DE1545590A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

MDNCHEN 23 . S I E G E 3 ST RASSE 26 ■ TELEFO N 348087 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MDNCHEN

u.Z.» B 662 (J/eb) 12· 3)ezember 1968

BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, Middlesex/England

¹¹ Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung" Priorität: 28. Mai 1964, Großbritannien, Nr. 22 066/64

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Penicillinen, die sich von der 6-Aminopenicillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel darstellen. Sie können auch ale Zusatzstoffe für Viehfutter und als Mittel für die Behandlung der Mastitis beim Vieh sowie als Therapeutika zur Behandlung von Geflügel, Tieren und Menschen eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive Bakterien verursacht werden.

Die neuen Penicilline gemäß dor Erfindung zeigen nicht nur eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, sondern sie weisen auch den Vorteil der Säurebeständigkeit auf und eignen sich

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- 2 daher zur oralen Verabreichung

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Penicilline weisen, ( '»e nachstellende allgemeine Formel auf *

R-CH-CO-HH-OH CSH θ

• i Ii I °*>

00 H₁ « OH.COOH

α welcher E einen substituierten oder nickt substituierten herocyclischen Hing und X eine Alkoxygruppe bedeuten.

mass einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeuit R in der vorstehenden formel I einen Xhienylring, der in r ^-Stellung durch ein Halogenatom substituiert sein kann ο

β Erfindung bezieht sich auch auf die niohtgiftigen Salze η Penicillinen der formel I, zu denen unter anderem Metall-.Ize gehören» wie Salze von ITatrium, Kaliua, Calcium und AIunium· Ferner können sich solche niohtgiftigen Salze von Amniak und Aminen ableiten, beispielsweise von Trialkylaminen, 8 'i'riäthylamin, Procain, Dibenaylamin, N-Bensyl-beta-phenhylamin, 1-Ephenamin, N,N'-])ibenzyläthylendiamin, Dehydrojiäthylamin und N^'-Bis-dehydroabiäthyläthylen-diamin·

ν die Salabildung können ganz allgemein alle diejenigen ine eingesetzt werden, welche auch für die Herstellung von

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- 3 Salzen des Benzylpenicillin geeignet sind ο

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass 6~Aminopenicillansäure oder ein Salz dieser Säure mit einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel umgesetzt wird :

R - CH₀COOH
t
X

in welcher R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben»

Die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit der alpha-Alkoxysäure kann durchgeführt werden, indem man das Säurechlorid oder ein als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe äquivalent wirkendes Derivat einer solohen Säure einsetzt« Derartige äquivalent wirkende Derivate sind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurebromide, Säureazids, Säureanhydride und mit anderen Carbonsäuren gebildete gemischte Anhydride» einschliesslich der Monoester» und insbesondere der niedrigaliphatisehen Ester der Kohlensäuren

Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die 6-Aminopenicillansäure auch mit den Zwischenprodukten umge-

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setat werden_a die sioh aus der alpha-ADcoxyeÄur· und «Ines Kondensationsmittel, wie Dioycloheacyloartodilaid odtr Carbonyldilmidaeol, bilden.

Die neuen Penicilline gemäss der Erfindung können alle in swei epimeren Formen existieren, und das erfindungegemässe Vtrfahren bezieht sich daher sowohl auf die Herstellung der D- und !-Formen als auch des D-L-Gemischeso

Sie Erfindung v/ird durch die nachstehenden Beispiele naher erläutert«

Beispiel 1
alpha-Methoxy-alpha-2-thienylmethylpenicillin

a) 9,0 g des sauren Natriumsalzes der alpha-Methoxyalpha-2-thienylessigsäure (Beere et al· "J₀ Arner«, Cheja« Soc.^w, 1961, §2,, 2755) wurden in 100 ml einer 0,5 n-20H-Lösung aufgelöst, die so erhaltene Lösung wurde mit 110 ml n-Salzsäure angesäuert und diese Mischung dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert ο Sie ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet und zu einem braungefärbten öl aufkonzentriert, das sich verfestigte.

Dieser Festkörper wurde mit 15 ml kaltem Benzol gewaschen und man erhielt so 4,0 g der alpha-Methoxy-alpha-2-thienyl-

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essigsäure in Porm eines rötlich-braun gefärbten Jeetkörpers mit einem Schmelzpunkt von 65 - 66°·

fc) 1*72 g der so hergestellten alpha-HethoaEy-alpha-S-thienyl-essigsäure wurden in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 3 ml Aceton aufgelöst; dann setzte man 1,25 ml 2,6-Lutidin hinzu und kühlte diese Lösung auf 0° ab.. Anschließend wurde noch 0,97 ml Äthylchlorformat hinzugesetzt und diese Mischung wurde 50 Minuten lang bei einer Semperatur von 0° gerührte Dann goss man diese Mischung in eine gekühlte gerührte Lösung von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung aus 15 ml Wasser und 1,53 ml 3?riäthylamin ein<, Die dabei entstehende rötlich gefärbte Lösung rührte man 1 1/2 Stunden lang und aie nahm dabei langsam Zimmertemperatur an; Die Lösung wurde bei niedriger !!temperatur und verringertem Druck bis auf ein Volumen von 15 ml auf konzentriert und dann setzte man 20 ml Äther hinzu.»

