JPH02204490A - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１産業上の利用分野」 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３゜２６０］ヘプト−２−エン−２−力ルボン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類に関する。 さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法、ならびにそれを含
有する抗菌剤に関する。 すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して非常に有効でありかつ抗菌剤として有用な新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類を提供することである。 この発明のもう一つの目的は、新規３−ビロリジニルデ
オー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造法を提供
することである。 この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることである。 「課題を解決するための手段。 この発明の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−・２−カルボン酸誘導
体は新規であり、下記−設入で示すことができる。 ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒトを目ｐ　（低級）アルキル基、Ｒ３は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ４はモノハロ（低級）アルキル
基、モノ−またはジ（低級）アルギル７ミノ（低級）ア
ルキル基、保護されたモノ（低級）アルギル７ミノ（低
級）アルキル基、モノー士六−はジ（低級）アルギル２
カルバモイル（低級）アルキル基、もしくは保護された
すたは保Ｎ茜れていないカルボキシ（低級）アルキル基
、Ｒ５は水素、低級アルカンイミドイル基、適当な置換
基を有していでもよい低級シクロアルケニル基、または
イミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味するコおよ
び医薬と１．て許容されるその塩類。 目的化合物（１）の医薬として許容される好適な塩類と
は常用の無音性塩類Ｃあり、無機塩基との塩、その例と
して、例λばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、その
例として、例えば）・リエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジャクロヘキシルアミン塩、　Ｎ、Ｎ’　・−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩のような
塩基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリプ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のよう
な酸との塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩
が挙げられる。 目的化合物（Ｉ）および後述の中間化合物においては、
不斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対
１個以上が存在することがあり、そのような異性体もま
たこの発明の範囲内に包含されるものとする。 この発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容され
るその塩類は、下記反応式によって説明される製造法に
よって製造することができる。 ０迭」− またはオギソ基におけ るその反応性誘導体も しくはその塩類 （Ｉ−ａ） またはその塩類 （Ｉ−ｂ） またはその塩類 またはその塩類 梨」Ｄ１止 （Ｉ−ｃ） またはその塩類 （Ｉ−ｄ） またはその塩類 １産基ｊ （ＩＶ） またはその塩類 （Ｉ） またはその塩類 （Ｖ） またはその塩類 聚ｌ豊１ （Ｉ−ｅ） またはその塩類 （Ｉ−ｆ’） またはその塩類 （Ｉ−ｇ） またはその塩類 聚澁盈１ （Ｉ−ｄ） またはその塩類 （Ｉ−ｈ） またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ１は保護されたカルボキシ
基、Ｒ２は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、
Ｒ２１ナヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ４はモノハ
ロ（低級）アルキル基、Ｒ５ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ａはイミノ保護基、Ｒｂは低級アルカンイミドイ
ル基または適当な置換基を有していてもよい低級シクロ
アルケニル基、Ｒ６はアリール基または低級アルコキシ
Ｘ、Ｒ７はヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｙはオキソ
基またはチオキソ基、Ｌは脱離基を意味する］。 製造法６で使用される化合物（ｖ）は製造法】、と実質
的に同様の方法により製造できる。 製造法１および５で使用される化合物（ｍ）および（Ｉ
Ｖ）は新規であり、例えば、下記方法または常法により
製造することができる。 ｉ扱Ａ 基におけるその反 応性誘導体もしく はその塩類 またはその塩類 またはその塩類 亙里工 １茎Ｓ またはその塩類 またはその塩類 （■） （ＩＸ） またはその塩類 （ＩＸ） またはその塩類 （■） またはその塩類 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよ
びＹはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ８はメルカプト
保護基、Ｘはハロゲンを意味する）この明細書の記載に
おいて、この発明の範囲内に包含きれる種々の定義の好
適な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。 好適な「保護きれたカルボキシ基」としては、ｒ記のよ
うなエステル化きれたカルボキシ基が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステル、適当な置換基少なくとも１個を有していてもよ
い低級アルキルエステル、その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピ才二ル才キシメプールエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシ、エチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−
）アセトキシメチルエステル、１−（または２−または
３−）アセトキシプロビルエステル、１−（または２−
または３−または４−）アセトキシブチルエステル、１
−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、
１−（または２−または３−）プロピ才二ルオキシブ口
ピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）インブチリルオキシエ
チルエステル、ｉ−ｃまたは２−）ピバロイルオキシエ
チルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシ
エチルエステル、インブチリルオキシメチルエステル、
２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジ
メチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２
−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メ
シルニブルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級
）アルキルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル
、２．２．２−トコクロロエチルエステル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル シカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル たは２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル ロポキシカルボニルオキシニブルエステル等の低級アル
フキジカルボニル（低級）アルキルコースチル、フタリ
ジリデン（低級）アルキルニスアル、または例えば（５
−メチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イ
ル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１．
３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イ
ル）ニブルエステル等の（５−低級アルキルー２−才キ
ソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）アルギ
ルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル等
の低級アルケニルエステル；側型ばエチニルエステル、
プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例え
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３．５−シ第三級ブ
チルベンジルエステル等の、ハロゲンまたは低級アルコ
キシ基を有していてもよいモノ−・またはジーまたはト
リフェニル（低級）アルキルエステルのような適当な置
換基少なくとも１細大＊していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル；例エバフェニルエステル、４・−クロ
ロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフ
ェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル
、クメニルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を
有していてもよいアリールエステル；フタリジルエステ
ル等のようなものが挙げられる。 このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、、Ｃ２＝Ｃ，アルケニルオキシ
カルボニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）
（Ｃ１−Ｃ，）アルフキジカルボニル基が挙げられ、最
も好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル基およ
び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる
。 好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペ
ンチル、ヒドロキシ／・、キシ九等のようなヒドロキシ
を有する１１！ＩＫまたは分枝鎖低級°アルキル基が・
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはヒド
ロキシ（ＣＩＣ，）アルキル基が挙げられ、最も好まし
いものとしてはＲ２については１−ヒドロキシエチル基
が　Ｒ７については２−ヒドロキシエチル基が挙げられ
る。 好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルギル基ノと
は、ヒドロキシ基が後述のイミノ保護基の説明で述べる
４、＋ののような常用のヒドロキシ保護基；例えばペン
シル、ベンズヒドリル、トリチル等の七ノーまたはジー
またはトリフェニル（低級）アルキル基のようなアル（
低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチル
ジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ
（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリル
等のトリアリールシリル基、例えばト・リベンジルシリ
ル等のトリアルｃ低ｅ）アルキルシリル基等のようなト
リ置換シリル基；等によって保護されている前記ヒドロ
キシ（低級）アルギル基を意味する。 このような意味における「保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基のさらに好ましい例としては「フェニル（
またはニトロフェニル）（Ｃ。 Ｃ）アルコキシ］カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル基、（Ｃ２−Ｃ，）アルケニルオキシカルボニルオ
キシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および［トリ（ＣＩ−Ｃ
，）アルキルシリル］オキシ（ＣＩ−０４）アルキル基
が挙げられ、最も好ましいものとしては１−（アリルオ
キジ力ルポニルオギシ）エチル基および１−（第三級ブ
ブルジメグ・ルシリルオキシ）エチル基が挙げられる。 好適な１低級アルキル基Ｊとしては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような直鎖またけ分子鎖アルギル基
が挙げられ、その中でさらに好ましい例としてはＣ１−
Ｃ４アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
メチル基が挙げられる。 「モノハロ（低級）アルキル基」とは、例えば塩素、奥
１ｇ５沃素、フッ素のようなハロゲン原子１個を有する
前記直鎖または分枝鎖低級アルキル基を意味し、その好
適な例としてはクロロメチル、フルオロメチル、ブロモ
メチル、ヨウトメチル、クロロエチル、ブロモエチル、
フルオロエチル、１−（１０ロメチル）エチル、１−（
フルオロメチル）エチル、クロロ゛プロピル、フルオロ
プロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、フルオ
ロヘキシル等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはモノハロ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては２−フルオ［ｊニゲル基
、２−クロロエチル基、２−フルオロプロビル基および
４−フルオロブチル基が挙げられる。 「モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キル基」とは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミン、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ、プロとルアミン、ジプロビルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブグールアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ等のような直鎖または分枝鎖モノ−またはジ（低級
）アル１−ルアミノを有する前記直鎖または分枝鎖低級
アルキル基を意味するや このような意味におけるモノ−またはジ（（Ｊ（級）ア
ルキルアミノ（低級）アルギル基のさらに好ましい例と
しては、モノ−またはジ（ＣＩＣ４）アルキルアミノ（
Ｃ１−Ｃ４）アルギル基が挙げられ、最も好ましいもの
としては２−（メチルアミン）エチル基および２−（ジ
メチルアミノ）エチル基が挙げられる。 ｒ保護きれたモノ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キル基」とは、アミノ基が前記「保護されたにドロキシ
（低級）アルキル基」の説明においてヒドロキシ保護基
について例示したもののような常用のアミン保護基によ
って保護されている上記モノ（低級）アルキルアミノ（
低級）アルギル基を意味し、それらの中でアミノ保護基
のさらに好ましい例としてはフェニル（またはニトロソ
２．４ニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルフキジカルボニル基が
挙げられ、最も好ましいものと（、ては４−一二ｌ−ロ
ベンジルオキシ力ルボニル基が噌１ｆられる。 ごのよろな意味における保護されたモノ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル基の好ましい例としでは、Ｎ
−（低級）アルキル−・Ｎ　−、、’ｕトＤ　７　ｓニ
ル１級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキル
基が挙げられ、さらに好ましいものとしてはＮ−（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル−Ｎ−（４・−ニトロペンジルオギシ
力ルボ“、ル）アミン（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしては２−１：Ｎ−メグ・ル
ーＮ−（４−＝ｌｏベンジルオキシカルボニル）アミノ
クコ２チル基が挙げられる。 １モノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級
〕アルキル基Ｊとは、メチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル プロピルカルバモイル ル、ブデルカルバモイル、ペンチルカルバモイル分枝鎖
モノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイル基を有す
る前記直鎖または分枝鎖低級アルキル基を意味する。 このような意味における七ノーまたはジ（低級）アルキ
ルカルバモイル（低級）アルキル基のさらに好ましい例
としては、モノ−またはジ（Ｃ　　−Ｃ　　）アルキル
カルバモイルアルキル基が挙げられ、最も好ましいもの
としては（メチルカルバモイル）メチル基および（ジメ
チルカルバモイル）メチル基が挙げられる。 ｒカルボキシ（低級）アルキル基」とは、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、ｉ−（
カルボキシメチル 力ルボキシ−１−メチルエチル、カルボキシブチル、カ
ルボキシペンチル、カルボキシヘキシル等のようなカル
ボキシ基を有する前記直鎖または分枝鎖低級アルキル基
を意味し、それらの中でさらに好ましい例としてはカル
ボキシＣＣ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好す
しいものとしてはカルボキシメグ・ル基が挙げられる。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、とは、カ
ルボキシ基が常用のカルボキシエチルによって保護され
て、前記「保Ｎ坊れたカルボキシ基」の説明で例示した
ようないわゆる１エステル化されたカルボキシ基」を形
成している上記カルボキシ（低級）アルキル基を意味す
る。 このような意味における保Ｈされたカルボキシ（低級）
アルキル基の好ましい例としては、低級アルケニルオキ
シカルボニル（低級）フルキル基およびニトロ基または
低級アルコキシ基を有していてもよいモノ−またはジー
ナたはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル基が挙げられ、さらに好ましいものとして
は（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル（Ｃ１−
０４）アルキル基およびフェニル（またはニトロフェニ
ル）（Ｃ１−Ｃ４’）アルフキジカルボニル（Ｃ１−Ｃ
，）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
アリルオキシカルボニルメチル基が挙げられる。 好適な「イミノ保護基ｌとしＣは、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれた脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香族
基または複素環基で置換された脂肪族アシル基が挙げら
れる。 脂肪族アシル基としては飽和または不飽和ＶＩＥ環式ま
たは環式のもの、その例として、例えばホルミル、アセ
チル、プロと１ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のよりなアルカノイル基、例えばメシル
、・エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホ；ル、ヘキシルスルホニル等の低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル墓
、カルバモイル基、例えばメチル力ルバモイＪし、エチ
ルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニＪ呟エトキシカルボニル ルスルホニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アル
コキシカッ）・ボール基のようなアルコキシカルボニル
基、例えばビニルオキやカルボニル、アリルオキシカル
ボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のような
アルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイル、
メタクリロイル、グリトノイル等の低級アルケノイル基
のようなアルケノイル基、例えばシクログリパンカルボ
ニル、シクロペンタ〉′カルボニル、シクロヘキサンカ
ルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基のよ
うなシクロアルカンカルボニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル（低級）アルフキジカルボニル基等のよ
うなアル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられる
。 これらのアシル基はニトロ等のような適当な置換基１個
以上できらに置換されていてもよく、そのような置換基
を有する好ましいアシル基と（２ては、例えばニド・ロ
ベンジルオキシ力ルボニル等の二ｌ−ロアル（低級）ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。 このような意味における「イミノ保護基ｊの好ましい例
としては、低級アルケニルオキシカルボニル基およびフ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルフキジカ
ルボニル基が挙げられ、さらに好ましいものとしては（
Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基およびフェ
ニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルフキ
ジカルボニル アリルオキシカルボニル基または４−：ｌ−ロベンジル
オキシ力ルボニル基が挙げられる。 好適な１低級アルキレン基ノとしては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖低級アルキレン
基が挙げられ、それらの中で好ましい例としてはＣ１−
Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものと１７
ではメチレン基が挙げられる。 好適な「メルカプｉ・保護基」としては上記アシル基、
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒトフル、トリチ
ル等の七ノーまたはジーまたはトリフェニル（低級）ア
ルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられ
、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１−Ｃ４ア
ルカノイル基、アロイル基およびトリフェニル（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基が挙げられ，最も好ましいものとし，
てはアセデル基が挙げられる。 好適な１低級アルカンイミドイル基」とは、ホルムイミ
ドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイル、ブ
チルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタンイミ
ドイル、ヘキサンイミドイル等のｉＩ鎖または分枝鎖低
級アルカンイミドイル基であり、その中でさらに好まし
い例としては（Ｃ１−Ｃ４）アルカンイミドイル基が挙
げられ、最も好ましいものとしてはホルムイミドイル基
が挙げられる。 好適な１アリール基」としては、フェニル、トリノ呟　
キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられ
、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ６”””’
１０アリール基が挙げられ、最も好ましいものとしては
フェニル基が挙げられる。 好適な１低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ペングルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキジ等の直鎖または分枝鎖低級アルコキシ基が挙げ
られ、その中でさらに好ましい例としてはＣ，−Ｃ，ア
ルコキシ基が挙げられ、特に好ましいものとしてはエト
キシ基が挙げられる。 好適な１ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素およびフ
ッ素が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は塩素が挙げられる。 好適な１脱離基」としては、例えばベンジルオキシ等の
