CN103073563B - 一种头孢替坦二钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明医药技术领域，具体涉及一种头孢替坦二钠的制备方法。该制备方法取头孢替坦酸经第一成盐后与硅胶混合，经第一过滤收集第一滤液，将所述第一滤液与EDTA和活性炭混合，经第二过滤收集第二滤液、成酸、结晶，经第三过滤、收集滤饼、洗涤，得到头孢替坦酸结晶；取头孢替坦酸结晶经第二成盐后与活性炭混合，经第四过滤收集第四滤液，除菌、冻干，即得。采用本发明提供方法制得的产品为白色、溶解后溶液的澄清度良好、残留溶剂种类少含量低、聚合物等有关物质含量低，所采用的工艺简单，原料易获得，适合用于大规模工业化生产。

Description

一种头孢替坦二钠的制备方法

技术领域

本发明医药技术领域，尤其涉及一种头孢替坦二钠的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠是一种抗生素，具有如式I所示的结构，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。FDA于1985年12月27日以新药批准（头孢替坦二钠无菌粉针注射剂）在美国上市。

式1

头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物（除头孢曲松外）相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。

头孢替坦酸由7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）和溴乙酰溴经过乙酰化反应、脱保护基反应、和4羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）缩合反应、结晶等步骤合成制备。传统工艺中，头孢替坦二钠合成的方法主要有三种：头孢替坦酸溶媒结晶法、头孢替坦酸溶媒结晶冻干法及头孢替坦酸成盐冻干法。

但是，以传统方法生产的头孢替坦二钠存在着质量问题，其中：溶媒结晶法或溶媒结晶冻干法生产的头孢替坦二钠存在溶液颜色较深、溶剂残留及有关物质含量高等问题；而成盐冻干法生产的头孢替坦二钠的颜色较深、澄清度较差、且聚合物含量高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种头孢替坦二钠的制备方法，以解决传统方法生产头孢替坦二钠时产品颜色深、澄清度较差、溶剂残留及有关物质含量高的问题。

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取头孢替坦酸经第一成盐后与硅胶混合，经第一过滤收集第一滤液，将所述第一滤液与EDTA和活性炭混合，经第二过滤收集第二滤液、成酸、结晶，经第三过滤、收集滤饼、洗涤，得到头孢替坦酸结晶；

步骤2：取头孢替坦酸结晶经第二成盐后与活性炭混合，经第四过滤收集第四滤液，除菌、冻干，即得。

优选地，步骤1中采用的硅胶与头孢替坦酸的质量比为0.44~0.55:1。

优选地，步骤1中EDTA与头孢替坦酸的质量比为4~6:900。

硅胶不溶于水和任何溶剂，化学性质稳定，是一种高活性吸附材料，可吸附头孢替坦二钠制备过程中的杂质；EDTA可除掉金属离子，改善样品的颜色。

优选地，步骤1中第一成盐和与硅胶混合之间还包括抽真空的步骤。

优选地，步骤2中第二成盐和与活性炭混合之间还包括抽真空的步骤。

优选地，与硅胶混合后搅拌60min，进行第一过滤。

优选地，进行第一过滤与收集第一滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液。

优选地，步骤1中与EDTA和活性炭混合后搅拌40min，进行第二过滤。

优选地，进行第二过滤与收集第二滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液。

优选地，步骤1中洗涤具体为用盐酸水溶液洗涤滤饼然后用注射用水洗涤滤饼。

优选地，步骤2中与活性炭混合后搅拌40min，进行第四过滤。

优选地，除菌采用精度为0.22μm的滤芯进行精滤。

优选地，第一成盐的pH值为4.5~6.5。

更优选地，第一成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值为4.5~6.5。

优选地，第二成盐的pH值为4.5~6.5。

更优选地，第二成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值至4.5~6.5。

优选地，成酸的pH值为1.0~2.5。

更优选地，成酸采用盐酸水溶液调节溶液的pH值为1.0~2.5。

优选地，头孢替坦酸的制备方法为：

步骤a：以二氯甲烷为溶剂，取7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，并与溴乙酰溴在N,N-二甲基苯胺存在条件下经酰胺化反应，并依次用冰水、饱和硫酸氢钾溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层、干燥，得到7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

步骤b：取7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与苯甲醚和三氟乙酸反应，用异丙醚结晶制得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

