CN104922679A - 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型头孢唑肟钠药物组合物即头孢唑肟钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢唑肟钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

头孢唑肟钠，化学名称为：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，中文别名：去甲噻肟头孢菌素，头孢甲噻肟，安普西林，安保速灵。

该品为半合成的第三代头孢菌素，抗菌谱较广，与头孢噻肟相似。对一些革兰阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用强，抗菌谱包括：金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌及肠细菌属等。耐第一代头孢菌素和庆大霉素的一些革兰阴性菌可对该品敏感。但粪链球菌和耐甲氧西林的葡萄球菌对该品不敏感。主要用于敏感细菌所致败血症，呼吸系统感染，泌尿及生殖系统感染，胸膜炎，腹膜炎，胆囊炎，宫腔感染，附件炎，脑膜炎，创伤和烧伤等继发感染。由于该品系从肾脏排泄，对肾盂肾炎及尿路感染疗效尤为显著。

注射用头孢唑肟钠粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物之一，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得，大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟钠临床应用安全。

中国专利CN101348492公开了制备高纯度头孢唑肟钠的方法，将头孢唑肟钠在水中转化为头孢唑肟酸，用有机试剂萃取得到头孢唑肟酸粗品，过氧化铝层析柱，除去所得流动相中的溶剂，加入低级醇溶解，加碱提取产品，该方法有机萃取效果有限，且用到氧化铝层析柱，还要使用大量的洗脱剂，成本高，污染环境，操作复杂，不适合工业化生产。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢唑肟钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少头孢唑肟钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与头孢唑肟钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有头孢唑肟钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型头孢唑肟钠药物组合物即头孢唑肟钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种头孢唑肟钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

本发明采用以下技术方案：

一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，为头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢唑肟钠 0.25-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

氯化钾 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

优选地，该头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢唑肟钠 0.25-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该头孢唑肟钠通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢唑肟钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)液固分离，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢唑肟钠成品。

优选地，步骤(1)中，头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢唑肟钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的盐酸头孢甲肟相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。同时，采用了头孢唑肟钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢唑肟钠粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢唑肟钠成品。最大单杂0.13％，总杂0.23％。

实施例2

(1)称取头孢唑肟粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢唑肟酸成品。

(4)结晶器中加入400ml乙醇、60ml水和80g头孢唑肟酸，控温25℃搅拌至溶解，搅拌中30分钟内滴加0.2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100ml；继续搅拌30min，养晶，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥，得到头孢唑肟钠成品。最大单杂0.19％，总杂0.29％。

实施例3

(1)称取头孢唑肟粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯和5ml氯仿混合溶剂，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢唑肟酸成品。

(4)结晶器中加入400ml乙醇、60ml水和80g头孢唑肟酸，控温25℃搅拌至溶解，搅拌中30分钟内滴加0.2g/ml无水醋酸钠乙醇溶液100ml；继续搅拌30min，养晶，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥，得到头孢唑肟钠成品。最大单杂0.17％，总杂0.24％。

实施例4(对比例)

按照传统工艺，称取头孢唑肟钠粗品20g溶于水100ml，升温至25℃加入1g活性炭，搅拌30分钟脱色，过滤，用100ml乙醇洗涤，合并滤液；5℃下约1小时滴加1000ml乙醇，保持5℃慢速搅拌30min，继续养晶30℃，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥，无菌分装，得到头孢唑肟钠成品。最大单杂0.25％，总杂0.53％。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的儿童型头孢唑肟钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液。

2.如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢唑肟钠  0.25-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

氯化钾  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

3.如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢唑肟钠  0.25-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

4.如权利要求1或2或3所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

5.如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢唑肟钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢唑肟钠成品。

6.如权利要求5所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml。

7.如权利要求5所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿或以上几种混合。

8.如权利要求5所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

9.如权利要求5所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

10.如权利要求5所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。