CN101798294A - 一种抗肿瘤药物中间体10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的制备方法 - Google Patents
一种抗肿瘤药物中间体10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种抗肿瘤药物中间体的制备方法，即用三尖杉宁碱合成紫杉醇及多烯紫杉醇的半合成前体-10-DABIII的方法。三尖杉宁碱的醇溶液与水合肼接触，将其转化成10-DABIII。所述方法可除去三尖杉宁碱的C-10和C-13酯官能团，具有建好的选择性。将合成产物用硅胶柱层析分离，以石油醚-丙酮(3∶1)为洗脱剂，得到10-DABIII主段，再将该主段进行二次重结晶，得到高纯度的10-DABIII。其中一次结晶系统为丙酮-石油醚或正己烷；二次结晶系统为氯仿-甲醇-正己烷或者石油醚或其他小极性溶剂。三尖杉宁碱可从红豆杉属植物中分离得到，或紫杉醇提取过程中产生的副产物。本发明具有反应条件温和，产物纯度收率较高等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤药物中间体的制备方法，具体涉及10-去乙酰基巴卡亭III(10-DABIII)，即用三尖杉宁碱合成紫杉醇及多烯紫杉醇的前体10-DABIII的制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是红豆杉属植物树皮或者针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物。已批准将紫杉醇用于一些不同种类肿瘤的化疗，包括顽固性卵巢癌和转移性乳房癌。临床试验包括肺、头、颈及其它癌症，表明紫杉醇具有有力的抗白血病和肿瘤抑制活性，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。目前，紫杉醇主要来源于红豆杉属植物的树皮，其含量极低，仅为0.008％-0.01％。全世界每年需要紫杉醇大约500kg，则需毁掉至少500万棵红豆杉。世界各国和我国都已立法并加大力度保护红豆杉属植物，因此靠剥树皮提取紫杉醇已经受到法律上的限制。由于肿瘤病的不断增加，临床治疗又需要大量紫杉醇，因此产生矛盾。因而人们长期以来一直在研究获取紫杉醇的其他途径。概括起来，大致有以下四种途径：①全合成：紫杉醇结构复杂，母核中有9个手性中心，侧链有2个手性中心，因此应有2048个非对应异构体，它的合成对有机化学家是一种挑战。虽然经过20多年的努力全合成也成功了，并具有很重要的学术价值，但是由于合成路线复杂、步骤烦琐，大约有30多步，因此目前用全合成的方法提供药源不太可能。②组织培养：该方法是一个有前途的方法。但总的来说，组织培养法还处于研究发展阶段，要是实现工业生产关键在于想办法提高细胞产率。③真菌发酵：在附生于红豆杉树皮真菌中发现紫杉醇，是近年来紫杉醇研究的重要进展。就目前的技术水平而言，从真菌培养液中只能获得纳克级的紫杉醇，若要达到商业生产，必须达到毫克级水平。因此若干问题尚需解决。④半合成方法：紫杉醇的半合成主要是将红豆杉植物中的紫杉烷成分进行改造，得到紫杉醇或具有生物活性的紫杉醇衍生物。较为成功的是以10-deacetylbaccatin III(又简称“10-DABIII”)为前体进行的紫杉醇半合成。
10-deacetylbaccatin III在多种红豆杉植物的可再生枝叶中含量较高，具有紫杉烷的基本母核，做为半合成前体是非常适合的。三尖杉宁碱为分离紫杉醇的主要副产物之一，其结构母核与10-DABIII相似，该项目致力于将三尖杉宁碱转化为10-DABIH，进而为合成紫杉醇及多烯紫杉醇提供原料。三尖杉宁碱、10-DABIII、及紫杉醇的结构如下：
选择性水解存在与紫杉醇中的各种酯基，只有很少报道。Magri等人报道用四丁基铝硼氢选择还原紫杉醇侧链C-13的断裂(Journal of OrgnicChemistry，1986，51，3239-3242)。Carver等人的美国专利5,202,448和5,256,801报道：在路易斯酸存在下，用硼氢还原盐，将部分纯化的紫杉烷混合物转化成浆果赤霉素III和10-DABIII。