Dieses Gemisch wurde geschüttelt und durch Zusatz von 10 ml einer η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebraoht. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit zwei weiteren Ätherextrakten (jeweils 20 ml Äther) der wässrigen Schicht vereinigt. Die Ätherextrakte wurden ansehliessend mit Wasser gewaschen und dann mit soviel n-Natriumbicarbonatlösung (10 ml) geschüttelt, dass der pH-Wert der wässrigen Phase auf 7,2 anstiege

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Der BJearbonatextrakt wurde abgetrennt und bis mm Erhalt eines viskosen Rückstandes Jbei niedriger ffieaperatur und vermindertem Brück eingeengt. Der Backstand wurde im Vakuum über Phoephorpentoxyd getrocknet ₉ und man erhielt so 3,16 g des HatriuB-salzes von alpha-Methoxy-alpha-2~thienylmethylpenicillin in Form eines rötlich-braun gefärbten-Festkörpers« Die Reinheit dieses Produktes wurde kolorimetrisch mittels Hydroxylamin su 89 # bestimmt«

Beispiel 2 .

p:Oha-Methoxy-alpha-(5-chlor-2-thienyl)-methylpenicillin

a Eine lösung von 18,5 g 5-Ohlorthiophen-2-aldehyd C ergleiche King et al_o "Jo Org. Chem·*, 1948, J2» ⁶^e)

63 ml Methanol wurde mit 38,2 g Bromoform behandelt und bis ν· ■£ 0° abgekühlte Diese lösung wurde gerührt und bei 0° Minuten lang mit einer gleichfalls gekühlten lösung von j2 KOH in HO ml Methanol behandelt» Dann wurde das Kälte- -1 entfernt und die Lösung weitergeführt, wobei sich das aisch spontan erwärmteο Sobald eine Semperatur von 30° er~ ,· icht war, begann sich ein Pestkörper abzuscheiden und die jchung wurde dunkler« Die lemperatur stieg weiter an und, sobald Rückflusstemperatür erreicht war, wurde in genügendem Awsmass von auBsen gekühlt, um zu.verhindern, dass die

3Chung über den Kopf des Rüokflusskondensators hinaussprudel *·'. ο Man liess dann auf Zimmertemperatur abkühlen und die Mischung blieb über Nacht stehen* Am nächsten Morgen wurden

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130 al Wasser und 380 ml einer halbgesättigten Salzlösung eugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren auf 60° erwärmt und dann wiederum auf 20° abgekühlt und filtriert wurde 6 Das Filtrat wurde zweimal mit je 200 ml Äther ausgewaschen und mittels konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,3 eingestellte Durch Anreiben und Abkühlen wurde ein rötlich-brauner Festkörper zum Ausfallen gebracht und nach 24 Stunden abfiltriert« Dieser feste Stoff wurde gut mit Aceton ausgewaschen und man erhielt so saures Hatrium-di-^lpha-methoa^-alpha-CS-chlor-2-thienyl)-acetalin einer Ausbeute von 6,5 £0 Dieses Salz zeigte einen Schmelzpunkt von 196° (unter Zersetzung) ο Sine Probe des Salzes wurde für die Elementaranalyse aus Äthanol umkristallisiert.

Gefunden: C « 37,9; H ■ 3,Oj 01 = 15*9; S - H,2; Ha « 4,9 !theoretischer Wert für die Verbindung C₇H₇Cl SO«0C₇HgGl SO₅Ka C * 38,6; H * 3,0; Gl «= 16,3; S · 14,7; Ha « 5,3 $0

6,0 g des sauren Natriumsalzes der alpha-Methoxy-alpha-(5-chlor-2-thienyl)-essigsäure wurden in 40 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 60 ml einer n-KOH-Lösung aufgelöste Dann wurden 100 ml η-Salzsäure zugesetzt und die freie alpha-Methoxyalpha-(5-chlor-2-thienyl)-essigsäure mit 3 Anteilen von je 40 ml Ither extrahiert» Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Hagnesiumsulphat getrocknet· Beim Auf konzentrier en der Ätherextrakte erhielt man 5,2 g der alpha-Methoxy-alpha-(5-chlor-2-thienyl)-essigsäure in Form eines braungefärbten Öles, das langsam auskristallisierte.

