CN103554213A - 4-氧杂-雄甾-3-酮-17β-酰胺类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式一的4-氧杂-雄甾-3-酮-17β-酰胺类衍生物、它们的制备方法以及它们的医药用途，这些化合物可以用于治疗主要由二氢睾酮引起的多种人类内分泌疾病，如良性前列腺增生、前列腺癌、脱发、粉刺、女性多毛症等。通式一：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和有机化学领域一类4-氧杂-雄甾-3-酮-17β-酰胺类衍生物。这些化合物可以用于治疗主要由二氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)引起的多种人类内分泌疾病，如良性前列腺增生(Benignprostate hyperplasia，BPH)、前列腺癌、脱发、粉刺、女性多毛症。
背景技术
5α-还原酶是一个由254个氨基酸组成的多肽，是依赖NADPH辅助因子的膜结合酶，在雄激素敏感组织中都有分布。现已发现5α-还原酶有两种亚型，即αI、αII两种同功酶，它们分别由不同基因编码。αI型常见于肝脏、肾脏、脑、肺、皮肤等组织中；αII型则多分布在前列腺、精囊、附睾中。最新研究表明，在人前列腺组织中αI型和αII型酶都有表达，这两者在将睾酮转化为活性更强的二氢睾酮(DHT)中起到了关键作用。
二氢睾酮(DHT)的形成同很多人类内分泌疾病有关，如良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌、脱发、粉刺、女性多毛症。BPH在老年男性中的发病率很高，50岁以上发病率近30％，80岁以上高达80％。人们期望通过对5α-还原酶抑制剂的研究，实现治疗BPH及其它与5α-还原酶相关疾病的新突破。
经典的甾体类5α-还原酶抑制剂共分3-烯酸类、氮杂甾体类和孕酮类三类。非那甾胺(Finasteride，商品名：Proscar，保列治)是首个上市的5α-还原酶抑制剂，属于4-氮杂类甾体化合物，于1988年经FDA批准用于治疗BPH。目前，已有多种5α-还原酶抑制剂进入临床研究或已上市。爱普列特(Epristeride)是一种3-烯酸类5α-还原酶抑制剂，其在美国、英国、意大利、日本、西班牙等国均进入三期临床研究。国内由中国药科大学、上海有机所、扬州制药厂合作攻关，按一类新药的研究要求通过新药审评，已于1998年投产上市。
本发明在基于甾体类5α-还原酶抑制剂的经典结构、作用机理和大量实验的基础上，对氮杂甾体类5α-还原酶抑制剂进行结构改造和优化，设计出一批结构新颖的甾体类5α-还原酶抑制剂，并通过药理实验，证明了其中一些化合物具有良好的5α-还原酶抑制活性。
发明内容
本发明公开了一系列符合通式一的4-氧杂-雄甾-3-酮-17β-酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐。经药理实验证明该类化合物具有良好的5α-还原酶抑制活性。
本发明的化合物结构式如下：
通式一：
本通式结构基于对氮杂类5α-还原酶抑制剂的改造。
其中R1、R2各自独立表示H、C1～C6的直链烷基或支链烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2、5-二三氟甲基苯基、3、5-二三氟甲基苯基；
或R1、R2连接成哌啶环或吗啉环。
本发明进一步涉及通式一的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
药理实验显示，本系列发明化合物有不同程度的5α-还原酶抑制作用，部分化合物抑制活性与爱普列特相当，甚至更强。
本发明通式一所包含的化合物可以用下列方法制备：
其中R为通式一中所述取代氨基。
反应试剂及条件：a)氢氧化钾；b)草酰氯，含有通式一所述取代基的胺，吡啶；c)高碘酸钠，高锰酸钾；d)硼氢化钠
本发明的部分化合物的结构如下：
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果：
1.实验材料
睾酮T(上海久邦化学有限公司产品，批号：0602801)用无水乙醇(AR)溶解稀释至20μmol／L；
还原性辅酶NADPH(南京大治生物有限公司产品，批号：621706)用Tris缓冲液配至6mmol／L；
酶反应缓冲液(buffer)：Tris-HCl(10mmol／L)EDTA(1.5mmol／L)MgCl2(5mmol／L)β-巯基乙醇(15mmol／L)[酶反应缓冲液配制方法：Tris1211.4mg，EDTA-Na218mg，MgCl2·6H201024mg，β-巯基乙醇40mg，NaCl2.92g，蔗糖45g，加三蒸水至1000ml(用盐酸调pH至7.0)]。
对照药爱普列特由本实验室合成。
受试样品由均以DMSO配制成1×10-2mol／L的母液，根据需要用磷酸缓冲液(PBS)稀释至所需浓度。
2.实验仪器
组织分散器(T25，ultra-turrax，德国)；752紫外分光光度计(Mode752c，上海第三分析仪器厂)；Sovell高速低温离心机(Mode ST21，美国索福公司)；Beckman超速低温离心机；旋涡混合器(MVS-1，北京北德科学器材有限公司)；数显恒温水浴锅(HH-4，常州国华电器有限公司)；电子天平(BS210S，北京赛多利斯有限公司).
