CN107602587A - 头孢米诺二钠盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢米诺二钠盐及其制备方法。所述头孢米诺二钠盐的制备方法包括如下步骤：(1‑1)提供头孢米诺水溶液：提供头孢米诺酸的水相溶液，作为头孢米诺水溶液；和/或，将头孢米诺一钠盐溶解于水中，得到头孢米诺水溶液；(2)向步骤(1)得到的水溶液加入pH调节剂，调节体系的pH值为8‑10，得到碱性水溶液；(3)将步骤(2)的碱性水溶液结晶，过滤得到头孢米诺二钠盐。本发明提供的头孢米诺二钠盐具有更好的水溶性、更接近人体正常pH值的，能够解决头孢米诺一钠盐直接使用时适应性差导致疼痛的问题。

Description

头孢米诺二钠盐及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及头孢米诺类药物的成盐方法，具体涉及头孢米诺二钠盐及其制备方法。

背景技术

头孢米诺(Cefminox)为头霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性质与第三代头孢菌素相近。常用的为头孢米诺一钠盐(meicelin)，其为白色或微黄白色结晶性粉末，溶于水。头孢米诺钠对链球菌(肠球菌除外)、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用。头霉素类有较强的抗β-内酰胺酶性能。头孢米诺钠对细菌细胞壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用；脂蛋白结构为革兰阴性菌所特有，因此头孢米诺钠对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。

头孢米诺一钠盐的溶解性不好，其5％水溶液的pH值为4.5～6.0，远低于人体正常的血液pH值，直接注射时由于对人体正常pH值的影响而导致其适应性不好，造成患者产生剧烈痛感。因此需要开发一种新的头孢米诺类药物来改变其溶解性和pH值，提高药物使用的方便性和安全性。

发明内容

本发明目的是提供一种新的头孢米诺类产品，来解决头孢米诺钠在注射过程中的溶解问题和pH值过低问题。

本发明的另一个目的是提供上述头孢米诺类产品的合成方法。

具体而言，本发明提供头孢米诺二钠盐，其分子式如下：

所述头孢米诺二钠盐的制备方法，包括如下步骤：

(1-1)提供头孢米诺水溶液

提供头孢米诺酸的水相溶液，作为头孢米诺水溶液；和/或，将头孢米诺一钠盐溶解于水中，得到头孢米诺水溶液；所述头孢米诺酸或头孢米诺一钠盐的分子式为：

其中，R为H或Na；

(2)向步骤(1)得到的头孢米诺水溶液加入pH调节剂，调节体系的pH值为8～10，得到碱性水溶液；

(3)将步骤(2)的碱性水溶液结晶，过滤得到头孢米诺二钠盐。

步骤(1-1)中，优选采用纯化水。具体可在40℃下将头孢米诺一钠盐溶解于水中。所述头孢米诺水溶液的浓度控制在0.20-0.30g/mL，优选0.25g/mL。

步骤(2)中，所述pH调节剂的种类没有特别限定，只要是任何在制药过程中允许引入的碱性物质均可使用，优选使用碳酸钠作为pH调节剂。

步骤(3)中，所述碱性水溶液结晶采用加入沉淀剂的方法实现，所述沉淀剂为丙酮，结晶温度控制在20-30℃，优选25℃，沉淀剂的用量为碱性水溶液体积的2.5-5倍，优选3倍。进一步优选在沉淀剂滴加完毕后在25℃下搅拌养晶10-30min、再在0℃下搅拌养晶10-30min。所述搅拌速率优选200-400r/min。

进一步地，所述方法还包括：

(1-2)在步骤(2)前对步骤(1)得到的水溶液脱色。

进一步地，所述方法还包括：(1-2)在步骤(2)前对步骤(1)得到的水溶液脱色，具体为将脱色剂加入步骤(1)的水溶液中，搅拌脱色后抽滤，并用纯化水洗涤滤饼。优选采用活性炭作为脱色剂，活性炭的用量为头孢米诺或头孢米诺一钠盐质量的5-20％、优选10％；脱色时间为20-60min、优选30min。

