CN104031070B - 一种头孢米诺钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢米诺钠的合成方法，包括步骤为：以头孢米诺母核7-AMCA为原料进行酰化反应和脱羧基保护反应得到混合液，将所述混合液处理并缩合成头孢米诺酸，成盐不经分离中间体，一步合成头孢米诺钠。通过上述方式，本发明的头孢米诺钠的合成方法，该方法不经分离可一次完成多个反应步骤，连续操作可一次性得到无菌头孢米诺钠成品，以7-AMCA为起始原料计算总收率可达到90%，工艺路线较短，采用的反应试剂价格便宜，成本较低。

Description

一种头孢米诺钠的合成方法
技术领域
本发明涉及生物医药化工技术合成领域，特别是涉及一种头孢米诺钠的合成方法。
背景技术
头孢米诺钠是第三代广谱头孢抗生素，1987年由日本明治制药上市。头孢米诺钠的英文名称为CefminoxSodium，化学名称为(6R,7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，一般以七水合物结晶的形式存在，分子式为C16H20N7NaO7S3·7H2O，分子量为667.67，结构式为：
。
头孢米诺钠最早合成路线较长，以7-ACA为起始原料，要经过羧基保护、3-位侧链连接、7-位甲氧基取代、酰化、脱保护、缩合、成盐等多步反应而得。反应路线长，单元操作较多。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢米诺钠的合成方法，该合成方法工艺路线短、成本低。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢米诺钠的合成方法，包括步骤为：以头孢米诺母核7-AMCA为原料进行酰化反应和脱羧基保护反应得到混合液，将所述混合液处理并缩合成头孢米诺酸，再成盐得到头孢米诺钠，其中所述头孢米诺母核7-AMCA的结构为：，R为、、或。
在本发明一个较佳实施例中，所述酰化反应过程为5℃～-30℃下所述头孢米诺母核7-AMCA在缚酸剂的作用下与溴乙酰溴酰化反应。
在本发明一个较佳实施例中，所述酰化反应过程的温度为-5℃～-20℃，所述缚酸剂为N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述脱羧基保护反应过程为加入催化剂和苯甲醚后，在-20℃～-50℃下通入氯化氢气体水解脱羧基保护。
在本发明一个较佳实施例中，所述脱羧基保护反应过程的温度为-30℃～-40℃，所述催化剂为三甲基氯硅烷或三甲基碘硅烷。
在本发明一个较佳实施例中，所述混合液的处理过程为在10℃～35℃下加入碱调节所述混合液的pH值为5.0～8.5，分离水相，用乙酸乙酯反萃取并酸化得到产物，所述缩合过程为所述产物与D-半胱氨酸盐酸盐在-5℃～20℃下控制pH值为5.0～7.5进行缩合。
在本发明一个较佳实施例中，所述混合液的处理过程的温度为15℃～25℃，调节pH值为6.0～8.0，所述加入的碱为Na2CO3、NaHCO3、KHCO3或K2CO3中的一种或多种，所述缩合过程的温度为0℃～10℃，控制pH值为5.5～6.5。
在本发明一个较佳实施例中，所述成盐过程是所述头孢米诺酸中加入碳酸钠或醋酸钠成盐，加入异丙醇或乙醇析出。
本发明的有益效果是：本发明的头孢米诺钠的合成方法，该方法不经分离可一次完成多个反应步骤，连续操作可一次性得到无菌头孢米诺钠成品，以7-AMCA为起始原料计算总收率可达到90%，工艺路线较短，采用的反应试剂价格便宜，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
提供一种头孢米诺钠的合成方法，包括步骤为：
（1）在干燥的1000mL反应瓶中加入50g头孢米诺母核7-AMCA和500mL二氯甲烷，体系降温至-15±2℃后加入9g2-甲基吡啶，滴加20g溴乙酰溴保持反应1小时；
（2）反应完全后加入三甲基氯硅烷和苯甲醚，降温至-40℃后通入计量的氯化氢气体3小时，反应结束；
（3）升温至3±2℃，滴加Na2CO3饱和溶液，控制pH值为6.5±0.2，分层，水相转入另一1000ml三口瓶中，加入500ml乙酸乙酯，滴加质量分数为15%的盐酸溶液，调pH值至0.5，搅拌，静置分层，分出乙酸乙酯，往乙酸乙酯中滴加15gD-半胱氨酸盐酸盐水溶液，滴加三乙胺，控制pH值，搅拌反应2小时，反应结束后，分出乙酸乙酯，水相加入2g活性炭脱色30min，过滤，水相转移至1000mL三口瓶中；