3.试验方法
3.1.甾体5α-还原酶的制备
取3只雌性SD大鼠(体重300g左右)，禁食一夜后取肝脏，静脉灌流并浸入PBS液中，洗净后每份1g左右，在冰台上剪碎(3mm大小)，加10倍体积的PBS液，冰浴中用ULTRA-TURRAX匀浆机以12,000g／mm匀浆三次，每次5秒，间隔30秒。操作过程中应保持低温，所用试剂和用品也须低温。将匀浆液用高速离心机10,000g×30min离心，取上清液(小心)，得线粒体后上清液。将线粒体后上清液用超速离心机100,000g×1h离心，倒掉上清，将沉淀重悬于PBS(含30％甘油，1：3v／v)，得微粒体悬浊液。置于-80℃冰箱保存备用，如此可保存一个月。
3.2.酶活性的测定
5α-还原酶催化睾酮转变为二氢睾酮过程中需要辅酶NADPH的参与。还原型NADPH在340nm处有特征吸收，随着反应的进行NADPH将转变为氧化型NADP+，其340nm波长处的特征吸收消失。根据反应过程中NADPH在340nm波长处的特征吸收变化，可筛选5α-还原酶的抑制剂。
空白对照的测定：反应管中加入Buffer1.660ml，睾酮100μl，PBS200μl，NADPH20μl，最后加入20μl酶，混合后测定A340nm值，37℃孵育，反应6min后测定A340nm值。扣除NADPH空白对照下降本底值，测出空白下降值(ΔA0)。在实验开始和结束时各重复三次。
抑制剂的测定：反应管中加入Buffer1.660ml，睾酮100μl，抑制剂(终浓度为10-6mol／L，如果抑制率＞50％，则向下稀释)200μl，NADPH20μl，最后加入20μl酶，混合后测定A340nm值，37℃孵育，反应10min后测定A340nm值。扣除NADPH空白对照下降本底值，测出抑制剂下降值(ΔAn)。以爱普列特为阳性药，计算酶的抑制率。
计算公式：I(％)＝(ΔA0-ΔAn)／ΔA0×100％
结果判断，如果在10-6mol／L浓度下受试样品的抑制率＞50％，可认为受试样品具有较强的5α-还原酶抑制活性，可进行下一步的筛选，则受试样品浓度稀释10倍，再次进行抑制活性的测定，依此类推。
3.3.数据统计
结果显示，各受试化合物均有不同程度的5α-还原酶抑制活性。
3.4.构效关系分析
该系列对21个化合物进行了活性测试，均显示出一定的抑制活性，IV6、IV7、IV9、IV12、IV16表现出较强的抑制活性。说明六元疏水的酰胺侧链对于活性提高有帮助。
进一步的研究还在进行中。
3.5结论
药理实验显示，本发明化合物可明显抑制5α-还原酶的体外活性，部分化合物抑制活性优于阳性对照爱普列特。本化合物可用于治疗BPH、前列腺癌等疾病。
本发明进一步涉及通式一的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg／kg／天，也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实例如下：
熔点用XT4型显微熔点测定仪；核磁共振氢谱仪为Bruker AV500型(TMS为内标)；质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪或Mariner质谱仪；红外光谱仪为Nicolet Impact410型(KBr压片)；元素分析仪为ElementarVario ELIII。
实施例1
17β-羧酸-雄甾-4-烯-3-酮(162)的制备
将雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯(161，3.3g，10mmol)溶于40mL乙醇中，加入40％KOH(1.5mL)溶液，回流3h，冷却，蒸除大部分乙醇，将其倾入300mL碎冰水中，过滤得白色固体162(2.6g，82％)。m.p.239～243℃(文献m.p.245～248℃[1])；ESI-MS m／z：317.2[M+H] +.
