CN103497207B - 比阿培南b型结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及比阿培南B型结晶，具体地说，本发明涉及比阿培南无水物的B型结晶，制备该结晶的方法，含有比阿培南B型结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。该结晶不含水及任何其它的溶剂，具有优良的稳定性，易于制备，残留溶剂少。其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?处有衍射峰。

Description

比阿培南B型结晶
本申请是申请日为2011年1月29日，申请号为201110036597.1，发明名称为“比阿培南B型结晶”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化合物结晶，具体来说，本发明涉及比阿培南B型结晶。本发明还涉及比阿培南B型结晶的制备方法，含有比阿培南B型结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。
背景技术
比阿培南（Biapenem）具有如Ⅰ所示的结构式，化学名为6-[[(4R, 5S, 6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6, 7-双氢-5H-哌唑酮[1, 2-a] [1, 2, 4]三氮杂-4-内盐，是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧菌及厌氧菌均有良好的杀菌作用；对人DHP-I稳定，无须和DHP-I抑制剂联合用药，且对β-内酰胺酶稳定；药物动力学性质优良，毒性低，耐受性好，不良反应率低。
专利EP 0289801B1公开了一种比阿培南针状晶体的晶型。
专利EP 0533149A1公开了一种低压冻干从水溶液中获得比阿培南结晶的方法。
发明内容
本发明的一个方面在于提供了比阿培南的新结晶形式，在下文中称为比阿培南B型结晶，该结晶不含水及任何其它的溶剂，具有优良的稳定性，易于制备，残留溶剂少。
本发明的比阿培南B型结晶XRD（X-射线粉末衍射）光谱用晶面距d值表示在约9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å处有衍射峰，典型地在约9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å、4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å、3.2778Å处有衍射峰，进一步典型地在约9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å、4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å、3.7131Å、3.6479Å、3.4244Å 、3.2778Å、3.1500Å、2.9987Å处有衍射峰，更进一步典型地在约9.7716Å、7.4033Å、6.5232Å、5.9153Å、5.6628Å、5.4378Å、4.9121Å、4.7623Å、4.3934Å、4.2856Å、4.0100Å、3.7131Å、3.6479Å、3.4244Å 、3.2778Å、3.1500Å、3.0683Å、2.9987Å、2.9322Å、2.8372Å、2.6292Å、2.5408Å、2.1491Å处有衍射峰。
需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和/或其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与己知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD 图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系: d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，λ=1.54187Å)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2%之内，大部分误差不超过±1%；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的"d-I/I0"数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
本发明的另一个方面在于提供了一种比阿培南B型结晶组合物，其中比阿培南B型结晶占结晶组合物重量的50%以上，较好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
所述的比阿培南B型结晶组合物，除了含有比阿培南B型结晶之外，还含有少量其它晶型的比阿培南结晶或无定形物。
本发明的再一方面提供了比阿培南B型结晶药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量上述比阿培南B型结晶或比阿培南B型结晶组合物，此外，该药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
本发明的又一方面提供了比阿培南B型结晶、比阿培南B型结晶组合物或比阿培南B型结晶药物组合物在制备抗菌药物中的用途。所述的抗菌是指：抗革兰氏阴性需氧菌、抗革兰氏阳性需氧菌和抗厌氧菌引起的感染，优选葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等引起的感染。
本发明的还一个方面在于提供了比阿培南B型结晶或比阿培南B型结晶组合物的制备方法，所述的制备方法包括：
