Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von o-Aminobenzylpenicillin, insbesondere D-(-)-(l-Aminobenzylpenicillin, das auch unter dem Namen Ampicillin bekannt ist. Das verfahrensgemäss eingesetzte ( !-Aminobenzylpenicillin kann in wasserfreier Form oder als Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder als Gemisch dieser Verbindung vorliegen.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen wasserlöslichen Salze eignen sich zur Penicillintherapie entweder in Form von Injektionspräparaten oder zur oralen Verabreichung, weil sie säurebeständig sind. Die Salze haben eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man wasserfreies oder hydratisiertes ct-Aminobenzylpe- nicillin in einem organischen Lösungsmittel suspendiert, die Suspension mit einem primären oder sekundären Amin versetzt, die dabei entstandenen Lösung des Aminsalzes trocknet, in der entwässerten Lösung durch doppelte Umsetzung des Aminsalzes mit einer in gelöster Form zugegebenen Natriumoder Kaliumverbindung das entsprechende Alkalisalz ausfällt und letzteres aus dem Reaktionsgemisch abscheidet.
Die Erfindung stellt zum ersten Mal ein einfaches und technisch brauchbares Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von a-Aminobenzylpenicillin zur Verfügung. Es ist zwar bekannt, z. B. das Natriumsalz von o-Aminobenzylpenicillin auf andere Weise herzustellen, doch ist dieses Verfahren nur von akademischen Interesse und kann nur in kleinem Masstab durchgeführt werden, da es hinsichtlich der Reinheit und der Produktausbeute technisch unwirtschaftlich ist.
Beispiele für organische Lösungsmittel, in denen das (t- Aminobenzylpenicillin in wasserfreier oder hydratisierter Form suspendiert werden kann, sind Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Acetonitril, Äthanol, Dimethylsulfoxid und Glycerinmonomethyläther, Methylenchlorid ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.
Beispiele für primäre, sekundäre und cyclische Amine, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden können, sind Isopropylamin, Äthylamin Diäthylamin, Piperidin oder Cyclohexylamin, Diäthylamin ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.
Zur Herstellung von Alkalisalzen des ex-Aminobenzylpeni- cillins durch doppelte Umsetzung aus dem Aminsalz kann man z. B. Natriummethylat, Natriumphenolat, Natriumjodid, Natriumnitrat oder Natriumrhodanid, die entsprechenden Kaliumsalze oder ein Alkalisalz einer Carbonsäure, z. B. das Natriumsalz von 2-Äthylhexansäure, verwenden. Die Kaliumsalze sind besonders bevorzugt, wenn das Natriumsalz von nobenzylpenicillin unerwünscht oder kontraindiziert ist, z. B.
bei erhöhtem Blutdruck, Ödem oder Natriumretention.
Damit das wasserfreie und bzw. oder hydratisierte (t-Ami- nobenzylpenicillin in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung geht, müssen bei Verwendung eines primären Amins 3 bis 4 Mol, bei Verwendung eines sekundären Amins 1,16 Mol und bei Verwendung eines cyclischen Amins 2,47 bis 5,0 Mol je Mol t-Amimhenzylpeni cillin verwendet werden.
Beispiele für wasserfreie Salze, die als Trocknungsmittel verwendet werden können, sind Magnesiumsulfat, Natriumsul fat, Cadmiumsulfat, Natriumcarbonat, Magnesiumnitrat, Mangansulfat, Nickelsulfat, Kaliumcarbonat und Zinksulfat, Magnesiumsulfat und Natriumsulfat sind am wirkungsvollsten und werden deshalb bevorzugt. Das Trocknungsmittel wird mit der Lösung des Aminsalzes aufgeschlämmt, und sobald die Wasserbildung beendet ist, wird es abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt.
Auf dieser Stufe des Verfahrens ist es wichtig, die Temperatur der Lösung auf 80C einzustellen und die Temperatur bei 8 bis 12 während der restlichen Verfahrensstufen und insbesonder während der Kristallisation, des Rührens und des Stehenlassens der Produkte bis zur letzten Filtration und Wiedergewinnung z. B. des Natriumoder Kaliumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin zu halten.
Dieser Temperaturbereich ist von entscheidender Bedeutung und muss unter möglichst geringen Abweichungen nach oben oder unten eingehalten werden. Es wurde nämlich festgestellt, dass die Filtration bei 0OC oder darunter oder bei 18oC oder darüber Schwierigkeiten verursacht.
