CH499548A

CH499548A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen

Info

Publication number: CH499548A
Application number: CH81869A
Authority: CH
Inventors: David Hardy Kenneth
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1964-09-03
Filing date: 1969-01-20
Publication date: 1970-11-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von Penicillinen    Das Hauptpatent Nr. 456 597 beschreibt ein Verfahren  zur Herstellung von Penicillinen der Formel  
EMI0001.0000     
    sowie deren nicht-toxischer Salze, wobei in der Formel R  ein Alkyl, Aralkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest ist,  welcher auch substituiert sein kann und X eine direkte  Bindung oder ein zweiwertiger aliphatischer, aromatischer  oder heterocyclischer Rest ist.  



  Diese Verbindungen haben antibakterielle Wirksam  keit und können als Zusätze zu tierischem Futter als  Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh,  sowie als therapeutische Agenzien für Mensch, Säugetier  und Federvieh dienen, wobei sie insbesondere nützlich  sind bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen, wel  che durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien  verursacht werden.  



  Es hat sich nun gezeigt, dass Penicilline, diejenigen  der vorstehenden Formel I verwandt sind und die nach  einem analogen Verfahren hergestellt werden können,  besonders erwünschte Eigenschaften aufweisen, insbeson  dere zufolge ihrer Wirksamkeit gegenüber gewissen Mi  kroorganismen vom genus Pseudomonas.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung neuer Penicilline der Formel  
EMI0001.0001     
      sowie deren nicht giftiger Salze, worin R Phenyl oder  Thienyl, R,. Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder ein     he-          terocyclischer    Rest, R2 Wasserstoff oder Alkyl und R3,  Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, das dadurch gekennzeichnet  ist, dass man ein &alpha;-Aminopenicillin der Formel  
EMI0002.0002     
    mit einem zur Umsetzung mit primären Aminogruppen  befähigten funktionellen Derivat einer Carbonsäure der  Formel  
EMI0002.0003     
    umsetzt.  Die genannten     ungiftigen    Salze schliessen derartige  Metallsalze ein, wie sie sich vom Natrium, Kalium, Cal  cium und Aluminium, sowie vom Ammonium ableiten,  ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B.

   Salze solcher  ungiftiger Amine wie Trialkylamine, einschliesslich     Tri-          äthylamin,    Procain, Dibenzylamin, N-     Benzyl-beta-phen-          äthylamin,    1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,  Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietylendiamin,  sowie anderer Amine, wie sie bisher schon zur Bil  dung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefun  den haben.  



  Als funktionelle Derivate der Carbonsäure der For  mel IV eignen sich insbesondere die entsprechenden Säu  rechloride.  



  Das als Ausgangssubstanz verwendete     &alpha;-Aminopeni-          cillin    der Formel (IH) kann entweder in einer epimeren  Modifikation oder als das DL-Gemisch verwendet wer  den. Es hat sich jedoch gezeigt, dass im allgemeinen die  D-Epimeren die am meisten wirksamen Produkte erge  ben.  



  Die &alpha;-(&alpha;-Carboxyacylamino)-aralkylpenicilline (II;  R2,<B>=</B> H) können hergestellt werden aus den entsprechen  den Benzylestern (H; R3 = CH2Ph), durch catalytische  Hydrierung. Sie lassen sich auch erhalten durch milde  alkalische Hydrolyse der entsprechenden Arylester (II;  R3 = Aryl).  



  Es zeigt sich, dass im allgemeinen die     &alpha;-(&alpha;-Carboxy-          acylamino)-aralkylpenicilline    deren &alpha;-Kohlenstoffatom  der Seitenkette die D-Konfiguration aufweist, wirksamer  sind als die entsprechenden Verbindungen mit der     L-          Konfiguration.     



  In den nachfolgenden Beispielen wird die Wirksamkeit  der Penicilline angegeben durch deren minimale     inhibito-          rische    Konzentration (MIC) gegenüber zweier Stämme  von Pseudomonas pyocyaneus,  A  und  R,59 .  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>  a) Herstellung von Monobenzylbenzylmalonat.  



