Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen. Insbesondere handelt es sich dabei um eine Klasse von a-(Aryloxycarbonylsowie a-(Alkoxycarbonyl)-aralkylpenicillinen.
Diese Penicilline sind wirksam gegenüber Grampositiven und Gram-negativen Bakterien und sind demzufolge von Nutzen als therapeutische und prophylaktische Agentien gegen bakterielle Infektionen beim Menschen, bei Säugetieren und beim Federvieh.
Die neuen Penicilline weisen die Formel I auf
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worin R Phenyl, substituiertes Phenyl, oder Thienyl und R! Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl oder die Gruppe
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bedeutet, in welcher R" Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Halogenmethyl, X Halogen, Nitro, Alkoxy, Aryloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl ist, sowie Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Äthyl oder, falls X eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe ist, zusammen ein Sauerstoffatom darstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung derartiger Penicilline ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der Formel
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worin Q ein zur Acylierung primärer Amine befähigter funktioneller Rest ist, umsetzt.
Eingeschlossen in das beanspruchte Verfahren ist die Herstellung ungiftiger Salze derartiger Penicilline. Solche ungiftige Salze leiten sich ab von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, vom Ammonium und vom sub stituierten Ammonium, es gehören auch dazu die Salze solcher nicht giftiger Amine, wie der Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-B enzyl-beta-phenäthylamin, l-Ephenamin, N,N' Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N' Dehydroabietylendiamin, ferner die Salze mit anderen Aminen, wie sie bisher schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Im Acylierungsmittel der Formel (II) kann die funktionellle Gruppe Q, z. B. ein Chloratom oder ein Bromatom sein, d. h. es handelt sich bei der Verbindung in diesem Fall um Säurehalogenide, ferner kann die Gruppe eine Azidogruppe eine Acyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe sein, d. h. in diesem Fall liegt ein Säureanhydrid oder ein Mischanhydrid vor oder Q kann auch eine l-Imidazolyl- oder N,N'-disubstituierte Isoureidogruppe darstellen, d. h. die Verbindung II ist in diesem Fall ein Zwischenprodukt, dargestellt aus dem Halbester einer aiubstituierten Malonsäure und einem kondensierenden Agens, wie Carbonyldiimidazol oder einem N,N'-disubstituierten Carbodiilid, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Einige der genannten Acylierungsagentien der Formel II sind instabile Verbindungen, welche demzufolge mit Vorteil in einem geeigneten Lösungsmittel unterhalb Zimmertemperatur frisch hergestellt werden und in situ zur Anwendung gelangen.
Die Penicilline der Formel I enthalten mindestens ein unsymmetrisches Kohlenstoffatom, weswegen diese Verbindungen in verschiedenen räumlichen Konfigura tionen existieren können. Da indessen alle diese Verbindungen der gleichen Formel angehören und lediglich Epimere oder Stereoisomere voneinander sind, beansprucht das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung aller dieser enantiomorphen Formen. So richtet sich die Erfindung ebensowohl auf die Herstellung der D- und L-Formen als auch auf diejenige der DL-Gemische.
Zur biologischen Anwendung kann ein Penicillin der Formel I in Form seiner freien Säure ebenso wie auch als ungiftiges Salz zur Anwendung gelangen und kann dabei in reiner Form, wie auch mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger appliziert werden. Der letztere Ausdruck ist im weitesten Wortsinn zu verstehen. Als Trägerstoffe kommen in Frage, Nahrungsmittel ebenso wie Verdünner, Bindemittel, Lösungsmittel, geschmacksbeeinflussende Stoffe, Farbstoffe und andere bekannte übliche Trägerstoffe und Zusätze, worin sich die Substanz in geeigneten Mitteln dosieren lässt. Es können ihr ebenfalls andere therapeutische Wirkstoffe beigegeben werden.
Beispiel I
Mono-phenyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure wurden mit 80 ml trockenem Äther gemischt und mit 17,85 g = 10,9 ml = 1 Äquivalent Thionylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wurde am Rückfluss auf einem heissen Wasserbad 3 Stunden lang envärmt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 80 ml frischem Äther gelöst. Nun wurde auf einmal eine Menge von 14,1 g = 0,15 Mol Phenol hinzugefügt und das Gemisch weitere 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt.
