CN107586302A - 一种氧氟沙星杂质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧氟沙星杂质D的制备方法,属于药物合成领域,整个工艺设计合理,可操作性强,提纯方便。该方法以氧氟酸为起始原料,经六步反应合成得到氧氟沙星杂质D,本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件,本发明制备得到的氧氟沙星杂质D,纯度可达99.5%以上,为氧氟沙星的研究提供测试样品,在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,尤其涉及一种氧氟沙星杂质D的制备方法。
背景技术
氧氟沙星又名氟嗪酸,是一种新的氟喹诺酮类广谱抗菌药物,系第三代喹诺酮类抗菌药。1981年由日本第一制药株式会社开发成功,国外已广泛应用于各种顽固性感染的治疗。药理作用及抗菌谱氧氟沙星是通过抑制细菌原核细胞DNA旋转酶和DNA复制而发挥作用的。氧氟沙星它的抗菌活性可与第三代头孢菌素相媲美,其抗菌力强,口服吸收快,生物利用度高,达85%-95%,口服吸收好,血浆蛋白结合率低,分布广,体内代谢少,80%以上的药物以原形经肾排泄,在痰,尿液及胆汁中的浓度高,半衰期为5-7小时,对结核分枝杆菌和部分厌氧菌有效,主要用于敏感菌所致的呼吸系统,泌尿系统,胆道系统和皮肤软组织感染及盆腔感染等。
随着时代的进步、科技水平的提高,人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识,其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关,且在少数情况下与效能也有关。因此,控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
为了对氧氟沙星临床、药理、药代动力学,毒理进行全面的分析、研究,很有必要在现有技术基础上,设计研发出氧氟沙星杂质D的制备方法,为全面分析氧氟沙星的临床、药理、药代动力学,毒理提供分析研究的基准物质,氧氟沙星杂质D是从欧洲药典里报道的一种杂质,但是关于氧氟沙星杂质D的制备方法,尚未见报道。
发明内容
本发明提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法,该方法工艺设计合理,后处理简单,制得的目标产物纯度可达99.5%。
为实现以上目的,本发明采用以下方案:
一种氧氟沙星杂质D的制备方法,包括以下步骤:
(1)取氧氟酸作为原料,用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,加入碳酸钾,与卤代烃反应,50℃反应16~20小时,得到中间产物Ⅱ,结构式如下:
(2)取所述中间产物Ⅱ,在强酸作用下,与硝酸钾反应,25℃下反应14~20小时,生成中间产物Ⅲ,结构式如下:
(3)取所述中间产物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亚砜中,与N-甲基哌嗪反应,得到中间产物Ⅳ,结构式如下:
(4)取所述中间产物Ⅳ溶解在水和乙醇中,用锌粉还原,90℃反应1~5小时,得到中间产物Ⅴ,结构式如下:
(5)取所述中间产物Ⅴ,溶解在乙醇中,加入酸,50℃反应30分钟,再加入亚硝酸钠,90℃反应3~6小时,处理得到中间产物Ⅵ,结构式如下:
(6)取所述中间产物Ⅵ,溶解在乙醇和水中,用强碱水解乙酯,90℃反应2~5小时,得到最终产物Ⅶ,结构式如下:
以上步骤中步骤(1)所述的卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷;所述氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1~1:4,优选所述的氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1.5,所述卤代烃为溴乙烷;步骤(2)所述的强酸为硝酸或者硫酸,所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1~1:5,优选步骤(2)所述的强酸为硫酸,所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1.5;步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:1~1:8,所述反应温度为30℃~100℃,反应时间为8~30小时,优选所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:5,所述反应温度为50℃,所述反应时间为16~24小时;步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:1~1:16,所述反应温度为50℃~110℃,优选步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:10,所述反应温度为60℃~90℃;步骤(5)所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:1~1:5,优选所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:3;步骤(6)所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾,中间产物Ⅵ与强碱的摩尔用量比为1:1~1:20,优选所述的中间产物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比为1:10,所述强碱为氢氧化钠。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法,该方法工艺设计合理,操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好;并且本发明制备得到的氧氟沙星杂质D为氧氟沙星的研究提供测试样品,在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1为本发明提供的氧氟沙星杂质D的制备工艺流程图。
具体实施方式
化合物Ⅱ的制备:将40g氧氟酸悬浮在200mLN,N-二甲基甲酰胺中,加入溴乙烷和21.6g碳酸钾得到白色悬浮液,50℃反应5小时,反应结束,回到室温,过滤,得到白色固体60g,将固体加入到200mL的二氯甲烷和200mL的甲醇中,40℃搅拌,过滤,没有溶解的固体继续加入到200mL的二氯甲烷和200mL的甲醇中,40℃搅拌,过滤,合并滤液旋干后,加入300mL乙醚,室温搅拌,过滤得到白色固体化合物Ⅱ,氧氟酸与溴乙烷的摩尔用量比的筛选实验,如下表:
