CN103787929B - 一种d,l-磺苯乙酸的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种D,L-磺苯乙酸的拆分方法。本发明采用碱性拆分试剂与D,L-磺苯乙酸中的D(-)-磺苯乙酸进行结合，然后将所得产物进行酸化处理，得到D(-)-磺苯乙酸。本发明所采用方法拆分效果好，产品收率高，产品纯度高，工艺简单，生产周期短，生产条件温和，成本低，便于工业化生产。

Description

一种D,L-磺苯乙酸的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种外消旋化合物的拆分方法，具体涉及D,L-磺苯乙酸的拆分方法。
背景技术
磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具有光学活性的广谱半合成青霉素抗生素，对绿脓杆菌、变形杆菌等革兰阴性菌疗效显著，于1973年上市，1990年收入中国药典。磺苄西林钠存在D(-)型和L(+)型两种异构体，其中D(-)型异构体的抗菌活性是L(+)型异构体的4-8倍。目前临床中所用磺苄西林钠为D(-)型异构体和L(+)型异构体的混合物，其中D(-)型异构体平均占74.2%。它是通过磺苯乙酸酰化、缩合后，利用磺苄西林钠两种异构体对应的盐的溶解度不同来提高D(-)型异构体的比例，但该方法无法得到纯度较高的纯品D(-)型异构体。磺苄西林钠D(-)型异构体的比例提高，会使磺苄西林钠的抗菌活性增强，临床用药可减少剂量，因此具有较大的意义。
磺苯乙酸（全称：α-磺基苯乙酸或者2-磺基苯乙酸），分子式：C8H8O5S，是一种白色或淡黄色结晶性粉末，是制备磺苄西林钠的关键中间体，苯乙酸存在D(-)型和L(+)型两种异构体。因此，为得到纯度高的磺苄西林钠的D(-)型异构体，可首先对磺苯乙酸进行拆分。
目前已报道的磺苯乙酸的拆分工艺是：利用拆分试剂L(+)-赖氨酸盐酸盐与α-磺基苯乙酸结合得到两种对映体盐，利用两种盐的物理化学性质的不同，得到单一构型的对映体盐，然后将对映体盐溶解，利用离子交换树脂将对映体和拆分试剂吸附，从而达到分离的目的，最终得到D(-)-磺苯乙酸（夏莘强，王清福，潘翠娥. 合成青霉素Ⅰ.光性α-磺苄青霉素合成的改进. 中国抗生素杂志[J]，1981，6（1）23-24）。然而该方法采用离子交换树脂进行分离，工业生产成本较高，产率低，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种工艺简单，生产周期短，收率高，产品纯度高，生产成本低的D,L-磺苯乙酸的拆分方法。
本发明的技术方案是：一种D,L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，采用碱性拆分试剂与D,L-磺苯乙酸中的D(-)-磺苯乙酸进行结合，然后将所得产物进行酸化处理，得到D(-)-磺苯乙酸。
具体方法为：
（1）将碱性拆分试剂溶于有机溶剂Ⅰ中，搅拌至全溶，搅拌下加入D,L-磺苯乙酸，继续搅拌1-12h；反应完成后，降温至0-10℃，析晶1-24h，抽滤，将所得滤渣真空干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到有机溶剂Ⅱ中，搅拌，通入酸性气体，调pH至2-6；然后降温至0-5℃，静置2-5h，抽滤（滤渣是苯乙胺盐酸盐或苯乙胺碳酸盐等，在温度0-5℃时析出，降温和静置的原因都是为了使苯乙胺盐酸盐或苯乙胺碳酸盐等析出完全），将滤液蒸干，得到D(-)-磺苯乙酸。
本发明中，所用碱性拆分试剂为L(-)-马钱子碱、L(-)-麻黄碱、L(+)-对羟基苯甘氨酸或L(-)-α-苯乙胺，为提高产品收率，优选L(-)-α-苯乙胺；本发明中所选碱性拆分试剂可与D(-)-磺苯乙酸型进行反应，得到相对应的盐并析出，实现D(-)-磺苯乙酸和L(+)-磺苯乙酸两种构型的拆分，且拆分效果好。当碱性拆分试剂为L(-)-α-苯乙胺时，其反应化学方程式如下：
进一步地，为使碱性拆分试剂充分结合D,L-磺苯乙酸中的D(-)-磺苯乙酸，保证D(-)-磺苯乙酸反应完全转化成对应的盐，本发明步骤（1）中，以纯物质的摩尔比计，D,L-磺苯乙酸：碱性拆分试剂=1：1-3，经发明人长期试验摸索发现，最优为D,L-磺苯乙酸：碱性拆分试剂=1：1.05-1.1。
