CN105646545A - 一种减少过敏反应的头孢美唑钠及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢美唑钠的制备方法,包括如下操作步骤:(1)以7-MAC为起始原料,与氰甲巯基乙酰氯反应得头孢美唑二苯甲酯;(2)步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应,得到头孢美唑酸的有机溶液;(3)配置浓度为5-20重量%的碳酸氢钠溶液,控温-5~10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌,控温,脱色,过滤冻干,即得头孢美唑钠。本发明头孢美唑钠的制备方法,所得产品具有纯度高、杂质含量低、稳定性好等优势,易于工业化生产,且在制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都有明显的改善。
Description
技术领域
本发明属药物合成技术领域,具体涉及一种头孢美唑钠的制备方法。
背景技术
头孢美唑钠,由日本三共制药株式会社开发研制,属于第二代头孢菌素类抗生素(结构式如下所示),1980年首次在日本上市,是一种广谱、高效、低毒的抗生素,对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用,对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。
头孢美唑钠的结构式
中国专利申请CN102127095A,公开了头孢美唑钠的制备方法,其将头孢美唑酸和异辛酸钠反应后,通过结晶、洗涤、干燥得到成品,该方法大量使用有机溶剂,且有关物质含量较高。
中国专利申请CN101787040A,公开的头孢美唑钠的制备方法,其将制备所得氰甲巯基乙酰氯与(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)反应,得头孢美唑苄酯,然后脱掉二苯甲基,加入头孢美唑酸的晶种,搅拌析晶得到头孢美唑酸,再在FeCl3/乙醚/CH2Cl2溶液中,与碳酸氢钠成盐、冻干得到头孢美唑钠,该方法的收率为58-62%。以冻干法得到头孢美唑钠,避免了有机溶剂的大量使用,但是该方法需经过头孢美唑酸的结晶、干燥环节,生产周期相对较长,且在头孢美唑酸溶液中加入碳酸氢钠,后冻干得到头孢美唑,所得产品纯度较低。中国专利申请CN104557978A,公开了一种头孢美唑钠的制备方法,其以7-MAC为起始原料,经与氰甲巯基乙酰氯反应得到头孢美唑二苯甲酯,然后脱去保护基,再成盐、冻干即得到头孢美唑钠成品。该方法所得头孢美唑钠成品中,其关键杂质头孢美唑内酯及5-巯甲基四氮唑的含量均较高。
2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证,获奖单位:中国药品生物制品研究所(现更名:中国食品药品检验研究院)。福安药业集团庆余堂制药有限公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”进行科技成果转化,以此对头孢类抗生素改进生产工艺,从而降低头孢类抗生素杂质,达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的。因此,本发明的发明人通过对现有技术的进一步研究,得到了一种制备头孢美唑钠的新方法,该制备方法所得产品具有纯度高、杂质含量更低、稳定性好等优势。
发明内容
本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法,其有效控制了成品中头孢美唑内酯及5-巯甲基四氮唑两个杂质的含量。
本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法,包括如下操作步骤:
(1)头孢美唑二苯甲酯的制备
以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)为起始原料,加入氯仿搅拌溶解;加入碱,滴加氰甲巯基乙酰氯,搅拌,反应得头孢美唑二苯甲酯;
(2)头孢美唑酸的制备
将步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应0.5-3小时,加入冷却至-10℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;
(3)头孢美唑钠的制备
配置浓度为5-20重量%的碳酸氢钠溶液,控温-15~-10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌,静置分层,取水层,加入活性炭搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠。
在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供的一种头孢美唑钠的制备方法,包括如下操作步骤:
(1)头孢美唑二苯甲酯的制备
以7-MAC为起始原料,加入氯仿搅拌溶解,冷却至-40~0℃,加入碱,滴加氰甲巯基乙酰氯,加毕,搅拌0.5-2h,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比为9:1:2)的混合液终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯;
(2)头孢美唑酸的制备
a)将二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝;
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚,控温0-5℃,加毕降温至-20~-25℃;
c)在-20~-25℃搅拌下加入步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯,反应0.5-3小时,加入冷却至-10℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;
(3)头孢美唑钠的制备
配置浓度为5-20重量%的碳酸氢钠溶液,控温-15~-10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌15-30min,静置分层,取水层,加入活性炭搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠。
本发明提供的头孢美唑钠的制备方法,其中,步骤(1)中,7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5。
本发明所述的头孢美唑钠的制备方法,其中,步骤(1)所述的碱为无机碱或有机碱,所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾;所述的有机碱选自吡啶、或4-二低级烷基取代的吡啶(例如二甲氨基吡啶、或二乙基吡啶),优选地,选自吡啶、或二甲氨基吡啶。
