NO140823B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av alfa-sulfo-3-tienylmetylpenicillin og salter derav med terapeutisk aktivitet - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av alfa-sulfo-3-tienylmetylpenicillin og salter derav med terapeutisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO140823B NO140823B NO3852/69A NO385269A NO140823B NO 140823 B NO140823 B NO 140823B NO 3852/69 A NO3852/69 A NO 3852/69A NO 385269 A NO385269 A NO 385269A NO 140823 B NO140823 B NO 140823B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- sulfo
- formula
- thienylmethylpenicillin
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- -1 penicillin compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-thiophen-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C=1C=CSC=1 FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXULIRYGQTEJK-UHFFFAOYSA-N n'-(2-morpholin-4-ylethyl)methanediimine Chemical compound N=C=NCCN1CCOCC1 SJXULIRYGQTEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- FWRNIJIOFYDBES-HCIBPFAFSA-L sulbenicillin disodium Chemical class [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(S([O-])(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FWRNIJIOFYDBES-HCIBPFAFSA-L 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av a-sulfo-3-tienylmetylpenicillin med formelen:
samt farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelser har verdifulle antibakterielle egenskaper og kan anvendes som tera-peutiske midler for behandling av dyr og fjærkre, mer spesielt ved behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av gram-
positive og gram-negative bakterier.
Mange penicilliner har vist seg meget effektive ved behandlinger av infeksjoner forårsaket av bakterier, men disse forbindelser har alle en eller flere av de følgende ulemper:
(1) de er ustabile i vandige syrer,
(2) de mangler evne til en effektiv bekjempelse av
Pseudomonas infeksjoner,
(3) de er alle ineffektive overfor såkalte penicillin G-resistente bakteriestammer (f.eks. mange stammer av Staphylo-
coccus aureus)
(4) de er ustabile overfor penicillinase fremstilt av forskjellige mikroorganismer.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen og dens
salter har i tillegg til sin meget sterke aktivitet overfor gram-positive bakterier, også meget høy resistens overfor de-komponering av syrer eller penicillinase, og spesielt høy
aktivitet overfor gram-negative mikroorganismer, f.eks. av slekten Pseudomonas.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsen med formel I og dens salter ved at 6-aminopenicillansyre eller et silylert derivat derav omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en karboksylsyre med formelen:
hvoretter, dersom nevnte silylerte derivat er benyttet, silylgruppen fjernes fra det acylerte produkt for tilveiebringelse av penicillinforbindelsen, og, om ønsket, omdannelse av et således erholdt produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Nevnte acyleringsmidler innbefatter syrehalogenider (f.eks. klorid, bromid, etc.) tilsvarende karboksylsyren med formel II, det tilsvarende karboksylsyreanhydrid, spesielt blandede anhydrider fremstilt fra karboksylsyren med formel II og en sterkere syre, f.eks. en lavere-alkyl- eller aralkyl-mono-ester av karbonsyre (f.eks. benzyloksykarbonsyre, etoksykarbon-syre, etc), en eddiksyre substituert med en eller flere elektron-tiltrekkende grupper (f.eks. dikloreddiksyre, trikloreddiksyre, etc), eller en alkan- eller aren-sulfonsyre (f.eks. toluen-sulfonsyre, metansulfonsyre, etc). I tillegg til dette kan nevnte acyleringsmidler også innbefatte det tilsvarende syreazid eller den tilsvarende aktive ester eller tioester, f.eks. en ester fremstilt fra karboksylsyren med en fenol eller en tiofenol (f.eks. p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, pentaklorfenol, tiofenol). Videre kan acyleringsmidlet innbefatte karboksylsyren koblet med N,N-dimetylklorforminiumklorid, et N,N-karbonyldi-triazol, en karbodiimido-reagens (f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N<1->
(2-morfolinoetyl)karbodiimid), en keteniminreagens eller en isoksa-zolium-saltreagens. Et annet acyleringsmiddel avledet fra karboksylsyren med formel II, er det tilsvarende azolid, dvs.
det tilsvarende syreamid hvor amidnitrogenet inngår i en aro-matisk femleddet ring inneholdende minst to nitrogenatomer (f.eks. imidazol, pyrazol, benzimidazol, etc). Blant disse acylerings-
midler er det spesielt foretrukket å anvende syrehalogenider,
og da spesielt syreklorider.
Acyleringsmidlet fremstilles ved kjente metoder. Det tilsvarende syrehalogenid kan lett fremstilles ved først å omsette tiofeneddiksyre med svoveltrioksyd eller dets dioksan-kompleks i dikloretan ved 10-60°C, og deretter behandle den fremstilte karboksylsyre II med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, etc.) ved 0-100°C, mer foretrukket ved 10-40°C, i nærvær av en katalysator (f.eks. dimetylformamid, etc).