步骤（1）中为使反应完全，加入D,L-磺苯乙酸后继续搅拌1-12h，然后降温至0-10℃，在此温度范围内，中间产物a的溶解度降低，便于析出，且温度条件温和，便于操作控制；为使中间产物a充分析出，析晶时间控制在1-24h。
步骤（1）所述的有机溶剂Ⅰ为乙醇、二氯甲烷、二氧六环或四氢呋喃，在所选溶剂内，反应物碱性拆分试剂和D,L-磺苯乙酸反应完全。步骤（2）所用有机溶剂Ⅱ为四氢呋喃或乙醇，为降低成本，减少污染，优选乙醇。由于步骤（1）中所得中间产物a为盐，为使中间产物a充分酸化，转化成D(-)-磺苯乙酸，步骤（2）中通入酸性气体HCl气体或CO2气体，调pH至2-6，优选pH为4。
综上所述，本发明利用碱性拆分试剂与D,L-磺苯乙酸结合，对D,L-磺苯乙酸进行拆分，使D(-)-磺苯乙酸以盐的形式析出，实现与L(+)-磺苯乙酸的分离；然后将D(-)-磺苯乙酸对应盐通酸性气体进行酸化处理，得到D(-)-磺苯乙酸。该方法拆分效果好，产品收率高，产品纯度高，工艺简单，生产周期短，生产条件温和，成本低，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
（1）将30.30g L(-)-α-苯乙胺溶于100mL乙醇中，搅拌至全溶，搅拌下加入54.05g D,L-磺苯乙酸，继续搅拌3h；反应完成后，降温至5℃，析晶3h，抽滤，将所得滤渣干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到200mL乙醇中，搅拌，通入HCl气体，调pH至2；然后降温至0-5℃，静置3h，抽滤，将滤液蒸干，得到27.10g D(-)-磺苯乙酸，产率99.9%，[α]20 D=-23.8°（理论：-23.9°)。
实施例2
（1）将86.95g L(-)-马钱子碱溶于100mL二氯甲烷中，搅拌至全溶，搅拌下加入54.05g D,L-磺苯乙酸，继续搅拌1h；反应完成后，降温至0℃，析晶1h，抽滤，将所得滤渣干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到200mL乙醇中，搅拌，通入CO2气体，调pH至4，然后降温至0-5℃，静置3h，抽滤，将滤液蒸干，得到27.05g D(-)-磺苯乙酸，产率99.6%，[α]20 D =-23.5°（理论：-23.9°)。
实施例3
（1）将46.26g L(-)-麻黄碱溶于100mL二氧六环中，搅拌至全溶，搅拌下加入54.05g D,L-磺苯乙酸，继续搅拌12h；反应完成后，降温至10℃，析晶24h，抽滤，将所得滤渣干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到200mL乙醇中，搅拌，通入CO2气体，调pH至3；然后降温至0-5℃，静置3h，抽滤，将滤液蒸干，得到27.07g D(-)-磺苯乙酸，产率99.7%，[α]20 D =-23.2°（理论：-23.9°)。
实施例4
（1）将125.34g L(+)-对羟基苯甘氨酸溶于100mL四氢呋喃中，搅拌至全溶，搅拌下加入54.05g D,L-磺苯乙酸，继续搅拌3h；反应完成后，降温至10℃，析晶8h，抽滤，将所得滤渣干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到200mL乙醇中，搅拌，通入HCl气体，调pH至5；然后降温至0-5℃，静置3h，抽滤，将滤液蒸干，得到27.12g D(-)-磺苯乙酸，产率99.8%，[α]20 D =-23.7°（理论：-23.9°)。
实施例5
（1）将32.72g L(-)-α-苯乙胺溶于100mL二氧六环中，搅拌至全溶，搅拌下加入54.05g D,L-磺苯乙酸，继续搅拌7h；反应完成后，降温至9℃，析晶15h，抽滤，将所得滤渣干燥，得产物a；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到200mL乙醇中，搅拌，通入HCl气体，调pH至6；然后降温至0-5℃，静置3h，抽滤，将滤液蒸干，得到27.15g D(-)-磺苯乙酸，产率100.0%，[α]20 D =-23.9°（理论：-23.9°)。