三个研究小组已完成在C-2的苯甲酸酯基的选择性水解。在Chen等人的一种方法中7，3-二保护的浆果赤酶素III与Red-Al提供相应的2-去苯甲酸酯化衍生物，收率78％(Bloorg.med.Chem.lett.1994，4，479-482)。在另一种方法中，Chaudhary等人报道，2′，7-双保护的紫杉醇，用氢氧化纳，在相转移条件下，以中等收率形成相应的2-去苯甲酸酯化衍生物(J，Am.Chem.Soc.，1994，116，4097).在第三种方法中，Datta等人报道，用四丁氧钾作为碱，在C-2和C-4浆果赤霉素III衍生物的选择性去酯化，收率分别为69％和58％(J.Org.Chem，1994，59，4689-4690)。
Appurba Datta，Michael Hepperle和Gunda I.Georg也在文献(J.Org.Chem，1956，60，761-3)中报道，通过肼解，除去纯三尖杉宁碱(cephalomannine)和紫杉醇的C-10和C-13酯官能团的选择性去酯化方法。在温和的条件下，用氨和肼除去酯基，其中乙酸酯基优于苯甲酯基先被打断，即乙酸酯基先被肼解掉。Appurba Datta，Michael Hepperle和Gunda I.Georg报道：紫杉醇在95％乙醇中的溶液，用肼-水合物(一水合肼)在室温处理2个小时，得到作为唯一得到产物的10-DABIII。10-DABIII产物是通过紫杉醇在C-10和C-13酯键的肼解而形成。
Appurba Datta，Michael Hepperle和Gunda I.Georg将这放映扩展到国家癌症研究所的主要是有微量杂质的紫杉醇和三尖杉宁碱混合物，在与肼-水合物在95％乙醇溶液中的反应，PH大约在10，这样，类似于其它碱性亲和试剂，强碱肼-水合物对打断酯基是有用的。
Madhavi C.Chander和，James D.Mcchesney发明了专利02815596.3，通过选择性肼解多种紫杉烷制备10-DABIII的有效方法。该方法可通过使生物质提取物与溶剂和水合肼的混合物接触而用于从生物质提取物制造10-DABIII.
肼解对于紫杉烷中的酯键具有很高的选择性，可获得10-DAB为半合成紫杉醇提供原料，可以充分利用资源，具有很好的开发前景。但目前的制备方法，所得产品的得率及纯度均较低，且反应条件苛刻，不适合工业化生成。
发明内容
为了克服目前制备方法中，所得产品10-DABIII得率和纯度较低，反应条件苛刻的缺点，本发明对该制备方法进行了改进。
本发明以三尖杉宁碱为原料，三尖杉宁碱为分离紫杉醇的主要副产物之一，其可在分离紫杉醇过程中获得。本发明利用肼解反应生成出多烯紫杉醇(Docetaxel)或紫杉醇(Paclitaxel)及其类似物的中间体10-DABIII，该方法所得产品的含量较高。
10-DABIII半合成路线如下：
本发明的制备步骤如下：
1)将三尖杉宁碱加入极性有机溶剂使之溶解，加入水合肼，于30℃室温下搅拌1.5小时；
2)再加入饱和氯化铵溶液，终止反应，搅拌反应液3h；
3)将反应液用乙酸乙酯萃取3次，得到的乙酸乙酯萃取液再用饱和食盐水萃取1次，得乙酸乙酯萃取液；
4)将乙酸乙酯萃取液浓缩，干燥，，得到反应产物。
5)将反应产物进行纯化。
所述极性有机溶剂为甲醇或乙醇。
所用的极性有机溶剂体积和三尖杉宁碱的质量比为8-15∶1，优选9.5-10.5∶1。所用水合肼的纯度大于80％，所用体积量与三尖杉宁碱质量比，为1∶1-20∶1，优选13.0∶1-13.5∶1。
所用的饱和氯化铵溶液的量，按体积计为三尖杉宁碱质量的12-18倍，优选14-16倍。
反应物纯化过程如下：
1)将反应产物上硅胶柱层析，得到洗脱液；
2)将洗脱样品，用有机溶剂进行重结晶；
3)将重结晶产物，用有机溶剂进行再次重结晶；
步骤1)中柱层析的条件如下：将反应产物吸附在硅胶上，其中硅胶的质量为反应产物的2倍，柱层析中空白硅胶的质量为反应产物的5倍，采用石油醚和丙酮混合溶剂洗脱，其比例为3∶1.