Die Reaktionslösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert bis die Extrakte alkalisch waren. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 100 ml Äther gewaschen und mit 5 n-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Öl wurde erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit 6 X 120 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Benzol zum Kristallisieren gebracht und ergab farblose Kristalle im Gewicht von 30,2 g entsprechend 78,7 ovo Ausbeute vom Smp. 115 bis 1170 C.
Analyse für C15H52O4 . 2/2 C6H8:
Berechnet: C 73,250/0 H 5,12 0/o
Gefunden: C 73,790/0 H 5,14 0/0 u-(Phenoxycarbonyl)-benzylpenicillin als Natirumsalz
5,12 g = 0,02 Mol MonoWphenylZphenylmalon,at wurden mit 20 mal Thionylchlorid gemischt und in einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 750 C erwärmt.
Der Überschuss an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml trockenem Methanol vermischt und erneut zur Trockne verdampft, zwecks Entfernung des restlichen Thionylchlorids. Schliesslich wurde der Rückstand in 100 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zugegeben zu einer Lösung von 4,32 g = 0,02 Mol 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser, 20 ml n-Natronlauge, 30 ml n-Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Aceton, welche auf 120 gekühlt worden war.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 X 60 ml Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 60 ml Äther überschichtet und mit n-Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2 X je 60 ml Äther weiterextrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 20 ml Wasser gewaschen und mit n-Natriumbicarbonatlösung extrahiert bis zum pH-Wert 7. Der neutrale wässrige Extrakt wurde unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur eingedampft. Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei 6,7 g = 70,4 /o Ausbeute des festen Penicillinsalzes als amorphe Substanz erhalten wurden. Die letztere Substanz ergab beim Auflösen in 50 ml Äthanol bei Zimmertemperatur und Stehenlassen während 30 Minuten das Penicillinsalz als farblose kristalline Substanz im Gewicht von 5,23 g, entsprechend 78,1 ovo Ausbeute.
Beispiel 2
Mono-(o-äthoxycarbonylphenyl)-phenyimalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 24,9 g = 21,92 ml = 0,15 Mol Äthylsalicylat gemäss Beispiel 1. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde umkristallsiert aus Benzol/Petroläther (60 blis 80 ) und ergab farblose Kristalle im Gewicht von 13,2 g entsprechend 26,80/0 Ausbeute. Smp. 98 bis 1000 C.
Analyse für C18H16O6:
Berechnet: C 65,86 O/o H 4,91 O/o
Gefunden: C 66,06 0/0 H 4,85 0/o a-(o-Äthoxycarbonylphenoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
3,28 g = 0,01 Mol Mono-(o-äthoxycarbonylphenyl)-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 1. Erhalten wurden dabei 4 g des Natriumsalzes als farblose feste Substanz entsprechend einer Ausbeute von 73 O/o.
Beispiel 3 Mono-(o-benzyloxycarbonylphenyl)- phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Mono-Säurechlorid und umgesetzt mit 34,2 g = 29,1 ml = 0,15 Mol Benzylsalicylat gemäss Beispiel 1. Das rohe Umsetzungsproukt wurde umkristallisiert aus BenzollPetrol- äther (60 bis 80 ) und ergab eine farblose kristalline Substanz im Gewicht von 13,75 g entsprechend 23,5 /0 Ausbeute. Smp. 105 bis 1080 C.
Analyse für C2sHí8OB:
Berechnet: C 70,750in H 4,65 0/0
Gefunden: C 70,03 0/0 H 4,51 0/o a-(o-Benzyloxycarbonylphenoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
3,9 g = 0,01 Mol Mono-(o-b enzyloxycarb onylphenyl) -phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 1. Erhalten wurden 4 g des Natriumsalzes entsprechend 65,6 /o Ausbeute als farblose amorphe feste Substanz.