フェニル（低級）アルコキシ基等のようなアル（低級）
アルコキシ基；例えばエトキシ等の低級アル１キシ基；
例えば塩素、臭素、沃素、フッ素等ノハロゲン；例えば
アセトキシ等の低級アルカノイルオキシ基等のよ）なア
シルオキシ基；例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキジ、ｐ−トルエンヌルホニルオキシ等
のスルホニルオキシ、等が挙げられる。 「適当な置換基を有していてもよい低級シクロアルケニ
ル基」の好適な１低級シクロアルケニル、部分とは、シ
フ■】ブロベニノ呟　シフロブ・ア゛ニル、シクロベン
アニル、シクロヘキセニル、シクロベンタジエ、；ル、
シクロへキサジェニル等のＣ３−Ｃ６シクロアルケニル
基であり、それらの中で、上記シフ

【′１アルケニル部
分はオキソ、アミノ、アミ・′保護基が上述したもので
あるような保護されたアミン等のような適当な置換基を
有していてもよい。 ごのような意味における１適当な置換基を有し、でいて
もよい低級シクロアルケニル基」のさらに好ましい例と
ｊ５ては、アミノおよびオキソからなる群から選ばれた
適当な置換基で置換されていてもよい戻素数４−６個を
有する３−オキソ−１−シクロアルケン−１−イル基が
挙げられ、特に好ましいものとしては２−アミノ−３，
４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基が挙げら
れる。 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。 〈１）艶盗抹ユ 化合物（１）またはその塩類は、化合物＜ＩＩ）または
そのオキソ基における反応性誘導体もしくはその塩類を
化合物（ＩＩ［）またはその塩類と反応させることによ
り製造することができる。 化合物（Ｉ）の好適な塩類としては、化合物（１）につ
いて例示したような塩基との塩類が挙げられる。 化合物ｃｍ＞のオキソ基における反応性誘導体は下記式
（■′）によって示すことができ、これはこの反応番−
使用するのに好ましいものであり、化合物（Ｉ［）また
はその塩類をアシル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。 （Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　　（１’）または
その塩類　　　　またはその塩類（式中、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ９はイミノ
保護基について例示したようなアシル基およびさらに、
例えば以″′Ｆに述べる有機燐酸から誘導された０４〇
−置換ホスホノ基を意味する）。 好適なアシル化剤は上記アシル基を化合物（ＩＩ）に導
入しうる常用のものであり、好ましいアシル化剤として
は、有機スルホン酸また有機燐酸もしくは酸ハロゲン化
物、酸無水物等のようなそれらの反応性誘導体、例えば
塩化ベンゼンスルボニル、塩（ｔＺｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニルハロケ
〉′化物、例λば無水ベンゼン：スルホン酸、無水ｐ−
・トルエンスルホン耐、光（水ρ−＝　ｌ−ｒｚ　＜ン
ゼン′スルホン酸等の７レーンスルホン酸無水物、例え
ば塩化メタンスルホニル、塩化エノ・−ンスルホニル、
塩化トリフルオロメタンスルホ、：月１等の、さら＋＝
ハｒ＋ケ〉ｔ−有していてもよいアルカンえルホニール
ハ［Ｊゲ〕・化物、例えば無水メタンスルホ゛２−酸、
無水エタンスルホン酸。ｆｉ水）−リクルオ［Ｉメタン
スルホ〉・酸等の）−σゲンを有していてもＪい低級ア
ルカンスルホン酸無水物、例えばりｒｊ　ＴＪ燐酸ジー
賦゛、ゾール等のクロＤ燐酸ジ（低級）アルキノ１、例
えば・り１１ｒ：１ｇ４酸ジフエニール等のクロロ燐酸
ジアリ・−ル等う（その例として挙げられる。 このアシル化反応は通常、アセ（・ン、ジ′、）ｉキ゛
リン、アセトニトリル タン、ヘギザメチルホスホルグミド、ジクロＩＪ７、ゴ
・アン、テ）、？）ニトロフラン、酢酸ニゲル、ン！メ
チルス’Ｌホキシト、Ｎ，Ｎ−ジメＩブ・ルホルムアミ
ド、ピリジン等のよ）な反応に悪影響を及ぼ許ない駕゛
用の溶媒中またｌｊ：それらの氾合物中で行われる。 アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用ｔ６堀合には、例えばＮ．Ｎ’　−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド
、Ｎ．Ｎ’　−ジシクロへギシル力ルポジイミド、Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ′−モ１１、ホリノエゾールカルボ
ジイミド、Ｎ−ジノノロへギシルーＮ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ　−　ｘ
、チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ／プｒ月′ル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物：　Ｎ，Ｎ’　−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ．Ｎ’　−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）；例えばペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シフＹ１へオジルイミン、ジブエ―ルケテ
ンーＮーシクＩ−７ヘキジノ１．イミン等のケデンイミ
ン化合物；エトキシアセグ・レン；１・−アル：２キシ
−１−ノ１ｎＩ′ｌｊ：ｉチ１２ン；ポリ燐酸エチル；
ポリ燐酸イソプ自ピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化
チオ、；ル；塩化オキザリル；トリフェニルホスフィン
と四塩化炭素またはジアゼンジ刀ルポギシレートとの組
合わせ；２−エチル−７−ヒドＬ１キシベンズイソオ今
リゾリウム塩；２−・ニゲ−ルー５−　（　、−スルホ
７ヱ、；ル）イソオキ号ゾリウ１１ヒト１コギシド分子
内塩：１−（ｐ−りａロベンゼンスルホーニルオキシ）
−６−クロＵ　ＩＨ−　べ’：・ゾ）・リアゾール、Ｎ
．Ｎ−　ジメチルボルムアミドと塩化チ３．．・Ｌ−、
、Ｉｓスゲン、オキシ塩化燐等との反応（ニーよって調
製したいわゆるピルスフイヤー試薬等のＪ．うな常用の
縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 このアシル化反応は、例えば炭酸水素・イ用・リウム、
炭酸欠所カリウム等のア゛ルカリ金風炭酸水素塩、例え
ば炭酸ナト・リウム、炭ν〃リウム等のアＪｌカリ金属
炭酸塩，例えば炭酸゛プグネシウ本、炭酸カルシウム等
のアルカリ土類金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ．ＮージイソブロビルーＮ−エテ
ノ１．アミン等のトす（低級ンアルキルアミン、例えば
ピリジン、ビコンン、ルチジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミ
ンピリジンの６シー）なＮ．Ｎ−ジ（低級）アル４−ノ
１，アミノピリジン等のピリジン化合物，ギノリン、例
えばＮーメブールモルホリン等のＮ−低級アルキルモル
ホリン、例えばＮ．Ｎ−ジノグルベンジルアミン等のＮ
．Ｎ−ジ（低級）アルキル・−′、ンジルアミン、例え
ば＋トリウムメトキシド、サトリウムエトギシド、カリ
ウムブトキシド等のグルカリ金属アルコギシド等のよう
な無機塩基オ・たは有機塩基の存在下に行ってイ）、よ
い。 このアシル化反応の反応温度は特番、−限定されないが
、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。 化合物（Ｉｌ）について付言すると２　ド記式（ＩＩ　
Ａ）の３．７−シオヤソー１−γザビシク口［３．２０
１へブタン環基が、トス−、賓：（ＩＢ）の３−ヒト「
７キシー７ーオキソー・１−アザビシクＬｉ［３．２．
Ｏ］ヘプト−２−ユン環系と互変異性の関係にあること
は周知のことであり、従っ１にれらの両頂系は実質的に
同じである。 （Ｉ［Ａ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ　Ｂ）
化合物（■′）またはその塩類は、化合物（ｌＩりまた
はその塩類との次の反応に単離してまた単離せずに使用
することができる。 化合物（■）の好適な塩類と（、では化合物（Ｈの塩類
と同じものおよび銀塩が挙げられる。 化合物（Ｉ）またはその反応性誘導体またはその塩類と
化合物（ＩＩＩ）またはその塩類との反応は、上記アシ
ル化反応の説明において挙げたような有機塩基または無
機塩基の存在下に行うことができる。 この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼきない常用の溶媒中で行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 （２）艶１．族ユ 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩Ｍ♂して
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。 （ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば水素化ナトＪウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、および例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ｈルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の添加により加速される。 ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、例えばフッ化トリブチルアンモ−ツム等の
トリ（低級）アルキルアンモニウノ、ハロゲン化物の存
在下に加水分解を行うことができる。 この反応は通常、水、ジクロロメタ〉・、例えばメタン
ーノ１、エタノール等のアルフール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及
ぼ許ない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。 反応温度は特に限定されず、冷却−）ないし加熱下すで
の範囲で反応を行うことができる。 （ｉ）還元 この脱離反応に適用きれうる還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合
わせを使用することによる還元；および例えばパラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム
、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒、例えば還元ニラうル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒等の１′Ｉ：うな常用の金属触媒の存在下に
お（プる慣用の癌触還元がその例とじ−Ｃ挙げられる。 接触還元を適用する場合、中性付近の条件で１フ。 応を行うのが好ましい。 この反応は通常、水、例えばメタノール、コータノー４
．プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却１ζないし
加温下に反応が行われる。 カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジウ
ム化合物を使用する水素化分解により脱保護することが
できる。 この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、ジ［１，２−１＝’ス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸
）・ジフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐
酸トリエチル）パラジウム（０）のようなバラジウノ、
配位子鎖体等が挙げられる。 反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のア
ミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソバレリアン酸等の活性メチレン化合物、例え
ばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等
のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アン
モニウム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム等のアル−カン酸またはその塩、Ｎ−ヒーロキシ
スクシンイミド等のような、反応中で発生ずるアノル基
の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。 この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等の
低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下
に行うことができる。 パラジウム配位子鋳体をこの反応に使用する場合には、
例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル、
亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応を
行うのが好ましい。 この反応は通常、水、メタノール、ボタノー２１−．プ
ロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエ
タン、酢酸エチル等の反応に悪影響を及ぼさない常用の
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によって
選択することができる。 この製造法においては、Ｒ２のヒドロキシ保護基、Ｒ４
のアミノ保護基および／まフ；」士カルボキシ保護基、
および／またはＲ５のイミノ保護基が反応中間時に脱離
ｉる場合もその範囲内に包含される。 （３）　ｕ抜１− 化合物（！−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｅ）
またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩類とし−
Ｃは化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる、この
反応は通常、加水分解、還元等の才うな常法によって行
われる。 加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（ニーａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。 この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ２および
／またはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロ
キシ保護基および／またはアミノ保護基が反応中間時に
脱離す？０）場合もその範囲内に包含きれる。 （４）　ｉ法Ｊ 化合物（１−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ａ
）またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｅ）および＜ｉｆ）の好適な塩類とＬでは
、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが営げられる、この反
応は通常、加水分解、還元等のような常法によって行わ
れる。 加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は、製造法２の化合物（１−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり、
従って前記説明を参照すればよい。 ヒドロキシ保護基がトす（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離もまた、例えばフッ化テ
トラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アル
キルアンモニウムの存在下に行うことができる。 この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ４のカル
ボキシ保護基および／またはアミノ保護基、および／ま
たはＲ５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合も
その範囲内に包含される。 （５）聚童丑−色 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ｍＶ）または
その塩類を環化することにより製造することができる。 化合物（ＫＶ）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）と同
じものが挙げられる。 この反応は通常、ジオキサン、ヘキナメグルホスホラミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジノ・プルスルホ
キシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれら
の混合物中で行われる。 この反応はまたヒトｌ］キ、ノンの存在下にも行うこと
ができる。 反応温度は特に限定されず、加温下ないし加熱Ｆまでの
範囲で反応を行うことができる。 〈６）ｕ迭ｊ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類は化合物（Ｖ）または
その塩類にハロゲン化剤を反応きせることにより製造す
ることができる。 化合物（Ｉ−ｇ）および（ｖ）の好適な塩類としては化
合物（１）で例示したような酸付加塩が挙げられる。 この製造法に使用されるハロゲン化剤の好適な例として
は、ヒト１コキシ基をハロゲンに交換することができる
常用のハロゲン化剤が挙げられ、例えばオキシ臭化リン
、オキシ塩化りん等のすキシハロゲン化りん、例えば五
臭化りん、五塩化りん、五フッ化りん等の五ハロゲン化
りん、例えば三臭化りん、三塩化りん、三フッ化りん等
の三ハロゲン化りん、例えば塩化チオニル、臭化チオニ
ル等のハロゲン化チオニル、例えばトリフェニルホスフ
ィン・ジ塩化物、トリフェニルホスフィン・’；　ａ　
化物等のトリフェニルホスフィン・ジハロゲン化物、ト
リフェニルホスフィンと、例えば四塩化炭素等の四ハ；
コゲン化炭素との組合せ、等が挙げられる。 この反応は通常、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはイれらの混合物中で行わ
れる。 反応温度は特に限定許れず、冷却下ないし加温下までの
範囲で反応を行うことができる。 （７）１圭茎ユ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は化合物（１−ｄ）ま
たはその塩類に化合物（ＸＩ）またはその塩類を反応さ
せることにより製造することができる。 化合物（１−ｈ）の好適な塩類としては、化合物（１）
の塩類と同しものが挙げられる。 化合物（Ｘ　Ｉ　’）の好適な塩類としては、化合物（
Ｉ）で例示したような酸付加塩が挙げられる。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水
、メタノール、エタノール、例えばりん酸緩衝溶液等の
緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ば声ない常用の溶
媒中、またはそれらの混合液中で行われる。 この反応は製造法２の説明で挙げたような有機または無
機塩基の存在下に行うことができる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし２加温下
で反応を行うことができる。 製造法１ないし７に従って得られた目的化合物（Ｉ）、
（１−ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）およ
び（Ｉ−ｈ）は例えば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、
クロマトグラフィー等の常法によって単離し、精製する
ことができる。 新規原料化合物（Ｉｌｆｆ）および（ＩＶ）または、そ
れらの塩類の製造の方法人からＥを以下詳細に説明する
。 （Ａ）亙にΔ 化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩類は、化合物（Ｖｆ
）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体もしく
はその塩類を化合物（Ｘｆｆ＞またはその塩類と反応さ
せることにより製造する、−とができる。 化合物（ＩＩＩ−ａ）、（■）および０１）の好適な塩
類としては、化合物（Ｉｆｆ）の塩類と同じものが挙げ
られる。 化合物（■）のヒドロキシ基における好適な反応性誘導
体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロゲ
ン化物、例えばメタ〉・スルホン酸エステル、ベンゼン
スルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の
スルホン酸ニスデル等のような常用のものが挙げられ、
それらの中でさらに好ましいものとしてはスルホン酸エ
ステルが挙げられる。 この方法の原料化合物く■）またはそのヒドロキシ基に
おけろ反応性誘導体は新着、］′あり、後述の製造例に
２較した方法げよって、」たは慣用の製造法によって製
造することができる。 化合物（ＸＩＫ＞の好ましい例としは例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、）・ジフェ
ニルメタンチオール等のモノーナたはジーまたはトリフ
ェニル（低級）アルカンチオールのコうなアル（低級）
プルカンチオール、例えばＳ−チオ酢＠等のＳ−チオ（
低級）アルカン酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のＳ−ブ
ーオアレーン酸等が挙げられ、それらの中でさらに好ま
しい例とし工はトリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカンチ
オール、Ｓ−チオ（Ｃ１−Ｃ，）アルカン酸およびＳ−
チオ（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アレーン酸が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはＳ−チオ酢酸が挙げられる。 化合物（ＸＩ）がアル（低級）アルカンチオールまたは
Ｓ−チオ（低級）アルカン酸である場合には、この反応
のＭ料化合物（ＶＩ）をそのとドロキジ基における反応
性誘導体の形で使用するのが好ましく、そのような場合
には通常、製造法１の説明で例示したよ・）な有機塩基
または無機塩基の存在下にこの反応が行われる。 化合物（Ｘｌ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン
ＨまたはＳ−チオアト−ン酸である場合には、例えばト
リフェニルボスフィン等のトリアリールホスフィンと例
えばアゾジカルボン酸シュチル、等のアゾジカルボン酸
ジ（低級）アルキルの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下にこの反応を行うのが好ましい。 この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ピリジン、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそ
れらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 この方法において化合物（ＶＩ）のヒドロキシ基で置換
された炭素原子の立体配置は化合物＜ｍ−ａ＞においで
は反転する。 （Ｒ）３３Ｂ 化合物ｃｍ＞またはその塩類は、化合物（ＩＩＩ−ａ）
またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。 化合物（Ｉｆｆ−ａ）の好適な塩類としては化合物（Ｉ
ＩＩＯの塩類と同じものが挙げられる。 この脱離反応は下記常法によって行うことができ、この
方法は脱離す＾，きメルカプト保護基の種類によって選
択することができる。 保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、一般
的には保護基は、例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀
等の銀化合物処理することによるか、または例えばト１
１フルオロ酢酸等の酸の存在下に例えば２−メルカプト
エタノール等のメルカプト化合物と反応させることによ
り脱ｔａｆることかできる。 上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。 生成する化合物（ＩＩＩ）の銀塩は必要に応じて例えば
沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲ
ン化物と反応させる、−とによりそのアルカリ金属塩に
変化させることができる。 さらにまた、保護基がアシル基である場合には、一般的
には保護基は酸または塩基を使用する加水分解、塩基を
使用するアルコーリシス等のようなソルボリシスによっ
て脱離することができる。 これらの反応に使用される酸または塩基としては、製造
法２の加水分解の説明で例示したものと同じものが挙げ
られる、 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコ＝　Ｊｔ、等のアルコール、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応
に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混
合物中で行われ、さらＬこ、使用する塩基または酸が液
体である場合には、それらも溶媒として使用することが