本发明所述的头孢美唑钠的制备方法,步骤(2)中所述三氯化铝的加入量,为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2.0-3.0倍。在本发明的优选实施方案中,本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法,包括如下步骤:
(1)头孢美唑二苯甲酯的制备
以7-MAC为起始原料,加入氯仿搅拌溶解,冷却至-15~0℃,加入吡啶,滴加氰甲巯基乙酰氯,1.5小时加毕,搅拌,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比9:1:2)的混合液终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯;这里,7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5;
(2)头孢美唑酸的制备
a)将二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝;
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚,控温-5℃,加毕降温至-20~-25℃;
c)在-20~-25℃搅拌下加入步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯,反应0.5-3小时,加入冷却至-10℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;这里,三氯化铝的加入量,为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2.-0-3.0倍;
(3)头孢美唑钠的制备
配置浓度为6重量%的碳酸氢钠溶液,控温-15~-10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌20min,静置分层,取水层,加入活性炭搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠。在本发明的实施方案中,所述浓盐酸是指浓度为36-38重量%的氯化氢水溶液,亦即市场上销售的浓盐酸。
与现有技术相比,本发明头孢美唑钠的制备方法,不仅所得头孢美唑二苯甲酯纯度高、外观成形性好,有利于工业操作和下一步反应;而且,在头孢美唑酸制备一步,省去了结晶和干燥环节,减少了大量的废溶剂以及高COD废水排放;在步骤(2)中,通过降低反应温度,使得所得产品中关键杂质的含量明显降低。在步骤(3)中,将所得的头孢美唑钠水溶液直接冻干,产品破坏情况远小于结晶法得到头孢美唑酸再用碱溶解冻干,极大提高了产品质量。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行进一步说明,对本领域的技术人员而言,下列实施例不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
在干燥洁净的三口瓶中,加入7-MAC50g,氯仿600ml搅拌溶解,冷却至-15℃,加入吡啶14g,滴加氰甲巯基乙酰氯18g,加毕,搅拌1小时,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(9:1:2)的混合液40ml终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯57.5g,摩尔收率94.7%,HPLC纯度99.35%。
头孢美唑二苯甲酯纯度检测条件(下同):用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g,加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(50∶50)为流动相;检测波长为214nm,Mz-2峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。检测方法:取供试品约25mg,精密称定,置50mL的容量瓶中,加乙腈溶解,在用流动相稀释至刻度摇匀即得。测定步骤:分别将等体积(20μl)的空白溶剂及供试品溶液注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按面积归一化法计算。
取800ml二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝45g,滴加苯甲醚115g,控温15-20℃,加毕降温至-20~-25℃;保温搅拌加入头孢美唑二苯甲酯50g,反应0.5小时,加入冷却至-15℃的丙酮:水:浓盐酸(重量比:8:8.2:1)的混合液50ml终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;
配置浓度为6重量%的碳酸氢钠溶液100g,控温-15~-12℃加入上步所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌20min,静置分层,取水层,加入活性炭4g搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝800g搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠33g,以7-MAC为起始原料计,总收率为73.6%,HPLC纯度99.5%。
头孢美唑钠纯度检测的条件与方法(同上):
实施例2
在干燥洁净的三口瓶中,加入7-MAC50g,加入氯仿600ml搅拌溶解,冷却至-15℃,加入二甲氨基吡啶10g,滴加氰甲巯基乙酰氯18g,加毕,搅拌1小时,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(9:1:2)的混合液45ml终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯58.1g,摩尔收率95.7%,HPLC纯度99.3%。
取800ml二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝45g,滴加苯甲醚115g,控温15-20℃,加毕降温至-20~-25℃;保温搅拌加入头孢美唑二苯甲酯50g,反应0.5小时,加入冷却至-15℃的丙酮:水:浓盐酸(重量比8:8.2:1)的混合液50ml终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;
配置浓度为6重量%的碳酸氢钠溶液100g,控温-15~13℃加入上步所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌20min,静置分层,取水层,加入活性炭4g搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝800g搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠33.2g,以7-MAC为起始原料计,总收率为74%,HPLC纯度99.6%。
实施例3、产品含量与关键杂质对比研究
