CN101863906B - 盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法，属于药物领域。该方法将盐酸头孢卡品酯加入溶媒溶解后，加入活性炭进行脱色，过滤、洗涤，得到的滤液加入盐酸水溶液进行结晶，结晶体过滤，经过水、乙酸乙酯分别洗涤，干燥得盐酸头孢卡品酯一水合物。本发明的方法既能使用单一溶媒甲醇结晶，提高回收收率和降低生产成本；也可用甲醇与酮类混合溶媒结晶，提高成品的质量。使用低温活性炭脱色，在保证产品质量（色级，内毒素等控制）的同时，又能保证操作过程的杂质控制。降低烘干温度和烘干时间达到保证成品的色级，杂质等质量。简单易行，成本低廉，结晶的澄明度好，色级好，成品的杂质易控制，适合大规模推广应用，具有显著经济效益。

Description

盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法，属于药物领域。
背景技术   
 盐酸头孢卡品酯是第三代可口服头孢类抗生素，用于治疗由敏感菌引起的表皮感染、皮肤深部感染、慢性脓皮症、外伤、烫伤及手术创伤等伤口的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿、咽炎、喉炎、扁桃体炎（包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿）、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病继发感染性、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宮附件炎、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎、牙组织感染、牙周炎、颚炎等。盐酸头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，Tmax 2～3 h。我国是一个人口大国，抗生素的用量很大，而口服头孢类抗生素具有使用方便的优点，药理研究结果表明了盐酸头孢卡品酯较现有可口服的头孢类品种相比抗菌活性强，剂量小的特点，因此，开发盐酸头孢卡品酯将会带来较好的社会效益和经济效益。
盐酸头孢卡品酯一水合物结构式如下：
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由于盐酸头孢卡品酯的稳定性较差，其7位酰胺侧链、3位的氨甲酰、4-位特戊酰氧甲酯和β—内酰胺环等多个部位都可能发生降解反应，因此时间长，温度高，过酸，过碱条件下的盐酸头孢卡品酯会发生不同程度的降解，导致色泽加深、含量降低。盐酸头孢卡品酯转为盐酸头孢卡品酯一水合物过程由于溶剂种类、盐酸浓度及用量、水量、滴加速度、温度等的因素，盐酸头孢卡品酯一水物晶体收率较低，质量差，比如，温度过高，酸性过强，成品的杂质会大，当结晶体系中醇类量越大，结晶过程难以控制；又如，滴加溶剂不同，洗涤溶媒和洗涤方式不同，成品晶体粒径、松散性、粉碎难易度，溶解度都不一样，对成品的质量有一定的影响。
发明内容
为了降低盐酸头孢卡品酯一水合物生产成本、提高得率、成品质量，本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法。
本发明的盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法，按照以下步骤制备：
1、将甲醇（或丙酮或醇类与酮类的混合溶剂）2～10份（体积份数）冷却至10℃以下（-5℃～10℃）。
2、上述溶液里投入盐酸头孢卡品酯1重量份数溶解。
3、加活性炭0.02～0.1重量份数脱色20～30分钟，过滤，少量甲醇溶解液洗涤；得到溶液为溶液1。
4、在另一个反应釜里投入去离子水7～8体积份数，30～36％盐酸0.1～1.0体积分数混合，该溶液为溶液2。
5、溶液2温度维持5-30℃。
6、将溶液1滴加到溶液2中结晶（也可把溶液2滴加至溶液1中结晶），滴加过程要保证溶液1温度在10℃以下（-5～10℃）。
7、滴加完维持上述温度搅拌0.5h～2h后，温度冷却至10℃以下。
8、同温度（10℃以下）搅拌0.5h～2h后把生成的结晶体过滤。
