CN111875622A - 一种比阿培南原料药的制备方法 - Google Patents

一种比阿培南原料药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种比阿培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)在一定溶解温度T1下，将比阿培南粗品溶解在水中，制备得到比阿培南粗品水溶液；2)将步骤1)所得的比阿培南粗品水溶液的温度控制为T1或降温至T2，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液降温至T3备用；3)将步骤2)所得的滤液滴加至预先降温至T4的丙酮和乙醇的混合溶剂中，析晶；4)养晶；5)将步骤4)中析出的晶体经分离、洗涤、干燥得到比阿培南原料药。

Description

一种比阿培南原料药的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种比阿培南原料药的制备方法。
背景技术
比阿培南(Biapenem)，化学名为：(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐，是一种碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南的肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。比阿培南的具体化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002636005550000011
比阿培南的稳定性和使用时复溶的溶解度问题是其临床应用的主要问题，稳定性差易使药效成分在储存和配制过程中降解；溶解度差易导致药品复溶时产生异物和不溶性微粒，由此引起多种不良反应，存在较大的用药安全隐患。
现有技术中，通常通过先将比阿培南粗品溶于水中，得到比阿培南粗品水溶液，然后向水溶液中加入有机溶剂进行结晶，制备得到结晶形式的比阿培南原料药。
例如，中国专利CN102268024B公开了一种比阿培南的结晶方法，先将比阿培南粗品溶解在水中，然后加入丙酮结晶，制备得到结晶形式的比阿培南原料药。CN102584862B公开了另一种比阿培南的结晶方法，先将比阿培南粗品溶解在水中，加热下先加入乙醇，再以特定速度滴加异丙醇，再配合梯度降温方式，制备得到特殊结晶形式的比阿培南原料药。
然而，通过上述方法制备得到的产品晶体颗粒大，水溶性差，还需要进一步进行机械粉碎，才能得到水溶性好、复溶时间短、适合医疗用途的比阿培南原料药。但是，额外的机械粉碎步骤会导致不可避免的产品损失，增加生产成本；再则，在机械粉碎过程中，产品的粒径难以控制，这可能导致产品的颗粒过细，或者粒径分布不均，不能从根本上解决水溶性差的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种比阿培南原料药的制备方法，该方法包括将比阿培南粗品溶解在水中，降温后，将比阿培南粗品水溶液加入到有机溶剂里析晶，制备得到比阿培南原料药。
本发明工艺简单、紧凑、可控、不需要额外的机械粉碎过程，制备得到比阿培南原料药收率高、纯度高、晶体颗粒适中、粒径分布均匀、水溶性好、稳定性好、流动性好、适合医疗利用，且生产条件温和，利于工业分装及储存，具有巨大的经济潜力。
本发明的目的通过以下技术方案来实现。
一方面，本发明提供一种比阿培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)在一定溶解温度T1下，将比阿培南粗品溶解在水中，制备得到比阿培南粗品水溶液；
2)将步骤1)所得的比阿培南粗品水溶液的温度控制为T1或降温至T2，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液降温至T3备用；
3)将步骤2)所得的滤液滴加至预先降温至T4的丙酮和乙醇的混合溶剂中，析晶；
4)养晶；
5)将步骤4)中得到的晶体经分离、洗涤、干燥得到比阿培南原料药。
优选地，在步骤1)中，所述T1为20-80℃，更优选地为20-30℃，进一步优选地为20℃或30℃；
优选地，在步骤1)中，所述比阿培南粗品与水的质量比为1:20-80，更优选地为1:30-70，进一步优选地为1:45；
优选地，在步骤2)中，所述T2为15-35℃，更优选地为20-30℃，进一步优选地为20℃或30℃；
优选地，步骤2)中，所述活性炭与步骤1)所述的比阿培南粗品的质量比为0.05-0.25:1，进一步优选地为0.05-0.1:1，更优选地为0.1:1；
优选地，在步骤2)中，所述脱色的时间为5-30分钟，更优选地为10分钟；
优选地，在步骤2)中，所述T3为0-20℃，更优选为5-10℃，进一步优选地为5℃或10℃；
优选地，在步骤3)中，所述丙酮和乙醇的混合溶剂与步骤1)所述水的体积比为0.5-3：1，更优选地为1:1；
优选地，在步骤3)中，所述丙酮与乙醇的体积比为95-50:5-50，更优选地为85:15；
优选地，在步骤3)中，所述T4为0-20℃，更优选地为10-15℃，更进一步优选地为10℃或15℃；
优选地，在步骤3)中，所述滴加的方式为连续滴加或分批次滴加；
优选地，在步骤3)中，所述滴加的方式为连续滴加，滴加时间不小于1.5小时；或
优选地，在步骤3)中，所述滴加的方式为分批次滴加；