实施例2
17β-(N-叔丁基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-1)的制备
将162(6.0g，18.99mmol)溶于120mL甲苯中，冰浴下加入无水吡啶(2.1mL)和草酰氯(2.4mL)，冰浴下搅拌1h，再在室温下搅拌1h，加入叔丁胺(10.0mL)，反应2h，浓缩除去大部分溶剂，加入40mL CH2Cl2、10％H2SO4、H2O各洗3次，无水Na2SO4干燥，浓干得淡黄色固体163-1(6.4g，91％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ：6.81(s，1H，N-H)，5.62(s，1H，4-H)，1.24(s，9H，t-Bu)，1.14(s，3H，19-CH3)，0.61(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3441，1674，1622，1500，1450cm-1.
实施例3
17β-(1-吗啉基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-4)的制备
具体操作同实施例2，得白色固体，收率70％。m.p.148～151℃；ESI-MS m／z：386.2[M+H]+.
实施例4
17β-(N-环丙基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-5)的制备
具体操作同实施例2，得白色固体，收率72％。m.p.161～164℃；ESI-MS m／z：356.3[M+H]+.
实施例5
17β-(N-异丁基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-6)的制备
具体操作同实施例2，得白色固体，收率73％。m.p.60～62℃；ESI-MS m／z：372.3[M+H]+.
实施例6
17β-[N-(2，3-二甲基苯基)氨基甲酰]-雄甾-4-烯-3-酮(163-8)的制备
具体操作参照化合物163-1的合成，黄色固体，收率60％。
Data for163-8：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.23～7.03(m，2H，Ar-H)，7.07～7.00(m，1H， Ar-H)，5.74(s，1H，4-H)，2.30(s，3H，3’-CH3)，2.15(s，3H，2’-CH3)，1.20(s，3H，19-CH3)，0.85(s，3H，18-CH3).
实施例7
17β-[N-(3，4-二甲氧)苯乙基氨基甲酰]-雄甾-4-烯-3-酮(163-10)的制备
具体操作同实施例2，得淡黄色固体，收率65％。m.p.68～70℃；ESI-MS m／z：480.3[M+H]+.
实施例8
17β-(1-吡咯基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-11)的制备
具体操作同实施例2，得淡黄色固体163-11，收率65％。m.p.183～186℃；ESI-MS m／z：370.2[M+H]+.
实施例9
17β-[N-(4-甲基苯基)氨基甲酰]-雄甾-4烯-3-酮(163-12)的制备
具体操作同实施例2，得淡黄色固体，收率70％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.41(d，2H，J＝8.31Hz，2’，6’-H)，7.14(d，2H，J＝8.18Hz，3’，5’-H)，6.94(br，1H，N-H)，5.77(s，1H，4-H)，2.34(s，3H，4’-CH3)，1.21(s，3H，19-CH3)，0.84(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3432，1663，1516，1448，815cm-1.
实施例10
17β-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-13)制备
具体操作同实施例2，得淡黄色固体163-13，收率70％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.42～7.38(m，2H，Ar-H)，7.33～7.28(m，1H，Ar-H)，7.14～7.11(m，2H，Ar-H)，5.68(s，1H，4-H)，3.26(s，3H，N-CH3)，1.15(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，18-CH3).
实施例11
17β-(N，N-二丙基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-7)的制备
具体操作同实施例2，得灰色固体，收率77％。m.p.104～107℃；ESI-MS m／z：400.4[M+H]+.
实施例12
17β-(N-环己基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-9)的制备
具体操作同实施例2，得灰色固体，收率71％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.73(s，1H，4-H)，5.10(d，1H，J＝6.12Hz，NH)，3.81～3.80(m，1H，N-CH)，1.19(s，3H，19-CH3)，0.73(s，3H，18-CH3).
实施例13
17β-(N-苯甲基氨基甲酰)-雄甾-4-烯-3-酮(163-16)的制备
具体操作同实施例2，白色固体，收率63％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.38～7.25(m， 5H，Ar-H)，5.73(s，1H，4-H)，5.55～5.53(m，1H，NH)，4.55～4.50(m，2H，CH2-Ar)，1.19(s，3H，19-CH3)，0.77(s，3H，18-CH3).
