一种用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑，英文名称Esomeprazole，中文别名：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑，为全球首次人工合成并用于临床的光学异构体质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小，在血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血药浓度比奥美拉唑或(R)-奥美拉唑高，半衰期延长至2h以上，因此，药效比奥美拉唑高而持久，抑酸能力也强于兰索拉唑或雷贝拉唑，同时还具有夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性的特点。数据表明埃索美拉唑的市场前景非常好，在世界畅销药物Top 200中一直名列三甲，2009年全世界销售额达82.36亿美元。在国内于2002年上市，2004年进入了医保目录，销售增长迅猛，具有很好的市场前景。
埃索美拉唑具有很好的市场前景，因而其研究开发也受到了人们极大地重视，其中制备具有手性特征的亚砜是技术关键所在，也是影响该产品工业化生产成本的最主要因数。目前文献报道埃索美拉唑的合成路线较多，主要有以下两条：
WO2007074099公开的包结拆分法合成埃索美拉唑，其路线如下：
该路线以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑为起始原料，经间氯过氧苯甲酸氧化成奥美拉唑，然后用S-三苯基乙二醇包结拆分，用醋酸游离出左旋异构体，即埃索美拉唑，最后与氢氧化钠反应成钠盐，但总收率为仅为13％；
中国专利CN 95194956公开的不对称诱导法合成埃索美拉唑，其路线如下：
该路线以硫醚为起始原料，以D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂，以异丙苯基过氧化氢为氧化剂，氧化得到S对映体过量的奥美拉唑，然后经过与氨水成盐、醋酸游离等得到埃索美拉唑，最后与氢氧化钠成盐得到钠盐，文献未报道具体收率。对比两条路线可看出，路线一涉及拆分过程，过程至少浪费50％原料，操作繁琐，收率低，不适合工业化生产；路线二采用不对称诱导的方法合成埃索美拉唑，转化率高，路线短，操作相对简单，但催化剂分离困难，生产成本较高，也难以实现工业化。而目前用于制备类似手性砜结构的方法主要有拆分法、不对称合成法、酶动力学拆分法和酶催化不对称合成法等。拆分法的缺点是最高只有50％的产率，尽管可以通过不断地消旋和拆分达到更高的产率，但操作十分繁杂，在工业上可以量产但是成本较高。酶动力学拆分和酶催化不对称合成都是基于酶的催化性能，由于酶的专一性较强，适用的底物较有限，不适合工业化生产。
本发明针对上述情况，制备了负载型钒手性催化剂，并成功应用在不对称合成埃索美拉唑中，对寻找探索手性砜类化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的连续化制备埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂及其在不对称合成埃索美拉唑中的应用。
本发明提供了一种结构式如(I)所示的用于不对称合成埃索美拉唑的负载型钒手性催化剂：
其中，R1为氢基、甲基、硝基、叔丁基、碘中的一种，R2为烷氧基。
优选地，所述R1为硝基、叔丁基、碘中的一种，R2为甲氧基。R2是从溶剂配位来的，主要是醇类。
优选地，所述R1为氢基，R2为乙氧基。
本发明还提供了一种结构式如(I)所示的负载型钒手性催化剂的制备方法，合成路线如下：
本发明以廉价的壳聚糖为起始原料，先将其负载到二氧化硅载体再与取代水杨醛制得席夫碱，而后与偏钒酸铵络合反应，制备得到负载型钒手性催化剂，并对催化剂进行了红外、热重分析和扫描电镜等结构表征，其中钒占总重的0.5～5％。本发明重点在于优化由二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱4得到催化剂5的制备方法，具体的以醇类为溶剂，和钒盐反应得到。在醇溶液中，加入结构式如4所示的二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱和钒盐，在醇溶液中，20℃～80℃温度下搅拌至反应完全。
优选地，所述醇溶液为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或其相应的醇水溶液。
优选地，醇水溶液中，醇与水的体积比为1.0：0.5～2.0。
优选地，所述钒盐为下列之一：偏钒酸铵、偏钒酸钠、偏钒酸钾、正钒酸钠、焦钒酸钠、硫酸氧钒、草酸氧钒、四氯化钒。
优选地，所述醇溶液为甲醇溶液，所述钒盐为偏钒酸铵，所述反应温度为50～65℃，所述反应采用TLC跟踪检测，所述席夫碱、偏钒酸铵的质量比为20～100：1。
优选地，负载型钒手性催化剂的制备方法包括下述步骤：
(1)制备：在甲醇中，加入二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱4，偏钒酸铵，65℃温度下搅拌至反应完全；其中，所述席夫碱、偏钒酸铵的质量比为60：1；
(2)纯化：过滤用甲醇洗涤三次，在真空干燥箱50℃烘12小时。