更优选地，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第一次滴加的滤液与步骤1)所述水的体积比为0.01-0.1:1，进一步优选地为0.04:1；
优选地，在步骤3)中，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第一次滴加完毕后，搅拌30-120分钟，更优选地为搅拌60分钟；
优选地，在步骤3)中，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第二次滴加的时间为0.5-3小时，更优选地为1-1.5小时，进一步优选地为1小时或1.5小时；
优选地，在步骤3)中，所述析晶的温度为0-20℃，更优选地为15-20℃，进一步优选地为15℃或20℃；
优选地，在步骤3)中，所述析晶的时间为30分钟；
优选地，在步骤4)中，所述养晶的温度为0-20℃，更优选地为7-12℃，进一步优选地为7℃或12℃；
优选地，在步骤4)中，所述养晶的时间为0.5-6小时，更优选地为1.5小时；
优选地，在步骤5)中，所述分离是将养晶得到的晶体与溶液分离。一般而言，所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，比如过滤或离心进行。
优选地，在步骤5)中，所述洗涤可以采用丙酮和乙醇中的一种或它们的混合物进行；进一步优选地，所述洗涤采用丙酮或乙醇进行。
优选地，在步骤5)中，所述干燥为在40-50℃下真空干燥。
优选地，在步骤5)中，所得到的比阿培南原料药的D50为20μm-31μm，更优选地为27μm-29μm。
优选地，在步骤5)中，所得到的比阿培南原料药的休止角为30°-40°，更优选地为31°-33°。
优选地，在步骤5)中，所得到的比阿培南原料药的复溶时间不大于60s，更优选地为30s-50s，进一步优选地为44s-45s。
另一方面，本发明还提供由上述方法制备的比阿培南原料药。优选地，所述比阿培南原料药中，比阿培南含量不小于99.5％，杂质A不大于0.2％，杂质B不大于0.05％。
优选地，所述比阿培南原料药为晶体；更优选地，使用Cu-Kα辐射，所述比阿培南原料药晶体的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.54±0.1°、16.17±0.1°、20.11±0.1°、20.61±0.1°、22.05±0.1°、27.10±0.1°处有衍射峰。
优选地，所述比阿培南原料药晶体的D50为20μm-31μm，更优选地为27μm-29μm。
优选地，所述比阿培南原料药晶体的休止角为30°-40°，更优选地为31°-33°。
优选地，所述比阿培南原料药晶体的的复溶时间为不大于60s，更优选地为30s-50s，进一步优选地为44s-45s。
又一方面，本发明提供由上述方法制备的比阿培南原料药在制备用于治疗由革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染中的用途。
根据上述制备方法可得到的比阿培南原料药中，按归一法，比阿培南含量不小于99.5％，杂质A不大于0.2％，杂质B不大于0.05％，复溶时间不大于60秒。
其中，杂质A为
Figure BDA0002636005550000051
其中，杂质B为
Figure BDA0002636005550000052
药物中的杂质，包括外源性杂质和药物降解杂质，杂质的存在，会降低药物的疗效，影响药物的稳定性，甚至会引发各种不良反应，ICH指导原则对杂质进行了严苛的规定，如：Q3A中规定每日最大剂量≤2g时，杂质的界定限度为0.15％；Q3B中规定每日最大剂量＞10mg-2g时，降解产物的界定限度为0.2％。比阿培南的成人每日最大剂量为600mg，药物降解产物不大于0.2％。比阿培南原料药的杂质A为降解产物，杂质B为开环降解物，存在于碳青霉烯类抗生素中的降解物、酸解产物、聚合物等杂质是引起药物不良反应的主要原因，《国家药品不良反应监测年度报告(2018年)》显示，化学药品严重药品不良反应/事件报告中，抗感染药占33.3％，因此，必须最大限度的控制比阿培南原料药中杂质的含量，才能有效保证人们的用药安全性。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括以下方面：
1)采用本发明所述的制备方法制备得到的比阿培南原料药纯度高、杂质状况清晰、稳定性好，能够保证产品有效、安全。
2)采用本发明所述的制备方法制备得到的比阿培南原料药晶体颗粒适中、粒径分布均匀、水溶性好、复溶时间短、更适合医疗利用。
3)采用本发明所述的制备方法制备得到的比阿培南原料药流动性好，利于工业分装及储存。
4)本发明所述的制备方法工艺简单、紧凑、易于控制，适合工业化运用，具有巨大的经济潜力。
附图说明
