CN104788454A - 一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺技术领域，所述的厄他培南单钠盐在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,10.99±0.1°,12.99±0.1°处有特征峰。

Description

一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺技术领域。
背景技术
厄他培南钠为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，化学名称为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下：
专利申请文件WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐，这种无定型物质不稳定，容易变色且纯度低。
专利申请文件WO2003026572公开了厄他培南单钠盐A型及B型结晶，A型结晶的制备方法是先将部分正丙醇加入厄他培南单钠盐水溶液中，冷却至-5℃，用酸调节pH至5-6，随后加入0.5～3倍量甲醇（相对水的体积）和0.5～3倍量正丙醇结晶。B型结晶的制备方法是将A型结晶用含有5～25%水分的异丙醇洗涤而得。
专利文献CN100387599C公开了厄他培南单钠盐C型结晶，制备方法是用含水乙酸甲酯洗涤A型或B型晶体。
专利申请文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶，制备方法将厄他培南单钠盐溶解在水与甲醇的混合溶液中，再向混合溶液中加入正丙醇，在0℃以下进行搅拌析出固体，固体用丙酮进行洗涤真空干燥后得到厄他培南单钠盐D型结晶。
已报道的厄他培南单钠盐A、B、C、D四种晶型中均含有残留的有机溶剂，其中晶型A、B、C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准，但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定性问题。D晶型缺点为结晶性能差，颗粒较小，抽滤困难。
CN102363617开发了一种新的晶型及其制备方法，该晶型的制备为在0～5℃将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶液水中，冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH至5～6，在加入活性炭脱色、过滤，加入甲醇，冷却至0～40℃，滴加正丙醇，搅拌析晶，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，溶剂选自丙酮、乙酸乙酯等，该晶型与已有技术相比，具有残留溶剂低及稳定性好的优点。但是该制备工艺需要加入在低温下活性炭脱色步骤，活性炭颗粒度小，会延长过滤时间，长时间的过滤会导致晶型吸潮和厄他培南的降解，从而影响会对晶型的稳定性产生影响。
鉴于厄他培南单钠盐良好的药用前景，有必要开发新的晶型形式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的厄他培南单钠盐晶型形式及其制备方法，为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种厄他培南单钠盐晶型，在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,10.99±0.1°,12.99±0.1°处有特征峰。
进一步的，厄他培南单钠盐晶型在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,8.94±0.1°,9.59±0.1°,10.99±0.1°,11.79±0.1°,12.11±0.1°,12.99±0.1°,15.32±0.1°,19.10±0.1°处有特征峰。
更进一步的，所述的厄他培南单钠盐晶型具有图1所述的X-射线粉末衍射图谱。
厄他培南单钠盐晶型的X-射线粉末衍射特征峰列于表1：
2θ（度） d（埃）
4.631 19.0649
5.517 16.0058
7.328 12.0540
7.741 11.4115
8.195 10.7801
8.944 9.8793
9.320 9.4814
9.593 9.2123
10.992 8.0428
11.759 7.5195
12.111 7.3015
12.999 6.8048
15.323 5.7779
15.930 5.5589
19.105 4.6417
所述的厄他培南单钠盐晶型的制备工艺，包括如下步骤：
i）将具有式c结构的双保护厄他培南溶解在四氢呋喃中并冷却至-5～10℃，滴入质量分数0.1%～5%碳酸氢钠溶液，
ii）加入钯碳，通入氢气至1.0～2.0MPa并保持温度为-5～20℃；
iii）反应完毕后，过滤，滤饼用水淋洗；
iv）滤液用醋酸/甲醇调pH至5-6；
v）加入醇类溶剂/二氯甲烷搅拌分层，分得水层中加入A溶剂；
vi）在0～5℃温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合液，加入晶种；
vii）过滤，滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐晶型。
所述A溶剂为正丁醇，甲酸甲酯，丁酮，甲基异丁基酮，异戊醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
所述步骤i）中，四氢呋喃的用量为式c化合物的2～30倍（V/M），优选为5～12倍；
所述步骤i）中，碳酸氢钠与式c化合物的摩尔用量比为（1～5）：1；优选为（1～2）：1；
所述步骤i）中，优选的反应温度为0～10℃；
所述步骤ii）中，所加入钯碳与式c化合物的质量比为（0.1～0.3）：1；
所述步骤v）中，所述醇类溶剂优选为异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇中的一种或几种；
所述步骤v）中，所述醇类溶剂与二氯甲烷的用量比（V/V）优选为（0.5～4）:1；优选为1:1；所述醇类溶剂的用量为式c化合物的5～40倍（V/M），优选为5～25倍；
所述步骤v）中，所述所述A溶剂的用量为式c化合物的2～50倍（V/M）；优选为5～40倍；
所述步骤vi）中，晶种与式c化合物的摩尔用量比为（0.001～0.01）：1；
所述步骤vi）中，甲醇用量为所分得水相的0.1～3倍（V/V），正丙醇用量为所分得水相0.1～3.0倍(V/V)；
优选的，所述步骤vi）中，所述晶种是在甲醇/正丙醇混合液滴加过程中加入的；
优选的所述步骤vi）中，甲醇/正丙醇混合液分两次滴入。