分别取本发明实施例1、实施例2以及中国发明专利CN104557978A实施例1和2所得产品,参照药典标准对测定样品的含量药典标准中的关键杂质头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑进行检测,结果如下表所示:
结果表明,相比于对比文件,本发明所得头孢美唑钠产品中,关键杂质含量明显更低、且总杂远低于标准规定。
附:测定方法:取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,精密量取空白试液、供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中如显现杂质峰,量取各杂质峰面积,头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑按加校正因子的自身对照法进行计算,头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑的相对保留时间见下表。
结果计算:
式中:
A样内酯—供试品溶液中头孢美唑内酯峰面积
A对—对照溶液中主成分峰面积
A样四唑—供试品溶液中5-巯甲基四氮唑峰面积
A其它杂质—供试品溶液中除特定杂质外其他单个杂质的峰面积
A除内酯和四唑外总和—供试品溶液中除头孢美唑内酯和5-巯甲基四氮唑杂质峰面积的和
结果判定:头孢美唑内酯不得大于0.5%,5-巯甲基四氮唑不得大于0.5%,各杂质峰面积的和(头孢美唑内酯、5-巯甲基四氮唑均按照校正后的峰面积计算)不得大于2.0%。
实施例4注射用头孢美唑钠粉针剂的制备
将头孢美唑钠100g,按照每瓶1g有效成分进行分装,制备得到头孢美唑钠粉针剂。
Claims (9)
1.一种减少过敏反应的头孢美唑钠的制备方法,包括如下操作步骤:
(1)头孢美唑二苯甲酯的制备
以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)为起始原料,加入氯仿搅拌溶解;加入碱,滴加氰甲巯基乙酰氯,搅拌,反应得头孢美唑二苯甲酯;
(2)头孢美唑酸的制备
将步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应0.5-3小时,加入冷却至-10℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;
(3)头孢美唑钠的制备
配置浓度为5-20重量%的碳酸氢钠溶液,控温-15~-10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌,静置分层,取水层,加入活性炭搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠。
2.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)头孢美唑二苯甲酯的制备为:
以7-MAC为起始原料,加入氯仿搅拌溶解,冷却至-40~0℃,加入碱,滴加氰甲巯基乙酰氯,加毕,搅拌0.5-2h,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比为9:1:2)的混合液终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯。
3.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(2)头孢美唑酸的制备为:
a)将二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝;
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚,控温15-20℃,加毕降温至-20~-25℃;
c)在-20~-25℃搅拌下加入步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯,反应0.5-3小时,加入冷却至0℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用。
4.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法,其中,步骤(1)中,7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5。
5.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法,其中,步骤(1)所述的碱为无机碱或有机碱,所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾;所述的有机碱选自吡啶、或4-二低级烷基取代的吡啶。
6.如权利要求5所述的制备方法,其中,步骤(1)所述的碱为吡啶、或二甲氨基吡啶。
7.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法,其中,步骤(2)中所述三氯化铝的加入量,为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2.-0-3.0倍。
8.一种头孢美唑钠的制备方法,包括如下步骤:
(1)头孢美唑二苯甲酯的制备
以7-MAC为起始原料,加入氯仿搅拌溶解,冷却至-15~0℃,加入吡啶,滴加氰甲巯基乙酰氯,1.5小时加毕,搅拌,加入纯化水:氯化钠:浓盐酸(重量比9:1:2)的混合液终止反应,静置分层,取有机相,干燥,浓缩,得头孢美唑二苯甲酯;这里,7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5;
(2)头孢美唑酸的制备
a)将二氯甲烷降温至5-10℃,搅拌下加入三氯化铝;
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚,控温15-20℃,加毕降温至-20~-25℃;
c)在-20~-25℃搅拌下加入步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯,反应0.5-3小时,加入冷却至0℃以下的丙酮:水:浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应,分层,取有机相加入活性炭脱色1h,过滤,得头孢美唑酸的有机溶液,降温至0-5℃备用;这里,三氯化铝的加入量,为7-MAC摩尔数的3-3.5倍;苯甲醚的加入量为三氯化铝重量的2.-0-3.0倍;
(3)头孢美唑钠的制备
配置浓度为6重量%的碳酸氢钠溶液,控温-5~10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液,搅拌20min,静置分层,取水层,加入活性炭搅拌脱色,再控制0-5℃,加入中性氧化铝搅拌脱色,过滤,所得滤液冻干,即得头孢美唑钠。
9.一种减少过敏反应的头孢美唑钠的药物制剂,其特征在于,通过权利要求1-8所述任一方法制备减少过敏反应的头孢美唑钠,通过直接分装或与药学上可接受载体混合制备其制剂。
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