Beispiel 4 Mono (2, 6-dimethoxyphenyl)-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trockenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt in 23,1 g = 0,15 Mol 2,6-Dimethoxy-phenol gemäss Beispiel 1. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde umkristallisiert aus Benzol/Petroläther (60 bis 80 ), wobei 30,2 g farblose Kristalle entsprechend 63,7 O/o Ausbeute erhalten wurden. Smp. 13 bis 1330 C.
Analyse für C;7Hj5OF:
Berechnet: C 64,54 0/o H 5,10 ovo
Gefunden: C 64,57 ovo H 5,01 0/o a-(2, 6-Dimethoxyphenoxycarbonyl)-benzylpenicillin als
Natriumsalz
3,16 g = 0,01 Mol Mono-2,6-dimethoxyphenyl-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gep < äss Beispiel 1. Erhalten wurden dabei 4,1 g des Natriumsalzes entsprechend einer Ausbeute von 76,5 /o als farblose amorphe feste Substanz.
Beispiel 5 mit 2,16 g = 01,011 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss
Mono-2-naphthyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 21,6 g = 0,15 Mol 2-Naphthol gemäss Beispiel 1. Dabei wurden beim Ansäuern des Bicarbonatextraktes eine rohe feste Substanz von 37,2 g Gewicht entsprechend 81 O/o Ausbeute erhalten.
Smp. 131 bis 133D C. Umkristallisieren aus Benzol/ Petroläther (60 bis 80" C) ergab eine farblose kristalline Substanz im Gwicht von 34,9 g entsprechend 76,0 O/o Ausbeute. Smp. 131,5 bis 133,50 C.
Analyse für C10H14O4:
Berechnet: C 74,50 0/o H 4,60 ovo
Gefunden: C 74,88 ovo H 4,87 % a-(2-Naphtoxycarbonyl)-benzylpenicillin als Natriumsalz
3,06 g = 0,01 Mol Mono-2-naphthyl-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 1. Erhalten wurden dabei 2,9 g des Natriumsalzes des Penicillins als cremefarbene nichtkristalline feste Substanz entsprechend einer Ausbeute von 55,1 0/o.
Beispiel 6 Monophenyl-3-thienylmalonat
9,3 g = 0,05 Mol 3-Thienylmalonsäure in 30 ml trockenem Äther wurden übergeführt in das Monosäu- rechlorid und umgesetzt mit 4,7 g = 0,05 Mol Phenol gemäss Beispiel 1. Die rohe erhaltene Substanz wurde als Benzol/Petroläther (60 bis 80") umkristallisiert und ergab farblose Kristalle im Gewicht von 2,89 g entsprechend 22,1 6/o Ausbeute. Smp. 120 bis 122" C.
Analyse für C,SHt004S:
Berechnet: C 59,51 0/o H 3,84 0/0 S 12,33 0/o
Gefunden: C 59,33 % H 3,68 % S 11,78 % a-(Phenoxycarbonyl)-3-thienylmethyl- penicillin als Natriumsalz 2,62 g = 0,01 Mol Mono-phenyl-3-thienylmalonat wurden übergeführt in das Säurechlorid umd umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 ml 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 1. Erhalten wurden dabei 3,4 g einer cremefar- benen nicht-kristallinen festen Substanz entsprechend einer Ausbeute von 70,6 O/o.
Beispiel 7 a) Mono-2,2,2-trichloräthyl-phenylmalonat
54 g = 0,3 Mol Phenylmalonsäure wurden mit 160 mol trockenem Äther gemischt und behandelt mit 35,7 g = 21,8 ml = 1 Äquivalent Thienylchlorid und 8 Tropfen Dimethylformamid. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss auf einem heissen Wasserbad erwärmt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 160ml frischem trockenem Äther gelöst. Nun wurden 44,85 g = 0,3 Mol 2,2,2-Trichloräthanol auf einmal hinzugegeben und das Gemisch am Rückfluss zwei weitere Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemenge wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch sind.
Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 200 ml Äther gewaschen und mit 5 n-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Öl wurde erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten oganischen Extrakte wurden gründlich mit 6 X 240 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800 C verrieben und ergab farblose Kristalle im Gewicht von 58,8 g entsprechend einer Ausbeute von 62,9 0/0. Smp. 54 bis 56" C. Die Substanz wurde als Cyclohexan umkristallisiert und ergab 40 g des reinen Materials entsprechend 42,8 0/o Ausbeute. Smp. 58 bis 60 C.
Analyse für C11O4Cl3:
Berechnet: C 42,40 0/o H 2,91 % Cl 34,15 %
Gefunden: C 43,09 0/c H 3,11 0/o Cl 33,91 0/o b) a-(2,2,2,-Trichloräthoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz.
9,35 g = 0,03 Mol Mono-2,2-trichloräthyl-phenylmalonat wurden mit 30 ml Thionylchlorid gemischt und in einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 75 C erwärmt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml trockenem Benzol vermischt und erneut zur Trockne verdampft, um das restliche Thionylchlorid zu entfernen. Schliesslich wurde der verbleibende Rückstand aufgelöst in 150 ml trockenem Aceton und unter Rühren zu einer Lösung von 6,4 g = 0,03 Mol 6-Aminopenicillansäure in 150 ml Wasser 30 ml n-Natronlauge, 45 ml n-Natriumbikarbonatlösung und 75 ml Aceton, welche auf 12" C abgekühlt worden war, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde 3 mal mit je 100ml Äther extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äther überschichtet und unter kräftigem Rühren mit n-Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2 mal 100 ml Ather extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und mit n-Natriumbikarbonatlösung auf den pH-Wert 7 extrahiert. Der neutrale wässrige Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei niedrigerer Temperatur eingedampft. Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und ergab 11,2 g, entsprechen 70,2 O/o des Penicillinsalzes als amorphe feste Substanz.
Beispiel 8
Mono-2-phenoxyäthyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und mit 20,7 g = 18,8 ml = 0,15 Mol 2-Phenoxy äthanol gemäss Beispiel 7a umgesetzt. Erhalten wurden dabei 32,8 g entsprechend 72,9 O/o Ausbeute des rohen Esters mit dem Smp. 77 bis 790 C. Der letztere wurde umkristallisiert aus einem Gemisch an Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800 C und Benzol und ergab 29,4 g = 65,3 O/o Ausbeute einer farblosen kristallinen Substanz vom Smp. 79,5 bis 81,5 C.
Analyse für C17H16O3:
Berechnet: C 68,0 O/o H 5,37 0/0
Gefunden: C 68,23 /o H 5,85 0/0 a-(2-Phenoxyäthoxycarbonyl) benzylpenicillin als Natriumsalz 9g= 0,03 Mol Mono-2-phenoxyäthyl-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 6,48 g = 0,03 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b. Erhalten wurden 14,5 g des Penicillins als farblose nicht kristalline feste Substanz entsprechend 93 O/o Ausbeute.
Beispiel 9 Mono-2-(p-toluolsulphonyl)- äthyl-phenylmalonat
18 g = 0,1 Mol Phenylmalonsäure in 60 ml trockenem Ather wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 20 g = 0,1 Mol 2-(p-ToluolF sulphonyl)-äthanol gemäss dem Beispiel 7a. Das rohe Verfahrensprodukt wurde umkristallisiert aus Benzol und ergab 8,9 g = 24,6 /o Ausbeute farblose Kristalle vom Smp. 79 bis 810 C.
Analyse für C18H18O8:
Berechnet: C 59,67 0/0 H 5,00 0/o S 8,84 0/0
Gefunden: C 60,490:o H 5,19 0/o S 8,75 0/0 a- [2-(p-Toluolsulphonyl)-äthoxycarbonyl]- benzylpenicillin als Natriumsalz
3,62 g = 0,01 Mol Mono -2- (p-toluolsulphonyl)-äthylphenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure nach dem Verfahren des Beispiels 7b. Erhalten wurden dabei 4,6 g des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz entsprechend 79 O/o Ausbeute.
Beispiel 10
Mono-2-nitrobutyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid überger führt und umgesetzt mit 17,9 g = 15,7 ml = 0,15 Mol 2-Nitrobutanol-1 nach dem Verfahren des Beispiels 7a.