图1为实施例2制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图2为实施例3制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图3为实施例4制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图4为实施例5制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图5为实施例6制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图6为实施例7制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图7为实施例8制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图8为实施例9制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图9为对比例1制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图10为对比例2制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图11为对比例3制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图12为对比例4制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图13为对比例5制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图14为对比例6制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图15为对比例7制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图16为对比例8制备得到的比阿培南原料药的粒径分布图。
图17为实施例2制备得到的比阿培南原料药X射线粉末衍射图。
具体实施例方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、辅料、试剂材料等，均为市售购买产品。
所述比阿培南粗品按照实施例1所述方法制备，也可以按照CN104829633A或者现有技术中任何制备比阿培南的方法制备。
所述比阿培南粗品和原料药的纯度按照CN109946396A描述的方法进行检测。
所述比阿培南原料药的粒径使用的检测设备为激光衍射粒度仪。检测过程为：取样品适量置激光衍射粒度仪的样品管中，使粉末恰好浸没样品管的凹面，将样品管置粒度仪中，按干法测定样品的粒度。
所述比阿培南原料药的休止角使用的检测设备为智能粉体特性测试仪。检测过程为：取样品适量，进料速度设置为4，进料时间设置为60秒，记录结果。
所述复溶时间检测过程为：称取比阿培南原料药0.3g，加入纯化水溶液(23±1℃)20ml，以200～210次/分振摇(振摇范围为12-15cm)15秒，静止5秒，观察样品溶解情况，如有不溶物，则重复上述操作直至样品完全溶解，记录结果，静止时间不计入内。
所述比阿培南原料药的X-射线衍射检测(XRD)使用的检测设备为BT X。检测过程为：设置CukaPeak：450，XRFBins:1500，stepSize:0.04，low Angle:0，highAngle:54，数据收集时间为20-30min左右。
实施例1比阿培南粗品的制备
Figure BDA0002636005550000071
氢化釜中加入比阿培南中间体(II)10kg、四氢呋喃89kg、纯化水200kg，搅拌溶解，加入乙酸乙酯60kg、2，6-二甲基吡啶4kg和7.5％的Pd/C 3kg，在1.0～1.2MPa、30～35℃下氢化反应2小时，反应停止，过滤，使用20kg纯化水洗涤滤饼，分相，水相转入结晶釜，降温至2～7℃，加入356kg四氢呋喃，控制加入速度，1小时滴加完毕，保温2～7℃，养晶2小时，过滤，使用10kg四氢呋喃洗涤滤饼，真空干燥得到比阿培南粗品5.02kg，收率75％，HPLC归一化法检测纯度为：96.3％，杂质A为0.59％，杂质B为0.27％。
实施例2
向反应瓶中加入纯化水450g，控温至20℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，控温至20℃，加入活性炭1g，搅拌10分钟，滤除活性炭，滤液降温至5℃，备用；
向反应瓶中加入382.5ml的丙酮和67.5ml乙醇，降温至10℃，搅拌下，滴加上述滤液18ml，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，1小时滴加完毕，在15℃搅拌30分钟，降温至7℃，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼使用20g丙酮洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.48g，收率94.8％，HPLC纯度为99.77％，杂质A为0.1％，杂质B为0.01％，粒径分布如图1所示，其中D10＝18.57μm、D50＝28.67μm、D90＝42.34μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱如图17所示，X射线粉末衍射图谱数据见表1：
表1比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱数据
序号 角度2θ 强度计数 d值(埃) 相对强度(％)
1 11.83 3312.95 7.4735 11.87
2 13.45 6026.67 6.5794 21.58