步骤c：以乙醇为溶剂，取7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，即得。

与现有技术相比，本发明将头孢替坦酸采用成盐冻干法制备头孢替坦二钠，在成盐过程中，采用EDTA对产品的颜色进行改善，并采用活性炭和硅胶对产品进行纯化，所得产品的颜色为白色、溶解后溶液的澄清度良好、残留溶剂种类少含量低、聚合物及有关物质含量低，生产的头孢替坦二钠质量良好；所采用的工艺简单，原料易获得，适合用于大规模工业化生产。检测结果表明：本发明提供的方法制备的产品完全符合头孢替坦二钠质量标准草案提供的标准。

附图说明

图1示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠红外吸收光谱图；

图2示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的低分辨质谱图；

图3示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的1H核磁共振谱图；

图4~5示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的1H核磁共振谱图放大谱；

图6示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的13C核磁共振谱图；

图7~8示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的13C核磁共振谱图放大谱；

图9示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的DEPT谱；

图10示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的13C-1H异核单量子关系谱；

图11示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的13C-1H异核单量子关系谱放大谱；

图12示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的远程13C-1H相关谱；

图13~15示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的远程13C-1H相关谱放大谱；

图16示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠中相关物质进行HPLC检测谱图；

图17示实施例5对照液中有关物质的HPLC检测谱图；

图18示实施例5四氮唑对照液的HPLC检测谱图；

图19示实施例5溶剂的HPLC检测谱图；

图20示头孢替坦二钠含量测定系统适用性HPLC试验谱图；

图21~22示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠含量HPLC测定图谱；

图23~24示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠含量HPLC测定图谱；

图25~26示实施例5中头孢替坦二钠含量对照品HPLC测定图谱；

图27~28示实施例5中头孢替坦二钠含量对照品HPLC测定图谱。

具体实施方式

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，首先，取头孢替坦酸经第一成盐后与硅胶混合，经第一过滤收集第一滤液，将所述第一滤液与EDTA和活性炭混合，经第二过滤收集第二滤液、成酸、结晶，经第三过滤、收集滤饼、洗涤，得到头孢替坦酸结晶；然后，取头孢替坦酸结晶经第二成盐后与活性炭混合，经第四过滤收集第四滤液，除菌、冻干，即得。

为了更好的除去杂质，步骤1中采用的硅胶与头孢替坦酸的质量比为0.44~0.55:1。

为了改善样品的颜色，步骤1中EDTA与头孢替坦酸的质量比为4~6:900。

硅胶不溶于水和任何溶剂，化学性质稳定，是一种高活性吸附材料，可吸附头孢替坦二钠制备过程中的杂质；EDTA是一种良好的配合剂，可除掉金属离子，改善样品的颜色。

除去系统中由于成盐产生的气体二氧化碳有助于反应进行，因此，在本发明一些实施例中，步骤1中第一成盐和与硅胶混合之间还包括抽真空的步骤。步骤2中第二成盐和与活性炭混合之间还包括抽真空的步骤。

为了更彻底的除去杂质，与硅胶混合后搅拌60min，进行第一过滤。

清洗滤饼可提高回收效率，因此，在本发明一些实施例中，进行第一过滤与收集第一滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液。

步骤1中与EDTA和活性炭混合后搅拌40min，进行第二过滤。

进行第二过滤与收集第二滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液，以提高回收效率。

为更彻底的去除杂质，步骤1中洗涤具体为用盐酸水溶液洗涤滤饼然后用注射用水洗涤滤饼。

搅拌可使溶液中的杂质更彻底的被活性炭吸附，因此，在本发明一些实施例中，步骤2中与活性炭混合后搅拌40min，进行第四过滤。

由于头孢替坦二钠易分解产生杂质，因此除菌不宜采用高温，在本发明一些实施例中，除菌采用精度为0.22μm的滤芯进行精滤。

通过调节pH值可使头孢替坦酸转化为盐，第一成盐的pH值为4.5~6.5。

为使头孢替坦酸更彻底的转化成头孢替坦盐，第一成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值为4.5~6.5。

为使头孢替坦酸更彻底的转化成头孢替坦二钠，第二成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值至4.5~6.5。