できる。 アルコーリシスは通常、メタノール１．τ、タノール、
プロパノ−・・ル、アリルアルフール等のような常用の
アルコ・−ル中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われろ。 （Ｃ）　３蔦Ｓ。 化合物（■）ま六はイの塩類は、化合物（■）またはそ
の塩類を化合物（ＩＴＩ）と反応させることにより製造
することができる。 化合物（■）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）と同じ
ものが挙げられる。 この反応は通常、水、ジオキ円ン、アセト、ニドノル、
アセ（・ン、ジクロロメタン、テトラヒト１］フラン等
のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行われる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温−トに反応が行われる。 （Ｄ）方茎工 化合物（ＩＸ）またはその塩類は、化合物（１雇）また
はその塩類を化合物（Ｘｕｉ）゛よたはその塩類と反応
させるこ、とにより製造することがＣきる。 化合物（ＩＸ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）の
塩類と同じものが挙げられる。 化合物（Ｘ班）の好適な塩類としては、イ１′合物（１
）で例示【またような塩基との塩類が挙げられる。 化合物（ＸＩＩ［）の好適な例としては、カルボキシ基
が前記のような常用のカルボキシ保護基で保護されでい
てもよいハロゲン化オキサリルが挙げられる。 この反応はＶ造法２−ｉＩ’述べたような塩基の存在下
に行うことができる。 この反応は通常、ジオキナン、アセトニトリル、りｒ１
０ホルノ・１、ジクロロ、メタン、ヘギサメチルホスホ
ルアミド、ジクロロエタン、テト・ラヒドロフラン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を及ぼ許
ない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる
。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われろ。 （Ｅ）　ｉ法Ｊ。 化合物（ＩＶ）またはイ・の塩類は、化合物（ＩＸ）′
Ｊ′たはその塩頓炙化合物（Ｘ）と反応させる１−とに
より製造す祐：：どができる。 この反応は通常、ジオキサン、アセトニトリル、りＯロ
ホルム、ジクロロメタン、ヘキナメチルホスホル゛Ｙミ
ド、ジクロロエタン、′７−トラヒド１：Ｊノラン、酢
酸ニゲル、ジメチルスル本キシド、Ｎ、Ｎ・−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、ｌ・ルエン、キシ
レン等の１、うな反応Ｉこ悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中、またはそれらの混合物中で行わノする。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は加温
下ないし加熱”ドに反応が行われる。 この発明の目的化合物（１）および医薬１．シて許容さ
れるその塩類：丈新規であり、強い抗菌作用を発揮して
ダラム陽性菌およびダラム陰性閾を、含む仏法な病原菌
の生育を阻止し、抗菌剤として有用である。 この発明において非常に有効な抗菌作用を有丈る目的化
合物（１１）は下記式で示すことができる。 ［式中、Ｒ６およびＡはそれぞれ前と同じ意味であり、
Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はモノハＵ（低す 級）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキ
ルカルバモイル（低級）アルキ）Ｌ−基、またはカルボ
キシ（低級）アルキル基、Ｒ５は水素、低級アルカンイ
ミドイル基または適当な置換基を有していてもよい低級
シクロアルケニル基を意味する］ とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）は
下記式で示すことができる。 （式中、Ｒ６、Ｒｂ、、ＲｃおよびＡはそれぞれ前と同
し意味）および医薬として許容されるその塩類ゆ 「発明の効果」 こ工に、目的化合物（１）の有用性を示すために、この
発明の化合物（１）の代表的化合物の抗菌作用について
の試験結果を以下に示す。 管内抗菌作用を下記寒天板倍、々希釈法によ杓測定した
。 試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
てその一白金再（生菌数１０６個／Ｉｎ、）を、各濃度
段階の試験化合物を含むハート・インツユ−・ジョン寒
天（ＨＩ−寒天）に画線し、３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養後
に最小阻止濃度をに／１で表わした。 Ｋ鼠ｉ炙に 実施例２−１）の生成物 治療のためにこの発明の目的化合物（Ｉ）および医薬と
して許容されるその塩類は、経口投与、非経［＋投与お
よび外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは
液状賦形剤のような医薬として許容される担体と配合１
．て、前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬
製剤の形で使用される。医薬製剤は錠Ｍ、、Ｍ粒、粉剤
、カプセルのような固体状であってもよく、また溶液、
懇濁液、シロップ、エーアルジ５ン、レモネード等のよ
うな液状であってもよい、 必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（Ｉ）の種類によって変化する。−
股的には１日当りｌａ＋Ｂと約４．０００ｍｇとの間の
址を患者に投与すればよい、この発明の目的化合物（Ｉ
）は平均１回投与量約１　ｍ１ｌＳ、　１０ｍＢ、　５
０１１Ｌｌ＆、ｌｏＯｍｇ、　　２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、　　Ｌ０００ｍ＠、２０００ｍ３を病原感菌染症治
療に使用すればよい。 以ド製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳
細に説明する。 「実施例ノ 鳳ｍ （２９，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル （１０．０ｇ）、メタノール（　ｔｏｏｍｎ　）および
２０％水酸化パラジウム−炭素（０．５ｇ）の混合物を
水素雰囲気中大気圧下、常温で３時間攪拌する．触媒を
濾去し、濾液を減圧濃縮してシロップ状物を得る．シロ
ップ状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｆｆｉ　）と
水（　１００ＩＩＩＥＩ　）との混合物溶液に、塩化ク
ロロアセデル（ｓ．ｏｍｕ）のテトラヒドロフラン（１
０１）溶液を水冷攪拌下に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ８−９の間に保ちながら滴下する。混合物を同
条件で２時間攪拌し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合物（１；１、Ｖ／Ｖ）　（　１００蛇）で５回
抽出する．溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
してシロップ状物杏得る．シロップ状物をシリカゲル（
２００ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノールとジクロロメタンとの混液（　１　：　９
９、Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−１−クロロアセチル−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４．２Ｊ）を得る
。 ＩＲ　　（ニーＴｈ）　　’　　３４００．　　１６６
０−１８３０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．　Ｓ
　）　：　１．ｔＯ　（６Ｈ．ｓ）、　１．９０　（９
Ｈ．ｓ）。 １、５−２．３　（３Ｈ．ｍ）、　３．３−３．９　（
５Ｈ，ｍ）、　４．０３（２Ｈ．ｓ）、　４．１−４．
５　（３Ｈ．ｍ）ｉＪｆ２ （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級プチルジノチルシ」ルオキ
シー１ークロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン（４．２０＆）のテトラヒドロフラン（２０１
１１１　）溶液を、水素化ナトリウム（油中６２．８％
懸濁物）（０．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（　６０
１ｄ　）中部濁液に２０−３０℃で滴下し、混合物を２
５−３０″Ｃで３時間攪拌する．混合物を減圧濃縮して
シロップ状物を得る．シロップ状物の酢酸エチル（８０
１１１　）溶液を水（ｊ、００鶴）洗して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る．残渣をシリカ
ゲル（３０に）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとクロロホルムとの混液（１：９９、
ｖ／ｖ　）で溶出して、（　６　Ｓ．８Ｒ）−８−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキツー１−アザ
−４−オキサビシクｅｒ［４。 ３、０コノナン（３．４９ｇ）を得る。 ｍｐ＋　８１−８２℃ ＩＲ　　（Ｘジ９−ル）　＝　１６５０　０１ＩＩ−１
ＨＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．　　δ　）　　：　　１．１
０　　（６１ｓ）、　　１．９０　　（９Ｈ．ｓ）。 １、３−１．６　（ＩＨ，ｍ）、　１．８−２．１　（
１）１．ｍ）、　３。１−３．５（２Ｈ．ｍ）、　３．
８−４．３　（５Ｈ．ｍ）、　４、４−４．６　（１Ｍ
，ｍ）ＭＳ　：　２５６　（Ｈ”−１５）、　２１４に
１漬」２ （６Ｓ，８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ（４．
３．０コノナン（１．４３ｇ）の６Ｎ塩酸（　１４緘）
中部濁液を３時間加熱還流する．冷後、溶液を酢酸エチ
ル（７ｍＱ）で２回洗浄し、減圧濃縮して、（　２　５
．４　Ｒ）−２−（カルボキシメプ・ルオキシメチル）
−４−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩を得る。 １１４ｊ！Ｌｉ 製造例３で得られた化合物の本（　３０＋ｌｌｌｌ　）
とテトラにドロフラン（　３ｏｍａ　）との混合物溶液
に、塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（１．３
６ｇ）のテトラヒドロフラン（６鶴）溶液を水冷攪拌下
、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８−９の間に保ち
ながら滴下する．混合物を同条件で２時間撹拌し、６Ｎ
ｍ酸テｐＨ２．５１，：！Ｍ！！シテｅｈ酸−ｒ−ｆ　
ル（　ＳＯＷ　）で２回抽出する．有機溶液を合わせ、
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
してシロップ状物を得る，シロップ状物をシリカゲル（
２０３）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールとクロロホルムとの混液（３：９７、ｖ／ｖ
　）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（カルボキシメ
チルオキシメチル ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（１、４５ｇ）を得る。 ＩＲ　　＜二一シ）　　’　　３６００−３３００．　
　１７５０（６８０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ
−ｄ　ｓ，δ）　：　１．８−２．２　（２Ｈ．ｍ）、
３．　２−３．　７（４Ｈ．ｍ）、　３．９８　（２Ｈ
．ｓ）、　３．９−４。４　（２Ｈ．ｍ）。 ５．２０　　（２Ｈ，ｓ）、　　７．５８　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　　８．１８（２Ｈ，ｄ、、Ｃ
８，５Ｈｚ） 製ｊ１１互 塩化メタンスルホニル（０゜＋５２１１１９　）のジク
ロロメタン（２ｄ）ｍ液を、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（カ
ルボキシメチルオキシメチル１、）−４−ヒドロキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，４２＄　）およびトす、τ、チルアミン（１，
４ｍＱ　）　０）ジクロロメタン（１４ｍ　）溶液に０
−５°Ｃで滴下し、混合物を同温で１時間攪拌する。 混合物を水（５０ｍ１　）中に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ２
，５にｖ１４整してジクロロメタン（５０ｍ　）で２回
抽出する。有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ
状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混液
（１：　Ｑ９、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−
２−（カルボキシメチルオキシメチル）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１，３０ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＩ　＞　’　１７５０．１７０５　ｃｍ−
１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＝　ｓ　）　　；　２−３−２−
５　　（２Ｈ９ｍ）、　３−０３　　（３Ｈ１ｓ）、　
　３．５−４．４　　（５Ｈ，ｉｎ＞、　　４．０８　
（２Ｈ，ｓ）、　　５゜２２（２Ｈ，ｓ）、　　５．２
−５．４　（ＩＨ，ｍ）、５．８−６．２　（ＩＨ，＋
ｔ＋）。 ７．４８　　（２Ｆ１．ｄ、Ｊ’８．５Ｈｚ＞、　　８
．Ｌ９　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．５Ｈｚ） 型ＪＵ１旦 クロロギ酸イソブチル（１，０８１ｄ）のテトラヒドロ
フラン（３１）溶液を、（２Ｓ、４Ｒ１−２−（カルボ
キシメチルオキシメチル スルホニルオキシ−１　−　（　４　−　、＝　トロベ
ンジルオキシカルボニル）どロリジン（２．４ｇ）およ
び１リエチルアミン（　ｉ．　５５ｍＪＩ　）のテトラ
ヒドロフラン（　５０１ｄ　）溶液に一Ｎｏ〜・・５℃
で滴下し、混合物を同温で０．５時間撹拌する。沈殿を
濾去し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（Ｏ．７ｇ）お
よび水（３０１１１Ｍ　＞を０″Ｃで加える．１時間後
、混合物に氷酢酸（３ｍ）を加える．混合物を水（　５
０ｍＮ．　）と酢酸エゾール（　５０１ｄ　）との混合
物中に注ぐ。有機層を分取し、水、炭酸水素すトリクム
飽和水溶？＊および食塩水で順次洗浄（、て硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る．シ
ロップ状物をシノ力ケル（３０ｇ＋）を使用するカラム
ダマ：１フトグラフイーに付し、メタノールとり「」１
〕ホルムとの混液（５．９５、ｖ／ｖ）で溶出して、（
２Ｓ．４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチ
ル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．１０ｇ）
を得る。 ＩＲ　（（Ｊ（２Ｃ１２）　８　３４６０．　１６８０
−１７２０．　１６０５　ｅ＋ｎ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣ
ｌ２．　８　）８　２．　１−２．５　（２ｉ（、ｍ）
、　３、０２　（３Ｎ（。 ｓ）、３．４−４．０　（８Ｈ，ｍ）、　４．１−４．
４　（ＩＨ．ｍ）。 ５、２−５．５　（３Ｈ，ｎ＋）、　７．５３　（２Ｈ
．ｄＪ−８．５Ｈｚ）。 ８、２７　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）鉦遣コＪ．．
。 （２Ｓ．４Ｒ）〜２−（２−ヒドロキシエチルオキシメ
チル）−４−メタンスルントニル］キシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５．０５
ｇ）のジクロロメタン（　３０ｍＱ　）溶液ニ、ヘキサ
ブルオロフＩ」ベンージコ：チルアミン錯体（２．　６
５ｍＯ　）をＯ　−　５　”Ｃで加え、混合物を同温で
３時間、常温で１８時間攪拌するゆ混合物を氷水（　３
Ｑｍ１１　）中に注ぐ．有機層を分取して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して、シロップ状物を得る。シ
ロップ状物をシリカゲル（８０ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーにイオし、クロロホルムで溶出して、
（２Ｓ．４Ｒ）−２−（２−フルオロエチルオキシメチ
ル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−二トロ
ベンジルオキシ力ルポ二）１，）ビ１ーＪリジ”、／　
（　５．、　０５　ｇ　）を得る。 ＩＲ　　（ニート）　　’　　１７２０−１６６５　　
ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．ε）　：　３．０２　
（３Ｈ．ｓ）、　５．２２　（２Ｈ．ｓ）艶３例些二↓
） ジノデルホルムアミド（３．９ｍ）およびテトラヒドロ
フラン（　３０１１１　）の混合物に、オキシ塩化燐（
　３．　７５ａａＱ　）を０−１０℃で滴下し、混合物
を同温で３０分間攪拌する。混合物に（２Ｓ．４Ｒ）−
２−（カルボキシメチルオキシメチル）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジル才キシカル
ボニル ラヒドロフラン（　１５ｍｌｌ　）溶液を０−１０℃で
加え、混合物を同温で３０分間攪拌する。この混合物を
ジメチルアミン・塩酸塩（５０ｇ）とトリエチルアミン
（　１００１１Ｑ）　ノメタノー　ル（２００１１１１
１　）中温合物に攪拌下０−１０’Ｃで滴下する。混合
物を同温で２時間攪拌する．不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物を酢酸エ
チル（　２００ａｌｌ　）に溶解し、水（２００１１１
文）、ＩＮ塩酸（　２００１１９　）、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（２００ＩＩＩＱ）および食塩水（　ｚ
ｏｏｍｕ　）で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して、（２Ｓ。 ４Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）メチルオキシメ
チル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）とロリジン（　１２．０３
ｇ　）を得る。 ＩＲ　　（ニー））　　　：　　　１７０５．　　　１
６５５　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，Ｓ　）　：
２．　９０　（６Ｈ．ｓ）、３、０１　（３Ｈ．ｓ）。 ４、１０　　（２Ｈ．ｓ） 製ｎ８−幻 製造例Ｂ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４　Ｒ’ｌ−２−（カルボキシメチルオキシメチル４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル ｇ）を、１１次ジメチルホルムアミド−オキシ塩化Ｊ＃
錆体およびメチルアミンの３０％メタノール溶液（　１
００１ｄ　）と反応許せて、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−（メチルカルバモイル）メチ
ルオキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ、
ルボニル）ピロリジン（　１３．９Ｑｇ　）を得る。 ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７１０４６５５　　ａ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ−　８　）　：２．７８　
（３Ｈ，ｄ，に６Ｈｚ＞、３．０３（３Ｈ，ｓ）、　３
．９３　（２Ｌｓ）ｋ盗亘１ 水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（７５１１１１　）中部濁液に、三フッ化ホウ素
・エーテル付加化合物（　１８．５１１１　）を窒素気
流中攪拌下０−１０℃で加える．混合物を同温で３０分
間攪拌する．混合物に（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ジメチル
カルバモイル ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（７．５０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（７．５１１１１１）溶液をＯ−１０℃で加える
．混合物を同温で３時間、常温で一夜攪拌する．反応混
合物にメタノール（　５１１りを０−１０℃で加える。 ２時間後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣を
得る。残渣の濃塩酸（７鶴）とメタノール（　７０＋１
１１！　）との混合物溶液を常温で一夜攪拌する。混合
物を減圧濃縮してシロップ状物を得る．ンロソブ状物を
酢酸エチル（　７５１Ｑ　）に溶解し、水（　７５１１
１Ｑ　）で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（　７
５１１１！　）で２回および食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得
る．シロップ状物をシリカゲル（１００ｇ）を使用する
カラムクロマトグラフィに付し・、メタノールとクロロ
ホルムとの混液（５：９５および次いで１０　：　９０
，　ｖ／ｖ）で溶出して、（２５．４Ｒ）−２−［　２
−（ジメチルアミノ）エチルオキシメチル］−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（ａ．ｏｇ）を得る。 ＩＲ　　（ニート）　　　’　　１７０５　　ｃｍ−’
ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．８）　：　２．３０　（６Ｈ．
ｓ）、　３．００　（３Ｈ．ｓ）製１目１区 水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ）のテトラヒドロ
フラン（　７５１１Ｇ　）中部濁液に、三フッ化ホウ素
・エーテル付加化合物（　１８．７１１１９　）を窒素
気流中攪拌下０−１０℃で加える．混合物を同温で３０
分間攪拌する．ａ合物に（２３．４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−（メチルカルバモイル）メチルオ
キシメチル−１＝−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（７．３５ｇ）のテトラヒドロフラン
（７．５１１ＬＩｌ）溶液を０−１０℃で加える．混合
物を同温で３時間、常温で一夜攪拌する。反応混合物に
メタノール（　５ｆｆＬＱ）を０−１０°Ｃで加える。 ２時間後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣を
得る．残渣の濃塩酸（７鶴）およびメタノール（７０鶴
）の混合物溶液を常温で−夜攪拌する。混合物を減圧濃
縮してシロップ状物を得る。シロップ状物を酢酸エチル
（７５ｍ１ｌ　）に溶解し、水（７５緘）で２回、およ
び食塩水（７５１１１１Ｑ　）で順次洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。 シロップ状物を水（３ＱｍＱ　）とテトラヒドロソラン
（３０１ｄ　）との混合物に溶解し、この混合物に塩化
４−ニトロベンジルオキシカルボニル ラン（　７　ｍｍ　）溶液を水冷攪拌下、４Ｎ水酸化す
トリウム水溶液でｐＨ８．　５−　９．　５の量器こ保
ちながら加える．混合物を同条件で２時間攪拌する。テ
トラヒドロフランを反応混合物から減圧下に留去し、こ
れに酢酸エチル（　５０ｍ１１　）を加える．有機層を
分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロ
ップ状物を得る．シロップ状物をシリカゲル（１００ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ールとクロロホルムとの混液（１：９９、ｖ／ｖ　）で
溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ）エチルオキシメチルコー
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（８．３３ｇ）を得る。 ＩＲ　　にート）　　’　　１７１０−１６９０　　ａ
ｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　Ｓ　）　：　２。９５
　（３）１，ｓ）、　３、０１　（３Ｈ．！り１１±月 （２Ｓ．４Ｒ）−２−（カルボキシメチルオキシメチル
）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５．２０ｇ）の
アリルアルコール（　５２ｍ１１　）溶液を硫＃（０．
５１１１１１）の存在下に５時間還流する。冷後、トリ
エチルアミン（３．　１４１ｄ　）を混合物に加える．
混合物を減圧濃縮してシロップ状物を得る。 シロップ状物を酢酸エチル（　１０Ｏｎ１．　）に溶解
し、順次水（１００緘）および食塩水ｃ　ｔｏｏＩｌｌ