Zur Herstellung einer Alkalisalzes von ((-Aminobenzylpeni- cillin durch doppelte Umsetzung, insbesondere des Natriumoder Kaliumsalzes, kann man das Filtrat mit Lösungen eines Alkaliphenolates, eines Alkalialkoholates, Alkalijodids, Alkalirhodanids oder Alkalinitrats versetzen. Z. B. kann man eine Lösung von Natriummethylat'in einem Gemisch von Isopropanol und Methylenchlorid, eine Lösung von Natriumjodid in Isopropanol, eine Lösung von Natriumphenolat in Isopropanol oder eine Lösung von Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur Herstellung des Kaliumsalzes von c!-Aminoben- zylpenicillin werden die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden.
Optimale Ausbeuten und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugibt. das Gemisch 2 Stunden rührt und anschliessend eine Stunde absetzen lässt. Im Falle des Natriumsalzes von D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin wird das Salz anschliessend filtriert und mit mässigen Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem Umwälzlufttrockner etwa 6 Stunden bei 400C getrocknet. Wenn man im Verfahren der Erfindung 10 g D-(-)-a Aminobenzylpenicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,56wo einsetzt, erhält man 8 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Reinheitsgrad von 90.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5nu clc werden in 1500 ml Methylenchlorid unter Rühren suspendiert. Dann werden innerhalb 15 Minuten 36,2 g Diäthylamin eingetropft, das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und hierauf filtriert. 22,4 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol and 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten zum auf 8OC gekühlten Filtrat gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 8-12oC gerührt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehengelassen.
Dann wird das Produkt abfiltriert und die Fällung zweimal mit
100 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Danach wird das Natriumsalz 6 Stunden bei 400C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5 % gesunken ist. Es werden 139 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 88,5% erhalten.
Beispiel 2
880 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 8000 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 260 ml Diäthylamin eingetropft, und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und auf 80C abgekühlt, Die Lösung wird bis zur letzten Kristallisation zwischen 8 und 12oC gehalten.
120 g Natriummethylat werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschliessend eine Stunde absetzen gelassen. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden im Umwälzluftofen bei 40oC getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5% abgesunken ist. Es werden 660 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 90,8% erhalten.
Beispiel 3
129 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Dann werden innerhalb 15 Minuten 38 ml Diäthylamin eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf 80C abgekühlt. Die Lösung wird bei 8 bis 120C gehalten, bis das zum Schluss auskristallisierte Natriumsalz von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33 gew.-%igen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon werden zum Filtrat innerhalb von 15 Minuten gegeben.
Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde stehengelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden bei 40 C getrocknet. Es werden 72 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% erhalten.
Beispiel 4
132 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden 38 ml Diäthylamin zugetropft und hierauf werden 250 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt.
Zur erhaltenen Lösung werden innerhalb 10 Minuten 98,6 g einer 33 gew.-%igen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und anschliessend eine Stunde stehen gelassen. Die Fällung wird abfiltriert, zweimals mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 6 Stunden bei 400C getrocknet. Es werden 82 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% erhalten.
Beispiel 5
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98 % und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 % werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb 15 Minuten wird die Aufschlämmung mit 51 ml Diäthylamin versetzt.
Die Temperatur wird auf 80C eingestellt und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 120C gehalten.
Zur so erhaltenen Lösung des Diäthylaminsalzes werden innerhalb 10 Minuten 318 g einer 28,2%-igen Lösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, 15 Minuten absetzen gelassen und hierauf filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 16 Stunden bei 50DC in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 103 g des Kaliumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 85,1% erhalten.
Beispiel 6
160 g Ampicillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad von 93,8% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,84% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmuns wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt.
Dann wird die erhaltene Lösung des Diäthylaminsalzes mit 80 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magensiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die Lösung wird auf 80C eingestellt und zwischen 8 und 120C während der restlichen Verfahrensschritte gehalten.
23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und anschliessend filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 400C in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 125 g des Natriumsalzes vom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87,7% erhalten.
Beispiel 7
173 g Ampicillin-dihydrat mit einem Reinheitsgrad von 86,6% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,91% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt.
Dann werden 173 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, die Lösung auf 80C eingestellt und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 12oC gehalten. 23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zur Lösung des Diäthylaminsalzes gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und dann filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 40 C in einem Umwälzluftofen getrocknet.