为使头孢替坦盐转化为头孢替坦酸，成酸的pH值为1.0~2.5。

为使头孢替坦盐更彻底的转化为头孢替坦酸，成酸采用盐酸水溶液调节溶液的pH值为1.0~2.5。

为了保证头孢替坦二钠的纯度，头孢替坦酸的制备方法为：

步骤a：以二氯甲烷为溶剂，取7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，并与溴乙酰溴在N,N-二甲基苯胺存在条件下经酰胺化反应，并依次用冰水、饱和硫酸氢钾溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层、干燥，得到7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

步骤b：取7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与苯甲醚和三氟乙酸反应，用异丙醚结晶制得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

步骤c：以乙醇为溶剂，取7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，即得。

本发明将头孢替坦酸采用成盐冻干法制备头孢替坦二钠，在成盐过程中，采用EDTA对产品的颜色进行改善，并采用活性炭和硅胶对产品进行纯化，所得产品的颜色为白色、溶解后溶液的澄清度良好、残留溶剂种类少含量低、聚合物及有关物质含量低，生产的头孢替坦二钠质量良好；所采用的工艺简单，原料易获得，适合用于大规模工业化生产。

本发明采用的原料和试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1头孢替坦酸的制备

将30.00kg的7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）加入到装有180L二氯甲烷的500L搪瓷反应釜中，搅拌30分钟使其溶解，降温至-20℃，加入10.5kgN，N-二甲基苯胺及16.5kg溴乙酰溴，反应1小时，反应液依次用30L冰水、30L饱和硫酸氢钾溶液、30L饱和碳酸氢钠溶液洗涤（每次洗涤时搅拌30分钟，静止30分钟），分层，二氯甲烷层用2kg无水硫酸钠干燥60分钟，滤液在40℃下减压干燥，回收溶剂，得残留油状物25.2kg，即为7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

取25kg的7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，在1000L搪瓷反应釜中加入250L二氯甲烷稀释，搅拌冷却至0℃,缓慢加入50L苯甲醚和50L三氟乙酸，继续搅拌反应30分钟；反应毕，55℃减压回收溶剂，向反应液加入250L异丙醚，继续搅拌冷却至0℃，有大量固体生成，0℃继续搅拌结晶1.5小时；过滤结晶液，滤饼用少量异丙醚洗涤；湿品经35℃减压干燥，得类白色固体11.3kg，即为7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

取11kg的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和30L乙醇置于300L搪瓷反应釜中，搅拌溶解，加入40L的4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）水溶液（含有CHMT7kg），反应温度控制在10℃以下，加入碳酸氢钠调节溶液的pH值至7，继续反应5小时，1℃条件下，滴加20L体积分数为8%的盐酸溶液，有固体析出，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冰水洗涤，35℃真空干燥8小时，得头孢替坦酸9.8Kg。

实施例2头孢替坦酸的制备

将30.00kg的7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）加入到装有300L二氯甲烷的500L搪瓷反应釜中，搅拌60分钟使其溶解，降温至-30℃，加入13.5kgN，N-二甲基苯胺及21.0kg溴乙酰溴，反应1小时，反应液依次用60L冰水、60L饱和硫酸氢钾溶液、60L饱和碳酸氢钠溶液洗涤（每次洗涤时搅拌30分钟，静止30分钟），分层，二氯甲烷层用4kg无水硫酸钠干燥60分钟，滤液在40℃下减压干燥，回收溶剂，得残留油状物25.4kg，即为7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

取25kg的7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，在1000L搪瓷反应釜中加入300L二氯甲烷稀释，搅拌冷却至0℃,缓慢加入80L苯甲醚和80L三氟乙酸，继续搅拌反应60分钟；反应毕，55℃减压回收溶剂，向反应液加入250L异丙醚，继续搅拌冷却至0℃，有大量固体生成，0℃继续搅拌结晶2小时；过滤结晶液，滤饼用少量异丙醚洗涤；湿品经35℃减压干燥，得类白色固体11.4kg，即为7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

取11.0kg的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和50L乙醇置于300L搪瓷反应釜中，搅拌溶解，加入40L的4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）水溶液（含有CHMT7kg），反应温度控制在10℃以下，加入碳酸氢钠调节溶液的pH值至9，继续反应5小时，5℃条件下，滴加23L体积分数为8%的盐酸溶液，有固体析出，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冰水洗涤，35℃真空干燥9小时，得头孢替坦酸10.1kg。