Ｉｌ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（アリルオキシカルボニル
メチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキジ−
１＝（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（６．０５ｇ）を得る。 ＩＲ　　にート）　　ｉ　　１７５０．　　　１７０５
　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．５）　：　３．０
０　（３Ｈ．ｓ）、　４、０５　（２Ｈ，ｓ）穀１」ｌ
ｌ二す （２Ｓ．４Ｒ）−２−（２−フルオロエチルオキシメチ
ル）−４−メタンスルホニルオキジ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルノジン（４．９５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ　）溶液を、Ｓ−チオ酸ａ（
１．ｚａｍｕ）およびカリウム第三級ブトキシド（１．
９８ｇ）のジメチルホルムアミド（　２５１１１Ｑ　）
中部合物に窒素気流中で加え、混合物を７５−８０°Ｃ
で２時間加熱する。混合物を氷水（　１ｏｏｎａ　）中
に注ぎ、酢酸エチル（　１００ＤＬＱ　）で抽出する。 抽出液を水（　１００ｍ　）で２回および食塩水（　１
００ＩＩＩＱ　）で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る．シロップ状物
をシリカゲル（８０ｇ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出して、（２Ｓ．４Ｓ
）−４−アセチルチオ−２−（２−フルオロエチルオキ
シメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）とロリジン（１．７５息）を得る。 ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７１０−１７００　　
ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　２−３１
　（３Ｈ−ｓ）、５−２０　（２Ｈ−ｓ＞製造例ｉ２−
１）と実質的に同様にして下記化合物を得る。 袈１」ｌｌ二訂 （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（ジメチルカ
ルバモイル）メチルオキジメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ　　（：：−）＞　　８　　１７００。　　１８５
５　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．
３１　（３Ｈ．ｓ）、　２．９３　（６）１．ｓ）。 ４、１０　（２Ｈ．ｓ） 返１」１又二１、λ （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（メチルカル
バモイル）メチルオキシメチル−１（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ　　（ニー　　ト）　　：　　１７１０−１６６５
　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３
３　（３Ｈ．ｓ）、２．８０　（３Ｈ．ｄ。 、Ｃ６）１．ｚ）、　　３．９４　　（２Ｈ，ｓ）製ｊ
Ｉ外！玄−リ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセグ・ルチオ−２−［２−（ジ
メチルアミノ）エチルオキシメチルコー１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルノジン ＩＲ　　にート）　　　：　　１７１０−１６９０　　
ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．２７　
（６Ｈ．ｓ）、　２。３１　（３Ｈ．ｓ）製Ａｕ１坪二
」ｌ （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−二１・［Ｊベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ）エチルオキシメチルコ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ　　にート）　　：　　１７１０−１６８５　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．３０　（
糺ｓ）、　２．９７　（３Ｈ．ｓ）鼠Ｗ二射 （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（アリルオキ
シカルボニルメチルオキシメチル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロノジン ＩＲ　　（ニー））　　’　　１７５５．　　１７１０
−１６９５　　ａｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．　　
δ　）　　：　　２．３２　　（３Ｈ．ｓ）、　　４．
１５　　（２Ｈ．ｓ）振Ａ目１１＝ｉλ （２Ｓ．４Ｓ）−＝４−アセチルチオ−２−（２−フル
オロエチルオキシメチル）−１−（４−二Ｆ・ロベンジ
ルオキシ力ルボニル）ピロリジン（　１．７０ｇ）のメ
タノール（　３５ｆｆｌ１１　）溶液に、２８％ナトリ
ウムメトキシド−メタノール溶液（１．２１１１１１）
を窒素気流中−１０〜−５℃で滴下し、次いで同温で１
時間攪拌する．混合物に酢酸（　０．　４ｍｉ１　）を
−１０〜−５°Ｃで加える．混合物を減圧濃縮して残渣
を得る．残渣を水（５０ＩＩＩＱ）と酢酸エチル（　５
Ｑｍｌ！　）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を
得る．シロップ状物をシリカゲル（２５ｇ）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
（、て、（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−フルオロエチルオ
キシメチル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロノジン（０．９１［）を得
る。 ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１６８５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　５．１８
　（２Ｈ．ｓ）ＭＳ　：　３５８　（Ｍ”）、　３２４
、２８１製造例１３−１）と実質的に同様にして下記化
合物を得る。 製造例１３−２） （２５，４Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）メチル
オキシメブルー４ーメルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン Ｔ．Ｒにート）　　　：　　１７００．　　　１６５０
　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．９
３　＜６Ｈ．ｓ）、　４．１１　（２Ｈ．ｓ）裂１１ｄ
と」λ （２Ｓ，４３）−４−メルカプト−２−（メチルカルバ
上１″ル）メチルオキシメプール−１−（４ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンＩＲ　　（ニー））
　　：　　１７１０−１６６０　　ｃｍ−１ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ２．　８　＞ （２Ｈ，ｓ） ：　　２．７９　（３Ｍ，ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　３．
９６ｋＪＪＬ帳＝，−リ （２Ｓ．４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル
オキシメデル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルリジン ＩＲ　　にート）　　　：　　１７１０−１６９０　　
ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３．８　＞　＝２．５０　
（６８−ｓ）ｋｌＪｌ）二ω （２Ｓ．４Ｓ）−４−メルカプｌ−−２−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−、（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）アミノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルノジン ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１６９０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．９８
　（３Ｌｓ）裂Ｊ　ｉｌ！ａＸ−リ、 （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（アリルオキ
シカルボニルメチルオキシメチル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４．２５ｇ）
のアリルアルコール（　４０１１１９　）溶液に、水素
化ナトリウム（油中６２．８％懸濁物）（０，５ｇ）を
窒素気流中−５〜Ｏ℃で加える。１時間攪拌後、酢酸（
１ｌｄ）を混合物に加える。混合物を減圧濃縮してシロ
ップ状物を得・る。シロップ状物を酢酸エチル（５０１
１１Ｑ　）に溶解して順次水（５０ｒａｎ　）および食
塩水（５０１１１９）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物
をシリカゲル（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに１寸し、クロロホルムで溶出して、（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルメチルオキシメチ
ル カプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（２．２９ｇ）を得る。 ＩＲ　　（＞））　　’　　１７５０．　　　１７０５
　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．８　　）　　：
　　４．０７　　（２Ｈ．ｓ）１ｌ２月 製造例６と実質的に同様にして（２Ｓ．４Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（　２−ヒドロキシエチ
ルオキシメグール）−４−メタンスルホニルオキジピロ
リジンを収率８９，０％で得る。 Ｔ．Ｒ　　（ニー））　　　：　　３５５０−３３５０
．　　　１７１５−１６３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（
ＣＤＣｌ２．８　　）　　：　２、２−２．５　　（２
Ｈ，＋１１）、　　２．９５　　（３８。 ｓ）、　　３．４−４．３　（１０Ｈ．ｍ）、　　５．
１２　（２Ｈ．ｓ）、　　５。２−５、３　（ＬＨ．ａ
＋）、　　７．３１　　（５Ｈ．ｓ）ｊｕ１１ （２Ｓ．４．Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボ、＝ルー
２−（２−ｈドロキシエチルオキシメチル）−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（１８８ｇ）のジクロロ
メタン（　５６４１１１ｊ１　）溶液にヘキサフルオロ
プロペン−ジエチルアミン錯体（　１１５１１１ＥＬ　
）のジクロロメタン（　１１５ｆｆｌ１１　）溶液を一
１０〜Ｏ℃で３０分かけて滴下する．Ｗｉ液を常温で２
時間、３０〜３５℃で１０時間攪拌し、ついで水（　６
００１１１　）とジクロロメタン（　４００１Ｑ　）の
混液中に注ぐ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（８０
０ｍｌｆｘ３）で洗浄し、減圧濃縮してシロップ状物を
得る。これをメタノール（６００１１１１　）に溶解す
る。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液（３０！！１１１　）　ヲ加え、混合物庖常温で
１時間攪拌する．この混合物に氷酢酸（１０１１１１１
）を加え減圧濃縮憚る。得られた残留物をジクロロメタ
ン（８００戚）に懸濁し、水（　４００１１１Ｑ　）洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ
状物を得る。これをシリカゲル（　１ｋｇ）カラムクロ
マトグラフィーにイ寸し、ヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（　１　：　ＩＶ／Ｖ）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ
）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−フルオ
ロエチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ
ピロリジン（　１５１．２８ｇ　）を得る。 ＩＲ　　（ニート）　　　：　　　１７１０−１６８５
　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８　）　：　２
。３−２．５　＜２Ｈ．ｍ）、　２．９６　（３Ｈ。 ｓ）、　３．４−４、９　（９Ｈ．ｍ）、　５．２０　
（２Ｈ．ｓ）、　５．２５−５、４　（ＩＨ．ｍ）、　
７．３８　（５Ｈ．ｍ）則」 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−フルオロエチルオキシメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン（８．　３７　ｇ　）の濃塩酸
（４．３１１ＬＱ）とメタノール（８６戚）との混合物
溶液を１０％パラジウム−炭素（０．８６ｇ）の存在下
に、水素雰囲気中大気圧下に常温で３時間攪拌し、水素
添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してシロップ
状物を得る．これを水（　５０ｍＱ　）およびテトラヒ
ドロフラン（　５０１ｄ　”）の混液に溶解する．これ
に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で陣８〜９の間に保ち
ながら、水冷攪拌下にクロロギ酸アリル（　２．　８７
１１１　）のテトラヒドロフラン（５ＩＩＩＩｌ）溶液
を滴下する．混合物を同じ条件で１時間攪拌し、酢酸エ
チル（　１００ｄ　）で抽出後、水（１００ＩＩＬｌｌ
）および食塩水（　１００１１１１　）で順次洗浄し１
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状
物を得る．シロップ状物をシリカゲル（７５ｇ）カラム
クロマトグラフィーにイ寸し、メタノ−・ルとクロロホ
ルムの混合溶媒（　１　：　９９ｖ／ｖ）で溶出して、
（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（
２−フルオロエチルオキシメチル）−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（６，５０ｇ　＞を得る。 ＩＲ（＝−））　　’　　１７ｔＯ−１６ａ５　　ｃｍ
−’ＮＭｒ？　（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．２−２．
５　（２Ｈ劃）、３．００　（３Ｈ。 Ｓ）。３．４−４．８　（１１Ｈ，ａｉ）、　５．Ｘ−
５，４（３Ｈ，ｍ）。 ５．７−６．１　（ＩＨ，ｍ） １互輿Ｖ （２Ｓ、４Ｒ＞１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
２−Ｃ２，２−ジメチル−４，６−シオギソー１．３−
ジオキサン−５−イル）−２−オキシメチル）オキシメ
チル−４−メタンスルホ；゛ルオキシビロリジン（２０
ｇ）の酢酸（６０＋ｎＱ　）とメタノール（５Ｑ＋＋Ｏ
）との混合物溶液を４０時間加熱還流する。この反応混
合物を酢酸エチルｃａｏｏｍ　＞と水（４００ｆｆ１ｍ
　）の混液に注ぐ。有機層を分取し、水（４００１１１
Ｑ　）、飽和炭酸水素す！・リウム水溶液（４００ｍ１
１）および食塩水（４ＱＱｍＱ　）で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカ
ゲル（６ＱＯｍｎ　）クロマトグラフィーに付し、２％
メタノール−ジクロロメタン溶液（Ｖ／Ｖ）で溶出して
、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル− ル）−２−オキソプロビル）オキシメチル］−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（　１５．　２３ｇ）を
得る。 ＩＲ　　（スジ―−ル）　　’　　１６ＧＯ−１７５０
　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．
２５−２．５０　（２Ｈ．ｍ）、　３．０１（３Ｈ．ｓ
）、　３．３０−４．２０　＜９Ｈ．ｍ）、　５．１４
　＜２Ｈ，ｓ）。 ５、２０−５．３５　（ＩＨ．ｍ）、　７．３６　（５
Ｈ，ｓ）１１引旦 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
［　（　３−（メトキシカルボニル才キソブ口ビル１オ
キシメチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（７ｇ）のエタノール（　８０ｍＱ　）　ｍ液に水素化
ホウ素ナトリウム（］、２＆）を０℃で分割添加する．
６時間後、この反応混合物にアセトン（　３０ｍＮ．　
）を０°Ｃで注意深く滴下し９、ついで減圧下に溶媒を
留去する．得られた残渣に耐酸Ｊ．ブリレ（　１００ｍ
ｆｌ　）と水（　５０１１１１１．　）を加える．有ｍ
層を分取し、食塩水（５０戚）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲル（　
ｓｏｏｍｕ　）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとメタノールの混合溶媒（　ｉ８　：　１　ｖ／ｖ
）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−１＝ペンジルオキシカ
ルボニＪレ−２−［：　（３−（エトキンカルボニル）
−２−ヒドロキシ・プロピル）オキシメフ゛ル］ー４ー
メタンスルホニルオキシピロリジン（５．１ｇ）を得る
。 ＩＲ　　（スジ？−ル）　　：　　３４００−３５００
．　　１６８５−１７３０　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤ
Ｃ１ａ＝　８　）　’　１２７　（３Ｈ，ｔ．に７１（
ｚ＞。２、１６−２、４７　（４Ｈ，ｍ）、　２．９７
　（３Ｈ．９）、　３．１８−４．２６（８）１，ｍ＞
、　４．１３　（２Ｈ．ｑ．Ｊ−７Ｈｚ＞、　５．０９
　（２Ｈｉ）。 ５、１２−５．２０　（ＩＨ．ｍ）、　７、２７　（５
Ｈ．ｓ）聚盪碧−狂 （２５．４Ｒ１−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
［（３−（エト・キジカルボニル）−２−１で，ドＩ〕
Ａジプロピル）オギシメチル］−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン（９．５Ｋ）の酢酸（　ｔｓｏｍａ　
）溶液にトリエチルアミン（　ｉ５ｍＱ）および塩化メ
タンスルホニル（　２　ｍａ　）　ヲ−４０℃で加え、
混合物を窒素雰囲気下同温で２時間攪拌する．得られた
析出物を濾去し、濾液を減圧製網して、残留物を得る．
これを酢酸エチル（　１００−）および水（　５ＱｍＱ
　）の混液に溶解する。有機層を分取し、食塩水Ｃ　５
０ｍＱ　）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル（　３００１ｄ
　）クロマトグラフィーに４寸し、ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒（　１　：　ｌｖ／ｖ）で溶出して、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−［　
（３−（エトキシカルボニル）−２−メタンスルホニル
オギシブロビル）オキシメチル］−４−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン（３。７４息）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．δ）　：　Ｌ．２４　（３Ｈ．
ｔ，、Ｃ７Ｈｚ）、２．　２７−２、４０　（２Ｈ．ａ
ｉ＞、　２．６０−２、７０　（２Ｈ．ｍ）、　２．９
７（３Ｈ．ｓ）、　２．９８　（３Ｈ．ｓ）、　３．４
４−４．２３　（７Ｈ．１１１）。 ４、１３　（２）１．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０９　
（２Ｈ．ｓ）、　５．００−５、３３　　（２Ｈ．ｍ）
、　　？、２７　　（５）１．ｓ）Ｌ組但ｐ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
［（１−（エトキシカルボニル）−２−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）オキシメチル］−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（３，７ｇ）の子トラヒドロフラ
ン（４０１１Ｑ　”）溶液に】、８−ジアザビシクロ［
５，４，Ｏ］ラウンカ−７−エン（５，１ｍＱ）を常温
で加え混合物を１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた油状物を酢酸エチル（１００ＩＩＩＱ　）、
水（５０１１１Ｑ　）およびＩＮ塩酸（１０１１１１）
　）の混合物に溶解する。有機層を分取し、食塩水（５
０＋１１１１　）で二回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（２００ｍＮ
　）クロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチル
の混合溶媒（１：　ＩＶ／Ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４
Ｒ）−１−ベンジＪしオキシカルボニル−２−［（３−
（エトキシカルボニル）−２−プロペニル）オキシメチ
ル］−４−メタンスルホニル才ギシビロリジン（２，７
２ｇ）を得る。 ｉＲ（スジ徴−ル）　　’　　１６９５−１７２０　　
ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，１Ｓ　　）　　’　　１
．２９　　（３Ｈ，ｔ−１Ｊ＝０．７Ｈｚ）−２゜０−
２．４　＜２Ｈ，ｍ）、　　３．００　＜３Ｈ，ｓ）、
３．４７−４．２５　（７Ｈ。 ｒａ）、　　４．１３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。５
．１０　（２Ｈ，ｓ）。 ５．１０−５．３１　　（ＩＨ，ｒａ）、　　５．７４
−６．０４　（ＩＨ，＋ｎ）。 ６．６５−６．９４　　（ＩＨ，ｒ＠）、　　７．２７
　（５Ｈ，ｓ）鯛ＪＪｉ社 塩化オキサリル（４，３１１ｄ　）のジクロロメタン（
２００ｍ１１）溶液にジメチルスＪＬ、ホキシト（７，
０１１５ｆｌ　＞、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメグ
ール）−４−メタンスルホニルオキジピロリジン（１７
，５７ｇ）のＳ、；クロロメタン（５０ｆｆＬＱ　）溶
液およびトリエチルアミン（３７，８−）を窒素雰囲気
下−７０℃で滴下する０反応混合物を同温で２時間攪拌
し、次いで放置して常温に戻す、析出物を濾去し、濾液
に酢酸エチル（ｚｏｏｍｕ　）と水（１００ｍＱ　）　
ｃｒ＞混液を加える。有機層を分取１１、食塩水（１ｏ
ｏｗｍ　）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、これ
に活性炭を加える。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲル（５００−）クロマトグラフィーにイ」シ、ジク
ロ１コメタンとメタノールの混合溶媒（９：　ｌｖ／ｖ
）で溶出

【７て、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−オキソエチル）オキシメチル−
４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１５，７ｇ）
を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　Ｌ６６０−１７４０　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：２．０５−２゜４
５　（３Ｈ，ｍ）、　３．０１（３Ｈ，ｓ）、　３．４
８−４．２０　（８８，ｍ）、　５．１５　（２Ｈ，ｓ
）。 ５．２０−５．４０　（ＩＨ，ｍ）、　７．３６　（５
Ｈ，ｓ）、　９．６４（ＩＨ，ブロード　Ｓ） １亙傅呼 （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−オキソエチル）オキシメチル−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（１５，７ｇ）および２−トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸エチル（１６，２［）のト
ルｘ　ン（１５０ｍＱ　）溶液を３時間加熱還流する。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（７００ｄ　
）クロマトグラフィーに４寸し４、ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒を（２：１〜１　：　ＩＶ／Ｖ）で溶出し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
１［（３−（エトキシカルボニル）−２−プロペニル）
オキシメチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン（１２，８６ｙ；　）を得る。 ＩＲ（Ｘジ曹−’）　　：　　１６９５−１７２０　　
ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｉ！ｉ　）　’　１．２
９　（３Ｂ、ｔ−Ｊ＝０．７Ｈｚ＞。２．０−２．４　
（２Ｈ，ｍ）、　３．００　（３Ｍ、ｓ）、　３．４７
−４．２５　（７８゜ｍ）、　　４．１３　　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．１０　　（２Ｈ，ｓ）。 ５．１０−５．３１　　（ＬＨ，ｍ）、　　５．７４−
６．０４　　（１８，ｍ）。 ６．６５−６．９４　　（ｌＨ，ｍ）、　　７．２７　
　（５Ｈ，ｓ＞ｋ産輿部 （２３，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
［（３−（エトキシカルボニルし）−２−プロペニル）
オギシメデル］−４−メタンスルホニル才キンビ口リジ
ン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＮ　）溶
液に水素化ジイソブチルアルミニウムのり、０Ｍトルエ
ン溶液（５６，６ｍｕ　）を−４０℃で滴下後、混合物
を放＃し、て０°Ｃにし７、同温で１０時間攪拌する０
反応混合物にＩＮ塩酸（５０誰）を滴下し、生成する析
出物を濾去する。濾液を酢酸コ−チル（２００ｍ１１　
）と水（１００１Ｉｉｐ）の混液に溶解する。 有機層を分取し、食塩水（１０Ｏ１ｄ　）で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理する。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル（２００１１１９）クロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１
：　４ｖ／ｖ）で溶出して、（２３，４Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ−２−ブ
テニル）オキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン（５゜０７ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ迦−ル）　　’　　１６８０−１７１０　　
ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．２３−２
．４１　（２Ｈ，ｍ）、　２．９４（３Ｈ，ｓ）、　　
３．３２−４．２７　　（９Ｈ，ｍ）、　　５．０７　
　（２Ｈ，ｓ）。 ５．１１−５．２７　（ＬＨ，ｍ）、　　５．６０−５
．７４　　（２Ｈ，ｍ）。 ７．２７　　（５Ｈ，ｓ） 製】目１都 製造例１６と実質的に同様にして（２Ｓ、４　Ｒ）−１
−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ−
２−ブテニル）オキシメチル−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジンから（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシ
カルボニル− ヒドロキシブチル）オキシメチル−４−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン（１．２７ｇ）を収率７２，２％で
得る。 ＩＲ　　（スジロール）　　：　　３３００−３５００
、　１７３５−１７５（１。 １６７０−１７１０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．４５−１．７６
　（４Ｈ．ｍ）、　２．２４−２、４６　　（２Ｈ．Ｉ
Ｉｉ）、　　３．００　　（３Ｈ．ｓ）、　　３．２８
−３．８３（８Ｈ．ｍ）、　４．００−４．３６　（２
Ｈ．ｍ）、　４．５１−４．６６（２Ｈ．ｍ）、　５．
０７−５．３９　（３Ｈ，ｍ）、　５．７７−６、１２
（ｔＨ，ｍ） ＩＬｉＬ！１μ 製造例２９と実質的に同様にして（２　Ｓ．４　Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−（　４〜フルオロプ
デル）オキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロ
リジン（１．４７ｇ）を収率ＳＯ．２％で得る。 ＸＲ　　（スジ欝−ル）　　：　　１６８５−１７１５
　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．５
２−１．９７　（４Ｈ．ｍ）、　２．２３−２、４４　
（２Ｈ．ａ＋）、　２．９８　（３Ｈ．ｓ）、　３．３
２−３。８ｇ（６Ｈ．ｍ）、　４．０４−４．２７　（
２Ｈ．ｍ）、４．　５２−４．　７６（３Ｈ．ｍ＞、　
　５．１３−５．３７　（３Ｈ．ｍ）、　　５．６６−
６、１１（１）１．ｍ） 製ＪＵ１翻 （２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
カルボキシメチルオキシメチル−タンスルホニルオキシ
ピロリジン（７９．ｔｇ）、２、２−ジメチル−１．３
−ジオキサン−４．６−ジオン（２９．５５ｇ）および
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（、２５．０５ｇ）の
ジクロロメタン（６３５−）溶液に１−エチル−３−（
３−ジノデルアミノプロビル）カルボジイミド（３９．
３ｇ）を５〜１０℃で加える．この溶液を同温で１時間
、常温で１８時間攪拌する．混合物を水（　６５０１１
１１１　）、ＩＮ塩酸（　６５０１１１Ｑ　）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（６５０ｍＱ　）および食塩水
（　６５０１１１１　）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る．これを
シリカゲル（８００ｇ）のカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒（　２　
：　９８ｖ／ｖ）で溶出して、（２３，４Ｒ）−ｉ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−［２−（２．２−ジメチ
ル−４．６−シオキソー１．３−ジオキサン−５−イル
）−２−オキソエチル］オキシメチルー４ーメタンスル
ホニルオキシピロリジン（　８０．９８．　）を得る。 ＝１ １Ｒ　（ＣＨＣＩｓ＞　：１７１０４６７５，１６５０
−１６３５　ｃｍＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　Ｓ　）　＋
　１．６０　（６Ｈ．ｓ）、　２．９９（３Ｍ，ｓ）。 ７、３２　（５Ｈ．ｓ） ｋ１已１υ （２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルキソー
１．３−ジオキサン−５−イル）−２−オキシメチル）
オキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン
（２０ｇ）の酢酸（　４０１１１Ｑ　）および水（　６
０ｍｌｌ　）との混合物溶液を４０時間加熱還流する．
反応混合物を酢酸エチル（　４００１１１）　）および
水（　４ｏｏｍ　）の混液に注ぐ．有機層を分取し、水
（　４００ｍＥＩ　）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｆ
ｉ　（　４００ｍ）で２回および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル（　６０Ｑｍｆｆｉ　）クロマトグラフィ
ーに付し、５％メタノール−ジクロロメタン溶液で溶出
して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２−オキソプロピル）オキシメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（１２，３ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ蔀−ル）　　’　　１６７０−１７３０　　
ｅ＋ｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　２．０
０−２．１０　（３Ｌｍ）、２−３５−２．５０　　（
２Ｈ，ｍ）、　　３．０１　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．
３４−４．２５（７Ｈ，＋ｎ）、　５．１４　（２Ｈ，
ｓ）、　５．３０−５．４０　（ＩＨ，ｍ）。 ７．３６　（５Ｈ，ｓ） 型ＪＤ１翻 （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−オキソプロピル）オキシメチル−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン（１２ｇ）のエタノール（ｘｚ
ｏｍＱ）溶液罐水素化ホウ素ナトＪウム（２，４ｇ）を
０°Ｃで分割添加する。７時間後、反応混合物にアセト
ン（２０１１１１）を０℃で注意深く滴下し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残渣に酢酸エチル（２００ｍ
Ω）および水（１０ｆｉ　）を加え、有機層を分取し、
食塩水（１００ｍ　）で洗＋１１後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去１６５、残渣をシリカゲル（ｓ
ｏｏｍｎ　）クロマトグラフィーに付し、５％メタノー
ル−ジクロロメタン溶液（Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｓ
、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−
ヒドロキシプロピル）オキシメチル−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（７，３ｇ）を得る。 ＩＲ（スジドール”）　　：　　３４００．　１７１０
−１６７０　　血−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’
　１．０９　（３Ｈ−ｄ−Ｊ＝７Ｈｚ）−２，Ｘ６−２
．４２　（２Ｈ，ｍ）、　２．９７　（３Ｈ，ｓ）、　
３．２２−４．３０（８）１．ｍ）、　　５．１０　　
（２Ｈ，ｓ）、　　５．１２−５．３７　　（ＩＨ，ｍ
）。 ７．２７　（５Ｈ，５） １１透舒 （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ヒドロキシプロピル）オキシメチル−４−メタン
スルホニルオキシピロリジン（１，１７２ｇ　）のジク
ロロメタン（２０ｍ１！！　）溶液にヘキザフルオロプ
ｒノベンージエチルアミン鎗体（６８２補）のジクロロ
メタン（５鶴）溶液を一３０℃で１時間かけて滴下する
０反応混合物を常温で８時間撹拌し、氷水（１０１１１
１）とジクロロメタン（ｌ０ＩＩＩＱ　）の混液に注ぐ
、これに４Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨ６，０にＡｌ
１整する。有機層を分取し、これに四％ナトリウムメト
キシドーメタノール溶液（１２０４）を加λ、混合物を
３０分間攪拌後、飽和食塩水（１，７ｍＱ）と酢酸（３
５０４）の混液中に注ぐ、　１０分間攪拌後、４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え閣６．０に調整する。有機層
を分取し、食塩水（２０１１１１２＞で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣奢シリカゲ
ル（２００ｍ１ｌ　）クロマトグラフィーに付し、ヘキ
サンと酢酸エチルの混合溶媒（２：　ｌｖ／ｖ）で溶出
して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−＜　’／　シルオキシカル
ボニル−２−（２−ｙルオロプロビル）オキシメチル−
４−メタンスルホニルオキシピロリジン（９６７ｍｇ）
を得る。 ＩＲ（スジ饋−ル）　　：　　１７１０−４６９０　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　１．６７　
（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６゜４゜２３．５Ｈｚ）、　　２．
３７　　（２Ｈ，ｍ＞、　　３．００　　（３Ｈ，ｓ）
。 ３．４６−３．８０　（６Ｈ，ｍ）、　４．ＬＯ−４，
２６（ＩＨ，ｍ）。 ４．６０−４．８５　＜ＬＨ，ｍ）、　５．１４　（２
Ｈ，ｓ）、　５．２０−５．４０　　（ＩＨ，ｍ）、　
　７．３６　　＜５４ｓ）製Ｊ目１坪 （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−フルオロプロピル）オキシメチル−４−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（，９５０ｍｇ）のメタノー
ル（２０１１１１，）と濃塩酸（−滴）との混合物溶液
を触媒としての３０％パラジウム−炭素の存在下に、水
素雰囲気中大気圧下常温で２時間攪拌し水素添加する。 触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル
（１００１ｄ、　）と水（４０ｍＱ）の混液に溶解する
。水層を分取し、これにテトラヒドロフラン（４０１Ｑ
　）を加える。この溶液に、４Ｎ＊酸化すトリウムでｐ
Ｈ８〜９の間に保ちながら、クロロギ酸アリルｃ　３ｚ
ｏｓ　）を０℃で滴下し、きらにクロロギ酸アリル（３
２０４）を添加後、混合物を同じ条件で１時間攪拌する
。混合物を酢酸エチル（１００１１１１）で抽出し、食
塩水（５〇−）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（１００ＩＩＩＱ　
）クロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（２：　Ｌｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ
）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロ
プロピル）オキシメチル−４−メタンスルホニルオキシ
ピロリジン（３６０ｍｇ　）　ヲ４％る。 ＸＲ（スｈ−ル）　　：　　１７１０−１６８５　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）：　１．３０　（３
）１．ｄｄ、Ｊ＝６．４゜２３．５Ｈｚ）、　２．３７
　（２Ｈ，ｍ）、　３．００　（３Ｌｓ）。 ３．４４−３．９２　（６Ｈ，ｍ）、　４．０９＝４．
２８　（ＩＨ，ｍ）。 ４．５４−４．９８　＜３Ｈ，ｍ）、　５．Ｘ８−５．
４０　（３Ｈ，ｍ）。 ５．８０−６．０４　（ＸＨ，ｍ） 裂】土口！ （３ｓ、４Ｒ）−ａ−４（ＩＲ）−ｔ−（第三級−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−（（ＩＲ）−
１−メチル−２−才キソー２−（２−チオキソチアゾリ
ジン−３−イル）エチル）−２−アゼチジノン（３゜１
７に）のテトラヒドロフラン（３０１ｆｌ　）ｒｌｌ液
に１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロエ
チルオキシメチル）−４−メルカプトピロリジン（２，
２１ｇ）およびトリエチルアミン（１，４６ｍ　）を５
℃で加え、混合物を室温で８．５時間攪拌する。これ−
酢酸（０，６３１ｉｆｉ）を加え、混合物を減圧濃縮さ
せる。残渣を水と酢酸エチルに溶解する。有機層を分取
し、水洗後、乾燥し減圧濃縮させる。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンと酢酸エチ
ルの混合溶媒（２：　ＩＶ／Ｖ）で溶出することにより
精製して、（３Ｓ、４Ｓ）−４−［（ＩＲ）−２１（２
Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−１−メゾルー２−オキソエチル］−３−（（ＩＲ
）−１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル）−２−′アゼチジノン（１，８２ｇ）を得る。 ＩＲ（ニーＴｈ）　　　：　　１７５０．　　１６９０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　　：　　０
．０７　　（６Ｈ，ｓ）、　　０．８７　　（９Ｈ，ｓ
）。 １．１３　（３Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ＞。１．２４　（３
８，ｄＪ＝７Ｈｚ）。 １．７０−２．１５　（ＬＨ，ｍ＞、　１．３０−３．
２８　＜３Ｈ，ｍ）。 ３．４０−４．３０　（１０Ｈ，ｍ）。４．４６−４．
８０　（２Ｈ，ｍ＞。 ５．０４−５．３８　（２Ｈ，＋＊）、　５．６５−６
．１０　（２Ｈ，ｏ＋）製ＪＪＩジ３ （３Ｓ、４Ｓ）−４−［（ＩＲ）−２−（（２Ｓ、４　
Ｓ　）　−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フ
ルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルチオ
）−１−メチル−２−才キソエチル−３−（（Ｉ　Ｒ＞
　１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
）−２−アゼチジノン（５６０ｍｇ　）のピリジン（０
゜１２１１１　）およびジクロロメタン（５，６１１１
１１）との混合物溶液にクロロシュウ酸アリル（１７ｂ
ｎｇ）を−２５℃で滴下し、混合物を同温で３０分間攪
拌する。混合物を氷水（ｌ０ＩＩＩＱ　）中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、乾燥後、減圧＊ｍさせる
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にイ寸し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：
　ｌｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、（３Ｓ、
４Ｓ）−１−アリルオキシオキサリル−４−［（ＩＲＩ
−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン
−４−イルチオ）−１−メチル−２−オキソエチル］−
３−（（ＩＲ）−１−（第三級−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル）−２−アゼチジノン（６６５＋ａｇ）
を得る。 ＩＲに−ト）　　　：　　１ｇ１０．　　１７５５．　
　１７００　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　Ｓ　）
　：　０．０！　（６Ｈ，ｓ）、　０．８３　（９Ｈ，
ｓ）。 １．１８　＜３８．ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２４　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。 １．９２−２．０４　（ＩＨ，ｎ＋）、　２．４８　（
ＩＨ，ｎ＋）、　３．１７（ＩＨ，ｍ）、　３．５１−
４．１４　（９Ｈ，ｍ）、　４．３８−４．４３（３Ｈ
，ｍ）、　４．５７−４．８０　（５）（、ｍ）、　５
．１９−５゜４４（４Ｈ，＋ａ）、　５．９０　（２Ｈ
，ｍ）１１五遍 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３８）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１４
，６ｇ）のジクロロメタン（１０〇−）溶液にピリジン
（５，Ｑ５ｍＡ）およびクロロギ酸アリル（１０，７−
）を−７８℃で加える。混合物を放置して常温に戻し、
同温で１日攪拌する。反応混合物を酢酸エブール（１０
０１１１１１）および水（５０ｍｕ　）の混液に注ぎ、
水（５０ＩＩ１党）および食塩水（５０１１１Ｑ　）で
２回頭次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（５００鶴）クロマト
グラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（
ｆ　：　ｌｖ／ｖ）で溶出して、（４Ｒ）−４−４（２
Ｒ，３Ｓ）−３１（目υ−１−アリルオキシカルボニル
オキシエチル］−４−才キソアゼチジン−２−イル］−
２−ジアゾー３−オキンベンタン酸アリル（ＬＯｇ）を
得る。 ＩＲ（スジリール）　　：　　１７４０−１７６０゜　
１７１０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　＞　’
　１．１７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６）１ｚ）、　１．
４２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ＞、　３．１７　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。 ３．８０−４．００　（２Ｈ，ｍ＞、　４．６０−４．
７５　（４Ｈ，ｍ）。 ５．０５−５．１９　　＜ＩＨ，ｍ）、　　５．２４−
５．４５　　（４Ｈ，ｍ）。 ５．８５−６．０５　（３４ｍ） １産輿Ｂ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−４−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（５３，０ｇ）のメタノール
（５３０１１１１）溶液を１０％パラジウム−炭素（５
，３ｇ、５０％湿濶）の存在下に、水素雰囲気中大気圧
下常温で４時間攪拌し水素添加する。触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。これをシリカゲ
ル（２００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとジクロロメタンの混合溶媒（５：　９５ｖ／ｖ
）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ
エチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン（３０，５５ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）　　：　　３６００−３０００　　ｃｍ
−１１圭■と （２３，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメ
チル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（３０
，５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｍ　）および
水（ｔｚｏｍｎ　）との混合物溶液に、４Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ９〜１０の間に保ちながら、クロロ
ギ酸アリル（１４，５１ｄ　）のテトラヒドロフランｃ
　１４．　ｓｍｎ　）溶液を水冷攪拌下に滴下する。Ｗ
１合物を同じ条件で１時間攪拌し、酢酸エチル（ｚｏｏ
ａａ　）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮してシロップ状物をｔ尋る。これをシ
リカゲル（４００ｇ）カラムクロマトグラフィーに１寸
して、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒（２：　
９８ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ＞１−アリルオ
キシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメ
チル）−４−メタンスルホニルオキジピロリジン（２８
，０３Ｋ）を得る。 ｉＲ（＝−ト）　　’　　３６００−３２５０．　　１
７１０−１６７０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ
）　：　３．０５　＜３Ｈ，５）ｋ１ヱリｉニリ 製造例１２−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジ
ンを定量的に得る。 ＩＲ（ニー））　　：　　１７０５−１６９０　　ａｍ
−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：　１．８−２．７　
（２Ｈ，ｍ）、　２．３０　（３Ｈ。 ｓ）、　３．０−４．８　（１２Ｈ，ｍ）、　５．１−
５．５　（２Ｈ，ｍ）。 ５．７−６．２　（１）１．ｍ） ｋｌ」１且７３−）。 （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（
２−フルオロエチルオキシメチル）−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（１７，３０ｇ　）およびＳ−チ
オ酢酸（５，８８１１１１１）の４−メチル−２−ペン
タノン（１２１１ｄ　）溶液に４５℃以下で水酸・化カ
ルシウム（３，０５ｇ）を加える。溶媒（４０鶴）を減
圧下（５０〜ｆ５０ｍｍＨｇ　）、４０〜４５”Ｃで除
去する。得られた懸濁液を８０〜８５℃で５時間加熱す
る。冷後、これに水（３０１１Ｑ　）を加える。不溶物
を濾去し、酢酸エチル（ｓｏｗりで洗浄する。濾渣と洗
液を集める。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮してシロップ状物を得る。これをシリカゲル（ｔ７
０ｇ）カラムクロマトグラフィーに１寸し、ヘキサンと
酢酸エチルの混合溶媒（１：９〜２　：　８ｖ／ｖ）で
溶出して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ア
リルオキシカルボニル−（２−フルオロエチルオキシメ
チル）ピロリジン（　１３．８０ｇ　）を得る。 ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７０５−１６９０　