本发明采用提供的厄他培南单钠盐新晶型稳定性好，并且易于过滤，晶型中的残留溶剂容易除去，并且HPLC纯度可以得到99%以上，本发明后处理采用二氯甲烷/醇类溶剂的体系提取加氢脱下的保护基以及有色杂质，而无需“离子对试剂萃取技术”或“多级反流离心萃取技术”，整个操作均在较低温度下完成，产物降解风险小，无需活性炭脱色步骤，减少产物吸潮及降解风险；应用二氯甲烷/醇类溶剂的体系提取加氢脱下的保护基以及有色杂质后得到的产品颜色白，重金属含量小于10ppm。
附图说明
图1为按照本发明实施例1制备得到的厄他培南单钠盐X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例和附图来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
以下实施例所应用的分析仪器及分析方法：
粉末X射线衍射分析：
仪器：Bruker AXS D8 Advance X射线衍射仪；
扫描条件：辐射源为Cu–Kα，扫描角度3.0°～40.0°，扫描步长0.02°，扫描速度0.2秒/步。
HPLC分析：
仪器型号：Agilent 1260
色谱柱：XDB-Phenyl(250*4.6*5)
流动相A：0.1%H3PO4溶液（用约1ml50%氢氧化钠水溶液调PH=8.0）
流动相B：A/乙腈=75：25
流速：1ml/min
柱温：25℃
波长：230nm
进样量：10μl
梯度：
T A B
0 94 6
3 94 6
6 80 20
11 72 28
15 72 28
33 40 60
34 0 100
38 0 100
40 94 6
50 94 6
具有以下式c结构式的化合物在具体的制备实施例中简称双保护厄他培南，
实施例1：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入300ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入1%碳酸氢钠溶液600ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭12.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0MPa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入异丙醇500ml、二氯甲烷500ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入正丁醇300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（200/100ml)混合液，滴毕，加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.5g，然后在-5℃下滴入甲醇/正丙醇（150/240ml）混合液，滴毕，在-5～-10℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型23.53g。HPLC纯度99.5%，收率：77.6%，重金属含量小于10ppm，产物的X射线粉末衍射图谱如图1。
实施例2：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入350ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入5%碳酸氢钠溶液160ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭10.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0MPa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入正丙醇600ml、二氯甲烷700ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入正丁醇300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（250/125ml)混合液，滴毕，加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.05g，然后在-5℃下滴入甲醇/正丙醇（250/375ml）混合液，滴毕，在-5～-10℃搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型25.19g。HPLC纯度99.6%，收率：76.5%，重金属含量小于10ppm。
实施例3：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入350ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入3%碳酸氢钠溶液250ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭13.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0MPa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入正丙醇600ml、二氯甲烷500ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入正丁醇300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（400/400ml）混合液，滴毕，加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.03g，在-5～-10℃搅拌析晶7小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型22.59g。HPLC纯度99.2%，收率：74.5%，重金属含量小于10ppm。
实施例4：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入450ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入2%碳酸氢钠溶液400ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭10.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0Mpa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入正丙醇700ml、二氯甲烷400ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入正丁醇300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（300/150ml）混合液，滴毕，加入晶种0.04g，然后在-5℃下滴入甲醇/正丙醇（200/350ml）混合液，滴毕，在-5～-10℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型22.74g。HPLC纯度99.5%，收率：75.0%，重金属含量小于10ppm。