Das rohe Umsetzungsprodukt ergab nach 3 maligem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (60 bis 80") farblose Plättchen im Gewicht von 5,5 g entsprechend 13,1 0/0 Ausbeute. Smp. 80 bis 82", bezeichnet als die a-stereoisomere Form.
Analyse für CísHísO:
Berechnet: C 55,50 0/0 H 5,38 0/o N 4,99 0/0
Gefunden: C 55,83 0/0 H 5,98 0/0 N 4,91 0/0
Auflösen der Mutterlauge aus der ersten vorerwähnten Umkristaliisation ergab eine rohe feste Substanz, welche nach 4-maligem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (60 bis 80" C) 0,8 g körniger Kristalle ergab. Smp. 79 bis 810 C, bezeichnet als die ss-stereoisomere Form.
Analyse für C15H15O6:
Berechnet: C 55,50 0/o H 5,38 0/0 N 4,99 0/0
Gefunden: C 55,62 0!o H 5,50 0/o N 5,01 0/0
Der Misch-Schmelzpunkt der beiden Formen lag im Bereich von 66 bis 74 C.
a-(2-Nitrobutoxycarbonyl) benzylpenicillin als Natriumsalz (1) 2,81 g = 0,01 Mol der a-Form von 2-Nitrobutylphenylmalonat wurden in das Säurechlorid überge führt und umgesetzt mit 6-Aminopenicillansäure nach dem Verfahren des Beispiels 7b. Erhalten wurden dabei 3,9 g entsprechend 77,9 0/0 des Penicillins als cremefarbene nicht-kristalline feste Substanz.
(2) 0,7 g = 0,0025 Mol der b-Form von Mono 2-m.trobutyl-phenylmalonat wurden in der vorbeschriebenen Weise umgesetzt und ergaben 0,8 g des Penicil lins entsprechend 64 O/o Ausbeute als farblose nicht-kristalline feste Substanz.
Beispiel 11 Mono-1,3-dibrom-2-propyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Ather wurden in das Monosäurechlorid überge führt und umgesetzt mit 32,7 g = 15,5 ml = 0,15 Mol
1,3-Dibrompropanol-2 nach dem Verfahren des Beispiels 7a. Erhalten wurden dabei 43,1 g des rohen Esters entsprechend 75,6 O/o Ausbeute vom Smp. 75 bis 77 . Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (60 bis 80 ) ergab 35,4 g = 63,1 zur Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 77 bis 790 C.
Analyse für C12H12O4Br2:
Berechnet: C 37,93 0/0 H 3,18 0/0 Br 42,06 0/0
Gefunden: C 38,04 0/0 H 3,51 0/0 Br 42,20 0/o α-(1,3-Dibrom-2-propoxycarbonyl)-benzylpenicillin als Natriumsalz.
7,6 g = 0,02 Mol Mono-1,3 -dibrom-2-propyl-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 4,32 g = 0,02 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b. Erhalten wurden dabei 8,5 g entsprechend 70,8 zur Ausbeute des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz.
Beispiel 12 Mono- 1 -äthoxycarbonyläthyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 17,7 g = 17,0 ml = 0,15 Mol Äthyl-DL-lactat gemäss Beispiel 7a und ergaben den rohen Ester als Gemisch von Öl und Kristallen. Der feste Abteil wurde vom Öl abfiltriert und aus Benzol/ Petroläther (60 bis 80 ) umkristallisiert. Erhalten wurden dabei 4,6 g = 11 % Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 78 bis 800.
Analyse für C4HtoO :
Berechnet: C 59,98 0/o H 5,700/0
Gefunden: C 59,88 0/o H 6,03 0/o α-(1-Äthoxycarbonyläthoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
2,8 g = 0,01 Mol Mono- 1 -äthoxycarbonyl-phenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b. Erhalten wurden dabei 4,3 g des Penicillins als farblose nicht kristalline feste Substanz entsprechend 76 O/o Ausbeute.