化合物Ⅲ的制备:取39g化合物Ⅱ冰浴下加入到195mL硫酸,冰浴下缓慢加入19g硝酸钾,25度反应16h。冰浴下加入到500mL水中,大量黄色固体析出,过滤得到黄色固体50g,将固体加入到100mL二氯甲烷和100mL甲醇中,用异丙醇带三遍,每次用100mL,最后一次剩余约80mL时,过滤得到35.4g黄色固体化合物Ⅲ,收率79.2%。
化合物Ⅳ的制备:取化合物Ⅲ悬浮在70mL二甲基亚砜和280mL吡啶中,加入N-甲基哌嗪,50℃反应16h得到黄色悬浮液。将溶剂旋干后,加入250mL乙醚,室温搅拌10分钟,过滤得到黄色固体,用体积比为30:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂,柱色谱分离得黄色固体化合物Ⅳ,化合物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比的筛选实验,如下表:
化合物Ⅴ的制备:取化合物Ⅳ悬浮在200mL水和400mL乙醇中,加入锌粉和24.5g氯化铵,75℃反应3小时,回到室温,过滤,将滤液旋干得到黄色固体,用体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂,柱色谱分离得黄色固体化合物Ⅴ,化合物物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比的筛选实验,如下表:
化合物Ⅵ的制备:取10.5g化合物Ⅴ悬浮在210mL乙醇中得到黄色悬浮液,冰浴下滴加7.7g硫酸,50℃反应30分钟,再缓慢加入5.3g亚硝酸钠,90度反应5小时得到棕色悬浮液。回到室温,加入200mL水,冰浴下用氨水调pH=10,用二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,旋干得到10.5g棕色固体。用体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂,柱色谱分离得9.1g棕色固体化合物Ⅵ,收率为90.0%。
化合物Ⅶ的制备:取化合物Ⅵ溶于74mL乙醇和20mL水,冰浴下加入氢氧化钠固体,90℃反应3小时,冰浴下加硫酸氢钠固体调pH=4,再用氨水调pH=10,旋干后将产物用体积比为3:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂,柱色谱分离得黄色固体,将产物再用甲醇重结晶得到淡黄色固体化合物Ⅶ,纯度为99.81%,化合物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比的筛选实验,如下表:
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)取氧氟酸作为原料,用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,加入碳酸钾,与卤代烃反应,50℃反应16~20小时,得到中间产物Ⅱ,结构式如下:
(2)取所述中间产物Ⅱ,在强酸作用下,与硝酸钾反应,25℃下反应14~20小时,生成中间产物Ⅲ,结构式如下:
(3)取所述中间产物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亚砜中,与N-甲基哌嗪反应,得到中间产物Ⅳ,结构式如下:
(4)取所述中间产物Ⅳ溶解在水和乙醇中,用锌粉还原,90℃反应1~5小时,得到中间产物Ⅴ,结构式如下:
(5)取所述中间产物Ⅴ,溶解在乙醇中,加入酸,50℃反应30分钟,再加入亚硝酸钠,90℃反应3~6小时,处理得到中间产物Ⅵ,结构式如下:
(6)取所述中间产物Ⅵ,溶解在乙醇和水中,用强碱水解乙酯,90℃反应2~5小时,得到最终产物Ⅶ,结构式如下:
2.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷;所述氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1~1:4。
3.根据权利要求1或2所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1.5,所述卤代烃为溴乙烷。
4.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的强酸为硝酸或者硫酸,所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1~1:5。
5.根据权利要求1或4所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的强酸为硫酸,所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:1~1:8,所述反应温度为30℃~100℃,反应时间为8~30小时。
7.根据权利要求1或6所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:5,所述反应温度为50℃,所述反应时间为16~24小时。
8.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:1~1:16,所述反应温度为50℃~110℃。
9.根据权利要求1或8所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:10,所述反应温度为60℃~90℃。
10.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:1~1:5。
11.根据权利要求1或10所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:3。
12.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(6)所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾,中间产物Ⅵ与强碱的摩尔用量比为1:1~1:20。
13.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于,步骤(6)所述的中间产物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比为1:10,所述强碱为氢氧化钠。
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