本发明所涉及到的醇的纯度级别为化学纯(CP)以上，壳聚糖衍生的席夫碱原料和偏钒酸铵购自百灵威科技有限公司。
本发明还同时提供了上述负载型钒手性催化剂在不对称合成埃索美拉唑中的应用。
所述负载型催化剂合成抗溃疡药物埃索美拉唑的方法为：
在固定床反应中抽入甲苯开启搅拌，加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶，冷却，搅拌一定时间后，通过活化后负载型壳聚糖衍生手性催化剂的反应固定床中，抽入一定量双氧水反应一定时间，HPLC监测反应，得到制备得到埃索美拉唑，反应方程式如下：
优选地，所述负载型钒手性催化剂在不对称合成埃索美拉唑中的应用，具体包括下述步骤：
(1)制备负载型钒手性催化剂
在1升反应瓶中加入450毫升甲醇，再加入100克二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱和偏钒酸铵的混合物，其质量比为60：1，65℃温度下搅拌5.5小时，然后过滤，并用甲醇洗涤三次，放在真空干燥箱50℃烘12小时，备用；
(2)将所得的负载型钒手性催化剂进行活化
将步骤(1)初步制备的负载催化剂装填到固定床反应器中，120～150℃下用氮气吹扫作用2～5小时，对催化剂进行活化，直至固定床反应器下部无液体流出，得到活化后负载型催化剂；
(3)埃索美拉唑的制备
在固定床反应器中抽入甲苯开启搅拌，加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶反应，搅拌3小时后得到硫醚，然后将硫醚通入到活化后负载型催化剂的反应固定床中，冷却至10℃，抽入1.5当量的双氧水，继续反应8小时，HPLC监测反应，得到制备得到埃索美拉唑。
本发明的有益效果在于：
(1)该方法原料来源广发，价格较低廉，反应条件温和，收率高，适用于连续化工业化生产；
(2)催化剂活性高、稳定性、活性组分分散度高、使用寿命长，可重复使用多次，流程短，操作简单，反应容易控制，设备要求简单，与其他工艺相比成本大大降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
埃索美拉唑的不对称氧化制备的生产方法，依次按以下步骤进行：
1)、制备负载型钒手性催化剂(即用于制备埃索美拉唑的负载型催化剂)
在1升反应瓶中加入450毫升甲醇，再加入100克二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱4和偏钒酸铵的混合物(质量比为60：1)，65℃温度下搅拌5.5小时，然后过滤，并用甲醇洗涤三次，放在真空干燥箱50℃烘12小时，经测得钒的含量为1.8％，备用；
2)、将上述步骤1)所得的负载催化剂进行活化
将初步制备的负载催化剂装填到固定床反应器中，用氮气吹扫作用下(120～150℃)，2～5小时，对催化剂进行活化，直至活化完成(即固定床反应器下部无液体流出)，得到活化后负载型催化剂；
3)、埃索美拉唑的制备
在固定床反应器中抽入甲苯开启搅拌，加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶反应，搅拌3小时时间后得到硫醚，然后将硫醚通入到活化后负载型催化剂的反应固定床中，冷却至10℃，抽入1.5当量的双氧水，继续反应8小时，HPLC监测反应，得到制备得到埃索美拉唑，产率70.5％，ee值77.4％。
实施例2
埃索美拉唑的制备过程参见实施例1，改变步骤(1)中席夫碱4与偏钒酸铵的质量比，步骤(3)中双氧水当量、冷却温度及反应时间，其结果如表1所示：
表1
综上得到反应效果最好的是序号5，在这个条件下产率可以达到90.0％，ee值82.1％。另外在此催化条件下，考量了负载型钒手性催化剂的循环使用次数，具体结果如表2所示：
表2
循环次数 收率(％) ee值(％)
第一次 90.0 82.1
第二次 90.0 82.0
第三次 90.0 81.8
第四次 90.0 81.5
第五次 89.7 81.2
结果显示，在此催化条件下，负载型钒手性催化剂还可以循环使用5次，催化效果没有明显下降。
最后，还需要注意的事，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种负载型钒手性催化剂在不对称合成埃索美拉唑中的应用，其特征在于具体包括下述步骤：
（1）制备负载型钒手性催化剂
在1升反应瓶中加入450毫升甲醇，再加入100克二氧化硅负载的壳聚糖衍生的席夫碱和偏钒酸铵的混合物，其质量比为30～60：1，65℃温度下搅拌5.5小时，然后过滤，并用甲醇洗涤三次，放在真空干燥箱50℃烘12小时，备用；
（2）将所得的负载型钒手性催化剂进行活化
将步骤（1）初步制备的负载催化剂装填到固定床反应器中，120～150℃下用氮气吹扫作用2～5小时，对催化剂进行活化，直至固定床反应器下部无液体流出，得到活化后负载型催化剂；
（3）埃索美拉唑的制备
在固定床反应器中抽入甲苯开启搅拌，加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶反应，搅拌3小时后得到硫醚，然后将硫醚通入到活化后负载型催化剂的反应固定床中，冷却至-5～10℃，抽入1.0～1.5当量的双氧水，继续反应8～24小时，HPLC监测反应，得到制备得到埃索美拉唑。
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