实施例14
17β-羧酸甲酯-5-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(173)的制备
机械搅拌下，将161(3.3g)溶于65.0mL叔丁醇中，加入28％K2CO3水溶液10mL，升温至60℃，滴加60mL含NaIO4(10g)、KMnO4(0.20g)的水溶液，30min内加完，反应1～1.5h，冷却至室温，抽滤，滤饼用叔丁醇(8mL×3)洗涤，滤液在减压下蒸除叔丁醇，蒸至剩余40mL左右时，冷却，用6mol／L的盐酸溶液调pH＝2，析出大量固体，用乙酸乙酯萃取(14mL×3)，用10％NaHSO3(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水NaSO4干燥过夜。减压蒸干溶剂，得到白色固体，用丙酮重结晶(大约用130mL)，活性炭脱色，过滤，冷至室温，放冰箱静置，析出白色晶体173(2.68g，76.6％)。m.p.156～161℃；ESI-MSm／z：351.1[M+H]+.
实施例15
4-氧杂-17β-羧酸甲酯-雄甾-3-酮(174)的制备
173(6.8g，19.4mmol)加入到30mL无水甲醇和40mL新蒸THF中，室温下加入NaBH4(1.4g，36.8mmol)，反应5h，浓缩除去大部分溶剂，加入50mL饱和食盐水，用10％H2SO4调pH＝3～4，搅拌30min，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥，浓干后加入丙酮10mL，加热震荡，放入冰箱过夜，析出白色固体174(5.5g，84.7％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.16(m，0.15H，5β-H)，3.95(dd，0.85H，J＝11.95and4.32Hz，5α-H)，3.67(s，3H，OCH3)，1.00，0.94(s，3H，19-CH3)，0.67(s，3H，18-CH3)；Anal.calcd for C20H30O4：C71.86，H8.98；Found：C71.94，H8.72.
实施例16
17β-羧酸-5-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(176)的制备
具体操作同实施例14，投入162(0.63g)，得白色固体176(0.44g，65％)。ESI-MS m／z：337.2[M+H]+.
实施例17
4-氧杂-17β-羧酸甲酯-雄甾-3-酮(175)的制备
将174(2.0g，5.99mmol)溶于50mL乙醇中，加入40％NaOH溶液2.2mL，回流1h，浓除大部分溶剂，倾入200mL碎冰水中，用10％H2SO4调pH＝3～4，放置1h，过滤，得白色固体175(1.32g，69％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：4.16～4.15(m，0.15H，5β-H)，3.96(dd，0.85H，J＝11.96and4.27Hz，5α-H)，1.00，0.94(s，共3H，19-CH3)，0.74(s，3H，18-CH3)；IR(KBr) v：3429，1738，1724，1450，1160cm-1；ESI-MS m／z：319.2[M-H]-.
实施例18
17β-(N-环丙基氨基甲酰)-5-羰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(177-1)的制备
具体操作同实施例14，投入163-5(0.71g)，得白色固体177-1(0.45g，60％)。
实施例19
4-氧杂-17β-(N-环丙基氨基甲酰)-雄甾-3-酮(IV1)的制备
具体操作同实施例15，投入177-1(0.38g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV1(0.25g，70％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.38(br，1H，NH)，4.16(t，0.3H，J=2.54Hz，5β-H)，3.95(dd，0.7H，J＝11.93and4.25Hz，5αH)，2.70(m，1H，N-CH)，0.93(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，18-CH3)；ESI-MS m／z：360.2[M+H]+.
实施例20
4-氧杂-17β-(N-叔丁基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV2)的合成
具体操作同实施例15，投入177-2(0.50g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV2(0.36g，75％)。m.p.：230-234℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.1(s，1H，NH)，4.0(dd，1H，J=12.00and4.20Hz，5α-H)，1.4(s，9H，t-Bu)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.6(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3445，2967，1732，1390，1013cm-1；EI-MS m／z：375(M+)；Anal.calcd for C23H37NO3：C73.56，H9.93，N3.73；Found：C73.87，H9.86，N3.48.
