CN105030786A - 一种儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型头孢孟多酯钠药物组合物即头孢孟多酯钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢孟多酯钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种一种儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

头孢孟多酯钠，化学名称为：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：猛多力、头孢羟唑。

为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阴性菌有抗菌作用。抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。

中国专利CN101279979B中公开了一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针剂的制备方法，是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。但三氯甲烷会有残留，对后续使用带来危险，而且对于溶于这种溶剂混合物中的杂质也无法除去，其收率和纯度提高有限。

中国专利CN101787036A公开了一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物，包括以下步骤：(1)使头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；(2)将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；(3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。该方法虽能能够提高头孢孟多酯钠纯度，但对于头孢孟多酯钠这种高极性的化合物，Hp-20树脂这种中性树脂的纯化效率并不高，而且调节pH值过程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢孟多酯钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少头孢孟多酯钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与头孢孟多酯钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有头孢孟多酯钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型头孢孟多酯钠药物组合物即头孢孟多酯钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种头孢孟多酯钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

本发明采用以下技术方案：

一种儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，为头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢孟多酯钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

氯化钾0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢孟多酯钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该头孢孟多酯钠通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢孟多酯钠粗品溶于水，加入碳酸氢钠调节pH至6.5-7.5，加入活性炭，搅拌过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)分离有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠成品。

优选地，步骤(1)中，头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

本发明还提供一种包含上述小儿用头孢孟多酯钠化合物实体的制剂，为无菌粉针剂，包括1000份所述头孢孟多酯钠和63份碳酸钠。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢孟多酯钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢孟多酯钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。同时，采用了头孢孟多酯钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.5-7.5，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成品。最大单杂0.23％，总杂0.52％。

实施例2

(1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.5-7.5，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入7ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成品。最大单杂0.39％，总杂0.59％。

实施例3

(1)称取头孢孟多酯钠粗品100g，加水1000ml溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.5-7.5，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙醚，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约30分钟滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30分钟，继续养晶1小时，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢孟多酯钠成品。最大单杂0.27％，总杂0.54％。

实施例4(对比例)

按照CN101914106A实施例1制备头孢孟多酯钠。最大单杂0.55％，总杂1.13％。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的儿童型头孢孟多酯钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.5g:100ml，0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠注射液。

2.如权利要求1所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢孟多酯钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

氯化钾0.1-0.2g；

加水至100mL。

3.如权利要求1所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢孟多酯钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

加水至100mL。

4.如权利要求1或2或3所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

5.如权利要求1所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢孟多酯钠粗品溶于水，加入碳酸氢钠调节pH至6.5-7.5，加入活性炭，搅拌过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠成品。

6.如权利要求5所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml。

7.如权利要求5所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

8.如权利要求5所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

9.如权利要求5所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

10.如权利要求5所述的儿童型头孢孟多酯钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。