　ｃｍ−１振１」す見−υ 製造例３６−４）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｓ）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−（４−フルオロブチル）オキシメチルピロリジンを７
８．８％の収率で得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１７０５　　ａｍ’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　１゜４５−２．１５　（
４Ｈ，ｍ）、　２．３０（３Ｈ，ｓ）。２．４０−２．
７５　（ＩＨ，ｍ）、　３．０２−３．２５（ＩＨ，ｍ
）、　３．３７−４．２７　（８）１．ｍ）、　４．５
１−４．７４（３）１．ｍ）、５．０５−５．４０　（
３Ｈ，ｍ＞、　５．６４−６．１０（ＬＨ，ｍ） １産興亜二す 水素化ナトリウム（２００ｇ、油中６２．８％懸濁液）
のジメチルホルムアミド（２０１ｄ　）懸濁液にＳ−チ
オ酸Ｎ　（３９０４）を−１０℃で滴下する。３０分間
攪拌後、この反応混合物に（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−（２−フルオロプロピル）オキ
シメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１
，４６ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ）溶液を滴下
し、９０゛Ｃに加温する。３時間後、反応混合物を酢酸
エチル（６０ｍ１１　）、水（２０ｍＱ　）および食塩
水の混液中へ注ぐ、有機層を分取し、食塩（３ｏｍａ　
）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル（１００ｍ）クロマトグラフィー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：　ｌｖ
／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ
−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロプ
ロピル）オキシメチルピロリジン（７９Ｅｂｍｇ）を得
る。 ＩＲ（スジ運”）　　：　　１７５０　　ｃｍ−ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３，５）　８１．２８　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝６．４゜２３．５Ｈｚ）、　　１．８３−２．６０　
　（２Ｈ，ｍ）、　　２．３０　　（３４ｓ）。 ３．０３−４．６０　　（１０Ｈ，ｍ）、　　４．８０
−５．３８　　（３Ｈ，ｍ）。 ５、６４−６．１０　（ＩＨ，ｍ） １盟」匪」 （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（
２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン（２８，０ｇ　）およびＳ−チ
オ酢酸（１２，４７１１１１１）の４−メチル−２−ペ
ンタノン（１６８１１１１）溶液に水酸化カルシウム（
６，４１ｇ）を４５℃以下で加える。減圧（５０〜６０
關Ｈ＆）下４０〜５０℃で溶媒（６０１！１ＥＩ　）を
除去する。得られた懸濁液を８０〜８５℃で１５時間加
熱する。冷後５不溶物を濾去し、酢酸エチル（５０１１
１）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。 これをシリカゲル（２８０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒（１
：　９９ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ア
セデルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
ヒドロキシエチルオキシメチル）ピロリジン（Ｌｏ、７
４ｇ　）を得る。 ＩＲに−ト）　　：　　３５５０−３２００．　１７１
５−１６７０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　
：　２．３４　（３Ｈ，ｓ）製１」すｌ 製造例１３−４）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−−フルオロエチ
ルオキシメテル）−４−メルカプトピロリジンを収率７
０．９％で得る。 ＸＲ　　（ニー））　　ｉ　　１７１０−１６８５　　
ａｍ−１１激■卦 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−４（ｚＲ．３ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル］ー３ー
オキソペンタン階アリル（　１３．５ｇ　）の酢酸エチ
ル（　６５ｆｆｌＱ　）溶液に窒素気流中還流下にオク
タン酸ロジウム（　ＩＩ　）　（　５０ｍｇ）を加える
，２０分後、この混合物に同条件でオクタン酸ロジウム
（　Ｉ［　）　（　５０ｍｇ）を加える．混合物を３０
分間還流し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。 これをアセトニトリル（６５１１１　）に溶解し、窒素
雰囲気下Ｏ〜５℃に冷却する．この溶液にクロロリン酸
ジフェニル（７．５２１ｄ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（６．　３１ｍＱ　）を順次加
え、混合物を同じ条件で１８時間攪拌す−る（溶液Ａ）
、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１＝アリルオキ
シカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチ
ル）ピロリジン（ｉｏ、７ｇ）のアセトニトリル（４０
，ｓｍｆｌ　）溶液に窒素気流中−１０〜Ｏ０Ｃで２８
％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（ａ、　９２
１１１１１　）を加え、混合物を同じ条件で攪拌する（
溶液Ｂ）、溶液Ａに窒素気流中−１０＠Ｃ〜０°Ｃで溶
液Ｂを加え、混合物を同温で１時間、次いで１０〜２０
℃で３時間攪拌する。これに酢酸エチル（２０ｏｍ　）
を加え、混合物を水（２００１ｄ　）で３回洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮してシロップ
状物を得る。これをシリカゲル（３００ｇ）カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、（４Ｒ
，５Ｓ、８Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメ
チル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−
１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルツ
ー４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［：３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（８
，８０ｇ）を得る。 Ｔ、Ｒ（ニー））　　：　　３５５０−３３５０．　　
１７９０−１７６５゜１７２５−１６８０　ａｍ−１ ＦＡＢ−ＭＳ　：　６２５　（Ｍ”） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−４（ｚＲ，ａｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）・−４−オキソアゼ
チジン−２・−イル］−３−オキソベンタン酸４−ニト
ロベンジル（０，９５ｇ）のジクロロエタン（２０１１
１１）溶液に酢酸ロジウム（Ｉｔ）（１０ｍｇ）を窒素
気流中還流下に加える。１時間還流後、混合物を減圧濃
縮して残渣を得る。残渣を無水アセトニトリル（２０ｍ
ｌｌ　）に溶解する。混合物にクロロ燐酸ジフェニル（
０，５２１１Ｑ　）およびＮ、Ｎ−ジインプロピル−Ｎ
−エチルアミン（ｃ）、　５ｘｒｎａ　）を窒素気流中
−１０〜−５°Ｃで加える。混合物を同温で１時間攪拌
する。混合物にＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン（０，５１ｍ）および（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（０，８７ｇ）のアセトニトリル（２
−）溶液を順次−２０℃で加える。混合物を同条件で３
０分間攪拌し、次いで０−１０’Ｃで３時間攪拌する。 混合物を水（５０１１１２）と酢酸エチル（５０１１１
”）との混合物中に注ぐ、有機層を分取し、食塩水で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロッ
プ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンと
ジクロロメタンとの混液＜５：９５および次いで１０：
９０、ｖ／ｖ）で溶出して、（４Ｒ，５８，６Ｓ）−３
−［＜２８゜４Ｓ）−２−（２−フルオロエチルオキシ
メチル）　−ｔ　−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルオキシメチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（０，８３ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　’　１７６５．１７０５　ａｍ−
１実施例１−１）と実質的に同様にして下記化合物を得
る。 Ｘ１Ｉしし二えλ キソー・１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルＩＲ（ＣＨＣ
ｌ３）　：　３４００．１７６５．１７００．１６５０
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３゜Ｓ　）　：　１．３０
　（３Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ＞、　２．９２　（６Ｈ，ｓ）、４．１０　
（２Ｈ，５）（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）メチルオキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オ（４Ｒ，５Ｓ、ａＳ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−３−［（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（メチルカルバモイル）メチルオキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イル］チオー７−オキソーｊ、−アザビシ
クロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジルＩＲ（ＣＨＣｌ）　’　１７８０（
７６０，１７ｔｏ−１６６５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３＝　８＞　’　１．２９　（３Ｈ１ｄ−Ｊ＝７Ｈｚ）
−１−３３＜３８．ｄ、、■＝７Ｈｚ）、　２．７８　
（３Ｎ（、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　３．９２（２Ｈ，５） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−（ジメチルアミノ）、エチルオキシメグール）　−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンシルＩＲ（ニー））　　　：　　１７ｆ５０
−１６４０．　　１７０５−１６８５　　ｃｍ−’（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）ｉ、　−計４ドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。 ４Ｓ）　　−２−［２−（Ｎ　−メ　チル　−　Ｎ−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチ）
しオキシメチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−ｓ−シー
２−力）レボン＃４−ニトロベンジル１Ｒ（ＣＨＣＬ３
）　：１７７０，１７ｉ０−１６９０　ｅａ＋ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｓ、Ｓ　）　’　１−２８　（３８，ｄＪ＝７
Ｈｚ）、　１．２２（３Ｌｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９
７　（３Ｌｓ）東轟１ｍ二吋 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３３）−３ｉ（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジ
ン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１，６
０ｇ）のジクロロメタン（３２ｍ）溶液に、オクタン酸
ロジウム（ＩＩ　）　（３０ｍｇ）を窒素気流中還流下
に加える。１時間還流後、混合物を減圧濃縮して残渣を
得る。残渣を無水アセトニトリル（３２＋１１１１　）
に溶解する。混合物にクロロ燐酸ジフェニル（１，２５
ｍ　）　オヨヒＮ、Ｎ　−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（１，１３ｍＱ　）を窒素気流中−１０〜−５℃
で加える。混合物を同条件で１時間攪拌する。混合物に
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，１３
１１Ｑ　）および（２Ｓ、４Ｓ）−２−アリルオキシカ
ルボニルメチルオキシメチル−４−メルカプト−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２
，２０ｇ）のアセトニトリル（４１）溶液を順次０−１
０°Ｃで加える。混合物を同温で１時間、常温で２時間
撹拌する。混合物を水ｃ　ｔｏｏｍｃ　）と酢酸エチル
（Ｘ０ＯＩＩＩＱ　）との混合物中に注ぐ、有機層を分
取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカ
ゲル（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、アセトンとジクロロメタンとの混液（５：９５お
よび次いで１０：９０、ｖ／ｖ　）で溶出して、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（アリル
オキシカルボニルメチルオキシメチル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４
−メチル−７−ネギソー１−アザビシクｌ：ｆｆ［３，
２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１
，３６ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　ｊ　１７５５．１７０５　ｃｍ−
’に五興主二Ｕ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−フルオロエチルオキジメチル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチ
オ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−工〉−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（
０，８０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０１１１２）と
０．ＩＭ憐酸塩緩衝液（ｐＨ５，８）　（５０ｍＱ　）
との混合物を、２０％水酸化パラジウム−炭素（０，３
ｇ）の存在下、水素寡囲気中大気圧下に常温で５時間攪
拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテトラヒド
ロフランを回収する。残渣の水溶液を酢酸エチル（５０
厳）で２回洗浄し、有機溶媒を留去する。残渣の溶液を
非イオン吸着樹脂１ダイヤイオン１（Ｐ−２０，＋（商
標、三菱化成工業社製）　（５０１１！Ｑ　）　Ｇ使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンと水と
の混液（５：９５、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化合
物を含む両分を合わせ、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロエ
チルオキシメチル）ピロリジン−４−・イルコチオ−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル・
−７−オキソ−１・−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸（０，２０ｇ）を得る。 ｍｐ　：　１５５″ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０−１７３０　ｅｌｌｌ−
１ＨＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　：Ｘ、２１　（３Ｌｄ、Ｊ
＝７＋（ｚ）、　ｘ、　２８　（３Ｈ１ｄＪ＝７１（ｚ
） ＦＤ−ＭＳ　　＝　３８９　　（ｌ白１〉実施例２−１
）と実質的に同様にして下記化合物を得る。 亙刀碧−≦−７二釘 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
（ジメチルカルバモイル）メチルオキシメチル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，０１ヘプト−２−工〉・−２−カルボン酸 ｍｐ　：　１５０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７５０−１７３０　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０．８　　ｊ　　’　　１．２０　　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７）＋ｚ）、　　ｉ、２７（３）１．ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。２．８８　（６Ｈ，ｓ）Ｆｌ）−ＭＳ　：
　４２８　（Ｍ”＞ 火蓋」スニ去 ）＋（１ （４Ｒ０５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−４−ヒドロキ
シエチルコー４−メチル−・３−［（２３゜４　Ｓ　）
　−２−（（メチルカルバモイルキシメチル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシク０［
３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 丁Ｒ　　（ＫＢｒ）　　：　　１７６０−Ｘ７２０　　
ｅ＋ｎ−ＩＮＭＲ　（Ｄ２０，Ｓ　）　：１．２１　（
３Ｈ．ｄＪ＝７Ｈｚ）。Ｌ２８　（３Ｈ。 ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８０　（２Ｈ．ｓ）ＦＤ−Ｍ
Ｓ　：　４１４　（Ｍ”＋１＞■代ｌ二４１ 相 （４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
１−（ジメチルアミノ）エチルオキシメチル）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボ；ル）ピロリジン−４
−イルコチオ−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
コー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ口［３，２
，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
５ンジル（１，４８ｇ）のテトラヒトし１フラン（６０
ｍ１！、　）と０４３Ｍ酢酸塩緩衝／＆（ｐＨ５，８）
　（６０ｍ　）との混合物溶液を、２０％水酸化パラジ
ウム−炭素（０，５ｇ）の存在下、水素雰囲気中大気圧
下に常温で６時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮してテトラヒドロフランを除去する。残渣の水溶液
を酢酸エチル（５ＱｍＱ　）で３回洗浄し、有機溶媒を
留去する。 残渣の溶液を非イオン吸Ｍ樹脂１ダイヤイオンＰ２０　
Ｊ　（６０ｍ　）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトンと水との混液（２８９８、ｖ／ｖ）で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、０．５Ｍ酢
酸水溶液（１，５１＋１１１　）を加える。溶液を凍結
乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルオキシメチル
）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルゴー４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３，２゜０］ヘブ！・−２−エン−２−カ
ルボン酸・モノ酢酸塩（０，１４ｇ）を得る。 覆ｐ：９０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２０　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２
０，ε）　：　１．９７　（３Ｈ，ｓ）、２．９４　（
６Ｈ，ｓ）ＦＤ−ＭＳ　：　４１４　（Ｍ”−ＣＯ３Ｃ
０２Ｈ）実施例２−４）と実質的に同様にして下記化合
物を得る。 犬１」しし二υ ’１ＪＪ３２二」λ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルゴー４−メチル−３−［（２５゜４Ｓ）−２−
（２−（メチルアミン）エチＪしオキシメチル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，Ｏ］ヘプト−２−ニンー２−カルボン酸Φモ
ノ酢酸塩 ｍｐ　：　８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７５５−ｔ７３５　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．２ｉ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．２８（３８，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
１．９２　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．７５（３Ｈ，ａ） ＦＤ−ＭＳ　：４００　（Ｍ”−ＣＨ５ＣＯｚＨ）（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２５，４，５）−２−（ア
リルオキシカルボニルメチルオキシメチル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルゴ
ー４−メチル−７−１キソ−１−アザビシクロ［３，２
，０］ヘプｌ−−２−エン−２−カルボン酸アリル（１
，３３に）、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０，７
５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０，２ｉｇ）の
テトラヒドロフラン（６０ｍＱ　）　溶液に、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（０
，２５ｇ　）を常温で加える。混合物を同温で１時間攪
拌する。混合物に０．３Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５，８）　
（６０ａｌｌ　）を加える。混合物を２０％水酸化パラ
ジウム−炭素の存在下、水素雰囲気中大気圧下に常温で
６時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテ
トラヒドロフランを除去する。残渣の水溶液を酢酸エチ
ル（ｅｏｍａ　）で３回洗浄し、有機溶媒を留去する。 残渣の溶液を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＰ−２０
ｉ　（６０１１１１）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンと水との混液（２：　９８、ｖ／
ｖ　）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍
結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４
Ｓ）−２−Ｃカルボキシメチルオキシメチル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２゜Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０
，３７ｇ）を得る。 ｍｐ　：　１７５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７５０−１７３０　ａｍ−’聞
Ｒ（０２０−１１ｉ　　）　　’　　ｔ、１８　　（３
Ｌａ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１−２７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ　） ＦＤ−ＭＳ　：　４０１　（Ｍ”１） （以下余白） 寒１！」−二Ｕ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシニブル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１，