实施例21
4-氧杂-17β-(N，N-二乙基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV3)的合成
具体操作同实施例15，投入177-3，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV3(72％)。m.p.：140-145℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.0(dd，1H，J=11.7and4.2Hz，5α-H)，3.8～3.6(m，2H，N-CH2)，3.2～3.0(m，2H，N-CH2)，1.13(t，6H，J=6.6Hz，CH3-CH2-N-CH2-CH3)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：2970，2848，1730，1487，1050cm-1；EI-MS m／z：375(M+)；Anal.calcd for C23H37NO3：C73.56，H9.93，N3.73；Found：C73.81，H9.35，N3.72.
实施例22
4-氧杂-17β-(N，N-二丙基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV4)的制备
具体操作同实施例15，投入177-4(0.42g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV4(0.19g，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.96(dd，1H，J＝11.92and4.15Hz，5α-H)，3.81～3.72(m，1H，N-CH2)，3.60～3.50(m，1H，N-CH2)，3.03～2.93(m，1H，N-CH2)，2.84～2.77(m，1H，N-CH2)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.89(t，6H，J＝7.34Hz，CH3-CH2-N-CH2-CH3)， 0.76(s，3H，18-CH3)；ESI-MS m／z：404.3[M+H]+.
实施例23
4-氧杂-17β-(N，N-二丁基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV5)的合成
具体操作同实施例15，投入177-5，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV573％。m.p.：60-65℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.9(dd，1H，J=11.7and3.9Hz，5α-H)，3.82～3.7(m，2H，N-CH2)，3.62～3.5(m，2H，N-CH2)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.7(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3481，2972，1742，1478，897cm-1；EI-MS m／z：431(M+)；Anal.calcd for C27H45NO3：C75.13，H10.51，N3.24；Found：C75.52，H10.65，N2.987.
实施例24
4-氧杂-17β-(N-环己基氨基甲酰)-雄甾-3-酮(IV6，IV7)的制备
具体操作同实施例15，投入177-6(0.42g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝5：1展开，得淡黄色固体IV6(0.044g，11％)，淡黄色固体IV7(0.17g，42％)。Data for IV6：m.p.175～178℃； 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.16(d，1H，J＝7.77Hz，NH)，4.16(t，1H，J＝2.60Hz，5β-H)，3.81(m，1H，N-CH)，1.00(s，3H，19-CH3)，0.70(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3437，1724，1645cm-1；ESI-MS m／z：402.3[M+H]+；Anal.calcd for C25H39NO3·1／4H2O：C73.98，H9.74，N3.45；Found：C74.18，H9.51，N3.22.Data for IV7：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.12(d，1H，J＝7.92Hz，NH)，3.95(dd，1H，J＝12.00and4.22Hz，5α-H)，3.81(m，1H，N-CH)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3427，1735，1647，1529，1049cm-1；ESI-MS m／z：402.3[M+H]+.
实施例25
4-氧杂-17β-(N，N-二环己基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV8)的合成
具体操作同实施例15，投入177-8，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV8(73％)。m.p.：246-250℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.0(dd，1H，J=11.76and3.75Hz，5α-H)，3.7(s，1H，N-CH)，2.9(s，1H，N-CH)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)PPm；IR(KBr)v：2969，2820，1734，1231，991cm-1；EI-MS m／z：483(M+)；Anal.calcd for C31H49NO3：C76.97，H10.21，N2.90；Found：C76.62，H10.40，N2.63.
实施例26
4-氧杂-17β-(1-哌啶基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV9)的合成
具体操作同实施例15，投入177-9，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV9(68％)。m.p.：140-148℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.0(dd，1H，J=11.79and4.02Hz；5α-H)，3.55(s，4H，CH2-N-CH2)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：2980，2836，1739，1630，1133cm-1；EI-MS m／z：387(M+)；Anal.calcd for C24H37NO3：C74.38，H9.62，N 3.61；Found：C74.52，H9.788，N3.253.
实施例27
4-氧杂-17β-(1-吗啉基-甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV10)的制备
具体操作同实施例15，投入177-10(0.41g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV10(0.21g，55％)。m.p.161～171℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.96(dd，1H，J＝11.98and3.97Hz，5α-H)，3.65～3.46(m，8H，吗啉环)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.75(s，3H，18-CH3)；ESI-MS m／z：390.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H35NO4·1／4H2O：C70.14，H9.02，N3.56；Found：C70.07，H8.83，N3.47.