Beispiel 13
Mono-α-äthoxycarbonylbenzyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 27 g = 0,15 Mol Athyl-DL- mandelat gemäss Beispiel 7a und ergaben 43,8 g = 83,4 /o Ausbeute des rohen Esters. Nach 3 maligem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (60 bis 800) wurden 13,2 g farbloser Kristalle entsprechend 25,7 O/o Aus, beute erhalten. Smp. 95 bis 970 C.
Analyse für Cl9Hl80:
Berechnet: C 66,66 0/0 H 5,30 0/o
Gefunden: C 66,33 e/0 H 5,53 0/0 α-(α-Äthoxycarbonylbenzyloxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
3,42 g Mono-a-äthoxycarbonylbenzylphenylmalonat entsprechend umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 3,6 g = 64,1 O/o Ausbeute des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz.
Beispiel 14
Mono-2,2,2-trichloräthyl-3-thienylmalonat
In analoger Reaktion zu derjenigen gemäss Beispiel 7a für Phenylmalonsäure wurden 9,3 g = 0,05 Mol 3-Thienylmalonsäure in 30 mol trockenem Äther übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 7,48 g = 0,05 Mol 2,2,2-Trichloräthanol Erhalten wurde der rohe Ester in Form eines Öles. Verreiben des Öls mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60 C ergab eine farblose kristalline Substanz im Gewicht von 3,28 g, entsprechend 20,7 O/o Ausbeute. Smp. 46 bis480C.
Analyse für CgH7O4Cl8S:
Berechnet: C 34,04 H 2,22 Cl 33,52 S 10,01 %
Gefunden: C 34,37 H 2,37 Cl 33,68 S 9,930/0 a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-3- thienylinethylpenicilhn als Natriumsalz
0,85 g = 0,0027 Mol Mono-2,2,2-trichloräthyl-3-thienylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 0,578 g = 0,0027 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 1 g des Penicillins als 0,01 Mol wurden übergeführt in das Säurechlorid und crèmefrabene nicht-kristalline feste Substanz entsprechend 69,5 % Ausbeute.
Beispiel 15 Mono-(Onitro-2-mesi-
1-propyl)-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 17,85 g = 0,15 Mol 2-Nitro2-methylpropanol-1 gemäss Beispiel 7a. Das rohe Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 38,5 g farbloser Kristalle entsprechend 67,6 0/o Ausbeute. Smp. 91 bis 930 C.
Analyse für CtSHt6O"N:
Berechnet: C 55,50 0/o H 5,38 0/0 N 4,98 0/0
Gefunden: C 55,900/0 H 5,49 0/o N 4,83 0/o a-(2-Nitro-2-methyl-1-propyloxycarbonyl) benzylpenicillin als Natriumsalz
2,81 g = 0,01 Mol Mono-2-nitro-2-methyl- 1 -propylphenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure nach Beispiel 7b und ergaben 3,41 g des Penicillins als Natriumsalz in Form einer farblosen nicht kristallinen festen Substanz entsprechend 68,1 % Ausbeute.
Beispiel 16
Mono-2-äthylsulphonyläthyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 mi trok kenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 20,7 g = 0,15 Mol 2-Äthyl sulpllonyl-äthanol nach dem Verfahren beschrieben in Beispiel 7a. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert aus Äthylacetat/Petroläther (60 bis 800) und ergab 16 = 35,6 O/o Ausbeute farbloser Kristalle. Smp. 112 bis 114 C.
Analyse für C13H16O0:
Berechnet: C 52,00 0/o H 5,37 0/0 S 10,66 /o
Gefunden: C 51,85 0/0 H 5,25 /o S 11,02 0/o a-(2-Äthylsulphonyläthoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
3,0 g = 0,01 Mol Mono-2-äthylsulphonyl äthylphenylmalonat wurden übergeführt in das Säurechlorid und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 3,4 g des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht kristalline feste Substanz, entsprechend 65,4 O/o Ausbeute.