（4）控制20±2℃，加入5g碳酸钠形成的水溶液，搅拌反应1小时后，滴加乙醇200Ml，加晶种，搅拌养晶2小时，降温0～5℃，养晶2小时，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥至水分合格，得白色结晶产品57.5g头孢米诺钠，收率为90.5%。
实施例二：
提供一种头孢米诺钠的合成方法，包括步骤为：
（1）在干燥的1000mL反应瓶中加入50g7-AMCA和800mL二氯甲烷，降温至-20±2℃，加入14gN,N-二甲苯胺，滴加20g溴乙酰溴，维持此温度反应1.5小时；
（2）反应结束，加入三甲基碘硅烷和苯甲醚，降温至-35℃，通入计量的氯化氢气体2小时；
（3）升温至0～5℃滴加K2CO3溶液，控制pH值至7.0±0.2，分层，水相转入另一1000mL三口瓶中，加入1000mL乙酸乙酯，滴加质量分数为15%的盐酸溶液，调pH值至0.8，搅拌，静置分层，分出乙酸乙酯往乙酸乙酯溶液中滴加14.5gD-半胱氨酸盐酸盐水溶液，滴加二乙胺，控制pH值，搅拌反应3小时，反应结束后分出乙酸乙酯，水相加入2g活性炭脱色1小时，过滤，水相转移至1000mL三口瓶中；
（4）控温25±2℃，加入8g醋酸钠形成的水溶液搅拌反应30min，滴加异丙醇300ml，加入晶种搅拌养晶2小时，降温至-5～0℃，结晶2小时，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥至水分合格，得产品58g头孢米诺钠，收率为91.2%。
本发明以市售产品头孢米诺钠母核7-AMCA作为原料，采用不经分离操作一次完成多个反应步骤，一次性得到头孢米诺钠成品，以7-AMCA为起始原料计算总收率可达到90%。本发明最大优势为四步单元反应连续操作，前两部反应在一个溶剂体系反应。特别是脱羧基保护，在催化剂存在的条件下只需通入干燥的氯化氢气体，不需常规脱羧基保护使用价格昂贵的三氟乙酸。中间不需要分离出中间体，工艺路线较短，成本较低，连续操作可一次性得到无菌头孢米诺钠成品。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种头孢米诺钠的合成方法，其特征在于，包括步骤为：以头孢米诺母核7-AMCA为原料进行酰化反应和脱羧基保护反应得到混合液，将所述混合液处理并缩合成头孢米诺酸，再成盐得到头孢米诺钠，其中所述头孢米诺母核7-AMCA的结构为：，R为、、或，其中所述脱羧基保护反应过程为加入催化剂和苯甲醚后，在-30℃～-40℃下通入氯化氢气体水解脱羧基保护，所述催化剂为三甲基氯硅烷或三甲基碘硅烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰化反应过程为5℃～-30℃下所述头孢米诺母核7-AMCA在缚酸剂的作用下与溴乙酰溴酰化反应。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酰化反应过程的温度为-5℃～-20℃，所述缚酸剂为N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合液的处理过程为在10℃～35℃下加入碱调节所述混合液的pH值为5.0～8.5，分离水相，用乙酸乙酯反萃取并酸化得到产物，所述缩合过程为所述产物与D-半胱氨酸盐酸盐在-5℃～20℃下控制pH值为5.0～7.5进行缩合。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述混合液的处理过程的温度为15℃～25℃，调节pH值为6.0～8.0，所述加入的碱为Na2CO3、NaHCO3、KHCO3或K2CO3中的一种或多种，所述缩合过程的温度为0℃～10℃，控制pH值为5.5～6.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述成盐过程是所述头孢米诺酸中加入碳酸钠或醋酸钠成盐，加入异丙醇或乙醇析出。
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