实施例28
4-氧杂-17β-(N-苯基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV11)的合成
具体操作同实施例15，投入177-11，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，，得白色固体IV11，收率46％。m.p.：208-215℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.5(d，2H，J=7.92Hz，2’，6’-H)，7.3(t，2H，J＝7.77Hz，3’，5’-H)，7.1(m，1H，4’-H)，7.1(s，1H，NH)，4.0(dd，1H，J=11.61and3.63Hz，5α-H)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3322，2969，1736，1440，755cm-1；EI-MS m／z：395(M+)；Anal.calcd for C25H33NO3：C75.91，H8.41，N3.54；Found：C76.31，H8.87，N3.28.
实施例29
4-氧杂-17β-(N-甲基苯基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV12)的合成
具体操作同实施例15，投入177-12，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，，得白色固体IV12，收率56％。m.p.：90-96℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.43～7.3(m，3H，3’，4’，5’-H)，7.1(d，2H，J=7.2Hz，2’，6’-H)，4.1(s，1H，5α-H)，3.3(s，3H，N-CH3)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：2967，1740，1495，1261，705cm-1；EI-MS m／z：409(M+)；Anal.calcd for C26H35NO3：C76.25，H8.61，N3.42；Found：C75.92，H8.92，N3.10.
实施例30
4-氧杂-17β-(N，N-二苯基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV13)的合成
具体操作同实施例15，投入177-13，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV13(41％)。m.p.：198-208℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.34～7.15(m，10H，Ar-H)，3.9(dd，1H，J=12.0and4.2Hz，5α-H)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3061，2939，1731，1397，704cm-1；EI-MS m／z：471(M+)；Anal.calcd for C31H37NO3：C78.95，H7.91，N2.97；Found：C78.57，H8.03，N2.91.
实施例31
4-氧杂-17β-(N-苯基-N-苯甲基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV14)的制备
具体操作同实施例15，投入177-14(0.50g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得0.30g白色固体IV14(61％)。m.p.108～111℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29～7.24(m，5H，Ar-H)，7.22～7.16(m，3H，Ar-H)，6.92～6.00(m，2H，Ar-H)，4.97(d，1H，J＝14.22Hz，CH2-Ph)，4.71(d，1H，J＝14.16Hz，CH2-Ph)，3.84(dd，1H，J＝12.02and4.35Hz，5α-H)，0.90(s，3H，19-CH3)，0.89(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3442，1733，1641，1220，1050cm-1；ESI-MS m／z：484.2[M-H]-；Anal.calcd for C32H39NO3·1／4H2O：C78.45，H8.07，N2.86；Found：C78.46，H8.00，N3.00.
实施例32
4-氧杂-17β-(N，N-二苄基氨基甲酰)-5α-雄甾-3-酮(IV15)的合成
具体操作同实施例15，投入177-15，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV15(65％)。m.p.：74-78℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.4～7.0(m，10H，Ar-H)，5.4(d，2H，J＝14.7Hz，N-CH2-Ar)，4.9(d，2H，J＝10.1Hz，N-CH2-Ar)，4.0(dd，1H，J＝11.79and4.02Hz，5α-H)，0.9(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：2941，2846，1736，1494，699cm-1；EI-MS m／z：499(M+)；Anal.calcd for C33H41NO3：C79.32，H8.27，N2.80；Found：C78.93，H8.324，N2.429.
实施例33
4-氧杂-17β-[N-(对甲基苯基)氨基甲酰]-5α-雄甾-3-酮(IV16)的合成
具体操作同实施例15，投入177-16，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV16(52％)。m.p.：226-230℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.4(d，2H，J＝8.28Hz，2’，6’-H)，7.1(d，2H，J＝8.16Hz，3’，5’-H)，6.9(s，1H，NH)，4.0(dd，1H，J＝11.79and3.93Hz，5α-H)，2.3(s，3H，Ar-CH3)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3377，2981，1716，1259，815cm-1；EI-MS m／z：409(M+)；Anal.calcd for C26H35NO3：C76.25，H8.61，N3.42；Found：C76.61，H8.92，N3.23.