Det skal bemerkes at 6-aminopenicillansyren kan enten være 6-aminopenicillansyre selv eller et salt av denne. Vanligvis er det foretrukket at syren anvendes i form av et salt, f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, trietylaminsalt, etc.
Som kjent omfatter silylerte derivater av 6-aminopenicillansyre mono-silylderivater og di-silylderivater, og begge to kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, skjønt sistnevnte vanligvis vil gi bedre resultater enn førstnevnte forbindelse. Foretrukne eksempler på silylgruppen i de silylerte derivater
er følgende:
hvor R^, R_ og R, er en lavere-alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, benzyl, fenetyl, cykloheksyl, fenyl eller tolyl.
Acyleringen i foreliggende fremgangsmåte utføres fortrinnsvis ved å omsette 6-aminopenicillansyre med acyleringsmidlet i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base.
Acyleringen kan utføres ved romtemperatur, under romtemperatur eller endog over romtemperatur, men ettersom 6-aminopenicillansyre og dets acyleringsprodukter har en tendens til å bli dekomponert ved forhøyede temperaturer, er det imidlertid foretrukket at reaksjonen utføres ved temperaturer under 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer fra -20 til +40°C så langt reaksjonsblandingen beholder flytende form.
Egnede baser er organiske baser (f.eks. trietylamin, tributylamin, pyridin, piperidin, morfolin, etc), samt uorganiske baser (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc.). Mengden av basen er vanligvis 1-3 mol pr. mol av nevnte acyleringsmiddel. Ethvert oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen kan anvendes for acyleringsreaksjonen, og som sådan kan man anvende vann, dioksan, aceton, dimetylformamid, tetrahydrofuran, kloroform, etylendiklorid, toluen, benzen eller blandinger av disse. Når man imidlertid anvender silylerte derivater, er det foretrukket å anvende et inert oppløsnings-middel, f.eks. eter, dioksan, benzen, tetrahydrofuran eller kloroform.
Det skal bemerkes at hydrolyse eller alkoholyse av et acyleringsprodukt fremstilt ved reaksjonen mellom et acyleringsmiddel og et silylert derivat av 6-aminopenicillansyre, lett kan utføres ved å behandle acyleringsproduktet med vann eller en lavere-alifatisk alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) hvorved man oppnår forbindelsen med formel I.
Etter reaksjonen kan den ønskede forbindelse innvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Hvis det er ønskelig, kan de fremstilte produkter renses på
kjent måte, f.eks. ved omkrystallisasjon eller kromatografi.
Det skal bemerkes at penicillinforbindelsen med formel I har to syrefunksjonelle grupper, dvs. karboksyl- og sulfogruppene. På grunn av forskjellen med hensyn til relativ surhetsgrad på disse syregrupper, er det mulig å fremstille enten et surt salt eller et normalt salt.
ct-karbonatomet i acylgruppen i forbindelsen med formel I vil utgjøre et asymmetrisk karbonatom, og det vil da eksistere to optiske isomere, og slike individuelle isomere former såvel som blandinger derav, omfattes av oppfinnelsen. Når acylerings-produktene oppnås som en blanding av isomere, så kan disse, hvis det er ønskelig, spaltes i de respektive isomere ved kromatograf-eringsteknikk eller ved omkrystallisasjon, hvor man anvender kjent teknikk. Alternativt kan optisk aktive penicilliner fremstilles ved å anvende et optisk aktivt acyleringsmiddel fremstilt fra en spaltet karboksylsyre med formel II. Den optiske spalting av karboksylsyren utføres ved at syren underkastes en spalting
på kjent måte, f.eks., ved å utkrystallisere et optisk, aktivt basesalt (f.eks. brucin, kinin) av karboksylsyren.
Den fremstilte forbindelse med formel I har sterkere inhiberende aktivitet mot Pseudomonas-mikroorganismer enn ct-sulfobenzylpenicillin. Forbindelsen med formel I har således uventede og utmerkede egenskaper overfor tidligere kjente beslektede forbindelser. For å illustrere dette har man foretatt forsøk hvor følgende data ble oppnådd:
Infektiøs test-mikroorganisme:
Pseudomonas aeruginosa IFO 3448.
Testede forbindelser:
Forbindelse A: a-sulfo-3-tienylmetylpenicillin-dinatriumsalt Forbindelse B: a-sulfobenzylpenicillin-dinatriumsalt
Hver forbindelse A og B forelå i sin DL-form.
