CN103275069A - 西地尼布的制备方法 - Google Patents
西地尼布的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103275069A CN103275069A CN201310193992XA CN201310193992A CN103275069A CN 103275069 A CN103275069 A CN 103275069A CN 201310193992X A CN201310193992X A CN 201310193992XA CN 201310193992 A CN201310193992 A CN 201310193992A CN 103275069 A CN103275069 A CN 103275069A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- cloth
- buddhist nun
- ground
- west
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 29
- UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical class OC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1F UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 (dimethylamino) phosphorus hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明揭示了一种西地尼布的制备方法，其包括如下步骤：6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得西地尼布(I)。与现有技术相比，该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种西地尼布的制备方法。
背景技术
西地尼布(Cediranib)是阿斯利康公司正在开发的一种可能用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2010年3月阿斯利康宣布西地尼布在和贝伐单抗分别、联合化疗用于转移性结直肠癌的直接比较临床研究中未能达到主要终点。目前，西地尼布针对其它如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。
西地尼布的化学名为：化学名为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉。
专利第WO2000/47212号、第WO2006117552号和第CN102603718号报道了西地尼布的合成方法。该方法采用苄基保护的氯代喹唑啉母核(IV)与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)反应生成中间体(V)，该中间体(V)再通过脱苄基和醚化等7-位的官能团转化制得西地尼布(I)。
专利第WO2000/47212号和第WO2008053221号报道了西地尼布合成的另一种方法。与上述方法不同的是，先进行7-位侧链的官能团转化，制得西地尼布前体酮(II)，该化合物(II)再通过氯化后与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)反应生成西地尼布(I)。
考察目前西地尼布的制备方法，尽管第二种方法省去了羟基保护及脱保护的步骤，但喹唑啉母核与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)的缩合均需要通过氯化来实现。由于氯化反应涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，有时还要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的西地尼布(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的西地尼布的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种西地尼布(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得西地尼布(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
缩合反应的原料6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选80-90℃。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的西地尼布的制备方法，通过缩合剂的应用，使得西地尼布前体酮6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)进行一步缩合反应即可得到目标化合物，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使西地尼布的生产更加可控，产品质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)的制备可参见《Journal of Medicinal Chemistry》2003年第46卷第47期第4910页和《中国医药工业杂志》2013年第43卷第10期第810页对此的描述。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)(2.48g，15mmol)和氢化钠(0.37g，15mmol)，升温至80℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体西地尼布(I)3.68g，收率为81.8％。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)(2.48g，15mmol)和氢化钠(0.37g，15mmol)，升温至80℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体西地尼布(I)3.56g，收率为79.1％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)(2.48g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体西地尼布(I)2.80g，收率为62.2％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种西地尼布(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得所述西地尼布(I)。
2.根据权利要求1所述西地尼布的制备方法，其特征在于缩合反应的原料6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)的投料摩尔比为1∶1-2。
3.根据权利要求1所述西地尼布的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1所述西地尼布的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1所述西地尼布的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
6.根据权利要求1所述西地尼布的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310193992.XA CN103275069B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 西地尼布的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310193992.XA CN103275069B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 西地尼布的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103275069A true CN103275069A (zh) | 2013-09-04 |
| CN103275069B CN103275069B (zh) | 2015-03-11 |
Family
ID=49057714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310193992.XA Expired - Fee Related CN103275069B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 西地尼布的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103275069B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831729A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种西地尼布的纯化方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1597667A (zh) * | 1999-02-10 | 2005-03-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| WO2008053221A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Astrazeneca Ab | Process for preparing indol- 5 -oxy- quinazoline derivatives and intermediates |
| CN102321032A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-18 | 上海长林化学科技有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
-
2013
- 2013-05-22 CN CN201310193992.XA patent/CN103275069B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1597667A (zh) * | 1999-02-10 | 2005-03-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| WO2008053221A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Astrazeneca Ab | Process for preparing indol- 5 -oxy- quinazoline derivatives and intermediates |
| CN102321032A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-18 | 上海长林化学科技有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831729A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种西地尼布的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103275069B (zh) | 2015-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104109149A (zh) | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| CN110372598A (zh) | 一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法 | |
| CN103288808B (zh) | 一种阿法替尼的制备方法 | |
| CN103172636B (zh) | 吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN103242303A (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
| CN103288804A (zh) | 一种尼洛替尼的制备方法 | |
| CN103288758B (zh) | 一种达克米替尼的制备方法 | |
| CN105001169A (zh) | 一种3-氨基喹喔啉-2(1h)-酮类化合物的合成方法 | |
| CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
| CN103265482A (zh) | 博舒替尼的制备方法 | |
| CN103275069A (zh) | 西地尼布的制备方法 | |
| CN103351386B (zh) | 一种盐酸阿扎司琼的合成方法 | |
| CN103974945A (zh) | 用于制备神经氨酸衍生物的方法 | |
| CN103275072A (zh) | 塞卡替尼的制备方法 | |
| CN103304535B (zh) | 叠氮化合物及其制备方法 | |
| CN103275020A (zh) | 厄洛替尼的制备方法 | |
| CN104710413A (zh) | 二马来酸阿法替尼的制备方法 | |
| CN108129430A (zh) | 一种立他司特中间体的合成方法 | |
| CN101798294A (zh) | 一种抗肿瘤药物中间体10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的制备方法 | |
| CN103012328B (zh) | 一种制备第二代紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel的方法 | |
| CN103665104B (zh) | 一种mmaf中间体五肽的合成方法 | |
| CN103435598B (zh) | 巴拉塞替的制备方法 | |
| CN104211712A (zh) | 含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN103265529A (zh) | 凡德他尼的制备方法 | |
| CN103242302B (zh) | 拉帕替尼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191223 Address after: 064400 floor 2, no.25-8, Jinshui Haoting community, Yongshun sub district office, Qian'an City, Tangshan City, Hebei Province Patentee after: Qian'an Huayun intellectual property service center Address before: 215000 Jiangsu Province, Suzhou City Industrial Park Commercial Plaza Building 1 room 1305 Lianfeng Co-patentee before: Xu Xuenong Patentee before: SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150311 |