实施例3头孢替坦酸的制备

将30.00kg的7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）加入到装有240L二氯甲烷的500L搪瓷反应釜中，搅拌45分钟使其溶解，降温至-25℃，加入12.0kg的N，N-二甲基苯胺及18.75kg溴乙酰溴，反应1小时，反应液依次用45L冰水、45L饱和硫酸氢钾溶液、45L饱和碳酸氢钠溶液洗涤（每次洗涤时搅拌30分钟，静止30分钟），分层，二氯甲烷层用3kg无水硫酸钠干燥60分钟，滤液在40℃下减压干燥，回收溶剂，得残留油状物25.3kg，即为7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

取25kg的7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，在1000L搪瓷反应釜中加入275L二氯甲烷稀释，搅拌冷却至0℃，缓慢加入65L苯甲醚和65L三氟乙酸，继续搅拌反应45分钟；反应毕，55℃减压回收溶剂，向反应液加入275L异丙醚，继续搅拌冷却至0℃，有大量固体生成，0℃继续搅拌结晶1.75小时；过滤结晶液，滤饼用少量异丙醚洗涤；湿品经35℃减压干燥，得类白色固体11.3kg，即为7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

取11.0kg的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和40L乙醇置于300L搪瓷反应釜中，搅拌溶解，加入40L的4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）水溶液（含有CHMT7kg），反应温度控制在10℃以下，加入碳酸氢钠调节溶液的pH值至8，继续反应5小时，3℃条件下，滴加21.5L体积分数为8%的盐酸溶液，有固体析出，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冰水洗涤，35℃真空干燥9小时，得头孢替坦酸9.9kg。

实施例4头孢替坦二钠的制备

在300L搪瓷反应釜中加入90L注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1℃时加入本发明实施例1~3任意一项制备的头孢替坦酸，搅拌20分钟。逐量加入固体碳酸氢钠共2.5kg，调节溶液pH值为4.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入4kg硅胶，搅拌1小时，过滤，用冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。加入40g EDTA、800g活性炭，搅拌40分钟，过滤，用5L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。待滤液温度降至3℃时滴加6L体积分数为15%的盐酸溶液，结晶，当溶液的pH值为1.0时，过滤，用30L冷的体积分数为0.1%的盐酸溶液（1～3℃）洗涤滤饼，然后用30L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，把水分充分抽干，得湿品头孢替坦酸32kg。

然后，加入17L冷的注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1~3℃时加入替坦湿品酸30kg，搅拌成混悬液，逐量加入固体碳酸氢钠共加入2.0kg，调节溶液pH值至4.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入650g活性炭，搅拌40分钟，过滤出去活性炭，然后采用精度为0.22μm滤芯精滤，滤液装入冻干盘（药液厚度15~20mm）冻干，出料，头孢替坦二钠无菌原料药装入铝桶。

冻干工艺如下：

药液装盘期间冻干机板层温度保持在5℃，

实施例5头孢替坦二钠的制备

在300L搪瓷反应釜中加入90L注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1~3℃时加入本发明实施例1~3任意一项制备的头孢替坦酸，搅拌30分钟。逐量加入固体碳酸氢钠共3.0kg，调节溶液pH值为6.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入5kg硅胶，搅拌1小时，过滤，用冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。加入60g EDTA、1kg活性炭，搅拌40分钟，过滤，用10L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。待滤液温度降至5℃时滴加8L体积分数为15%的盐酸溶液，结晶，当溶液的pH值为2.5时，过滤，用50L冷的体积分数为0.1%的盐酸溶液（1~3℃）洗涤滤饼，然后用50L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，把水分充分抽干，得湿品头孢替坦酸32.2kg。

然后，加入40L冷的注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1~3℃时加入替坦湿品酸30kg，搅拌成混悬液，逐量加入固体碳酸氢钠共加入2.3kg，调节溶液pH值至6.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入700g活性炭，搅拌40分钟，过滤出去活性炭，然后采用精度为0.22μm的滤芯精滤，滤液装入冻干盘（药液厚度15~20mm）冻干，出料，头孢替坦二钠无菌原料药装入铝桶。