实施例34
4-氧杂-17β-[N-(2，3-二甲基苯基)氨基甲酰]-5α-雄甾-3-酮(IV17)的制备
具体操作同实施例15，投入177-17(0.44g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得淡黄色固体IV17(0.23g，53％)。m.p.175～178℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.56(d，1H，J＝7.86Hz，6'-H)，7.09(d，1H，J＝7.68Hz，Ar-H)，6.98(d，1H，J＝7.53Hz，Ar-H)，3.97(dd，1H，J＝11.91and4.05Hz，5α-H)，2.30(s，3H，3’-CH3)，2.15(s，3H，2’CH3)，0.95(s，3H，19-CH3)，0.81(s，3H，18-CH3)；ESI-MS m／z：[M+H]+；Anal.calcd for C27H37NO3·1／2H2O：C75.00，H8.80，N 3.24，Found：C75.17，H8.49，N3.03.
实施例35
4-氧杂-17β-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰]-雄甾-3-酮(IV18，IV19)的制备
具体操作同实施例15，投入177-18(0.44g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得淡黄色固体IV18(0.064g，15％)，淡黄色固体IV19(0.21g，50％)。Data for IV18：m.p.114～117℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.41(d，2H，J＝8.97Hz，2’，6’-H)，6.98(brs，1H，N-H)，6.84(d，2H，J＝9.00Hz，3’，5’-H)，4.17(m，1H，5β-H)，3.79(s，3H，OCH3)，1.01(s，3H，19-CH3)，0.78(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3417，1724，1680，1512，1242cm-1；ESI-MS m／z：448.2[M+K]+；Anal.calcd for C26H35NO3·1／4H2O：C72.64，H8.27，N3.26；Found：C72.52，H8.00，N3.08.Data for IV19：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.39(d，2H，J＝8.94Hz，2’，6’-H)，6.84(d，2H，J＝9.00Hz，3’，5’-H)，3.97(dd，1H，J＝11.91and4.10Hz，5αH)，3.79(s，3H，OCH3)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.77(s，3H，18-CH3).
实施例36
4-氧杂-17β-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰]-雄甾-3-酮(IV20，IV21)的制备
具体操作同实施例15，投入177-20(0.44g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得淡黄色固体IV20(0.043g，10％)，淡黄色固体IV21(0.17g，40％)。Data for IV20：m.p.193～195℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.39(dd，1H，J＝7.78and1.44Hz，6’-H)，7.65(brs，1H，N-H)，7.05～6.92(m，2H，3’，4’-H)，6.87(dd，1H，J＝7.89and1.51Hz，5’-H)，4.17(t，1H，J＝2.79Hz，5β-H)，3.89(s，3H，OCH3)，1.00(s，3H，19-CH3)，0.76(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3431，1736，1670，1521cm-1；ESI-MS m／z：426.3[M+H]+；Anal.calcd for C26H35NO4：C73.41，H8.23，N3.29Found：C73.23，H8.07，N3.24.Data for IV21：m.p.200～202℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.38(dd，1H，J＝7.83and1.64Hz，6’-H)，7.65(brs，1H，N-H)，7.05～6.92(m，2H，3’，4’-H)，6.86(dd，1H，J＝7.90and1.54Hz，5’-H)，3.97(dd，1H，J＝11.93and4.18Hz，5αH)，3.88(s，3H，OCH3)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.75(s，3H，18-CH3)；Anal.calcd for C26H35NO4：C73.41，H8.23，N3.29；Found：C73.18，H8.07，N3.17.
实施例37
4-氧杂-17β-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰]-5α-雄甾-3-酮(IV22，IV23)的制备
具体操作同实施例15，投入177-22(0.45g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得淡黄色固体IV22(0.24g，55％)，IV23(0.12g，27％)。Data for IV22：m.p.193～196℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.48～7.43(m，2H，2’，6’-H)，7.28～7.25(m，2H，3’，5’-H)，6.97(s，1H，N-H)，3.96(dd，1H，J＝11.94and4.17Hz，5α-H)，0.93(s，3H，19-CH3)，0.76(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v： 3430，3356，1710，1686，1525cm-1；ESI-MS m／z：430.2[M+H]+；Anal.calcd for C25H32ClNO3：C69.85，H7.46，N3.26；Found：C69.41，H7.63，N2.91.Data for IV23：m.p.140～143℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.50～7.49(m，2H，2’，6'-H)，7.29～7.25(m，2H，3’，5'-H)，4.18～4.15(m，1H，5β-H)，1.00(s，3H，19-CH3)，0.75(s，3H，18-CH3)；IR(KBr)v：3427，3274，1735，1209cm-1；ESI-MS m／z：430.2[M+H]+.