  9,7 - = 0,05 Mol Benzylmalonsäure wurden gemischt  mit 40 ml trocknem Äther und behandelt mit<B>5,95 g =</B>    3,63 ml = 0,05 Mol Thionylchlorid und einem Tropfen  Dimethylformamid. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang  am Rückfluss auf einem heissen Wasserbad gekocht und  das Lösungsmittel hernach unter vermindertem Druck       abgedampft.    Der Rückstand wurde in 40 ml frischem  Äther gelöst, zur Lösung 5,4 g = 5,06 ml = 0,05 Mol  Benzylalkohol auf einmal zugegeben und das Gemisch  2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsge  menge wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit<B>12,5</B>  ml Wasser gewaschen und extrahiert mit gesättigter     Na-          triumbicarbonatlösung    bis die Extrakte alkalisch waren.

    Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 50 ml  Äther gewaschen und angesäuert mit 5-n Salzsäure. Das  ausgefallene öl wurde erschöpfend mit Methylenchlorid  extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden  gründlich mit<B>6</B> X<B>60</B> ml Wasser gewaschen, über wasser  freiem Magnesiumsulphat getrocknet und eingedampft.

    Der ölige Rückstand kristallisierte und wurde umkristalli  siert aus Benzol/Petroläther 60-800, wobei farblose Kri  stalle erhalten wurden, im Gewicht von<B>7</B> 41,3%  Ausbeute mit dem Smp. 62 bis 640C  
EMI0002.0020     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C17H16O4:
<tb>  Berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 71,81%</B> <SEP> H <SEP> <B>5,67%</B>
<tb>  Gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 71,120/"</B> <SEP> H <SEP> <B><I>5,61 <SEP> %</I></B>       b) Herstellung von     D-&alpha;-(&alpha;-(Benzyloxycarbonyl)-3-phenyl-          -propionamido)-benzylpenicillin-Natriumsalz.    ' -   2,84 g = 0,01 Mol Monobenzylbenzylmalonat wurden  gemischt mit 10 ml Thionylchlorid und in einem Wasser  bad eine Stunde lang auf 750C erwärmt. Der Überschuss  an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck ab  gedampft.

   Der Rückstand wurde gelöst in<B>5</B> ml trockenem  Benzol und erneut zur Trockne eingedampft um alles  restliche Thionylchlorid zu entfernen. Schliesslich wurde  der so erhaltene Rückstand in<B>50</B> ml trockenem Aceton  gelöst und unter Rühren zugegeben zu einer Lösung von  4,03 g = 0,01 Mol D-&alpha;-Aminobenzylpenicillin-trihydrat  in 50 ml Wasser, 10 ml n Natronlauge, 15 ml n     Natrium-          bicarbonat    und 25 ml Aceton, die auf 120C gekühlt wor  den war. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertem  peratur 2 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Lösung  wurde extrahiert mit<B>3</B> X<B>30</B> ml Äther, wonach die Extrak  te verworfen wurden. Die wässrige Schicht wurde über  schichtet mit 30 ml Äther und mit n Salzsäure auf pH 1,5  angesäuert.

   Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die  wässrige Schicht extrahiert mit weiteren 2 X<B>je 30</B> ml  Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit<B>10</B> ml  Wasser gewaschen und extrahiert mit normaler     Natrium-          bicarbonatlösung    bis zum pH-Wert 7. Der neutrale     wässri-          ge    Extrakt wurde unter vermindertem Druck und bei re  duzierter Temperatur eingedampft.  



  Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxid im Va  kuum getrocknet und ergab<B>5,8 g =</B>     91,1%    Ausbeute des  Penicillin-Natriumsalzes als amorphe, feste Substanz.  M.I.C. (tp./ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A  = 50, Pseudomonas Pyocyaneus R. 59 = 25.  



  c) Herstellung von     D-&alpha;-(&alpha;-Carboxy-8-phenylpropionami-          do)-benzylpenicillin-Dinatriumsalz.     3 g     Natrium-D-&alpha;-(&alpha;-(Benzyloxy-carbonyl)-#-phenyl-          propionamido)-benzylpenicillin,    gelöst in 100 ml Wasser,  wurden zu einem     vorhydrierten    Gemisch von<B>501o</B> Palla  dium auf<B>9 g</B>     Calciumcarbonat    in<B>50</B> ml Wasser hinzuge  geben und unter Überdruck hydriert, bis kein Wasserstoff  mehr aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde durch        Celite     filtriert. Das Filtrat wurde geschüttelt mit<B>30</B> ml  Äther und angesäuert mit     n-Salzsäure    auf den pH-Wert 2.

        Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige  Schicht extrahiert mit weiteren 2 X<B>je 30</B> ml Äther. Die  vereinigten Ätherextrakte wurden gewaschen mit<B>10</B> ml  Wasser und extrahiert mit n-Natriumbicarbonatlösung bis  zum pH-Wert<B>7.</B> Die neutralen wässrigen Extrakte wurden  unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur  eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, über  Phosphorpentoxid im Vakuum und ergab 1,5 g = 560/,  Ausbeute des Penicillins auf Dinatriumsalz in Form einer  amorphen, festen Substanz. MIC (tg/ml) gegen     Pseudo-          monas    pyocyaneus A. = 50-, Pseudomonas pyocyaneus  R.<B>59 =<I>50.</I></B>  



  <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von     D-&alpha;-(&alpha;-(Benzyloxycarbonyl)-phenyl-          acetamido)-benzylpenicillin-Natriumsalz.     5,4 g = 0,01 Mol Monobenzylphenylmalonat wurden  in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit<B>8,06 g</B>    = 0,02 Mol D-&alpha;-Aminobenzylpenicillin-trihydrat gemäss  Beispiel 1. Erhalten wurden 11 g = 88,3% des     Penicillin-          Natriumsalzes.    M.I.C.     (#g/ml)    gegenüber Pseudomonas  pyocyaneus A = 50; Pseudomonas pyocyaneus R. 59  <B><I>50.</I></B>  



  b) Herstellung von     D-&alpha;-(&alpha;-Carboxyphenylacetamido)-          -benzylpenicillin-Dinatriumsalz.     Das     D-(&alpha;-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-ben-          zylpenicillin-Natriumsalz    wurde wie im Beispiel 1 redu  ziert und ergab 2,1 g (94,3% Ausbeute) des     Penicillin-Di-          natriumsalzes    als farblose amorphe Festsubstanz. M.I.C.  (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 50;  Pseudomonas pyocyaneus R 59 = 25.  



  <I>Beispiel<B>3</B></I>  a) Es wurden die im folgenden aufgeführten Säuren  der Formel IV hergestellt, gemäss dem Verfahren des Bei  spiels     1.     
EMI0003.0014     
  
    Analyse
<tb>  R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> gefunden <SEP> berechnet
<tb>  <B>C</B> <SEP> H <SEP> <B>s <SEP> C</B> <SEP> H <SEP> <B>s</B>
<tb>  Ph <SEP> Me <SEP> CH2Ph <SEP> 70 <SEP> 76-78 <SEP> 71,0 <SEP> 5,82 <SEP> - <SEP> 71.8 <SEP> 5,67 <SEP>   CH3(CH2)3 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65,5 <SEP> Oil
<tb>  3-Thienyl <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 38,8 <SEP> 91-92 <SEP> 60,0 <SEP> 4,40 <SEP> 11,2 <SEP> 60,8 <SEP> 4,35 <SEP> 11,6
<tb>  Ph0 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26,6 <SEP> 89-91 <SEP> 67,1 <SEP> 4,94 <SEP> - <SEP> 67,1 <SEP> 4,93 <SEP>   PhCH2 <SEP> I-1 <SEP> Ph <SEP> 37 <SEP> 59-61 <SEP> 69,8 <SEP> 5,22 <SEP> - <SEP> 71,1 <SEP> 5,

  22 <SEP>   Ph <SEP> H <SEP> C6H4COCH2Ph(0) <SEP> 27,4 <SEP> 106-8 <SEP> 70,0 <SEP> 4,51 <SEP> - <SEP> 70,7 <SEP> 4,65 <SEP>   pCH3OC6H4CH <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26,4 <SEP> 58-60 <SEP> 68,1 <SEP> 5,78 <SEP> - <SEP> 68,8 <SEP> 5,77 <SEP>   pClC6H4CH2 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65 <SEP> 81-82 <SEP> 63,2 <SEP> 4,73 <SEP> - <SEP> 64,0 <SEP> 4,74 <SEP>   Ph <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 48,5 <SEP> 74-76
<tb>  Ph <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 62 <SEP> 64-66 <SEP> 65,0 <SEP> 6,38 <SEP> - <SEP> 64,9 <SEP> 6,35 <SEP>   3-Thienyl <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 53 <SEP> 82-83 <SEP> 52,7 <SEP> 5,27 <SEP> 14,1 <SEP> 52,6 <SEP> 5,3 <SEP> 14,1       b) Die erhaltenen Säurechloride aus den oben beschrie  benen Säuren wurden verwendet zur Acylierung von     D-          -&alpha;

  -Aminobenzylpenicillin,    wie dies im Beispiel 1 vorste  hend beschrieben wurde und ergaben die nachfolgenden  Penicilline der Formel II:  
EMI0003.0017     
  
            c)    Anschliessend wurden diejenigen     Penicilline,    worin  R3 = CH2Ph ist reduziert, wie im Beispiel 1 beschrieben  und die entsprechenden Penicilline, in welchen     R"   <B>=</B> H  ist, isoliert als die Dinatriumsalze, wobei sich die Resul  tate der folgenden Tabelle ergaben.