Beispiel 17 Mono-2,2,2-tribromäthylphenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 42,45 g = 0,15 Mol 2,2,2-Tribromäthanol gemäss Beispiel 7b. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert aus Benzol/Petroläther (60 bis 800 C) und ergab 51 g = 78 O/o Ausbeute an farblosen Kristallen vom Smp. 108 bis 110 C.
Analyse für C11H9O4Br3:
Berechnet: C 29,69 % H 2,04 0/o Br 53,88 0/o
Gefunden: C 29,87 0/0 H 2,160/a Br 54,16 0/0 a-(2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz 4,45 g = 0,01 Mol Mono-2,2,2-tribromäthyl-phenylmalonat wurden übergeführt in das Säurechlorid und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 3,8 g des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht kristalline feste Substanz entsprechend 57,2 O/o Ausbeute.
Beispiel 18
Mono-2,2,2-trifluormethyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Ather wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 15 g = 0,15 Mol 2,2,2-Trifluoräthanol gemäss Beispiel 7a. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde umkristallisiert und aus Benzol/ Petroläther (60 bis 800) und ergab 21,5 g = 54,7 /o Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 67 bis 69 C.
Analyse für C11H0O4F8:
Berechnet: C 50,38 % H 3,46 0/0 F 21,740/0
Gefunden: C 50,64 0/0 H 3,80 0/0 F 22,20 0/0 α-(2,2,2-Trifluoräthoxycarbonyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
2,62 g = 0,01 Mol Mono-2,2,2-trifluoräthyl-phenylmalonat wurden übergeführt in das Säurechlorid und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 3 g des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz, entsprechend 62,2% Ausbeute.
Beispiel 19 Mono-[bis-(1,3-äthylsulphonyl)- 2-propyl] -phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 36,6 g = 0,15 Mol Bis-1,3 äthyl-sulphonyl-2-propanol gemäss Beispiel 7a. Das rohe Umsetzungsprodukt kristallisierte aus der Reak tionsiösung aus und wurde abfiltriert. Die feste Substanz wurde in Wasser erwärmt und die heisse Lösung vom unlöslichen Öl abdekantiert, hierauf abgekühlt und zum Kristallisieren gebracht. Erhalten wurden 3,2 g der Substanz, entsprechend 5,2 O/o Ausbeute mit einem Smp. von 111 bis 1130 C.
α-[Bis-(1,3-äthylsulphonyl)-2- propoxycarbonyl] -benzylpenicillinnatrium
1,6 g = 0,00394 Mol Mono- [bis(1 ,3-äthylsulphonyl)- 2-propyl]-phenyl-malonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 0,851 g = 0,00394 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b. Erhalten wurden 0,7 g = 28,4 0/0 Ausbeute des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz.
Beispiel 20
Mono-p-methoxyphenyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 18,62 g = 0,15 Mol p-Methoxyphenol gemäss Beispiel 7a. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde aus Benzol/Petroläther (40 bis 600 C) umkristallisiert und ergab 31,3 g = 72,8 O/o Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 122,5 bis 123,5 C.
Analyse für C16H14O5:
Berechnet: C 67,16 0/0 H 4,92 0/0
Gefunden: C 67,06 /o H 5,26 0/o (1- (p-Methoxyphenoxycarb onyl)- benzylpenicillin als Natriumsalz
2,86 g Mono-p-methoxyphenyl-phenylmalonat entsprechend 0,01 Mol wurden übergeführt in das Säurechlorid und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 4,2 g des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz entsprechend 83 O/o Ausbeute.
Beispiel 21 Mono-p-chlorphenyl-phenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden übergeführt in das Monosäurechlorid und umgesetzt mit 19,28 g = 0,15 Mol p-Chlorphenol gemäss Beispiel 7a. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde umkristallisiert aus Benzol/Petrol äther (60 bis 80 ) und ergab 26,9 g = 60,1 0/0 Ausbeute hellgelber Kristalle vom Smp. 123 bis 1250 C.