７５ｇ　）　（ｒ）酢酸エチル（１７ｒＬ１）溶液に窒
素気流中還流下にオクタン酸ロジウム（ｎ　）　（５０
ｍｇ）を加える。混合物を１時間還流し、減圧濃縮して
セロツブ状物を得る。これをアセトニトリル（１７ｍ１
　）に溶解し、窒素雰囲気下０〜５　”Ｃに冷却する。 この溶液にクロロリン酸ジフェニル（１，３５１１ｆｉ
　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（１，２５１１１）を順次加え、混合物を同じ条件で１
８時間攪拌する。この混合物に（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−フルオロエチル）オキシメチル−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（２，１０ｇ）のアセトニトリル（２ｆｆｌＪｌ）溶
液およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（
１，２５１１１ｍ　’）を順次０〜５℃で加える。混合
物を同温で１時間、常温で３時間攪拌し、酢酸エチル（
８０１１１ｆｉ　）および水（８０Ｉ１１１）の混液に
注ぐ。有機層を水（８０ｆｆｌ１１　）および食塩水（
８０１１！１　）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。これをシリカ
ゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トンとジクロロメタンの混合溶媒（１：　９ｖ／ｖ）で
溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４
−イルコチオ−８−［（ＩＲ）−ｘ−ヒドロキシエチル
］−４−メチル−７−オギンー・１−アザビシクロＣ３
，２，０コヘブトー２−Ｊ−シー２−カルボン厳アリル
（２，１０ｇ）を得る７ １１１ｔ　　（ＣＭ２Ｃ１２）　　　：　　３４５０−
３３００．　　１７７５−１．６００゜１７１０−１６
８５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　１．２５　（３８，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
＞、　５．２２　（２１（、ｓ）、　５．７−６．２　
（ＩＨ。 ｍ）、　　７．４８　　＜２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　
　８．２２　　（２）１．ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３ｉ（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジ
ン−２−イル］−３−オキソベンタン酸アリル（３，８
０ｇ）の酢酸エチル（２０１Ｖ、　）溶液ぐ窒素気流中
還流下にオクタン酸ロジウム（ＩＩ　）　（２０ｍｇ）
を加える。　２０分後、同じ条件でこれにオクタ＞ｍｒ
ｖジウム（Ｍ　）　（２０ｍｇ）を加える。混合物を４
０分間還流し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。これ
をアセトニトリル（２０鶴）に溶解し、窒素雰囲気ＦＯ
〜５℃に冷却する。この溶液にクロ「フリン酸ジフェニ
ル（２，９４１ｄ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミン（２，６９１）を順次加λ、混合物を
同じ条件で１８時間攪拌する。これに（２Ｓ、４Ｓ：）
−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロエ
チルオキシメチル）−４−メルカプトピロリジン（３，
６５＆）のアセトニトリル（４ｍｍ）溶液およびＮ、Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２，６９＋ｎｕ
　）を順次０〜５　’Ｃで加える。混合物を同温で１時
間、常温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１００戚
）と水（６０！ＩＱ　）の混液に注ぐ、有機層を水（６
０師）および食塩水（ｓｏｍｅ　）で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得
る。これをシリカゲル（６０ｇ）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：　
ＩＶ／Ｖ）で溶出し千、（４Ｒ，５Ｓ。 ６３）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロ
リジン−４−イルコチオ〜６・＝［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシニブル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（２，５８＆）奄得る。 ＩＲに−ト）　　：　　１７８５−１７４５．　１７１
０−１６７０　　ａｍ’塞１１」１〜吋 製造例３８と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−３Ｃ（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−Ｃ４−フルオｏ−ｆナノ＋、）オキシメチルビａ
リジ＞−４−４ル］チオ−６−しくＩＲ）−１−ｈドロ
ギシＪ、チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シタロ［３，２，Ｏコヘ−，７’１−−２−山、・−２
−カルボン酸アリルを収率３２．８％で得る、 ＩＲ（スジテール）　　：　　３３５０−３５００．　
１７５０．　１６８５−１７ＬＯｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｊ　）　’　１．１２−２．０５
　（ＩＯＨ−ｍ）−２，２４−２，７１（ｉＨ，ｍ）、
　３．０５−４．３０　（１４Ｈ，ｍ）、　４．５０−
４．７５　＜５１ｍ）、　５．１３−５．５！　（４Ｈ
，ｍ）。５．６５−６．１２　（２Ｈ，ａ） 東五例−ｌニ４、） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシニブル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルコー３・−オキソペンタン酸アリル（６
２１ｍｇ）の酢酸エチル（ＬＯｄ　）溶液に窒素雰囲気
下でオクタン酸ロジウム（Ｉｆ）（１０＋ｍｇ）を加λ
、これを３０分間加熱還流する。溶媒を留去し、残留酢
酸エチルをアセトニトリル（１０踵）との共沸混合物と
して除去して残渣を得る。これをアセトニトリル（１０
ｍ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却する。この溶液
にクロロリン酸ジフェニル（４８０４）、Ｎ、Ｎ−ジイ
ンプごビル−Ｎ−エチルアミン（４２１鴻）およびＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌりを加え、０°Ｃで
１０時間攪拌する。この溶液に（２Ｓ、４Ｓ）−４−ア
セプルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
プルオロブロビル）オキシメチルピロリジン（７９０ｍ
ｇ）と２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（
＜ｓ５４　）をアセトニトリル（５ｆｆｌＬ）中、−２
０°Ｃで１５分間反応させた反応混合物を０°Ｃで加え
る。これを放置して常温に戻し、５時間攪拌後、酢酸エ
ナノｌ−（５０１ｄ　）　、’水（２０ａｔＱ　）の混
液に注ぐ、有機層を分取し、食塩水で洗浄後７、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、得られた残渣
をシリカゲル（１００ｆｆｌＱ　）りｒ、Ｉマドグラソ
イ−に付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：　
ｔ”ｌ　：　２ｖ／ｖ）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル− オキシメチルピロリジン−４−イル］ｆオー６−［（＋
．Ｒ）−１−・ヒドロキシエチル］ー４ーメチルー７＝
オキソ−１−アザビシクロ［３。２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（３００ｍｌ）を祷る。 ＩＲ　　（Ｘ’ｓ−Ａ．）　：　　３３５０−３４００
．　　１７７０．　　１６９０−１７１０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８　）　８　１．１６−１．
４５　（９８，Ｉｌｌ＞。１．８０−２、６７　（２Ｈ
．ｍ＞、　３．１２−４．２３　（！３Ｈ．ｎ）、　４
．４５−４、７８　（４Ｈ．ｅｅ）、　５．０８−５．
５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．６７−６、００　（２Ｈ．
ｍ） （４Ｒ）−４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−（（　１Ｒ）−
１−アリルオギシ力ルポニルオキシエチノ↑，）−４−
才キソアゼチジン−２−イル〕ー２ージアゾー３ーオキ
ソベンタン酸アリル（１．８ｇ）の酢酸エチル（　３Ｈ
１１　）溶液に窒素雰囲気下にオクタン酸ロジウム（　
１　’）　Ｃ２１．９ｇ　）を加犬る．混合物を３０分
間加熱還流し、次いで一２０℃に冷却する。この反応混
合物（こ塩化メタンスルホニル（４０５緘）を加え、次
いでトリエチルアミン（　７９３４　）を滴下し、混合
物を１時間攪拌する．これに（２Ｓ．４Ｓ）−４〜アセ
チルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（　２−
フルオロエチル）オキシメチルピロリジン（１．６２ｇ
）と２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（　
９５７４　）をアセトニトリル中、−２０＠Ｃで反応移
せた反応混合物を０°Ｃで加える。これを放Ｉして常温
に戻し、、３時間攪拌後、酢酸エチル（　１００！！１
１１　）と水（５０！１１１１　）の混液に注ぐ．有機
層を分取し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する．溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（１００鶴）ク
ロマトグラフィーに付し、ヘギリンと酢酸エチルの混合
溶媒（２：ｌｖ／ｖ）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６５
）−６−［（ＩＲ）−１−アリルオギシカルボニルオギ
シエチルコ−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−フルオロエチル）オキシメチル
ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（１，７２ｇ）を得る。 ＩＲ（Ｘジ葺−Ｌ＞　　’　　１７５０−１７８０．　
１６７０−１７１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ、
Ｓ　）　’　１２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）−１，
４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．３０−２．５０
　（ＩＨ，ｍ）、　３．１０−４．２８　（１５Ｈ，ｍ
）、　４．４５−４．８２　（６Ｈ，ａｉ）、　４．９
５−５．４８　（６Ｈ，ｍ）、　５゜６８−６．１２　
（３Ｈ，ｍ）宜ＬＩＬ土 （３Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシオキサリル−４−［
（ＩＲ）−２−（（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−フルオロエテルオキシメチル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−１−メチル−２−オキソエ
チル］−３−（（ＩＲ）−１−（第三級−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン（６４０
ｍｇ　）のトルエン（２ｆｆ１１）溶液に亜リン酸トリ
エチル（０，６５ｍ１　）を加え、この溶液を９０〜９
５℃で２．５時間攪拌し、減圧下に濃縮させる。これに
キシレン（６−）を加λ、混合物を８時間還流する。残
渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：　１ｖ
／ｖ）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ
、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フ
ルオロエチルオキシメチル）ピロノジン−４−イルコチ
オ−ａ−ｃｃｉａ）−ｉ−（第三級−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−メチル−７−オキンー１−
アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（２５０ｍｇ）を得る。 ＩＲに一ト）　　　’　　１７６０．　　１６９５　　
ｃｍ”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　ｌ；　）　：　０．０ｇ
　（６Ｈ，ｓ）、　Ｏ，８７（９Ｈ，ｓ）。 １２４　　（６Ｈ，ｄＪ−′７Ｈｚ）、　　１．７２−
２．１８　　（ＩＨ，ａｉ）。 ２．３０−２．６５　（ＩＨ，ｍ）、　３．１０−４．
３４　（１３Ｌｍ）。 ４．４３−４．ｌ１１２　（５）１．ｎ＋）、　５．０
２−５．５０　（４Ｈ，Ｏｌ）。 ５．６４−６．１３　（２Ｌｍ） 大Ｊｌ工 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチルオ
キシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（４，５０ｇ）およヒトリフェニルホ、スフィン（３，
７８ｇ）（７）四塩化炭素（９０１１１Ｑ　）溶液を１
４時間還流加熱する。 不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮してシロップ状物を得
る。これをシリカゲル（９ｏｇ）クロマトグラフィーに
付し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（４０：　６０
ｖ／ｖ　）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ”）−３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−クロロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−
イル］デ才−６−［（ＩＲ）−１−（第三級−ブチルジ
メチルシリルオキ９）エチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（２，４２ｇ）を得る。 ＩＲにニート）　　　：　　　１７８０−１７６５．　
　１７１０−１６９０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
、／；　）　’　Ｏ−０８（６Ｈ，ｓ）、０．８８　（
９Ｈ，ｓ）バゼ≦１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ：）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロエチルオ
キシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−メグ・ルー７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（２５０ｍｇ　）のテトラヒドロプラン（５１）溶液
に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロ
フラン溶液（１，２緘）および酢酸（０，８１＋１Ｑ）
を加え、これを室温で２３時間攪拌する。水（１０ｍ１
１）および酢酸エチル（１０１９）を加え、５分間攪拌
する。有機層を分取し、食塩水（ｔｏ＋ａｉ＋　）で洗
浄後、乾燥、濃縮して油状物を得る。これをシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合溶媒（１：　ｌｖ／ｖ）で溶出して、（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）
ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−工ン−２−カルボ
ン酸アリル（１１０ｍｇ）　ヲＩＩる。この化合物は標
品の赤外線スペクトラムと比較して同定した。 及１匠ｌニ幻７ Ｍｌ’１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）・−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−クロロエチルオキ
シメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−１１１−［（
ＩＲ）−１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（０，７２ｇ）のテトラヒドロフラン（７２ｍ）溶液
に窒素気流中氷酢酸（０，６５１ｄ　”）および１Ｍフ
ッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶
液（５，６ｍ１２）を加え、混合物を室温で１０時間攪
拌する。これに酢酸エチル（５０ｒｎＱ）を加える。溶
液を水（５０−で３回）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。これをシリカゲ
ル（１０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒（８０：　２０Ｖ／Ｖ）で溶出して
、（４Ｒ，５Ｓ。６８）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−クロロエチルオキ
シメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（：０．３０ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）　　　：　　３５５０−３３００．　　
１７８０−１７６０゜　　１７１０−１６７５　ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：１．２７　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．！１Ｈｚ）、　１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ　） ＦＡＢ−ＭＳ　：　５２９．５３１　（Ｍ”＋１）衷１
１トし１口 Ｍｌ’） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−フルオロエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ビＵリジンー４−イル］デ
才−６−［（ＩＲ）ｉ−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブ
ト−２−エン−へ２−カルボン酸アリル（４，００ｇ）
、２−エチルへキリン酸ナトリウム（１，，２１ｇ）お
よびトリフェニルホスフィン（０，３５ｇ）のテトラヒ
ドロプラン（１２０１１１Ｑ　）溶液に窒素気流中常温
でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（０，７７［）を加えるや混合物を同じ条件で１時
間攪拌する。これに０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐ）１６
．０）（１２０！！　）を加え、２０％水酸化パラジウ
ム−炭素（０，８ｇ）の存在下、水素雰囲気中大気圧下
常温で４時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮
してテトラヒドロフランを除去する。水溶液を酢酸エチ
ル（１００ｍｆｆｉで３回）で洗浄し、有機溶媒を留去
する。残留溶液を非イオン吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ
　　２０　」（１ＯＱａＱ　）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、アセ（・ンと水の混合溶媒（７：　９３ｖ／
ｖ　）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、凍Ｍ
乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、８Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−２−（２−フルオロニゲルオキシメチル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−Ｕ（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−メチル・−７・オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，Ｏコヘブト一・２−エン−２・−カルボン
酸を固形物（１，３６ｇ）として得る。 ４記１．二〃 テトラキス（トリフェニルホスフィン）７ペラジウム（
０）　（０，３２ｇ　）を（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−
［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチルー７＝オキンー１−アザビシクロ［３，２
，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２，
３５ｇ）、モルホノン（０，８４ｍ１１　）およびトリ
フェニルホスフィン（０，２４ｇ）（７）水（３ｍＱ　
）、エタ／−ル（１２ｍ）およびデｉ・ラヒドロフラン
（３５１Ｇ　）の混合物中溶液に窒素気流中常温で加え
、この混合物を同じ条件で２時間攪拌して析出物を得る
、これを濾取Ｉ７て、テトラヒドロフランで洗浄後、五
酸化溝で乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２
Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロエチルオキシメチル）
ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（０，６７ｇ）を得る。 ｍｐ　：　１５５℃（分解） 】、Ｒ（スジルール）　　：　　１７６０−１７３０　
　ａｍ−’え直皿二二釘 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　１．５３−１．９２
　（４Ｈ，ｍ）、　　２．４７−２．８６　（１）１．
ｍ）、　３．２７−５．００　（１６Ｈ，ｍ）太１」Ｌ
しユリ 実施例７−２）と実質的に同様にして、（４Ｒ９５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−フルオロエ
チル）オキシメチルピロリジン−４−イルコチオ−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸を収率９１．０％で得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７５０　　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、６　）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２７（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−フルオロプロピル）オキシメチルピロリジン−
４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
，２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（
２８０ｍｇ　）のテトラヒドロフラン（２ａｆｔ　）、
エタノール（１ｍｆｉ　）および水（２００４）中温合
物溶液にトリフェニルホスフィン（１４，２ａ＋ｇ）、
モルホリン（１２ｓｓ　）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（１２，２ｍｇ）を
窒素雰囲気下室部で３時間かけて加える０反応混合物を
酢酸エチル（２０１１１１）および水（１０１Ｑ　）の
混合物中へ注ぐ、水層を分取し、減圧濃縮後、残留溶液
を１ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊクロマトグラフィーに付
し、水および５％アセトン水溶液で順次溶出する。目的
化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５’
Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（２−フルオロプロピル）オキシメチルピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（２１６ｍｇ）を得る。 ＩＲ（スジテール）　　’　　３２００−３４００．　
１７５０（７６０ａｍ−１ＮＷＲ（Ｄ２０．ε）　：　
１．００−１．４５　（９Ｈ，ｍ）、　３．２０−４．
１０（１４Ｈ，ｍ） 天ｊｌ！ＬＩＬ！−二葺 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル］−３−１：（２Ｓ、４Ｓ
）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−フルオロ
エチル）オキシメチルピロリジン−４−イルコチオ−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，Ｚ、Ｏ