Es werden 63 g des Natriumsalzes vom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 89,4% erhalten.
Beispiel 8
3 Proben von jeweils 176 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 % und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 500 ml, 1000 ml bzw. 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden die Aufschlämmungen mit 51 ml Diäthylamin versetzt und anschliessend werden 176 g Magnesiumsulfat eingetragen. Die Aufschlämmungen werden 30 Minuten gerührt und anschliessend eine weitere Stunde stehengelassen. Es wurde folgendes Filtrationsverhalten festgestellt: CH2CI2-Menge Bemerkungen
500 ml sehr schwierig zu filtrieren
1000 ml langsam filtrierend
1500 ml leicht filtrierend
Beispiel 9
176 g Ampicillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin sowie verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat versetzt.
Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt, eine Stunde stehengelassen und anschliessend abfiltriert. Im Filtrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.
MgSO4. g Wasserge halt der CH2Cl2-
Lösung %
0 1,5
88 0,62
117 0,20
146 0,12
176 0,12 350 0,12
Beispiel 10
Anstelle von Magnesiumsulfat in Beispiel 2 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Salze als Trocknungsmittel verwendet. Es werden folgend Ergebnisse erhalten.
Trocknungsmittel wassergehalt Filtra der CH2Cl2- tionsge
Lösung, Gr schwindigkeit CaSO4 0,330* rasch K2CO3 0,024 sehr langsam ZnSO4 H20 0,046 langsam NaHCO 0,320 mässig Na2COR 0,155 mässig Na2SO4 0,495 rasch MgSOJ 0,120 rasch * Bei Verwendung von überschüssigem CaSO4 und kräftigem Rühren während einer Stunde wird der Feuchtigkeitsgehalt weiter verringert.
Beispiel 11
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Salze wurden nach der anfänglichen Entwässerung mit Magnesiumsulfat gemäss Beispiel 2 als Trocknungsmittel verwendet.
Trocknungs- Wassergemittel halt der CH2Cl2
Lösung, Q BaSO4 0,18 MnSO4 0,16 CuSO4 0,15 CoSO4 0,19 CdSO4 0,16 K2SO4 0,18 K2S207 0,15 Aluminiumoxyd 0,13
Beispiel 12
265 g Ampicillin-trihydrat werden in 2250 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 10 Minuten mit 81 ml Diäthylamin versetzt, danach werden 265 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und der Filterkuchen mit insgesamt 600 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Es werden insgesamt 2700 ml Lösung erhalten, die in 5 gleiche Teile aufgeteilt und den nachstehend aufgeführten Versuchen unterworfen werden.
Jeder Teil wird in Gegenwart von (a) 1 g P2OS (b) 1 g P2OS + 1 ml konz. H2SO4 (c) 20 g K2CO3 (d) 10 g KOH (e) 2 mol Pyridin + 2 g CuCN + 2 Tropfen Acetonitril verrührt. Es werden folgende Produktausbeuten erhalten:
Gewicht, g Ausbeute. Nc (a) 34,6 72 (b) 30,2 61 (c) 36,9 75 (d) 0,0 0 (e) 35,7 74
Das Natriumsalz wurde gemäss Beispiel 2 mit Natriummethylatlösung hergestellt:
Beispiel 13
Die nachstehend genannten Lösungsmittel werden zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin aus Ampicillintrihydrat verwendet:
:
Toluol, Aceton, Isorpopylacetat, n-Propanol, Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Xylol, Methylisobutylketon, Chloroform, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Methylcyclohexan, Nitrobenzol, 2-Methoxyäthanol, Acetessigsäuremethylester, Methanol, Octylalkohol, Acetonitril, Hexan, Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthyläther, Chlorbenzol, Dioxan, Diisopropyläther, Cyclohexan, 1,2 Dichloräthan, Trichloräthylen und Perchloräthylen.
Beispiel 14
Unter Verwendung von Ampicillin-trihydrat werden die nachstehend genannten Amine zur Herstellung der entsprechenden Aminsalze verwendet: Äthylendiamin, Isobutylamin, Butylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin, 1,3-Propandiamin, n-Propylamin, Pyrrolidin, 1,4-Diaminobutan, Piperidin und Dimethylamin.