3 15.54 13176.36 5.6989 47.19
4 16.17 27921.10 5.4775 100.00
5 17.94 7245.69 4.9405 25.95
6 18.51 6618.72 4.7893 23.71
7 20.11 10147.30 4.4119 36.34
8 20.61 14670.21 4.3052 52.54
9 22.05 9844.41 4.0281 35.26
10 23.83 3425.77 3.7306 12.27
11 24.27 5721.68 3.6640 20.49
12 25.90 3937.83 3.4375 14.10
13 26.74 2847.33 3.3316 10.20
14 27.10 9236.12 3.2875 33.08
15 28.23 7535.66 3.1586 26.99
16 29.66 5304.76 3.0092 19.00
17 31.42 3213.49 2.8449 11.51
18 35.23 3164.81 2.5457 11.33
实施例3
向反应瓶中加入纯化水450g，控温至30℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，控温至30℃，加入活性炭1g，搅拌10分钟，滤除活性炭，滤液降温至10℃，备用；
向反应瓶中加入382.5ml的丙酮和67.5ml乙醇，降温至15℃，搅拌下，滴加上述滤液18ml，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，1.5小时滴加完毕，在20℃搅拌30分钟，降温至12℃，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼使用20g乙醇洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.45g，收率94.5％，HPLC纯度为99.73％，杂质A为0.11％，杂质B为0.01％，粒径分布如图2所示，其中D10＝14.56μm、D50＝27.91μm、D90＝36.30μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例4
向反应瓶中加入纯化水200g，升温至80℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至35℃，加入活性炭2.5g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液降温至20℃，备用；
向反应瓶中加入300ml的丙酮和300ml乙醇，降温至20℃，搅拌下，滴加上述滤液20ml，搅拌120分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，0.5小时滴加完毕，在20℃搅拌30分钟后，继续在20℃搅拌6小时，过滤，滤饼使用乙醇丙酮溶液(10g乙醇、10g丙酮)洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.35g，收率93.5％，HPLC纯度为99.65％，杂质A为0.12％，杂质B为0.02％，粒径分布如图3所示，其中D10＝10.81μm、D50＝25.47μm、D90＝35.04μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例5
向反应瓶中加入纯化水800g，控温至20℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至15℃，加入活性炭0.5g，搅拌5分钟，滤除活性炭，滤液降温至0℃，备用；
向反应瓶中加入380ml的丙酮和20ml乙醇，降温至0℃，搅拌下，滴加上述滤液8ml，搅拌30分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，3小时滴加完毕，在0℃搅拌30分钟后，继续在0℃搅拌0.5小时，过滤，滤饼使用乙醇丙酮溶液(5g乙醇、15g丙酮)洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.13g，收率91.3％，HPLC纯度为99.63％，杂质A为0.14％，杂质B为0.02％，粒径分布如图4所示，其中D10＝13.04μm、D50＝20.69μm、D90＝27.80μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例6
向反应瓶中加入纯化水700g，升温至40℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至25℃，加入活性炭0.5g，搅拌20分钟，滤除活性炭，滤液降温至15℃，备用；
向反应瓶中加入1120ml的丙酮和280ml乙醇，降温至5℃，搅拌下，滴加上述滤液35ml，搅拌90分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，2小时滴加完毕，在5℃搅拌30分钟后，继续在5℃搅拌3小时，过滤，滤饼使用乙醇丙酮溶液(15g乙醇、5g丙酮)洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.21g，收率92.1％，HPLC纯度为99.71％，杂质A为0.12％，杂质B为0.02％，粒径分布如图5所示，其中D10＝12.36μm、D50＝30.63μm、D90＝43.45μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例7
