CN111921565B - 一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：通过氨基酸注射液与强酸型阳离子交换树脂和/或金属吸附剂，在搅拌条件下进行吸附反应，吸附反应完成后进行过滤，完成氨基酸注射液的除铝处理。本发明提供的一种降低氨基酸注射液中铝离子的方法，设备要求低，操作简单，无需加热，后处理简便，铝离子的去除率可达90％以上，而料液几乎无损失，大大降低了生产的成本。

Description

一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，更具体的说是涉及一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法。

背景技术

复方氨基酸注射液是目前临床应用较为广泛的肠外营养制剂。复方氨基酸注射液是由氨基酸、糖、电解质、微量元素、维生素及pH调节剂等原料配制而成的复方营养制剂，目前上市的产品种类丰富，有营养型的复方氨基酸注射液(15AA)、复方氨基酸注射液(17AA-I)、复方氨基酸注射液(18AA-V)，有针对特定人群的小儿复方氨基酸注射液(18AA-I)，除此以外，还有针对特定的疾病的治疗型的复方氨基酸注射液。复方氨基酸注射液可以为不能进食的患者提供必需的营养支持。例如，对围手术期患者合理蛋白质及能量的供给直接影响患者体内的氮平衡及能量平衡，合理的营养供给会改善患者的预后，显著降低患者的死亡风险。由于其常用于围手术期或者危重症患者，所以氨基酸注射液的质量控制直接影响患者的用药安全性。

氨基酸注射液的质量标准控制项较多，但铝元素的含量是常被厂家忽略的检查项。由于ICH的Q3D中未强制要求控制铝离子的含量，很多企业在制定质量标准是并未控制铝的含量。铝元素是地壳中含量最丰富的金属元素，在自然界中天然丰度高，而药物的原辅料、包装材料、终产品、纯化水制备等生产过程中的设备设施基本都是金属材质，这样会无可避免的在生产过程中引入铝元素的杂质。由于微量的铝不仅可以影响到药品的货架期稳定性，长期摄入铝也可在人体内蓄积并产生慢性毒性，所以根据美国食品药品监督管理局要求，用于全肠外营养的大容量注射液以及需要进行稀释或溶解等操作的小容量注射液、冻干粉针剂等产品根据说明书进行临床配制后的溶液中铝的含量不得超过25μg/L，而在实际应用过程中，通常将上述药物中铝的含量限度定为小于等于10μg/L，方可保证氨基酸注射液在效期内稳定、质量可控，确保临床用药的安全。

目前常用的降低铝含量的方法有化学沉淀法、膜过滤法、离子交换法、吸附法。沉淀法是通过加入不同碱性沉淀剂，铝离子与沉淀剂形成了不溶的盐，从而是降低溶液中铝的含量。此方法虽最为简单、有效，但是不适用于药液，首先药液中铝含量极少，浓度较低情况下铝盐不能形成沉淀；其次，药液中物料纯度极高，通常对酸碱较为敏感，加入的碱性沉淀剂，极可能引起药物的降解，影响药物安全，因此，此方法仅适用于高浓度废水的处理及回收。膜过滤法主要是依靠膜的选择性，将液体中的组分进行分离的方法。吸附法是利用多孔性的固体吸附剂将水样中的一种或数种组分吸附于表面，此方法操作简单，适用性广，但是效果不显著，选择性差，不能选择性的除掉特定的杂质。

离子交换法是利用离子交换剂中的可交换基团与溶液中各种离子间的离子交换能力的不同来进行分离的一种方法，此方法选择性好，效率高，操作简单，成本低，只要筛选出合适的固定相，就可以选择性的除掉特定杂质，而不影响其他物质。但现有技术中没有能够有效除去氨基酸注射液中铝含量的方法。

因此，针对现有技术中存在的缺陷，提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，通过强酸型级阳离子交换树脂、金属吸附剂与铝离子反应生成络合物进行吸附，实现从氨基酸注射液中去除铝离子。该方法设备要求低，操作简单，无需加热，后处理简便，铝离子的去除率可达90％以上，而料液几乎无损失，大大降低了生产的成本。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：通过氨基酸注射液与强酸型阳离子交换树脂和/或金属吸附剂，在搅拌条件下进行吸附反应，吸附反应完成后进行过滤，完成氨基酸注射液的除铝处理。