Test metode: Agar-fortynningsmetoden
Resultater:
Fra de ovenfor angitte resultater vil det fremgå at forbindelse A som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har bedre antibakteriell aktivitet enn a-sulfobenzylpenicillin.
Forbindelsen med formel I har lav toksisitet overfor pattedyr og tolereres meget god, selv i store doser. De kan til-føres oralt i kapsler eller tabletter eller parenteralt i opp-løsninger eller suspensjoner. Ved behandling av Pseudomonas-infeksjoner i pattedyr, såsom mus, mennesker eller lignende,
kan penicillinene tilføres ved vanlige metoder i mengder varierende fra 5 til 50 mg/kg/døgn, mer vanlig fra 10 til 30 mg/kg/døgn, i oppdelte doser, f.eks. to-fire ganger pr. døgn.
Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen. Det in-
KBr — 1 frarøde absorbsjonsspektrum (IR) er uttrykt som v , cm ,
og det kjernemagnetiske resonansspektrum (NMR) er uttrykt som 6 (i D20, 60MC).
Eksempel
Fremstilling av dinatriumsaltet av a-sulfo-3-tienylmetyl-penicillin.
Til en suspensjon av 1,08 g 6-aminopenicillansyre i 8 ml vann tilsettes 1,43 g natriumbikarbonat. Etter at blandingen er oppløst, tilsettes gradvis en oppløsning av 1,30 g a-sulfo-3-tienylacetylklorid i 10 ml dietyleter. Blandingen omrøres ved en temperatur på omkring 0°C i 1 time. Det vandige lag vaskes to ganger med 10 ml porsjoner eter og innstilles til pH 1,2 med en kationutvekslerharpiks av polystyren-sulfonsyretypen under konstant avkjøling. Deretter vaskes oppløsningen to ganger med 15 ml porsjoner etylacetat, fulgt av ekstraksjon to ganger med 15 ml porsjoner n-butanol. Ekstraktene kombineres og vaskes to ganger med 15 ml porsjoner vann og deretter ekstraheres de med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Ekstraktet innstilles til pH 6,7, vaskes med eter og lyofiliseres for dannelse av det ovenfor angitte sluttprodukt hvilket gir 1,0 g som et fargeløst pulver. Dette produkt viser følgende data etter om-krystallisering fra vann/aceton:
IR: 1760 (B-laktam), 1673 (-C0NH-), 1605 (-COONa), 1210,
1045 (-S03Na)
NMR: 1,52, 1,57, 1,65 (6H, 2-(CHj)2), 4,27, 4,29 (1H, 3-H)
5,29 (1H, 10-H), 5,53-5,62 (2H, 5,6-H), 7,24-7,67
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktivt a-sulfo-3-tienylmetylpenicillin med formelen:samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at 6-aminopenicillansyre,et salt eller silylert derivat derav omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en karboksylsyre med formelen: hvoretter, dersom nevnte silylerte derivat er benyttet, silylgruppen fjernes fra det acylerte produkt for tilveiebringelse av penicillinforbindelsen, og, om ønsket, omdannelse av et således erholdt produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7057268 | 1968-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140823B true NO140823B (no) | 1979-08-13 |
| NO140823C NO140823C (no) | 1979-11-21 |
Family
ID=13435386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3852/69A NO140823C (no) | 1968-09-28 | 1969-09-27 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av alfa-sulfo-3-tienylmetylpenicillin og salter derav med terapeutisk aktivitet |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3660379A (no) |
| AT (1) | AT290728B (no) |
| BE (1) | BE739441A (no) |
| CA (1) | CA1025438A (no) |
| CH (1) | CH531003A (no) |
| CS (1) | CS155217B2 (no) |
| CY (1) | CY746A (no) |
| DE (2) | DE1948943C2 (no) |
| ES (1) | ES371709A1 (no) |
| FI (1) | FI54127C (no) |
| FR (1) | FR2035808A1 (no) |
| GB (1) | GB1289358A (no) |
| NL (1) | NL6914718A (no) |
| NO (1) | NO140823C (no) |
| PL (1) | PL80267B1 (no) |
| SE (1) | SE395006B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988327A (en) * | 1970-02-11 | 1976-10-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-(α-SULFOACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACIDS |
| US4029656A (en) * | 1970-02-11 | 1977-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-(α-SULFOACYLAMIDO) CEPHALOSPORANIC ACIDS |
| JPS4945877B1 (no) * | 1970-02-11 | 1974-12-06 | ||
| JPS5017477B1 (no) * | 1970-02-21 | 1975-06-20 | ||
| DE2165462C2 (de) * | 1971-12-29 | 1984-12-13 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| JPS5429515B2 (no) * | 1972-05-22 | 1979-09-25 | ||