冻干工艺如下：

药液装盘期间冻干机板层温度保持在5℃，

实施例6头孢替坦二钠的制备

在300L搪瓷反应釜中加入90L注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1~3℃时加入本发明实施例1~3任意一项制备的头孢替坦酸，搅拌25分钟。逐量加入固体碳酸氢钠共2.75kg，调节溶液pH值为5.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入4.5kg硅胶，搅拌1小时，过滤，用冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。加入50g EDTA、900g活性炭，搅拌40分钟，过滤，用7.5L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，合并滤液。待滤液温度降至5℃时滴加7L体积分数为15%的盐酸溶液，结晶，当溶液的pH值为1.75时，过滤，用40L冷的体积分数为0.1%的盐酸溶液（1~3℃）洗涤滤饼，然后用40L冷的注射用水（1~3℃）洗涤滤饼，把水分充分抽干，得湿品头孢替坦酸32.1kg。

然后，加入29L冷的注射用水，开启冷却装置，待水温度降至1~3℃时加入替坦湿品酸30kg，搅拌成混悬液，逐量加入固体碳酸氢钠共加入2.15kg，调节溶液pH值至5.5，对反应体系抽真空除去溶液中的气体二氧化碳，待溶液pH稳定后，加入675g活性炭，搅拌40分钟，过滤出去活性炭，然后采用精度为0.22μm的滤芯精滤，滤液装入冻干盘（药液厚度15~20mm）冻干，出料，头孢替坦二钠无菌原料药装入铝桶。

冻干工艺如下：

药液装盘期间冻干机板层温度保持在5℃，

实施例7本发明提供的头孢替坦二钠的质量检测

采用常规方法，对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行了红外吸收光谱检测，结果如图1所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行低分辨质谱检测，结果如图2所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行1H核磁共振检测，结果如图3~5所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行13C核磁共振检测，结果如图6~8所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行DEPT检测，结果如图9所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行13C-1H异核单量子关系检测，结果如图10~11所示；对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠进行远程13C-1H相关检测，结果如图12~15所示；

采用摩尔浓度为0.1mol/L体积比为（1700:105:105:100）d磷酸溶液-甲醇-乙腈-冰醋酸混合液为流动相，体积比为5:5:90的甲醇-乙腈-水的混合液为溶剂，采用常规方法，对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠有关物质进行检测，检测结果如图16~19所示，其中，图16示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠中有关物质的检测谱图，头孢替坦二钠的出峰时间为6.584min，图17示对照液的检测谱图，图18示四氮唑对照液的检测谱图，图19示溶剂的检测谱图。

采用HPLC法对本发明提供的头孢替坦二钠的含量进行测定，其中系统适用性试验谱图如图20所示，图21~28示本发明实施例5提供的头孢替坦二钠含量测定图谱。

并且，根据头孢替坦二钠质量标准草案，对本发明实施例5提供的头孢替坦二钠的质量检测结果进行总结，结果如表1所示，各项检测结果符合该草案的规定，对本发明其他实施例提供的头孢替坦二钠的检测结果同样符合头孢替坦二钠质量标准草案的规定。

表1本发明实施例5提供的头孢替坦二钠检测结果

结论：本发明提供的头孢替坦二钠按头孢替坦二钠质量标准草案检验，结果符合规定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：取头孢替坦酸经第一成盐后与硅胶混合，经第一过滤收集第一滤液，将所述第一滤液与EDTA和活性炭混合，经第二过滤收集第二滤液、成酸、结晶，经第三过滤、收集滤饼、洗涤，得到头孢替坦酸结晶；所述硅胶与所述头孢替坦酸的质量比为0.44～0.55:1，所述EDTA与所述头孢替坦酸的质量比为4～6:900，所述第一成盐的pH值为4.5～6.5，所述成酸的pH值为1.0～2.5；

步骤2：取所述头孢替坦酸结晶经第二成盐后与活性炭混合，经第四过滤收集第四滤液，除菌、冻干，即得，所述第二成盐为用碳酸氢钠调节pH值至4.5～6.5。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述第一成盐和所述与硅胶混合之间还包括抽真空的步骤。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述第二成盐和所述与活性炭混合之间还包括抽真空的步骤。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述头孢替坦酸的制备方法为：

步骤a：以二氯甲烷为溶剂，取7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，并与溴乙酰溴在N,N-二甲基苯胺存在条件下经酰胺化反应，并依次用冰水、饱和硫酸氢钾溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层、干燥，得到7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

步骤b：取所述7β-溴乙酰胺基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与苯甲醚和三氟乙酸反应，用异丙醚结晶制得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

步骤c：以乙醇为溶剂，取所述7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，即得。