HU208013B - Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208013B
HU208013B HU892369A HU236989A HU208013B HU 208013 B HU208013 B HU 208013B HU 892369 A HU892369 A HU 892369A HU 236989 A HU236989 A HU 236989A HU 208013 B HU208013 B HU 208013B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compounds
salts
Prior art date
Application number
HU892369A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50476A (en
Inventor
Masayoshi Murata
Hideo Tsutsumi
Keiji Matsuda
Kohji Hattori
Takashi Nakajima
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT50476A publication Critical patent/HUT50476A/hu
Publication of HU208013B publication Critical patent/HU208013B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás 3-pirrolidinil-tio-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az antimikrobiális hatású 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-származékok és sóik előállítására. E vegyületeket és az ezeket tartalmazó készítményeket emberek és állatok fertőző betegségeinek kezelésére használhatjuk.
Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya eljárás számos patogén (kórokozó) mikroorganizmussal szemben erős hatást mutató és ezáltal antimikrobiális szerként használható általános képletű 3-pirrolidinil-tio-lazabicikIo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
A jelen találmány szerinti 3-pirrolidinil-tio-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karbonsav-származékokat, ezek sóit, valamint az ezeket tartalmazó készítményeket gyógyszerként használhatjuk az emberek vagy állatok patogén mikroorganizmusok által kiváltott fertőző betegségeinek kezelésére.
A jelen találmány szerinti 3-pirrolidinil-tio- 1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-származékok új vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk, ahol
R[, jelentése karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-1-4 szénatomos alkil-csoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rb jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-aminokarbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[nitro-fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino-, 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-, karboxi- vagy egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, imino-(l-4 szénatomos)alkil-, 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, aminoés dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány szerinti vegyületek körébe beletartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert nem-toxikus sók. Ilyenek például a bázisokkal képzett sók, mint például a szervetlen bázisokkal képzett sók, például az alkálifém sók (nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), az ammónium sók, valamint a szerves bázisokkal képzett sók, például a szerves aminokkal képzett sók (például trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó, etanol-aminsó, trietanolaminsó, diciklohexil-aminsó, Ν,Ν’-dibenzíl-etilén-diaminsó és más, hasonlók); továbbá a savakkal képzett sók, mint például a szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók (például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók), a szerves savakkal képzett savaddíciós sók (például a formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán szulfonát, benzol szulfonát és más, hasonlók), valamint a bázikus vagy savas aminosavakkal (például arginin, aszparaginsav, glutaminsav és más hasonlók) képzett sók.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és az alábbiakban említett köztitermékek egy vagy több sztereoizomer pár formájában létezhetnek, például aszimmetriás szénatom(ok) jelenléte következtében optikai izomerek formájában.
A találmány értelmében a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az A-G reakcióvázlattal szemléltetett a)—g) eljárásváltozattal állíthatjuk elő. Az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben
R3 és A jelentése a fenti,
R1 jelentése karboxi- vagy védett karboxilcsoport,
R2 jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy védett hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport.
Rb jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése egyszeresen halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése imino-védőcsoport,
Rb jelentése adott esetben amino- és/vagy oxocsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkán-imidoil-csoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport,
R6 jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése oxocsoport vagy tioxocsoport, és L jelentése egy lehasadó csoport.
Az f) eljárásváltozatban használt (V) általános képletű vegyületeket lényegében az a) eljárásváltozatban ismertetett módon állíthatjuk elő.
Az a) és e) eljárásváltozatban használt (III) és (IV) általános képletű vegyületek újak, ezeket valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, vagy pedig a H-L reakcióvázlattal szemléltetett A)-E) módszerrel állíthatjuk elő.
A H-L reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A és Y jelentése a fenti,
R8 jelentése tiol-védőcsoport és X jelentése halogénatom.
A jelen leírásban a fentiekben és az alábbiakban megadott, és a jelen találmány oltalmi körét megszabó különféle meghatározásokra az alábbiakban alkalmas példákat adunk meg, ezeket szemléltetjük, és részletesen tárgyaljuk.
Egy alkalmas „védett karboxilcsoport” lehet például egy észteresített karboxilcsoport, ahol az „észté resített karboxilcsoport” lehet például valamely alábbi csoport.
HU 208 013 Β
Az észteresített karboxilcsoportként szereplő észter alkalmas módon lehet valamely rövidszénláncú alkilészter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tercier-butil-észter, pentil-észter, hexil-észter és más hasonlók), amelyhez legalább egy alkalmas helyettesítő kapcsolódhat, ilyen helyettesített észter lehet például egy rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, butiriloxi-metil-észter, valeriloxi-metil-észter, pivaloil-oxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1- (vagy 2-)acetoxi-etil-észter, 1(vagy 2- vagy 3-)acetoxi-propil-észter, 1- (vagy 2vagy 3- vagy 4-)acetoxi-butil-észter, 1- (vagy 2-)propioniloxi-etil-észter, 1- (vagy 2- vagy 3-)-propioniloxipropil-észter, 1- (vagy 2-)butiriloxi-etil-észter, 1- (vagy 2-)izobutiriloxi-etil-észter, 1- (vagy 2-)pivaloiloxi-etilészter, 1- (vagy 2-)hexanoil-oxi-etil-észter, izobutiriloxi-metil-észter, 2-etil-butiriloxi-metil-észter, 3,3-dimetil-butiriloxi-metil-észter, 1- (vagy 2-)pentanoiloxietil-észter és más, hasonlók], egy rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például 2-mezil-etil-észter és más, hasonlók), egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénezett rövidszénláncú alkil-észter (például 2-jódetil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók); egy rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [például metoxikarboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metil-észter, tercier-butoxikarboniloxi-metil-észter, l-(vagy 2-)metoxi-karboniloxi-etil-észter, 1- (vagy 2-)-etoxi-karboniloxi-etil-észter, 1- (vagy 2-)izopropoxi-karboniloxi-etil-észter és más, hasonlók], egy ftalidilidéncsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter vagy (5-rövidszénláncú alkil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [például (5-metil-2-oxo-l,3dioxol-4-il)-metil-észter, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil-észter, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etil-észter és más, hasonlók];
egy rövidszénláncú alkenil-észter (például vinil-észter, allil-észter és más, hasonlók); egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilészter, amely legalább egy alkalmas helyettesítőt viselhet, ilyen észter lehet például egy 1, 2 vagy 3 fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter, amelyhez halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport kapcsolódhat (például benzil-észter, 4-metoxibenzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenil-etil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz-(metoxi-fenil)metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5di-tercier-butil-benzil-észter és más, hasonlók); egy aril-észter, amely legalább egy alkalmas helyettesítőt viselhet (például fenil-észter, 4-klór-fenil-észter, tolil-észter, tercier-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitilészter, kumenil-észter és más, hasonlók); ftalidil-észter; és más hasonlók.