| JPS5512435B2 (no) * | 1972-07-01 | 1980-04-02 | ||
| US3894013A (en) * | 1973-05-07 | 1975-07-08 | American Home Prod | Sulfin and sulfonamidino derivatives of cephalosporins. |
| AT327385B (de) * | 1973-07-09 | 1976-01-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen penicillinen |
| CN101805356A (zh) * | 2010-04-27 | 2010-08-18 | 湖南湘药制药有限公司 | 磺苄西林钠及其注射液的制备方法 |
| CN101914103B (zh) * | 2010-08-17 | 2011-06-08 | 湖南三清药业有限公司 | 一种磺苄西林钠的制备方法 |
| CN101891753B (zh) * | 2010-08-17 | 2011-06-08 | 湖南三清药业有限公司 | 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1004670A (en) * | 1963-04-23 | 1965-09-15 | Beecham Res Lab | Penicillins |
| GB1067965A (en) * | 1965-01-22 | 1967-05-10 | Beecham Group Ltd | Penicillins, esters, amides and salts thereof |
| GB1277578A (en) * | 1968-07-04 | 1972-06-14 | Pharmacia As | Penicillins |
-
1969
- 1969-09-18 AT AT08837/69A patent/AT290728B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-20 ES ES371709A patent/ES371709A1/es not_active Expired
- 1969-09-22 SE SE6913038A patent/SE395006B/xx unknown
- 1969-09-24 GB GB4693769A patent/GB1289358A/en not_active Expired
- 1969-09-26 BE BE739441D patent/BE739441A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-26 FR FR6933000A patent/FR2035808A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-09-26 FI FI2762/69A patent/FI54127C/fi active
- 1969-09-26 CH CH1459769A patent/CH531003A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-27 PL PL1969136063A patent/PL80267B1/pl unknown
- 1969-09-27 DE DE1948943A patent/DE1948943C2/de not_active Expired
- 1969-09-27 NO NO3852/69A patent/NO140823C/no unknown
- 1969-09-27 DE DE1966850A patent/DE1966850C3/de not_active Expired
- 1969-09-29 CS CS652769A patent/CS155217B2/cs unknown
- 1969-09-29 CA CA063,550A patent/CA1025438A/en not_active Expired
- 1969-09-29 NL NL6914718A patent/NL6914718A/xx unknown
- 1969-09-29 US US862018A patent/US3660379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-06-03 CY CY74674A patent/CY746A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1948943C2 (de) | 1982-09-23 |
| DE1966850A1 (de) | 1974-08-15 |
| CA1025438A (en) | 1978-01-31 |
| CS155217B2 (no) | 1974-05-30 |
| AT290728B (de) | 1971-05-15 |
| NL6914718A (no) | 1970-04-01 |
| ES371709A1 (es) | 1971-11-16 |
| DE1966850B2 (de) | 1978-08-03 |
| GB1289358A (no) | 1972-09-20 |
| FR2035808A1 (no) | 1970-12-24 |
| PL80267B1 (no) | 1975-08-30 |
| CY746A (en) | 1974-06-03 |
| BE739441A (no) | 1970-03-02 |
| DE1948943A1 (de) | 1970-04-02 |
| SE395006B (sv) | 1977-07-25 |
| FI54127B (fi) | 1978-06-30 |
| US3660379A (en) | 1972-05-02 |
| FI54127C (fi) | 1978-10-10 |
| DE1966850C3 (de) | 1979-04-05 |
| CH531003A (de) | 1972-11-30 |
| NO140823C (no) | 1979-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3275626A (en) | Penicillin conversion via sulfoxide | |
| FI58642B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet | |
| NO140823B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av alfa-sulfo-3-tienylmetylpenicillin og salter derav med terapeutisk aktivitet | |
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| JPS6025998A (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アルキル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 | |
| US3652546A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| Gupta et al. | C-Glycosyl nucleosides. 9. An approach to the synthesis of purine-related C-glycosides | |
| PL131618B1 (en) | Process for preparing novel inhibitors of dipeptase | |
| US4064241A (en) | 7[(Carboxyoxiran-3-carboxamido)phenylacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| JPS6118760A (ja) | 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体 | |
| SU1028249A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина | |
| US3222363A (en) | Carbocycloxyalkyl cephalosporins | |
| US3427302A (en) | Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins | |
| US3944546A (en) | Cyanomethylthioacetylcephalosporins | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4035502A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| US3471474A (en) | Penicillins and their preparation |