向反应瓶中加入纯化水300g，升温至60℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至15℃，加入活性炭1.0g，搅拌15分钟，滤除活性炭，滤液保温15℃，备用；
向反应瓶中加入315ml的丙酮和135ml乙醇，降温至15℃，搅拌下，滴加上述滤液30ml，搅拌45分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，1.5小时滴加完毕，在15℃搅拌30分钟后，继续在15℃搅拌4小时，过滤，滤饼使用20g乙醇洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.31g，收率93.1％，HPLC纯度为99.57％，杂质A为0.17％，杂质B为0.03％，粒径分布如图6所示，其中D10＝16.12μm、D50＝25.79μm、D90＝33.67μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例8
向反应釜中加入纯化水90kg，控温至20℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品2kg，搅拌溶解，控温至20℃，加入活性炭0.2kg，搅拌10分钟，滤除活性炭，滤液降温至5℃，备用；
向结晶釜中加入76.5L的丙酮和13.5L乙醇，降温至10℃，搅拌下，滴加上述滤液3.6L，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，1小时滴加完毕，在15℃搅拌30分钟，降温至7℃，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼使用4kg丙酮洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药1.91g，收率95.5％，HPLC纯度为99.79％，杂质A为0.09％，杂质B为0.01％，粒径分布如图7所示，其中D10＝9.55μm、D50＝28.63μm、D90＝45.07μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
实施例9
向反应瓶中加入纯化水200g，升温至80℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至35℃，加入活性炭2.5g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液降温至20℃，备用；
向反应瓶中加入300ml的丙酮和300ml乙醇，降温至20℃，搅拌下，滴加上述滤液，控制滴加速度，1.5小时滴加完毕，在20℃搅拌30分钟后，继续在20℃搅拌6小时，过滤，滤饼使用乙醇丙酮溶液(10g乙醇、10g丙酮)洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.28g，收率92.8％，HPLC纯度为99.52％，杂质A为0.13％，杂质B为0.02％，粒径分布如图8所示，其中D10＝13.41μm、D50＝21.44μm、D90＝34.79μm。
本实施例制备得到的比阿培南原料药晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例2相似。
对比例1
向反应瓶中加入纯化水450g，控温至20℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，控温至20℃，加入活性炭1g，搅拌10分钟，滤除活性炭，滤液降温至5℃，备用；
向反应瓶中加入450ml的丙酮，降温至10℃，搅拌下，滴加上述滤液18ml，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，2小时滴加完毕，在15℃搅拌30分钟，降温至7℃，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼使用20g丙酮洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.25g，收率92.5％，HPLC纯度为99.64％，杂质A为0.18％，杂质B为0.04％，粒径分布如图9所示，其中D10＝0.78μm、D50＝3.62μm、D90＝8.93μm。
对比例2
向反应瓶中加入纯化水450g，控温至20℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，控温至20℃，加入活性炭1g，搅拌10分钟，滤除活性炭，滤液降温至5℃，备用；
向反应瓶中加入450ml的乙醇，降温至10℃，搅拌下，滴加上述滤液18ml，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，2小时滴加完毕，在15℃搅拌30分钟，降温至7℃，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼使用20g乙醇洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.16g，收率91.6％，HPLC纯度为99.68％，杂质A为0.17％，杂质B为0.03％，粒径分布如图10所示，其中D10＝9.08μm、D50＝17.86μm、D90＝26.89μm。