实施例5：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入350ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入4%碳酸氢钠溶液200ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭13.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0MPa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入正丙醇600ml、二氯甲烷500ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入丁酮300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（400/500ml）混合液，在滴入该混合溶剂过程中加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.1g，滴毕，在-5～-10℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型22.89g。HPLC纯度99.6%，收率：75.5%，重金属含量小于10ppm。
实施例6：厄他培南单钠盐晶型的制备
在一三口瓶中投入双保护基厄他培南（48g，0.061mol），加入300ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5℃，滴入1%碳酸氢钠溶液600ml，滴毕，将该混合液倾倒入2000L高压釜中，然后加入10%钯炭12.0g，该反应釜用氮气置换，再用氢气置换，置换完毕，通入氢气到1.0～2.0MPa于5-10℃下保温反应5小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤饼用5ml纯水淋洗，滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6，然后加入异丙醇500ml、二氯甲烷500ml，搅拌10分钟分层，分得水层中加入甲酸甲酯300ml，搅拌分层，分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇（200/100ml)混合液，滴毕，加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.4g，然后在-5℃下滴入甲醇/正丙醇（150/240ml）混合液，滴毕，在-5～-10℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型22.62g。HPLC纯度99.5%，收率：74.6%，重金属含量小于10ppm。
取上述实施例制备得到的厄他培南单钠盐做为供试品进行加速试验，在40℃，相对湿度75%的条件下放置3个月，分别测定杂质含量，结果见表1：
表1 厄他培南单钠盐晶型加速试验前、后杂质含量
由上表可以看出，本发明各实施例制备得到的厄他培南单钠盐晶型杂质含量未见明显变化，说明本发明制备得到的厄他培南单钠盐晶型稳定。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种厄他培南单钠盐晶型，在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,10.99±0.1°,12.99±0.1°处有特征峰。 
2.根据权利要求1所述的厄他培南单钠盐晶型，在衍射角2θ为4.63±0.1°,5.51±0.1°,7.32±0.1°,7.74±0.1°,8.19±0.1°,8.94±0.1°,9.59±0.1°,10.99±0.1°,11.79±0.1°,12.11±0.1°,12.99±0.1°,15.32±0.1°,19.10±0.1°处有特征峰。 
3.根据权利要求1所述的厄他培南单钠盐晶型，具有图1所述的X-射线粉末衍射图谱。 
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的厄他培南单钠盐晶型的制备工艺，包括如下步骤： 
i）将具有式（c）结构的双保护厄他培南溶解在四氢呋喃中并冷却至-5～10℃，滴入质量分数0.5%～5%碳酸氢钠溶液， 
ii）加入钯碳，通入氢气至1.0～2.0MPa并保持温度为-5～20℃； 
iii）反应完毕后，过滤，滤饼用水淋洗； 
iv）滤液用醋酸/甲醇调pH至5-6； 
v）加入醇类溶剂/二氯甲烷搅拌分层，分得水层中加入A溶剂； 
vi）加入晶种，在0～5℃温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合液； 
vii）过滤，滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐晶型。 
所述A溶剂为正丁醇，甲酸甲酯，丁酮，甲基异丁基酮，异戊醇中的一种或两种以上的混合溶剂。 
5.根据权利要求4所述的制备工艺，所述步骤i）中，四氢呋喃的用量为式（c）化合物的2～30倍（V/M）；碳酸氢钠与式（c）化合物的摩尔用量比为（0.5～5）：1；优选的反应温度为0～10℃。 
6.根据权利要求4所述的制备工艺，所述步骤ii）中，加入钯碳与式（c）化合物的质量比为（0.1～0.3）：1。 
7.根据权利要求4所述的制备工艺，所述步骤v）中，所述醇类溶剂为异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇中的一种或几种。 
8.根据权利要求4所述的制备工艺，所述步骤v）中，所述醇类溶剂与二氯甲烷的用量比（V/V）为（0.5～4）：1；所述醇类溶剂的用量为式（c）化合物的5～20倍（V/M）；所述正丁醇的用量为式（c）化合物的2～50倍（V/M）。 
9.根据权利要求4所述的制备工艺，所述步骤vi）中，甲醇/正丙醇混合液分两次滴入。 
10.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤vi）中，分得水层中加入溶剂为正丁醇。 
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CN106279175A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种厄他培南单钠盐的制备方法
CN113416193A (zh) * 2021-08-23 2021-09-21 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 厄他培南钠新晶型及其制备方法

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