Beispiel 15
Gemäss Beispiel 2, jedoch mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ausnahmen, wurden Versuche mit 750 ml Lösungsmittel, 88 g Ampicillin-trihydrat, 100 g Magnesiumsulfat, 11,2 g Natriummethylat in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Isopropanol durchgeführt. Natriumjodid wird in Isopropanol zu einer 15 gew.-%igen Lösung gelöst. In der Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle
Lösungsmittel Amin ml Salz zur dop- Gewicht des Rein pelten Umsetzung isolierten heits
Produktes, g grad, % a) Methylenchlorid Diäthylamin 27 Natriummethylat 57,4 89,0 b) Acetonitril Diäthylamin 27 Natriummethylat 17,8 43,8 c) Chloroform Diäthylamin 27 Natriummethylat 56,2 87,9 d) Methylenchlorid Diäthylamin 27 Natriumjodid 32,8 84,3 e) Dimethylformamid Äthylendiamin 21 Natriummethylat kein Produkt isoliert f) Aceton Äthylendiamin 24 Natriummethylat kein Produkt isoliert g) Methylenchlorid n-Propylamin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert h) Methylenchlorid Pyrrolidin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert i) Methylenchlorid Isobutylamin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert.
The invention relates to a new process for the preparation of water-soluble salts of o-aminobenzylpenicillin, in particular D - (-) - (l-aminobenzylpenicillin, which is also known under the name ampicillin. The (! -Aminobenzylpenicillin used according to the process can be in anhydrous form or as a monohydrate , Dihydrate or trihydrate or as a mixture of these compounds.
The water-soluble salts obtained by the process of the invention are suitable for penicillin therapy either in the form of injection preparations or for oral administration because they are acid-resistant. The salts have high antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.
The process of the invention is characterized in that anhydrous or hydrated ct-aminobenzylpenicillin is suspended in an organic solvent, the suspension is mixed with a primary or secondary amine, the resulting solution of the amine salt is dried in the dehydrated solution by double reaction of the Amine salt with a sodium or potassium compound added in dissolved form precipitates the corresponding alkali salt and separates the latter from the reaction mixture.
The invention provides for the first time a simple and technically useful process for the preparation of water-soluble salts of α-aminobenzylpenicillin. Although it is known e.g. B. to produce the sodium salt of o-aminobenzylpenicillin in another way, but this process is only of academic interest and can only be carried out on a small scale, since it is technically uneconomical in terms of purity and product yield.
Examples of organic solvents in which the (t-aminobenzylpenicillin can be suspended in anhydrous or hydrated form are methylene chloride, chloroform, methanol, dimethylformamide, formamide, acetone, acetonitrile, ethanol, dimethyl sulfoxide and glycerol monomethyl ether, and therefore methylene chloride is most suitable prefers.
Examples of primary, secondary and cyclic amines which can be used in the process of the invention are isopropylamine, ethylamine, diethylamine, piperidine or cyclohexylamine; diethylamine is most suitable and is therefore preferred.
For the preparation of alkali salts of ex-aminobenzylpenicillins by double conversion from the amine salt you can z. B. sodium methylate, sodium phenolate, sodium iodide, sodium nitrate or sodium rhodanide, the corresponding potassium salts or an alkali salt of a carboxylic acid, e.g. B. use the sodium salt of 2-ethylhexanoic acid. The potassium salts are particularly preferred when the sodium salt of nobenzylpenicillin is undesirable or contraindicated, e.g. B.
if you have high blood pressure, edema or sodium retention.
In order for the anhydrous and / or hydrated (t-aminobenzylpenicillin to go into solution in the organic solvent or solvent mixture, 3 to 4 mols when using a primary amine, 1.16 mol when using a secondary amine and when using a cyclic amine 2.47 to 5.0 moles per mole of t-amimhenzylpenicillin can be used.
Examples of anhydrous salts that can be used as the drying agent are magnesium sulfate, sodium sulfate, cadmium sulfate, sodium carbonate, magnesium nitrate, manganese sulfate, nickel sulfate, potassium carbonate and zinc sulfate, magnesium sulfate and sodium sulfate are most effective and are therefore preferred. The drying agent is slurried with the solution of the amine salt and, as soon as the formation of water has ended, it is filtered off and washed out with an organic solvent. The filtrate and the washing solution are combined.
At this stage of the process it is important to set the temperature of the solution to 80C and to keep the temperature at 8 to 12 during the remaining process stages and in particular during crystallization, stirring and allowing the products to stand until the final filtration and recovery e.g. B. the sodium or potassium salt of a-aminobenzylpenicillin.