    
EMI0004.0003     
  
    <B>M.</B> <SEP> I. <SEP> <B><U>C. <SEP> ("/ml)</U></B>
<tb>  R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Pseudomonas <SEP> pyocyaneus
<tb>  <B>A.</B> <SEP> R. <SEP> <B>59</B>
<tb>  Ph <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> Na <SEP> 78,4 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb>  Ph <SEP> CH3(CH2)3 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 75,2 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb>  Ph <SEP> 3-thienyl <SEP> H <SEP> Na <SEP> 82,2 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb>  Ph <SEP> Ph0 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 62,7 <SEP> 125 <SEP> 50
<tb>  Ph <SEP> pCH3OC6H4CH2 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 36,2 <SEP> 125 <SEP> 250       <I>Beispiel 4</I>  a)     L-&alpha;-(&alpha;-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-benzyl-          penicillin-Natriumsalz.     



  L-a-Aminobenzylpenicillin wurde acyliert mit     Mono-          benzylphenylmalonylchlorid    wie im Beispiel 1 beschrieben  und ergab 2,95 g (47,30/, Ausbeute) an Penicillin-Natrium  salz. M.I.C. (ig/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus  <B>A. ><I>500.</I></B>  



  Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 500.  



  b) L-&alpha;-(&alpha;-Carboxyphenylacetamido)-benzylpenicillin     -Di-          natriumsalz.     



  2 g des Benzylester-Penicillins gemäss Beispiel 4 wur  den reduziert wie im Beispiel 1 beschrieben und ergaben  0,98 g (5501, Ausbeute) des Penicillin-Dinatriumsalzes.  M.I.C. (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A  125; Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.  



  <I>Beispiel<B>5</B></I>  a)     a-(a-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-2-thienyl-          methylpenicillin-Natriumsalz.       &alpha;-Amino-2-thienyl-methylpenicillin, (das Epimere, her  gestellt aus &alpha;-Amino-2-thienylessigsäure mit (a)D&alpha;0 -740  (c = 1 in H,0) wurde acyliert mit     Monobenzyl-phenyl-          malonylchlorid    gemäss Beispiel 1 und ergab 4 g (61,4%  Ausbeute) des Penicillin-Natriumsalzes. M.I.C (tg/ml)  gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 125-, gegen  über Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.  



  b)     &alpha;-(&alpha;-Carboxyphenylacetamido)-2-thienylmethylpenicil-          lin-Dinatriumsalz.     



  2 g des Benzylester-Penicillins gemäss Beispiel 5 wur  den reduziert wie dies in Beispiel<B>1</B> beschrieben ist und  ergaben 1,7 g (94,9% Ausbeute) des     Penicillin-Dinatrium-          salzes.    M.I.C. (tg/ml) gegenüber Pseudomonas     pyocya-          neus    A = 125; gegenüber Pseudomonas pyocyaneus R.  <B>59 = 125.</B>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der For mel EMI0004.0021 sowie deren nicht giftiger Salze, worin R Phenyl oder Thienyl, R, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder ein he- terocyclischer Rest, R2 Wasserstoff oder Alkyl und R., Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Aminopenicillin der Formel EMI0004.0025 mit einem zur Unisetzung mit primären Aminogruppen befähigten funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI0005.0000 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als funktionelle Derivate der Carbonsäuren IV deren Säurechloride verwendet werden. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einem erhaltenen Penicillin der Formel 11, worin R, ein Benzylrest ist, den letzteren durch katalytische Hydrierung abspaltet und dabei ein Penicil lin der Formel V EMI0005.0001 bildet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einem erhaltenen Penicillin der For mel II, worin R, ein Arylrest ist, den letzteren durch mil de alkalische Hydrolyse abspaltet und dabei ein Penicil lin der Formel V bildet. 4. Verfahren nach einem der Unteransprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Peni. cillin der Formel V in ein ungiftiges Salz überführt.