优选地，所述吸附反应的温度为20-65℃。

优选地，所述强酸型阳离子交换树脂的用量为0.1g/L～10g/L。树脂吸附反应方程式：

优选地，所述金属吸附剂的用量为0.1g/L～10g/L。进一步地，所述金属吸附剂为高纯度高纯度巯基改性硅胶，所述高纯度高纯度巯基改性硅胶吸附反应方程式为：

采用上述技术方案的技术效果是：巯基修饰拥有金属螯合官能团可以牢牢的抓住金属离子，在上述用量下可以有效的清除氨基酸注射液中的铝金属离子。

优选的，所述强酸型阳离子交换树脂的主体结构为聚苯乙烯共聚物，官能团为磺酸基。所述强酸型阳离子交换树脂的结构式如下：

优选地，所述强酸型阳离子交换树脂的型号为

T-62MP、HEGP-18-8842和HEGP-18-8902中的一种。

采用上述技术方案的技术效果是：选择型号为

T-62MP、HEGP-18-8842和HEGP-18-8902的所述强酸型阳离子交换树脂，除去铝离子的效率最好，而且使用的用量最少。

优选地，所述吸附反应为升温搅拌吸附，升温范围为20-65℃。

优选地，所述吸附反应为室温搅拌吸附。

优选地，所述吸附反应的时间为1-60min。

优选地，所述搅拌的速率为0-300rpm/min

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果包括以下几点：

(1)本发明提供了一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法通过强酸型级阳离子交换树脂、高纯度巯基改性硅胶与铝离子反应生成络合物进行吸附，实现从氨基酸注射液中去除铝离子。该方法设备要求低，操作简单，无需加热，后处理简便，铝离子的去除率可达90％以上，而料液几乎无损失，大大降低了生产的成本。

(2)本发明可以简单高效的降低氨基酸注射液中的铝离子浓度，降低后的铝离子浓度能满足国家对药液中元素杂质限度的要求，药物中铝离子浓度小于等于10μg/L，保证氨基酸注射液在效期内稳定、质量可控，确保临床用药的安全。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明提供的离子交换树脂的结构示意图。

图中，1为骨架，2为离子功能基团，3为可交换离子孔。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明采用的吸附方案有如下两种方案：

方案一：首先将注射液在一定温度范围内，加入强酸型阳离子交换树脂；然后搅拌吸附，吸附完成后，过滤除去树脂；随后再加入金属吸附剂，搅拌吸附，吸附完成后，过滤除去金属吸附剂，料液处理完成。亦可以先加入金属吸附剂吸附，再用强酸型阳离子交换树脂进行吸附，两种处理方法效果一致。

方案二：首先将注射液在一定温度范围内，加入强酸型阳离子交换树脂或金属吸附剂，然后搅拌吸附，吸附完成后，过滤除去强酸型阳离子交换树脂或金属吸附剂，料液处理完成。

本发明实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：通过氨基酸注射液与强酸型阳离子交换树脂和/或金属吸附剂，在搅拌条件下进行吸附反应，吸附反应完成后进行过滤，完成氨基酸注射液的除铝处理。

离子交换树脂，如图1所示，由不溶性的三维空间网状高分子骨架1、连接在骨架上的离子功能基团2和功能基团上带有相反电荷的可交换离子孔3三部分构成，高分子骨架：由交联的高分子聚合物组成，如交联的聚苯烯、聚丙烯酸等；离子交换基团：它连在高分子骨架上，带有可交换的离子(称为反离子)的离子官能团[如-SO₃Na、-COOH、-N(CH₃)₃Cl]等，或带有极性的非离子型官能团[如-N(CH₃)₂、-N(CH₃)H等]。

本发明中强酸型阳离子交换树脂与氨基酸注射液中的铝离子接触时，跟强酸性阳离子树脂上氢离子发生置换反应，被强酸性阳离子树脂吸附，树脂上置换下来的氢离子和氢氧根离子结合成了水分子，从而取得去除料液中铝离子的效果。