This temperature range is of crucial importance and must be adhered to with the smallest possible deviations upwards or downwards. Namely, it has been found that filtration at 0 ° C or below or at 18 ° C or above causes difficulty.
To prepare an alkali salt of ((-aminobenzylpenicillin by double reaction, in particular of the sodium or potassium salt, the filtrate can be mixed with solutions of an alkali phenolate, an alkali alcoholate, alkali iodide, alkali rhodanide or alkali nitrate. For example, a solution of sodium methylate can be added to a mixture of isopropanol and methylene chloride, a solution of sodium iodide in isopropanol, a solution of sodium phenolate in isopropanol or a solution of sodium rhodanide in isopropanol. The corresponding potassium compounds are used to prepare the potassium salt of c! -aminobenzylpenicillin. These solutions can be used at various speeds be admitted.
However, optimum yields and degrees of purity are obtained if the solutions are added over a period of 30 minutes. the mixture is stirred for 2 hours and then allowed to settle for one hour. In the case of the sodium salt of D - (-) - a-aminobenzylpenicillin, the salt is then filtered and washed with moderate amounts of a solvent and dried in a circulating air dryer at 40 ° C. for about 6 hours. If 10 g of D - (-) - a aminobenzylpenicillin trihydrate with a purity of 84.5% and a moisture content of 13.56% are used in the process of the invention, 8 g of the corresponding sodium salt with a purity of 90 are obtained.
The examples illustrate the invention.
example 1
153 g of anhydrous ampicillin with a degree of purity of 98% and a moisture content of 0.5nu clc are suspended in 1500 ml of methylene chloride with stirring. Then 36.2 g of diethylamine are added dropwise within 15 minutes, the mixture is stirred for a further 15 minutes and then filtered. 22.4 g of sodium methylate are dissolved in 300 ml of isopropanol and 300 ml of methylene chloride. This solution is added to the filtrate cooled to 8OC within 30 minutes.
The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 8-12 ° C. and left to stand at this temperature for one hour.
Then the product is filtered off and the precipitation with twice
Washed out 100 ml of methylene chloride. The sodium salt is then dried for 6 hours at 40 ° C. until the moisture content has fallen below 1.5%. 139 g of the sodium salt of ampicillin with a degree of purity of 88.5% are obtained.
Example 2
880 g of ampicillin trihydrate with a purity of 84.5% and a moisture content of 13.5% are slurried in 8000 ml of methylene chloride. 260 ml of diethylamine are then added dropwise over the course of 15 minutes, and 880 g of anhydrous magnesium sulfate are then added with constant stirring. After 30 minutes the mixture is filtered and the filter cake is washed twice with 500 ml of methylene chloride. The filtrate and the washing solution are combined and cooled to 80C. The solution is kept between 8 and 12oC until the last crystallization.
120 g of sodium methylate are dissolved in 1500 ml of isopropanol and 1500 ml of methylene chloride. The solution is added to the filtrate within 30 minutes and with stirring. The mixture is stirred for 2 hours and then allowed to settle for one hour. The precipitate is then filtered off, washed twice with 100 ml of methylene chloride and dried for 6 hours in a circulating air oven at 40 ° C. until the moisture content has dropped below 1.5%. 660 g of the sodium salt of ampicillin with a degree of purity of 90.8% are obtained.
Example 3
129 g of ampicillin trihydrate with a degree of purity of 84.5% and a moisture content of 13.5% are slurried in 1500 ml of methylene chloride. 38 ml of diethylamine are then added dropwise over the course of 15 minutes, and 129 g of anhydrous magnesium sulfate are then added, and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is then filtered and the filter cake is washed twice with 100 ml of methylene chloride. The filtrate and the washing solutions are combined and cooled to 80C. The solution is kept at 8 ° to 120 ° C. until the sodium salt of ampicillin which has finally crystallized out is filtered off. 102 g of a 33% strength by weight solution of the sodium salt of 2-ethylhexanoic acid in methyl isobutyl ketone are added to the filtrate over the course of 15 minutes.
The mixture is stirred for one hour and left to stand for one hour. The precipitate is then filtered off, washed twice with 100 ml of methylene chloride and dried at 40 ° C. for 6 hours. 72 g of the sodium salt of ampicillin with a degree of purity of 87% are obtained.