步骤2)中将洗脱样品用少量的丙酮溶解后，再不断往丙酮中加入热的小极性溶剂至溶液中有固体物析出为止；静置24h，过滤。
步骤2)中所用丙酮的量为结晶样品重量的8-13倍。所用的小极性溶剂为石油醚、正己烷或环己烷。结晶温度为60℃，在-10-20℃下静置。
步骤3)中，用10-12倍量的氯仿甲醇1∶1-10∶1混和溶剂，在60℃回流提取，样品完全溶解之后加入热的小极性溶剂至结晶产物完全溶解，在-10-20℃静置24h，过滤，样品干燥，用HPLC检测10-DAB含量，即得峰含量大于98％的10-DAB III。所用的小极性的溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷。
得到的10-DAB III，可用HPLC检测，检测条件为：检测波长：227nm；色谱柱：5-氟苯基柱(4.6×250nm)；洗脱系统：乙腈-水梯度洗脱。
乙腈-水洗脱梯度按下表进行：
本发明具有反应条件温和，产物纯度收率较高等特点。
附图说明
图1合成产物分离路线图
图210-DABHI对照品液相色谱图
图3实施例1产品液相色谱图
图4实施例2产品液相色谱图
图5实施例3产品液相色谱图
具体实施方式
实施例一：
本发明所用的三尖杉宁碱可从红豆杉属植物中分离得到，或在紫杉醇提取过程中产生的副产物。
取三尖杉宁碱10g溶于甲醇100ml，加132ml 80％水合肼于30℃搅拌1.5小时，加饱和氯化铵水溶液150ml，于30℃搅拌3小时，加乙酸乙酯382ml，搅拌，静置2小时，分层，取有机层，水层再分别用382ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用382ml饱和食盐水萃取一次，得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，浓缩物经200-300目硅胶色谱柱纯化，用石油醚-丙酮(v∶v＝3∶1)洗脱，得到10-DABIII主要部位，在60℃将该部位用120ml丙酮加热溶解，之后加入石油醚至有结晶析出，静置24小时，过滤，滤饼用90ml氯仿-甲醇(2∶1)于60℃下加热溶解，之后加入石油醚至有结晶析出，静置24小时，过滤，得到10-DABIII 6g，含量98.89％。
实施例二：
取三尖杉宁碱10g溶于乙醇150ml加130ml 80％水合肼，于30℃搅拌1.5小时，加饱和氯化铵水溶液150ml，于30℃搅拌3小时，加等体积乙酸乙酯，搅拌，静置2小时，分层，取有机层，水层再分别用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用432ml饱和食盐水萃取一次，得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，浓缩物经200-300目硅胶色谱柱纯化，用石油醚-丙酮(v∶v＝3∶1)洗脱，得到10-DABIH主要部位，在60℃将该部位用120ml丙酮加热溶解，之后加入正己烷至有结晶析出，静置24小时，过滤，滤饼用95ml氯仿甲醇(4∶1)于60℃下加热溶解，之后加入正己烷至有结晶析出，静置24小时，过滤，得到10-DABIII 5.6g，含量98.47％。
实施例三.：
取三尖杉宁碱10g溶于乙醇120ml加135ml 80％水合肼，于30℃搅拌1.5小时，加饱和氯化铵水溶液150ml，于30℃搅拌3小时，加等体积乙酸乙酯，搅拌，静置2小时，分层，取有机层，水层再分别用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用402ml饱和食盐水萃取一次，得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，浓缩物经200-300目硅胶色谱柱纯化，用石油醚-丙酮(v∶v＝3∶1)洗脱，得到I0-DABIII主要部位，在60℃将该部位用120ml丙酮加热溶解，之后加入环己烷至有结晶析出，静置24小时，过滤，滤饼用82ml氯仿甲醇(1∶1)于60℃下加热溶解，之后加入环己烷至有结晶析出，静置24小时，过滤，得到10-DABIII 5.5g，含量98.66％。
Claims (21)
1.一种抗肿瘤药物中间体10-去乙酰基巴卡亭III的制备方法，其特征在于，其制备步骤如下：