实施例38
17β-[N-(对氟苯基)氨基甲酰]雄甾-4-烯-3-酮(178)的合成
将162(0.5g，1.58mmol)溶于二氯甲烷6mL中，降温至0℃，加入EDC·HCl(0.36g，1.9mmol)，反应30min，将对氟苯胺(0.45mL，4.7mmol)及DMAP(0.23g，1.9mmol)混合溶于二氯甲烷4mL中，滴加入反应之中，滴毕，将反应温度升至室温，反应4h。加水10mL，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用1N盐酸、饱和NaHCO3、饱和NaCl依次各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋除溶剂，得白色固体178(0.45g，收率70％)。EI-MS m／z：409(M+).
实施例39
4-氧杂-17β-[N-(对氟苯基)氨基甲酰]-5α-雄甾-3-酮(IV24)的合成
具体操作同实施例15，投入177-24，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV24(46％)。m.p.：250-254℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.5(m，2H，2’，6’-H)，7.0(t，2H，J＝8.7and8.4Hz，3’，5'-H)，7.0(s，1H，NH)，4.0(dd，1H，J＝14.4and7.2Hz，5α-H)，1.0(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3350，2940，1729，1510，975cm-1；EI-MS m／z：413(M+)；Anal.calcd for C25H32FNO3：C72.61，H7.80，N3.39；Found：C72.55，H7.92，N3.26.
实施例40
4-氧杂-17β-{N-[2，5-二(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}-Sα-雄甾-3-酮(IV25)的合成
具体操作同实施例15，投入177-25，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝4：1展开，得白色固体IV25(40％)。m.p.：212-216℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.8(s，1H，NH)，7.75(d，1H，J＝8.10Hz，3'-H)，7.5(t，2H，J＝9.00and8.40Hz，4'，6'-H)，4.0(dd，1H，J＝12.00and3.95Hz，5α-H)，0.9(s，3H，19-CH3)，0.8(s，3H，18-CH3)ppm；IR(KBr)v：3455，2937，1741，1468，1132cm-1；EI-MS m／z：531(M+)；Anal.calcd for C27H31F6NO3：C61.01，H5.88，N2.64；Found：C60.80，H6.27，N2.49.
实施例41
4-氧杂-17β-[N-(3，5-二三氟甲基苯基)氨基甲酰]-5α-雄甾-3-酮(IV26)的制备
具体操作同实施例15，投入177-26(0.55g)，柱层析，用石油醚／乙酸乙酯＝5：1展开，得白色固体IV26(0.32g，60％)。m.p.121～124℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.04(s，2H，2’，6’-H)，7.61(s，1H，4’-H)，7.24(brs，1H，NH)，4.00(dd，1H，J＝12.00and4.20Hz，5α-H)，0.97(s，3H，19-CH3)，0.81(s，3H，18-CH3)；ESI-MSm／z：530.2[M-H]-；Anal.calcd for C27H31F6NO3·1H2O：C59.01，H6.01，N2.55；Found：C59.03，H5.85，N2.40。
Claims (8)
1.通式一的化合物或其药学上可接受的盐：
通式一：
其中R1、R2各自独立表示H、C1～C6的直链烷基或支链烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2、5-二三氟甲基苯基、3、5-二三氟甲基苯基；
或R1、R2连接成哌啶环或吗啉环。
2.权利要求1中通式一的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为H且R2为环己基。
3.权利要求1中通式一的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为H且R2为4-甲基苯基。
4.权利要求1中通式一的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为甲基且R2为苯基。
5.权利要求1中通式一的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1、R2连接成哌啶环。
6.权利要求1至5中化合物的制备方法：
其中R为权利要求1所述化合物中的取代氨基；
反应试剂及条件：a)氢氧化钾；b)草酰氯，含有通式一所述取代基的胺，吡啶；c)高碘酸钠，高锰酸钾；d)硼氢化钠。
7.5α-还原酶抑制剂的药物组合物，其中含有权利要求1至5的任一项化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1至5任一项化合物或其药学上可接受的盐用于制备作为5α-还原酶抑制剂的药物的用途。
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| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140205 |