对比例3
向反应瓶中加入水3L，控温至20℃，加入实施例1得到的比阿培南粗品100g，搅拌溶解后，加入活性炭10g，升温至40℃，搅拌20分钟，过滤，滤液转到结晶瓶中，搅拌下，向结晶反应瓶内加入8L丙酮和1g晶种，缓慢降温至20℃，继续搅拌养晶2小时，过滤，用800ml丙酮洗涤滤饼，在40～50℃下，真空干燥得比阿培南89g，收率89.0％，纯度为99.67％，杂质A为0.14％，杂质B为0.02％，粒径分布如图11，其中D10＝19.74μm、D50＝54.52μm、D90＝96.17μm。
对比例4
取对比例3得到的比阿培南50g进行机械粉粹，得比阿培南细粉42.3g，收率84.6％，粒径分布如图12，其中D10＝17.23μm、D50＝43.41μm、D90＝72.36μm。
对比例5
向反应瓶中加入水110ml，升温至57℃，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解后，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液转到结晶瓶中，控温至57℃，搅拌下，向结晶反应瓶内加入33ml乙醇，搅拌10分钟后，在4～5分钟内匀速滴加17ml异丙醇，停止加热，搅拌降温，15min降温至45℃，继续搅拌降温，35min降温至14℃，静置13小时，过滤，使用10ml乙醇洗涤滤饼，在40～50℃下，真空干燥得比阿培南8.8g，收率88.0％，纯度为99.59％，杂质A为0.19％，杂质B为0.04％，粒径分布如图13，其中D10＝16.50μm、D50＝57.10μm、D90＝104.42μm。
对比例6
向反应瓶中加入纯化水200g，升温至80℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，降温至35℃，加入活性炭2.5g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液转到结晶瓶中，降温至20℃，搅拌下，向反应瓶中加入600ml丙酮乙醇溶剂(丙酮300ml、乙醇300ml)，控温20℃，搅拌30分钟后，继续在20℃搅拌6小时，过滤，滤饼使用乙醇丙酮溶液(10g乙醇、10g丙酮)洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药9.24g，收率92.4％，HPLC纯度为99.76％，杂质A为0.11％，杂质B为0.03％，粒径分布如图14，其中D10＝32.59μm、D50＝51.61μm、D90＝71.72μm。
对比例7
向反应瓶中加入注射用水500g，控温5～15℃，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解后，加入活性炭2g，搅拌40分钟，过滤，滤液转到结晶瓶中，搅拌下，向结晶瓶内加入3000ml丙酮乙醇混合溶剂(1000ml丙酮、2000ml乙醇)，控温5～15℃，搅拌析晶3小时，过滤，在40～50℃下，真空干燥得比阿培南8.65g，收率86.5％，纯度为99.63％，杂质A为0.15％，杂质B为0.02％，粒径分布如图15，其中D10＝18.82μm、D50＝47.86μm、D90＝78.47μm。
对比例8
向反应瓶中加入注射用水500g，控温5～15℃，搅拌下，加入实施例1得到的比阿培南粗品10g，搅拌溶解，控温至5～15℃，加入活性炭2g，搅拌40分钟，滤除活性炭，滤液降温至5～15℃，备用；
向反应瓶中加入3000ml丙酮乙醇混合溶剂(1000ml丙酮、2000ml乙醇)，降温至5～15℃，搅拌下，滴加上述滤液20ml，搅拌60分钟，滴加剩余的上述滤液，控制滴加速度，1小时滴加完毕，在5～15℃搅拌2小时，过滤，滤饼使用20g丙酮洗涤，在40～50℃下，真空干燥得到比阿培南原料药8.59g，收率85.9％，HPLC纯度为99.67％，杂质A为0.11％，杂质B为0.01％，粒径分布如图16所示，其中D10＝4.11μm、D50＝11.26μm、D90＝20.66μm。
对上述实例及对比试验得到的比阿培南产品进行检测，检测结果如下表2所示：
表2比阿培南产品检测结果
Figure BDA0002636005550000141
由表2数据可以看出，实施例2～9，对比例1～3、5～8制备得到的比阿培南归一含量均在99.5％以上，杂质A均小于0.2％，杂质B均小于0.05％；对比例3～7制备得到的比阿培南颗粒大，粒径分布(D50)为47～58μm，复溶时间均大于2分钟；从对比例4可以看出，将对比例3制备得到的比阿培南进行机械打粉，损失严重，收率只有84.6％，产品颗粒较大(D50为43.41μm)，复溶时间大于2分钟；对比例1、2和8分别采用丙酮、乙醇和丙酮与乙醇的混合溶液(丙酮：乙醇＝1：2，V:V)结晶溶剂，虽然制备得到的比阿培南颗粒小，粒径分布(D50)小于20μm，复溶时间短，但是流动性差，休止角(θ)分别为58°、45°、51°；实施例2～9，制备得到比阿培南颗粒适中，粒径分布(D50)在20～31μm之间，流动性好，休止角(θ)在30～40°之间，复溶时间短，均小于60秒。