1)将三尖杉宁碱加入极性有机溶剂使之溶解，加入水合肼，于30℃室温下搅拌1.5小时；
2)再加入饱和氯化铵溶液，终止反应，搅拌反应液3h；
3)将反应液用乙酸乙酯萃取3次，得到的乙酸乙酯萃取液再用饱和食盐水萃取1次，得乙酸乙酯萃取液；
4)将乙酸乙酯萃取液浓缩，干燥，得到反应产物；
5)将反应产物进行纯化。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的极性有机溶剂为甲醇或乙醇。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的极性有机溶剂体积和三尖杉宁碱的质量比为8-15∶1。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的极性有机溶剂体积和三尖杉宁碱的质量比为9.5-10.5∶1。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用水合肼的纯度大于80％，所用水合肼的量，按体积计为三尖杉宁碱质量的1-20倍。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用水合肼的纯度大于80％，所用水合肼的量，按体积计为三尖杉宁碱质量的13.0-13.5倍。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的饱和氯化铵溶液的量，按体积计为三尖杉宁碱质量的12-18倍。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的饱和氯化铵溶液的量，按体积计为三尖杉宁碱质量的14-16倍。
9.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于将反应产物进行纯化：
1)将反应产物上硅胶柱层析，得到洗脱液；
2)将洗脱样品，用有机溶剂进行重结晶；
3)将重结晶产物，用有机溶剂进行再次重结晶。
10.按照权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤1)中柱层析的条件如下：
将反应产物吸附在硅胶上，其中硅胶的质量为反应产物的2倍，柱层析中空白硅胶的质量为反应产物的5倍，采用石油醚和丙酮混合溶剂洗脱。
11.按照权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤2)中将洗脱样品用少量的丙酮溶解后，再加入热的小极性溶剂；静置24h，过滤。
12.按照权利要求9所述的方法，其特征在于步骤2)所用丙酮的量为结晶样品重量的8-13倍。
13.按照权利要求11所述的方法，其特征在于步骤2)中所用的小极性溶剂为石油醚、正己烷或环己烷。
14.按照权利要求9所述的方法，其特征在于步骤2)中不断往丙酮溶液中滴加热的小极性溶剂至溶液中有固体物析出为止。
15.按照权利要求9所述的方法，其特征在于步骤2)的结晶温度为60℃，在-10-20℃下静置。
16.按照权利要求9所述的方法，其特征在于步骤3)中，用10-12倍量的氯仿甲醇混和溶剂，在60℃回流提取，样品完全溶解之后加入热的小极性溶剂至有结晶物析出，在-10-20℃静置24h，过滤，样品干燥，用HPLC检测10-DAB含量，即得峰含量大于98％的10-DAB III。
17.按照权利要求9所述的方法，其特征在于步骤3)中，所用氯仿甲醇混和溶剂的比例为氯仿∶甲醇＝1∶1-10∶1。
18.按照权利要求10所述的方法，其特征在于：所用石油醚-丙酮的比例是3∶1。
19.按照权利要求16所述的方法，其特征在于所用的小极性的溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷。
20.按照权利要求16所述的方法，其特征在于：得到的10-DAB III，可用HPLC检测，检测条件为：检测波长：227nm；色谱柱：5-氟苯基柱4.6×250nm；洗脱系统：乙腈-水梯度洗脱。
21.按照权利要求20所述的方法，其特征在于：乙腈-水洗脱梯度按下表进行：
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