Example 4
132 g of ampicillin trihydrate with a degree of purity of 84.5% and a moisture content of 3.5% are slurried in 1500 ml of methylene chloride. 38 ml of diethylamine are added dropwise over a period of 15 minutes, and 250 g of anhydrous sodium sulfate are then added. The mixture is stirred for 45 minutes, then filtered off and the filter cake is washed twice with 50 ml of methylene chloride. The filtrate and wash solutions are combined.
98.6 g of a 33% strength by weight solution of the sodium salt of 2-ethylhexanoic acid are added to the resulting solution within 10 minutes. The mixture is stirred for one hour and then left to stand for one hour. The precipitate is filtered off, washed twice with 50 ml of methylene chloride and dried at 40 ° C. for 6 hours. 82 g of the sodium salt of ampicillin are obtained with a degree of purity of 87%.
Example 5
153 g of anhydrous ampicillin with a degree of purity of 98% and a moisture content of 0.5% are slurried in 1500 ml of methylene chloride. 51 ml of diethylamine are added to the suspension within 15 minutes.
The temperature is set to 80 ° C. and kept between 8 and 120 ° C. during the remaining process steps.
To the solution of the diethylamine salt thus obtained, 318 g of a 28.2% strength solution of the potassium salt of 2-ethylhexanoic acid in methyl isobutyl ketone are added within 10 minutes. The mixture is stirred for 30 minutes, allowed to settle for 15 minutes and then filtered. The precipitate is washed out twice with 50 ml of methylene chloride and dried for 16 hours at 50 ° C. in a circulating air oven. 103 g of the potassium salt of ampicillin with a purity of 85.1% are obtained.
Example 6
160 g of ampicillin monohydrate with a purity of 93.8% and a moisture content of 3.84% are suspended in 1500 ml of methylene chloride. 51 ml of diethylamine are added to the suspension within 15 minutes.
80 g of anhydrous magnesium sulfate are then added to the resulting solution of the diethylamine salt and the mixture is stirred for 30 minutes. The magnesium sulfate is then filtered off and the filter cake is washed twice with 50 ml of methylene chloride. The filtrate and wash solutions are combined. The solution is adjusted to 80C and held between 8 and 120C during the remaining process steps.
23.8 g of sodium methylate are dissolved in 300 ml of isopropanol and 300 ml of methylene chloride. This solution is added to the filtrate within 30 minutes with stirring. The reaction mixture is stirred for 2 hours, allowed to settle for one hour and then filtered. The precipitate is washed twice with 50 ml of methylene chloride and dried for 16 hours at 40 ° C. in a forced air oven. 125 g of the sodium salt of ampicillin are obtained with a degree of purity of 87.7%.
Example 7
173 g of ampicillin dihydrate with a degree of purity of 86.6% and a moisture content of 9.91% are suspended in 1500 ml of methylene chloride. 51 ml of diethylamine are added to the slurry within 15 minutes.
173 g of anhydrous magnesium sulfate are then added and the mixture is stirred for 30 minutes. The magnesium sulfate is then filtered off and the filter cake is washed twice with 50 ml of methylene chloride. The filtrate and the washing solutions are combined, the solution is adjusted to 80 ° C. and kept between 8 and 12 ° C. during the remaining process steps. 23.8 g of sodium methylate are dissolved in 300 ml of isopropanol and 300 ml of methylene chloride. This solution is added to the solution of the diethylamine salt within 30 minutes with stirring. The reaction mixture is stirred for 2 hours, allowed to settle for an hour and then filtered. The precipitate is washed twice with 50 ml of methylene chloride and dried for 16 hours at 40 ° C. in a circulating air oven.
63 g of the sodium salt of ampicillin are obtained with a purity of 89.4%.
Example 8
3 samples of 176 g each of ampicillin trihydrate with a degree of purity of 84.5% and a moisture content of 13.5% are suspended in 500 ml, 1000 ml and 1500 ml of methylene chloride, respectively. 51 ml of diethylamine are added to the slurries over a period of 15 minutes, and 176 g of magnesium sulfate are then added. The slurries are stirred for 30 minutes and then left to stand for a further hour. The following filtration behavior was found: CH2Cl2 amount Comments
500 ml very difficult to filter
1000 ml slowly filtering
1500 ml slightly filtering
Example 9
176 g of ampicillin trihydrate are suspended in 1500 ml of methylene chloride. The suspension is mixed with 51 ml of diethylamine and various amounts of magnesium sulfate over a period of 15 minutes.