9、把结晶滤饼用纯化水1～5体积份数和乙酸乙酯1～5体积份数分别洗涤。
10、真空干燥得产品。
该方法溶媒单一，简单易行，成本低廉，结晶的晶体晶型好、过滤速度快，烘干容易，流动性好，易于分装；澄明度好，色级好，杂质容易控制，适合大规模推广应用，具有显著的经济效益。
本发明的显著优点是：
1)      本发明既能使用单一溶媒甲醇结晶，（用单一溶媒结晶，有利于生产操作的稳定，有利于溶媒回收，省去多种溶媒回收分离过程需要多采用的萃取，套用等除杂提纯步骤，提高回收收率和回收溶媒的纯度和降低生产成本；产品收率可以提高2～10％；产品的纯度可以达到99.0％以上）。在需要杂质控制时，也可用甲醇与酮类混合溶媒结晶，提高成品的质量。
2)      本发明使用低温活性炭脱色，在保证产品质量（色级，内毒素等控制）的同时，又能保证操作过程的杂质控制。
3)      本发明过滤洗涤后采用一定量水洗涤后，再进行一定量的乙酸乙酯等溶媒洗涤，既能起到去水的作用，又利于烘干，降低烘干温度和烘干时间达到保证成品的色级，杂质等质量。
4)      本发明采用合适的温度和原料用量，简单易行，成本低廉，结晶的澄明度好，色级好，成品的杂质易控制，适合大规模推广应用，具有显著经济效益。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施案例，进一步描述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
1、将甲醇5ml冷却至10℃以下（-5℃～10℃），投入1g盐酸头孢卡品酯溶解。
3、加活性炭0.05g碳脱20～30分钟，过滤，少量甲醇溶解液洗涤；得到溶液为溶液1。
4、在另一个反应釜里投入去离子水7ml, 30％盐酸0.5ml混合，该溶液为溶液2，控制温度为20-30℃。
6、把溶液1滴加到溶液2中结晶（也可把溶液2滴加至溶液1中结晶），滴加过程要保证溶液1温度在10℃以下（-5～10℃）。
7、滴加完维持上述温度搅拌1h后，温度冷却至10℃以下。
8、同温度（10℃以下）搅拌1h后把生成的结晶体过滤。
9、结晶滤饼用纯化水1～5ml和乙酸乙酯1～5ml分别洗涤。
10、真空干燥得产品0.93g,纯度99.0%。
实施例2
1、将甲醇50ml、丙酮50ml的混合液冷却至10℃以下（-5℃～10℃），投入10g盐酸头孢卡品酯溶解。
3、加活性炭1g碳脱20～30分钟，过滤，少量甲醇溶解液洗涤；得到溶液为溶液1。
4、在另一个反应釜里投入去离子水80ml, 36％盐酸10ml混合，该溶液为溶液2，控制温度为5-20℃。
6、把溶液1滴加到溶液2中结晶（也可把溶液2滴加至溶液1中结晶），滴加过程要保证溶液1温度在10℃以下（-5～10℃）。
7、滴加完维持上述温度搅拌2h后，温度冷却至10℃以下。
8、同温度（10℃以下）搅拌2h后把生成的结晶体过滤。
9、结晶滤饼用纯化水1～5ml和乙酸乙酯1～5ml分别洗涤。
10、真空干燥得产品9.1g，纯度99.45％。

Claims (1)

1.一种盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
1)      将甲醇2～10体积份数冷却至-5℃～10℃；
2)      上述溶液里投入盐酸头孢卡品酯1重量份数溶解；
3)      加活性炭0.02～0.1重量份数脱色20～30分钟，过滤，少量甲醇溶解液洗涤；得到溶液为溶液1；
4)      在另一个反应釜里投入去离子水7～8体积份数，30～36％盐酸0.1～1.0体积分数混合，该溶液为溶液2；
5)      溶液2温度维持5-30℃；
6)      将溶液1滴加到溶液2中结晶或把溶液2滴加至溶液1中结晶，滴加过程要保证溶液1温度在-5～10℃；
7)      滴加完维持上述温度搅拌0.5h～2h后，温度冷却至10℃以下；
8)      10℃以下搅拌0.5h～2h后把生成的结晶体过滤；
9)      把结晶滤饼用纯化水1～5体积份数和乙酸乙酯1～5体积份数分别洗涤；
10)     真空干燥得产品。
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