为了进一步优化上述技术方案，所述吸附反应的温度为20-65℃。

为了进一步优化上述技术方案，强酸型阳离子交换树脂的用量为0.1g/L～10g/L。树脂吸附反应方程式：

为了进一步优化上述技术方案，金属吸附剂的用量为0.1g/L～10g/L。金属吸附剂为高纯度高纯度巯基改性硅胶，高纯度高纯度巯基改性硅胶吸附反应方程式为：

为了进一步优化上述技术方案，强酸型阳离子交换树脂的主体结构为聚苯乙烯共聚物，官能团为磺酸基。强酸型阳离子交换树脂的结构式如下：

为了进一步优化上述技术方案，强酸型阳离子交换树脂的型号为

T-62MP、HEGP-18-8842和HEGP-18-8902中的一种。

为了进一步优化上述技术方案，吸附反应为升温搅拌吸附，升温范围为20-65℃。

为了进一步优化上述技术方案，吸附反应为室温搅拌吸附。

为了进一步优化上述技术方案，吸附反应的时间为1-60min。

为了进一步优化上述技术方案，搅拌的速率为0-300rpm/min。

实施例1

本实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：在塑料烧杯中加入适量强酸型阳离子交换树脂，再加入氨基酸注射液100mL，设置外温30℃，在此温度下搅拌30min；滤除强酸型阳离子交换树脂，完成氨基酸注射液的除铝处理，将药液送检。其中强酸型阳离子交换树脂的型号为HEGP-18-8842，用量以及不同用量下的检测结果如下表1所示。

表1不同树脂用量下处理后氨基酸注射液中铝离子浓度检测结果

实施例2

本实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：在塑料烧杯中加入适量的高纯度巯基改性硅胶，再加入氨基酸注射液100mL，设置外温30℃，在此温度下搅拌30min；滤除高纯度巯基改性硅胶，完成氨基酸注射液的除铝处理，将药液送检。其中高纯度巯基改性硅胶的用量以及不同用量下的检测结果如下表2所示。

表2不同高纯度巯基改性硅胶用量下处理后氨基酸注射液中铝离子浓度检测结果

实施例3

本实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：在塑料烧杯中加入适量强酸型阳离子交换树脂，再加入氨基酸注射液100mL，设置外温30℃，在此温度下搅拌30min，滤除强酸型阳离子交换树脂，完成氨基酸注射液的除铝处理，将药液送检。其中强酸型阳离子交换树脂的型号为HEGP-18-8902，用量为1g/L。

实施例4

本实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：在塑料烧杯中加入适量高纯度巯基改性硅胶，再加入氨基酸注射液100mL，设置外温30℃，在此温度下搅拌30min，完成氨基酸注射液的除铝处理，将药液送检。其中高纯度巯基改性硅胶的用量为1g/L。

实施例5

本实施例提供一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，具体包括以下步骤：在塑料烧杯中加入适量强酸型阳离子交换树脂，再加入氨基酸注射液100mL，设置外温30℃，在此温度下搅拌30min，滤除强酸型阳离子交换树脂；再次加入相同浓度的高纯度巯基改性硅胶，保持30℃搅拌30min，完成氨基酸注射液的除铝处理，将药液送检。其中强酸型阳离子交换树脂的型号为HEGP-18-8902，用量为1g/L；高纯度巯基改性硅胶的用量为1g/L。

实施例3-5得到的处理后氨基酸注射液中铝离子浓度检测结果如表3所示。

表3实施例3-5得到的处理后氨基酸注射液中铝离子浓度检测结果

由表中结果可知，实施例1-5均简单高效的降低氨基酸注射液中的铝离子浓度，使药物中铝离子浓度小于等于10μg/L；而且强酸型阳离子交换树脂与高纯度巯基改性硅胶联合使用除去铝离子的能力明显高于强酸型阳离子交换树脂与高纯度巯基改性硅胶单独使用，可见，在氨基酸注射液除铝离子的过程中，强酸型阳离子交换树脂与高纯度巯基改性硅胶具有良好的协同作用。因此，本发明公开的降低氨基酸注射液中铝含量的方法实现从氨基酸注射液中去除铝离子，并且设备要求低，操作简单，无需加热，后处理简便，铝离子的去除率可达90％以上，而料液几乎无损失，大大降低了生产的成本。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (1)

1.一种降低氨基酸注射液中铝含量的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：通过氨基酸注射液与强酸型阳离子交换树脂和/或金属吸附剂，在搅拌条件下进行吸附反应，吸附反应完成后进行过滤，完成氨基酸注射液的除铝处理；

所述强酸型阳离子交换树脂的型号为Tulsion®T-62MP、HEGP-18-8842或HEGP-18-8902中的一种，用量为0.1g/L～10g/L；

所述金属吸附剂为高纯度巯基改性硅胶，用量为0.1g/L～10g/L；

所述吸附反应的温度为20-65℃，时间为1-60min；

所述搅拌的速率为0-300r/min，且所述搅拌的速率不为0。

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