Analyse für C,H,,O4Cl. t/2 C8H6:
Berechnet: C 65,57 0/o H 4,28 0/o Cl 10,75 /o
Gefunden: C 65,31 /o H 4,31 0/0 Cl 11,290/o a-(p-Chlorphenoxycarbonyl) benzylpenicillin als Natriumsalz
2,9 g = 0,01 Mol Mono-p-chlorphenyl-phenyimalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7 b und ergaben 2,6 g des Natriumsalzes des Penicillins als farblose nicht-kristalline feste Substanz entsprechend 51 O/o Ausbeute.
Beispiel 22 Mono-p-toiylphenylmalonat
27 g = 0,15 Mol Phenylmalonsäure in 80 ml trokkenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 16,2 g = 0,15 Mol p-Cresol gemäss Beispiel 7a. Das rohe Umsetzungsprodukt wurde aus Benzol/Petroläther (60 bis 80 ) umkristallisiert und ergab 33 g = 81,5 O/o Ausbeute farbloser Kristalle vom Smp. 112 bis 1240 C.
Analyse für CffHt404. t/2 C6H6:
Berechnet: C 73,770/0 H 5,54 0/0
Gefunden: C 72,64 0/o H 5,42 0/o a-(p-Tolylcarbonyl) benzylpenicillin als Natriumsalz
2,7 g = 0,01 Mol Mono-p-tolylphenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergführt und umgesetzt mit 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b und ergaben 3,6 g = 73,5 O/o Ausbeute farbloser nicht-kristalliner fester Substanz.
Beispiel 23 a-(o-Carboxyphenoxycarbonyl) benzylpenicillin-di-natrium
2,5 g = 0,0041 Mol Natrium-a-(o-B enzyloxycarbonyl-phenoxycarbonyl)benzylpenicillanat wurden in 100 mg Wasser gelöst und hinzugefügt zu einem Gemisch von 9 g Calciumkarbonat enthaltend 5 0/0 Palladium in 45 mal Wasser, welches zuvor hydriert worden war. Anschliessend wurde bei Atmosphärendruck hydriert bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite (Markenname) filtriert und das Filtrat in Gegenwart von Äther auf den pH-Wert 2 mit n-Salzsäure angesäuert.
Das Reaktionsprodukt wurde gemäss Beispiel 7b aufgearbeitet und ergab das Di-Natriumsalz des Penicillins im Gewicht von 1,76 g = 75,2 O/o Ausbeute als farblose nicht-kristalline feste Substanz.
Beispiel 24 Mono-phenyl-2-thienylmalonat
7,38 g = 0,0396 Mol 2-Thienylmalonsäure suspendiert in 30 ml trockenem Äther wurden mit 7,2 ml Oxalylchlorid behandelt. Die Lösung wurde am Rückfluss 2 1/2 Stunden lang erwärmt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt. Es wurde Benzol hinzugefügt und zur Entfernung der letzten Reste von Oxalylchlorid abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 4 g = 0,0425 Mol Phenol in 10 mal trockenem Äther behandelt und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und extrahiert mit Natriumbicarbonatlösung. Die wässrigen alkalischen Extrakte wurden mit 5 n-Salzsäure angesäuert und erschöpfend extrahiert mit Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verrührt mit Aktivkohle zwecks Entfärbung. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgetrieben und hinterliess ein lederfarbenes Ül. Beim Umkristallisieren aus Benzol wurden 3,06 g Mono-phenyl-2-thienylmalonat entsprchend 30 /o Ausbeute als kristalline Substanz erhalten. Smp. 90 bis 940 C (Zers.).
Analyse für C13H,0SO4:
Berechnet: C 59,51 0/o H 3,84 0/o S 12,220/0
Gefunden: C 59,52 0/o H 3,94 0/o S 11,880/0 s-(Phenoxycarb onyl) -2-tbienylmethyl- penicillin als Natriumsalz
2,31 g = 0,0088 Mol Mono-phenyl-2-thienylmalonat in 15 ml trockenem Äther wurden übergeführt in das Säurechlorid mit 3,8 ml Oxalylchlorid und umgesetzt mit 6-Aminopenicillansäure gemäss Beispiel 7b.
Erhalten wurden 1,29 g = 30 O/o Ausbeute des Natriumsalzes des Penicillins als helibraune amorphe Substanz.