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b) Biese Säur© wurde gemäße der Arbeitsweise von Beispiel 1, atit Äthylohlorf ormat in das gemischte Anhydrid übergeführt. und siit 6-ArainopQnIcIllansäure umgesetet. Han erhielt so das Hatriumsale von alpha-Hethoxy-alpha^5^hlor^2-thienyl)-methylpenioillin in Perm β ine β sohwäohgefärbten festen Stoffes und in einer Ausbeute τοη 87 #

Reinheit dieses Produktes wurde kolorimetrisch mittels Hydroxylamin &u 95 $> bestimmt·

Beispiel 3

alpha-Methoxy-alpha- (5»br@3a»2-thie3syl )-ma thylpanioillin

a) Die Verbindung saure β
(5-brom«2-thienyl7-ae@tat mit einem Sohmelspunld; von 205 bis 206,5 ° (unter Zersetzung) wurde gemäse der Arbeitsweise von Beispiel 2 aus 5-Bromthiophen»2»aldehyd (vergleiche £ing et el, "J. Orgo Ohem_e"_f 1948, 25,* ^38)? Bromoform., ^liumhydroxyd und Methanol hergestellt»

Gefunden: Q =■ 32_t2| H « 2,9$ Br » 20,5? S «* 12»1; la« 4,0 !Theoretischer Wert für die Verbindung C^H«0«BrS.0«Hg0eBr8Bil6 ί C ■ 32,1? H «= 2_f5j Br « 3O₉5| S * 12,2* Ha » 4,4«

b) Das saure üfatriumsals wurde in die frei® Säure überführt, in iOrm eines hellbraunen Öles anfiele Diese Säure wuxde all:

±n &ae gemischte Anhydrid überführt und gemäee

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OR_1GlNAL

A2?li©;!;ia^ei_;fi:C ^ös SiiLKf¹- c'i "f sl'e G-^aiHc^ EiVv

^klG^ äs. JPgsb

₉ a?6

Ess^s ere al«.

1 aitt&ls 2ithr/lQliu,QX'£QTm.8.% im iss g©ssis©iät© AafejmziM üiss;-

das laii^ltaasals von alpha-lfeij!is?^~3lplia«2--feif^l®©tö,3rip©aiöill L; ι als woisraea mmtWz-ρθΐ* imü *λη etjms AYmhmtä® von 57 ^

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9 ü 9 8 :\2 /!520 ⁶^ OHfQi_HA

biearbonatl&eung und 13,0 ml Aceton fsugesststo Die dabei entstehende tiefgefärbte £8sung wurde 2 1/2 Stunden laag g9**Ührt und dann bei niedrigen SBemperatuffen und vermindertem Dr%ok bis mi einem Volumen von etna 43 ml eingeengt· Dann wurden 40 aal Äther zugesetst und die Mischung mit 21 ml n-Salssaure geschüttelt, bis ihr pH-Wert auf 2 abgesunken war. Die fctneraehiont wurde dann abgetrennt und mit ewei weiteren Ätharextrakten der wässrigen Schicht von 40 al Tereinigt« Dieee itherextrakte wurden mit Wasser gewasonen und mit einer auareiohenden Kenge (21 ml) einer Ji-Bicarbona.tlöetmg geeelsüttelt, so dass sieh in der wässrigen Phase ein pH-Wert von 1,2 einstellte ο Dieser Sioarbonatextrakt wurde abgetrennt und niedriger !temperatur ·;^ϋ ¥@naindertem %uek «u eimern Htickstand aufk#naemta-i©g% _ö ics.³ im ¥afea,msi fiber p ent oxy ä getroGküet wui^li©* Hsn e^liielt so 5p5-e&lsee von alpte^gtfeösj^ßlpiiB-C^sS^iEetkylmeth^-lpenieiliin in WQTm eiacss h©llbrauii,eii

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BAD 9 098 32/1520

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel

   R - CH - CO - KH- CH - CH i I j

   CO - N r-CH.COOH

   und deren nicht toxische Salze, in v/elcher R einen substituierten oder nichtsubstituierten heterocyclischen Ring und X eine Alkoxygruppe bedeuten.

   2. c(.-Methoxy-ol-2-thienylmethylpenicillin -

   3* <λ- Methoxy-oL-( 5-ohlor-2-thienyl )methylpenicillin

   4. ot-Methoxy-oC-(5-brom-2-thienyl)methylpenicillin

   5. ei-Methoxy-cL-2-furylraethylpenicillin

   6. ot-Methoxy-ct-( 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methylpenicillin

   Io Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline gemäß An-Bpruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz dieser Säure mit einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel umgesetzt wird:

   9098 3 2/1520 ' **° OFn_QlN/i

   R - CH.COOH (II)

   in welcher E und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   8. Verfahren nach Anspruch 7, daduroh gekennzeichnet, ciaß ti\x

   die Umsetzung eine Säure der Formel II verwendet wird, in welcher R einen Ihienylring bedeutet, der in der 5-Stellung einen Halogensubstituenten aufweisen kann, während X eine Methoxygruppe darstellt.

   9· Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung des Säurechlorids der "betreffenden alpha-Alkoxy-säure oder eines als Acylierungsmittel fUr eine primäre Aminogruppen äqu: valent wirkenden Derivates derselben durchgeführt wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als äquivalent wirkendes Derivat für die Umsetzung ein Säure« bromid, Säureazid, Säureanhydrid oder ein mit anderen Carbonsäuren gebildetes gemischtes Anhydrid verwendet wird.

   11* Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die 6-Aminopenicillansäure mit einem Zwischenprodukt umgesetzt wird, welches sich aus der alpha-Alkoxysäure und einem Kondereationsmittel bildet»

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, laß al:

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   Xondensationsmittel Dicyolohexyloarbodiimiä oder Carbonyldiimidazol verwendet ,wird»

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