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３７２Ｑ
ｇ）のテトラヒドロフラン（３，２ｍ＋２）、エタノー
ル（１，５ｍ、および水（８００４）との混合物溶液に
トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ）、モルホリン（２
１６韓）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）　（７２ｍｇ）を窒素雰囲気下室温で
３時間かけて加える。反応混合物を酢酸エチル（４Ｑｍ
（１）および水（２０１１１１１）の混液に注ぐ。水層
を分取し、減圧濃縮し、残留溶液を１ダイヤイオンＨＰ
−２０，を使用するクロマトグラフィーに付し、水およ
び１０％アセトン水溶液で順次溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）
−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）
オキシメチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（２０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（スジｓ−Ｌ＞　　：　　３３５０−３０５０．　
１７３０−１７７０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤｚＯｌＳ　
）　：１．２１　（３Ｈ−ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１−２８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ二８Ｈｚ）、　　１．５−２．０　　（
ＩＨ，ｍ）、　　２．５−２．９（ＩＨ，ｍ） 大ｍ二競 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル ［（２Ｓ．４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−フルオロエチル）オキシメチルピロリジン−４−
イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（３５０＋ｎｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（
４．２離）、エタノール（２．１踵）および水（１７０
４　）との混合物溶液にトリフェニルホスフィン（１６
ｎｇ）、５．５−ジメチル−１。 ３−シクロヘキサンジオン（ジメドン）　（２５５ｍｇ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（　０　）　（　６８ｍｇ）を窒素雰囲気下室温で
３時間かけて加える．溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
（　４ｏｍａ　）および水（２０１１皿）の混液に溶解
する．水層を分取し、濃縮する．残留溶液を１ダイヤイ
オンＨＰ−２０，を使用するクロマトグラフィーに（＝
ｔ　ｔ，、１０％アセトン水溶液で溶出する、目的化合
物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ。 ５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）〜２＝（　２〜フ
ルオロエチル）オキシメチルピロリジン−４−イルコチ
オ−６−１１：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
・−メチル−７−オキソ−１−アザビシクＯ［３．２．
Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）
を得る。 ＩＲ　　（スジ＊−ｔ）　　：　　３３５０−３０５０
．　　１７３０−１７７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０
。ｓ＞：ｘ、２ｉ　（３Ｈ．ｄ．、Ｃ７Ｈｚ）。１。２
８（３Ｈ．ｄ。、Ｃ８Ｈｚ）、　　１．５−２．０　　
（ＩＨ，ｍ）、　　２．５−２．９（ｉＨやｍ） ｇ１■ＬＬ二刀 （４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−１−ア
ＩＪ　）しオキシカルボニル− エチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３。 ２、０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルＣ０
．２８ｇ）、（・リフェニルホスフィン（０．０１５ｇ
）およびジメドン（０．１６ｇ）の４−メチル−２−ベ
ンタ’　”　（３，３６ｍ１１　）、エタノール（１，
６８ｍ１　）および水（０，１４１１１）との混合物溶
液に窒素気流中常温でテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）　（３０ｍｇ）を加える。混合
物を同じ条件で５時間攪拌して固形物を得る。これを濾
取して、（４Ｒ，５Ｓ、ＢＳ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（２−クロロエチルオキシメチル）ピロリジン−
４−イルコチオ−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（０，
０５５ｇ）を得る。 ｒａｐ　：　１７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０−１７２０　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、８　）　：１−２０　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１１−２８（３，ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ　：　４０５．４０７　（Ｍ　＋１）大Ｊ
ＪＬ互 実施例７−６）で得られた化合物の水（０，８１ｄ）溶
液に攪拌下０〜１０°Ｃでア七トン（５，０ｍ１ｌ）を
滴下する。得られた析出物を濾取して、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロエ
チルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−８−
４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸（０，４７ｇ）を結晶として得
る。 ＠ｐ　＝　１８０℃（分解） ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　３３５０−３０５０．　
１７６０．　１７３５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．ｌ
；　　）　　’　　１−２１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　Ｌ−２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ゑＪｌ且 ルー７−オキソ−１−アザビシクロ［Ｓ、Ｚ、Ｏ］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸のｐ−トルエンスルホン
酸塩（０，２６ｇ）を得る。 ｔｓｐ　：　９５’Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０−１７４５　ａｍ″″１
東亘五旦 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−４（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０，２０ｇ）
およびｐ−トルエンスルホン酸・−水和物（０，０７５
息）の水（１ｏｌａ　）溶液を凍結乾燥して、（４Ｒ，
５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フル
オロエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（Ｉ　Ｒ，）　−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチ（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４５）−
２−（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−
４−イルコチオ−６−４（ＩＲ）−ｔ−ヒドロキシエチ
ルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０，３
ｇ）１７）水（９０１４１）溶液に、４Ｎ水酸化すトリ
ウノ・水溶液で１−）Ｈ８，５・・９の間に保ちながら
２氷冷攬ｔ↑下ホルムイミド酸ベンジ１１、・塩酸塩（
０，４ｇ）を加える。３０分間攪拌後、が１合物をＩＮ
塩酸でｐＨ６，５に調整１１、酢酸−ルチル（６０鶴で
３回）で洗浄ｒる。水着を非イオン吸着樹脂１ダイヤイ
オン）ＩＰ−２０ノ（１０＋ｎＱ　）カラムクロＪトゲ
ラフイーに付し、水洗後、アセトンと水の混液（７、９
３Ｖ／Ｖ）で溶出し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）　　３−Ｕ（２Ｓ、４Ｓ）〜２−（２一ノルオロ℃
チルオ片ジメチル）−１−ホルムイミドイルピロリジン
−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルコー４−・メグルー７−オキソ−１−アザビシクロ
［３゜２．０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０
，２ｉｉ、：）を得る。 ｍｐ　：　！６５℃（分５） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７６０−１７３５．１７１０−
１７００．１５９５−１５８０　ｅＩｌｌ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　ｔ、ｔ８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ＞、　２゜０７（３Ｈ，ｄ、、Ｃ７）１ｚ
）、　　７．９８　（ＩＨ，ｓ）ＦＡＲ−ＭＳ　　：　
　４１６　　（Ｍ　＋１）Ｋ五咎旦 Ａ （４Ｒ，５Ｓ。６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２〜プル才口−ｒチル）オキシメチルピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコ
ール−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０１ヘプト−２−エン−２−ｈルボン酸（０，４＆）
の水（２０ｍＧ　）溶液に、４Ｎ＊酸化ナトリウム水溶
液てｐＨ８，２〜８．７の間に保ちながら、攪拌下１０
〜１５℃で２−アミノ−１−エトキシ−３，４−ジオキ
ソ−１−シクロブテン（３２０ｍｇ）を加える。１時間
後、混合物をＩＮ塩酸でｐＨ６に調整し、酢酸エチルと
デトラヒドロブランの混合物（１：　ｌｖ／ｖ）　（３
０１で６丘１）で洗浄する。水溶液を非イオン吸着樹脂
「ダイ”ヤイオｙ　ＨＰ　−２０Ｊ　（２０ｍＡ　）カ
ラム））　ロア　）　／ｊ　ラノイ−ニ付し、水洗後、
アセトンと水の混液（７：　９３ｖ／ｖ）Ｔ′溶出する
。目的化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ
９５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２３゜４３）−１−（２−ア
ミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル
）−２−（２−フルオロエチル）オキシメチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−１−ドロモ
ジエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ（：３．２．Ｏコヘブトー　２−エン−２−カルボン
酸（０，３８ｇ）を得る。 菌ｐ　：　２００”Ｃ（分解） Ｔ、Ｒ（Ｋｋ）　’　１７５０−１．７２０　ｃｔｒ＋
−’ＮＭＲ（Ｄ２０．　Ｓ　）　：　１．．２２．　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５１４ｚ）、　１．３０（３Ｈ，ｄ
Ｊ＝７．５Ｈｚ） 出　願　人　　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＾４はモノハロ（低級）ア
   ルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低
   級）アルキル基、保護されたモノ（低級）アルキルアミ
   ノ（低級）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキ
   ルカルバモイル（低級）アルキル基、もしくは保護され
   たまたは保護されていないカルボキシ（低級）アルキル
   基、Ｒ＾５は水素、低級アルカンイミドイル基、適当な
   置換基を有していてもよい低級シクロアルケニル基、ま
   たはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
   。 ２）Ｒ＾がカルボキシ基または医薬として許容されるエ
   ステル化されたカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低
   級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、モ
   ノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシ
   （低級）アルキル基、トリ（低級）アルキルシリルオキ
   シ（低級）アルキル基、トリフェニルシリルオキシ（低
   級）アルキル基またはトリベンジルシリルオキシ（低級
   ）アルキル基、Ｒ＾４がモノハロ（低級）アルキル基、
   モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
   ル基、Ｎ−アシル−Ｎ−（低級）アルキルアミノ（低級
   ）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキルカルバ
   モイル（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキ
   ル基または医薬として許容されるエステル化されたカル
   ボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５が水素、低級アルカ
   ンイミドイル基、オキソ、アミノまたはアシルアミノで
   置換されていてもよいシクロアルケニル基、もしくはア
   シル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３）Ｒ＾１がカルボキシ基、フェニル（またはニトロフ
   ェニル）（低級）アルコキシカルボニル基または低級ア
   ルケニルオキシカルボニル基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低
   級）アルキル基、［フェニル（またはニトロフェニル）
   （低級）アルコキシ］カルボニルオキシ（低級）アルキ
   ル基、（低級）アルケニルオキシカルボニル（低級）ア
   ルキル基または［トリ（低級）アルキルシリル］オキシ
   （低級）アルキル基、Ｒ＾４がモノハロ（低級）アルキ
   ル基、モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）
   アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−フェニル（ま
   たはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニルア
   ミノ（低級）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アル
   キルカルバモイル（低級）アルキル基、カルボキシ（低
   級）アルキル基、フェニル（またはニトロフェニル）（
   低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル基、もし
   くは低級アルケニルオキシカルボニル（低級）アルキル
   基、Ｒ＾５が水素、低級アルカンイミドイル基、アミノ
   およびオキソからなる群から選ばれた置換基で置換され
   た３−オキソ（Ｃ＿３−Ｃ＿６）シクロアルケニル基、
   低級アルケニルオキシカルボニル基またはフェニル（ま
   たはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル基
   である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４）Ｒ＾１がカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低級
   ）アルキル基、Ｒ＾４がモノハロ（低級）アルキル基、
   モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
   ル基、モノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイル（
   低級）アルキル基またはカルボキシ（低級）アルキル基
   、Ｒ＾５が水素、低級アルカンイミドイル基またはオキ
   ソで置換された２−アミノ−３−オキソ（Ｃ＿３−Ｃ＿
   ６）シクロアルケニル基である特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ５）Ｒ＾３が低級アルキル基である特許請求の範囲第４
   項に記載の化合物。 ６）Ｒ＾１がカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキル基、Ｒ＾３がＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基、Ｒ＾４がモノハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
   基、モノ−またはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、モノ−またはジ（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキルカルバモイル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキル基またはカルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ル基、Ｒ＾５が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカンイミドイ
   ル基またはオキソで置換された２−アミノ−３−オキソ
   （Ｃ＿４−Ｃ＿６）シクロアルケニル基である特許請求
   の範囲第５項に記載の化合物。 ７）Ｒ＾４がモノハロ（低級）アルキル基である特許請
   求の範囲第６項に記載の化合物。 ８）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、Ｒ＾３がメチル
   基、Ｒ＾４が２−フルオロエチル基、２−クロロエチル
   基、２−フルオロプロピル基または４−フルオロブチル
   基、Ｒ＾５が水素、ホルムイミドイル基または２−アミ
   ノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基
   である特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
   −（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−４
   −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
   ２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその
   トルエンスルホン酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［
   （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロエチルオキシメチ
   ル）−１−ホルムイミドイルピロリジン−４−イル］チ
   オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
   チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
   プト−２−エン−２−カルボン酸、もしくは（４Ｒ，５
   Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ
   −３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）−
   ２−（２−フルオロエチルオキシメチル）ピロリジン−
   ４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
   ．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特
   許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基を意味する］で示される化合物
   またはそのオキソ基における反応性誘導体もしくはその
   塩類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４はモノハロ（低級）アルキル基、モノ−
   またはジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、
   保護されたモノ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
   ル基、モノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイル（
   低級）アルキル基、もしくは保護されたまたは保護され
   ていないカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５は水素
   、低級アルカンイミドイル基、適当な置換基を有してい
   てもよい低級シクロアルケニル基、またはイミノ保護基
   、Ａは低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物またはモの塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたカ
   ルボキシ基を意味する） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾１＿ａのカル
   ボキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基
   を意味する） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾５＿ａのイミ
   ノ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａ保護されたヒド
   ロキシ（低級）アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩類をＲ＾２＿ａのヒドロ
   キシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａはヒドロキシ（
   低級）アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾６はアリール
   基または低級アルコキシ基、Ｙはオキソ基またはチオキ
   ソ基を意味する） で示される化合物またはその塩類を環化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾７はヒドロキシ（低級
   ）アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩類にハロゲン化剤を反応
   させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａはモノハロ（低
   級）アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｇ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類に、式、 Ｒ＾５＿ｂ−Ｌ （式中、Ｒ＾５＿ｂは低級アルカルイミドイル基または
   適当な置換基を有していてもよい低級シクロアルケニル
   基、Ｌは脱離基を意味する） で示させる化合物またはその塩類を反応させて、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；を特徴と
   する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類の製造法。 １１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＾４はモノハロ（低級）ア
   ルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ（低
   級）アルキル基、保護されたモノ（低級）アルキルアミ
   ノ（低級）アルキル基、モノ−またはジ（低級）アルキ
   ルカルバモイル（低級）アルキル基、もしくは保護され
   たまたは保護されていないカルボキシ（低級）アルキル
   基、Ｒ＾５は水素、低級アルカンイミドイル基、適当な
   置換基を有していてもよい低級シクロアルケニル基、ま
   たはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
   を有効成分として含有する抗菌剤。