对上述实例及对比例得到的比阿培南产品进行稳定性检测，检测结果如下表3所示：
表3比阿培南高温(40℃)加速试验检测结果
Figure BDA0002636005550000151
Figure BDA0002636005550000161
由表3数据可以看出，实施例2～9，对比例1、3、6高温加速反应30天，产品稳定性好，产品质量变化不明显；对比例2、5、7、8，高温加速反应30天后，比阿培南纯度下降明显，降幅均超过了0.5％。
综上所述，采用本发明所述的制备方法制备得到的比阿培南原料药纯度高、杂质状况清晰、稳定性好，能够保证产品有效、安全；产品晶体颗粒适中，粒径分布均匀，水溶性好，复溶时间短，流动性好，适合医疗利用和工业分装及储存；工艺简单、紧凑、易于控制，适合工业化运用，具有巨大的经济潜力。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种比阿培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)在一定溶解温度T1下，将比阿培南粗品溶解在水中，制备得到比阿培南粗品水溶液；
2)将步骤1)所得的比阿培南粗品水溶液的温度控制为T1或降温至T2，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液降温至T3备用；
3)将步骤2)所得的滤液滴加至预先降温至T4的丙酮和乙醇的混合溶剂中，析晶；
4)养晶；
5)将步骤4)中得到的晶体经分离、洗涤、干燥得到比阿培南原料药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述T1为20-80℃，优选地为20-30℃，进一步优选地为20℃或30℃；
优选地，在步骤1)中，所述比阿培南粗品与水的质量比为1:20-80，更优选地为1:30-70，进一步优选地为1:45。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤2)中，所述T2为15-35℃，优选地为20-30℃，进一步优选地为20℃或30℃；
优选地，步骤2)中，所述活性炭与步骤1)所述的比阿培南粗品的质量比为0.05-0.25:1，进一步优选地为0.05-0.1:1，更优选地为0.1:1；
优选地，在步骤2)中，所述脱色的时间为5-30分钟，更优选地为10分钟；
优选地，在步骤2)中，所述T3为0-20℃，更优选为5-10℃，进一步优选地为5℃或10℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述丙酮和乙醇的混合溶剂与步骤1)所述水的体积比为0.5-3:1，优选地为1:1；
优选地，在步骤3)中，所述丙酮与乙醇的体积比为95-50:5-50，更优选地为85:15；
优选地，在步骤3)中，所述T4为0-20℃，更优选地为10-15℃，更进一步优选地为10℃或15℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述滴加的方式为连续滴加或分批滴加；
优选地，在步骤3)中，所述滴加的方式为连续滴加，滴加时间不小于1.5小时；或
优选地，在步骤3)中，所述滴加的方式为分批次滴加；
更优选地，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第一次滴加的滤液与步骤1)所述水的体积比为0.01-0.1:1，进一步优选地为0.04:1；
优选地，在步骤3)中，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第一次滴加完毕后，搅拌30-120分钟，更优选地为搅拌60分钟；
优选地，在步骤3)中，所述分批次滴加为将步骤2)所得的滤液分两次滴加至丙酮和乙醇的混合溶剂中，其中，第二次滴加的时间为0.5-3小时，更优选地为1-1.5小时，进一步优选地为1小时或1.5小时。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述析晶的温度为0-20℃，优选地为15-20℃，进一步优选地为15℃或20℃；
优选地，在步骤3)中，所述析晶的时间为30分钟。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，在步骤4)中，所述养晶的温度为0-20℃，优选地为7-12℃，进一步优选地为7℃或12℃；
优选地，在步骤4)中，所述养晶的时间为0.5-6小时，更优选地为1.5小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在步骤5)中，所述分离是将养晶得到的晶体与溶液分离。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，在步骤5)中，所述洗涤可以采用丙酮和乙醇中的一种或它们的混合物进行；优选地，所述洗涤采用丙酮或乙醇进行；
优选地，在步骤5)中，所述干燥为在40-50℃下真空干燥。
10.由权利要求1至9中任一项所述的方法制备的比阿培南原料药；
优选地，所述比阿培南原料药中，比阿培南含量不小于99.5％，杂质A不大于0.2％，杂质B不大于0.05％。
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