进一步地，所述方法还包括：(4)将步骤(3)得到的头孢米诺二钠盐洗涤、烘干。所述洗涤采用0℃的水:丙酮＝1:3的混合液为洗涤剂；所述烘干为20-60℃、优选40℃真空干燥。

本发明进一步涉及由前述制备方法制备得到的头孢米诺二钠盐，此产品具提高的头孢米诺二钠盐含量(药物纯度提高)，在医疗应用中能够最大限度地抑制药物不良反应、避免患者产生疼痛等副作用。

本发明的有益效果是，提供了一种新的头孢米诺二钠盐化合物，其具有更好的水溶性、更接近人体正常pH值的，能够解决头孢米诺酸或其一钠盐直接使用时适应性差导致的患者产生强烈痛感的问题。本发明进一步提供了所述头孢米诺二钠盐的制备方法，该方法操作简单，收率高，能够提高头孢米诺药物的使用便捷性和安全性。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例所示的头孢米诺二钠盐的制备方法如下：

(1-1)在40℃下，将22g头孢米诺一钠盐溶解于80mL纯化水中，得到头孢米诺水溶液；

(2)在25℃下，向步骤(1)得到的水溶液加入碳酸钠，调节体系的pH值为8.5，得到碱性水溶液；

(3)在25℃下，向步骤(3)的碱性水溶液中缓慢滴加300mL丙酮以结晶，随后在25℃下300r/min搅拌养晶20min、再在0℃下200r/min搅拌养晶30min，随后抽滤并回收晶体，得到头孢米诺二钠盐。

实施例2

本实施例所示的头孢米诺二钠盐的制备方法如下：

(1-1)在40℃下，将20g头孢米诺一钠盐溶解于80mL纯化水中，得到头孢米诺水溶液；

(1-2)向水溶液中加入2g活性炭，搅拌脱色30min，抽滤并以20mL纯化水洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并，得到水溶液；

(2)在25℃下，向步骤(1)得到的水溶液加入碳酸钠，调节体系的pH值为9，得到碱性水溶液；

(3)在25℃下，向步骤(3)的碱性水溶液中缓慢滴加300mL丙酮以结晶，随后在25℃下400r/min搅拌养晶30min、再在0℃下250r/min搅拌养晶30min，随后抽滤并回收晶体。

(4)将步骤(3)得到的粗产品用0℃的水:丙酮＝1:3的混合液洗涤，随后在40℃下真空烘干2h，得到头孢米诺二钠盐。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.头孢米诺二钠盐的制备方法，所述头孢米诺二钠盐的分子式如下

其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1-1)提供头孢米诺水溶液

提供头孢米诺酸的水相溶液，作为头孢米诺水溶液；和/或，将头孢米诺一钠盐溶解于水中，得到头孢米诺水溶液；

所述头孢米诺或头孢米诺一钠盐的分子式为：

其中，R为H或Na；

(2)向步骤(1)得到的水溶液加入pH调节剂，调节体系的pH值为8-10，得到碱性水溶液；

(3)将步骤(2)的碱性水溶液结晶，过滤得到头孢米诺二钠盐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中采用纯化水。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中，所述水溶液的浓度为0.20-0.30g/mL，优选0.25g/mL。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述pH调节剂为碳酸钠。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性水溶液结晶采用加入沉淀剂的方法实现，所述沉淀剂为丙酮。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在沉淀剂滴加完毕后在25℃下搅拌养晶10-30min、再在0℃下搅拌养晶10-30min。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速率为200-400r/min。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：

(1-2)在步骤(2)前对步骤(1)得到的水溶液脱色。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：(4)将步骤(3)得到的头孢米诺二钠盐洗涤、烘干。

10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的头孢米诺二钠盐。