Claims (3)

1.一种D,L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，采用碱性拆分试剂与D,L-磺苯乙酸中的D(-)-磺苯乙酸进行结合，然后将所得产物进行酸化处理，得到D(-)-磺苯乙酸；具体包括以下步骤：
（1）将碱性拆分试剂溶于有机溶剂Ⅰ中，搅拌至全溶，搅拌下加入D,L-磺苯乙酸，加完后继续搅拌1-12h；反应完成后，降温至0-10℃，析晶1-24h，抽滤，将所得滤渣真空干燥，得产物a；所述有机溶剂Ⅰ为乙醇、二氯甲烷、二氧六环或四氢呋喃；所述碱性拆分试剂为L(-)-马钱子碱、L(-)-麻黄碱、L(+)-对羟基苯甘氨酸或L(-)-α-苯乙胺；以摩尔比计，D,L-磺苯乙酸：碱性拆分试剂=1：1-3；
（2）将步骤（1）所得产物a加入到有机溶剂Ⅱ中，搅拌，通入酸性气体，调pH至2-6，然后降温至0-5℃，静置2-5h，抽滤，将滤液蒸干，得到D(-)-磺苯乙酸；所述有机溶剂Ⅱ为四氢呋喃或乙醇。
2.如权利要求1所述的D,L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，以摩尔比计，D,L-磺苯乙酸：碱性拆分试剂=1：1.05-1.1。
3.如权利要求1或2所述的D,L-磺苯乙酸的拆分方法，其特征是，所述步骤（2）中通入的酸性气体为HCl气体或CO2气体。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925362A (en) * 1972-05-22 1975-12-09 Takeda Chemical Industries Ltd {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof
WO1981003171A1 (fr) * 1980-05-08 1981-11-12 Hoechst France Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (alpha) par un groupe sulfo et leur procede de fabrication
CN102757367A (zh) * 2012-07-20 2012-10-31 上虞帝瑞云涛化工有限公司 一种混旋苯乙磺酸的拆分工艺
CN102924480A (zh) * 2012-11-15 2013-02-13 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法
CN103319502A (zh) * 2013-04-24 2013-09-25 济南康和医药科技有限公司 一种磺苄西林钠的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925362A (en) * 1972-05-22 1975-12-09 Takeda Chemical Industries Ltd {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof
WO1981003171A1 (fr) * 1980-05-08 1981-11-12 Hoechst France Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (alpha) par un groupe sulfo et leur procede de fabrication
CN102757367A (zh) * 2012-07-20 2012-10-31 上虞帝瑞云涛化工有限公司 一种混旋苯乙磺酸的拆分工艺
CN102924480A (zh) * 2012-11-15 2013-02-13 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法
CN103319502A (zh) * 2013-04-24 2013-09-25 济南康和医药科技有限公司 一种磺苄西林钠的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
头孢磺啶合成工艺的改进;钟妤等;《华西药学杂志》;20071231;第22卷(第2期);182-183 *
磺苄西林钠的合成工艺改进;向红琳等;《中国药科大学学报》;20071231;第38卷(第6期);496-498 *
董素音等.半合成青霉素的合成工艺.《大学生竞争情报意识与技能培养》.北京海洋出版社,2011, *

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