The slurry is stirred for 30 minutes, left to stand for one hour and then filtered off. The water content is determined in the filtrate. The following results are obtained.
MgSO4. g water content of the CH2Cl2
Solution%
0 1.5
88 0.62
117 0.20
146 0.12
176 0.12 350 0.12
Example 10
Instead of magnesium sulfate in Example 2, the anhydrous salts listed in the table below are used as drying agents. The following results are obtained.
Desiccant water content Filtra of CH2Cl2- ed
Solution, speed CaSO4 0.330 * fast K2CO3 0.024 very slow ZnSO4 H20 0.046 slow NaHCO 0.320 moderate Na2COR 0.155 moderate Na2SO4 0.495 fast MgSOJ 0.120 fast * If you use excess CaSO4 and stir vigorously for one hour, the moisture content is further reduced.
Example 11
The anhydrous salts listed in the table below were used as drying agents after the initial dehydration with magnesium sulfate according to Example 2.
The CH2Cl2 holds the desiccant water agent
Solution, Q BaSO4 0.18 MnSO4 0.16 CuSO4 0.15 CoSO4 0.19 CdSO4 0.16 K2SO4 0.18 K2S207 0.15 aluminum oxide 0.13
Example 12
265 g of ampicillin trihydrate are suspended in 2250 ml of methylene chloride. 81 ml of diethylamine are added to the slurry over the course of 10 minutes, then 265 g of anhydrous magnesium sulfate are added and the slurry is stirred for 30 minutes. The magnesium sulfate is filtered off and the filter cake is washed out with a total of 600 ml of methylene chloride. The filtrate and wash solutions are combined. A total of 2700 ml of solution are obtained, which are divided into 5 equal parts and subjected to the tests listed below.
Each part is in the presence of (a) 1 g P2OS (b) 1 g P2OS + 1 ml conc. H2SO4 (c) 20 g K2CO3 (d) 10 g KOH (e) 2 mol pyridine + 2 g CuCN + 2 drops acetonitrile. The following product yields are obtained:
Weight, g yield. Nc (a) 34.6 72 (b) 30.2 61 (c) 36.9 75 (d) 0.0 0 (e) 35.7 74
The sodium salt was prepared according to Example 2 with sodium methylate solution:
Example 13
The solvents listed below are used to make the sodium salt of ampicillin from ampicillin trihydrate:
:
Toluene, acetone, isorpopylacetate, n-propanol, dichlorobenzene, carbon tetrachloride, xylene, methyl isobutyl ketone, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, benzyl alcohol, dimethylformamide, methylcyclohexane, nitrobenzene, 2-methoxyethanol, methanol, octyl alcohol, methanol, acetoacetate, diethyl alcohol, methanol, acetoacetate, methyl alcohol, octylethylene, methanol, ethyl acetate, methyl acetate Chlorobenzene, dioxane, diisopropyl ether, cyclohexane, 1,2 dichloroethane, trichlorethylene and perchlorethylene.
Example 14
Using ampicillin trihydrate, the amines mentioned below are used to produce the corresponding amine salts: ethylenediamine, isobutylamine, butylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, 1,3-propanediamine, n-propylamine, pyrrolidine, 1,4- Diaminobutane, piperidine and dimethylamine.
Example 15
According to Example 2, but with the exceptions listed in the table below, tests were carried out with 750 ml of solvent, 88 g of ampicillin trihydrate, 100 g of magnesium sulfate, 11.2 g of sodium methylate in 150 ml of methylene chloride and 150 ml of isopropanol. Sodium iodide is dissolved in isopropanol to form a 15% strength by weight solution. The results obtained are summarized in the table.
table
Solvent amine ml salt to double the weight of the pure pelten implementation isolated unit
Product, g degree,% a) methylene chloride diethylamine 27 sodium methylate 57.4 89.0 b) acetonitrile diethylamine 27 sodium methylate 17.8 43.8 c) chloroform diethylamine 27 sodium methylate 56.2 87.9 d) methylene chloride diethylamine 27 sodium iodide 32, 8 84.3 e) dimethylformamide ethylenediamine 21 sodium methylate no product isolated f) acetone ethylenediamine 24 sodium methylate no product isolated g) methylene chloride n-propylamine 27 sodium methylate no product isolated h) methylene chloride pyrrolidine 27 sodium methylate no product isolated i) methylene chloride isobutylamine 27 sodium methylate no product isolated.