(a) 在水中加热溶解比阿培南；
(b) 向溶液中加入低级醇；
(c) 冷却析晶；
(d) 过滤；
(e) 干燥。
上述步骤a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解为宜，加热的温度不超过80℃，优选不超过60℃。上述步骤b中，低级醇是指C1-4的链烷基醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，更优选乙醇或甲醇，低级醇的用量为加入水量的1~3倍（体积比），优选2倍（体积比）。上述步骤c中冷却析晶的温度为-10~5℃，优选0℃。上述步骤e中，干燥的方法为在减压条件下，在不超过60℃下干燥，优选在不超过40℃下干燥。
优选的制备方法包括：
(a) 在pH=3.5~5的水中加热溶解比阿培南；
(b) 向溶液中加入乙醇；
(c) 冷却至-10~5℃析晶；
(d) 过滤；
(e) 减压干燥。
上述步骤a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解为宜，加热的温度不超过80℃，优选不超过60℃。可以用有机酸或无机酸调节pH，优选以有机酸调节pH，更优选以乙酸调节pH。上述步骤b中，乙醇的用量为加入水量的1~3倍（体积比），优选2倍（体积比）。上述步骤c中冷却析晶的温度为-10~5℃，优选0℃。上述步骤e中，减压干燥的温度优选为室温~60℃，更优选室温~40℃。
本发明中，发明人意外的发现，以乙酸调节pH值，相对于不控制pH值的结晶方法或以其它酸调节pH值的方法更加有利于提高比阿培南B型结晶的稳定性。这可能与乙酸在结晶过程中与比阿培南形成氢键有关。
附图说明
图1：比阿培南B型结晶的XRD图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例 1 ：比阿培南的制备
在反应釜中，加入100g乙腈、16g (4R,5S,6S)-3-(二苯氧磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-2-对硝基苄氧羰基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯（原料Ⅰ）和6.0g 6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-α][1,2,4]三唑鎓氯化物（原料Ⅱ），降温至0~5℃，滴加5g二异丙基乙胺。滴毕，0~5℃下继续反应约3.5小时，过滤反应液中析出的固体，干燥得浅黄色固体14g。（原料Ⅰ和原料Ⅱ均购自深圳市汉德森技术有限公司）
在高压釜中，将上述浅黄色固体产物加入84g醋酸镁缓冲液（pH=5.6）和25g四氢呋喃的混合液中，搅拌溶解，加入7g 7.5%钯碳，通入氢气，在1.5~2.5 MPa压力下反应1~1.5h。过滤，钯碳用少量水冲洗。将滤液用0.1N盐酸调pH值为5.5，然后用68g乙酸乙酯洗涤2次，水层在搅拌下加入200g乙醇，冷却至0~-5℃，搅拌2~3小时，过滤。40℃干燥得比阿培南6.25g。
实施例 2 ：比阿培南B型结晶的制备
无菌环境下，乙酸调节125g注射用水至pH=4.0~4.5，并加热至60℃，再加入6.25g比阿培南粗品，搅拌溶解，加入活性碳保温15分钟，滤去活性碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，再向溶液中缓慢加入250ml乙醇，冷却至0℃搅拌析晶2~3小时，过滤，40℃减压干燥得比阿培南B型结晶5.1 g。
X-射线粉末衍射测试：仪器型号：Bruker D8 ADVANCE; 光源Cu-Kα 40kV 40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS): 1°; 防散射狭缝(SS): 1°; LynxEye 阵列探测器，扫描方式: θ/θ，连续扫描；扫描范围：5°~50°，扫描速度8°/min，结果见图1。
实施例 3 稳定性试验
受试样品来源：按照本发明实施例2的方法制得。
实验方法：样品含量用高效液相色谱法（参照中国药典2000年版二部附录V D）测定。
将受试样品平铺表面皿中，分别在高温（40℃）、高湿（25℃, RH92.5%）和强光照射(4500Lux)条件下放置，分别于0天、5天、10天分别取样检测样品纯度，以考察其稳定性。
表1 比阿培南B型结晶高温(40℃)试验
表2 比阿培南B型结晶高湿试验
表3 比阿培南B型结晶光照试验

Claims (8)

1.比阿培南B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约 和处有衍射峰。
2.比阿培南B型结晶组合物，其中权利要求1所述结晶占结晶组合物重量的50％以上。
3.权利要求2所述的比阿培南B型结晶组合物，其中权利要求1结晶占结晶组合物重量的80％以上。
4.权利要求3所述的比阿培南B型结晶组合物，其中权利要求1所述结晶占结晶组合物重量的90％以上。
5.比阿培南B型结晶药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1所述的结晶或权利要求2-4任一项所述的结晶组合物。
6.权利要求1所述的结晶或权利要求2-4任一项所述的结晶组合物或权利要求5所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中抗菌是指抗革兰氏阴性需氧菌、抗革兰氏阳性需氧菌和抗厌氧菌引起的感染。
8.权利要求7所述的用途，其中抗菌是指抗葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属和梭形杆菌属引起的感染。
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