A fentiekben meghatározott védett karboxilcsoport lehet még előnyösebben egy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoporttal (vagy nitro-fenil-csoporttal) helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és legelőnyösebben e védett karboxilcsoport alliloxi-karbonilcsoport vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport lehet.
Egy alkalmas hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkilcsoport például a hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etilcsoport, hidroxi-propil-csoport, l-(hidroxi-metil)-etílcsoport, 1-hidroxi-1-metil-etil-csoport, hidroxi-butilcsoport. Ezen belül előnyösebbek például a hidroxilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és legelőnyösebbek az R2 helyén az 1-hidroxi-etil-csoport, és az R7 helyén a 2-hidroxi-etil-csoport.
Egy alkalmas „védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet valamely, a fentiekben említett, olyan hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a hidroxilcsoport valamely szokásos, önmagában ismert hidroxi-védőcsoporttal védett formában van, ilyen védőcsoport lehet például valamely, az alábbiakban imin-védőcsoportként felsorolt csoport, továbbá valamely alábbi csoport:
háromszorosan helyettesített szililcsoport, például egy tri-(rövidszénláncú-alkil)-szilil-csoport (például trimetilszilil-csoport, trietil-szilil-csoport, izopropil-dimetil-szilil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, diizopropil-metil-szilil-csoport és más, hasonlók).
A fentiekben meghatározott „védett hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport” egy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy tri(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-szililoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Legelőnyösebb ilyen csoportok lehetnek például az l-(alliloxi-karboniloxi)-etilcsoport és az l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etilcsoport.
Egy alkalmas „1-6 szénatomos alkilcsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, pentil-, hexilcsoport és más hasonlók. Ezen belül még előnyösebbek például az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és a legelőnyösebb a metilcsoport lehet.
Egy alkalmas „egyszeresen halogénezett alkilcsoport” lehet valamely olyan, a fentiekben említett, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely helyettesítőként egy halogénatomot (például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot) visel, alkalmas ilyen csoportok például a klór-metil-, fluor-metil-, brómmetil-, jód-metil-, klór-etil-, bróm-etil-, fluor-etil-, 1(klór-metil)-etil-, l-(fluor-metil)-etil-, klór-propil-, fluor-propil-, fluor-butil-, fluor-pentil-, fluor-hexilcsoport és más, hasonlók. Ezen belül még előnyösebbek az egyszeresen halogénezett és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és a legelőnyösebb ilyen csoport lehet például 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-propil- vagy 4-fluor-butil-csoport.
Egy alkalmas „mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport” lehet
HU 208 013 Β valamely, a fentiekben említett, egyesen vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amelyhez helyettesítőként egy mono- vagy di-(egyenes vagy elágazó láncú alkil)-amino-csoport, például metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, N-metil-Netil-amino-, propil-amino-, dipropil-amino-, izopropilamino-, butil-amino-, pentil-amino-, hexil-amino-csoport vagy más, hasonló csoport kapcsolódik. Az így meghatározott „mono- vagy di-(alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport” még előnyösebben lehet például egy mono vagy di-(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a legelőnyösebb ilyen csoport a 2-(metil-amino)-etil-csoport vagy a 2-(dimetil-amino)-etil-csoport lehet.
Egy alkalmas „védett mono-1-4 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport” lehet valamely, a fentiekben említett, olyan monoalkil-aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, amelyben az aminocsoport valamely szokásos, önmagában ismert amin-védőcsoporttal védett formában van. Ilyen védőcsoportok például a fentiekben említett „védett hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport” meghatározásában ismertetett hidroxi-védőcsoportok, ahol az amin-védőcsoport előnyösebben lehet valamely, fenilcsoporttal (vagy nitro-fenil-csoporttal) helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és legelőnyösebben egy ilyen védőcsoport 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport lehet.
Az így meghatározott, védett mono-(alkil-aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen lehet például egy N-(l-4 szénatomos alkil)N-[nitro-fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, és még előnyösebben valamely N-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino-csoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Legelőnyösebb ilyen csoport lehet a 2-[N-metilN-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino]-etil-csoport.
Egy alkalmas „karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport” lehet valamely, a fentiekben említett, egyenes vagy elágazó láncú, olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyhez helyettesítőként egy karboxilcsoport kapcsolódik, ilyen csoport például a karboxi-metil-, karboxi-etil-, karboxi-propil-, l-(karboxi-metil)-etil-, 1-karboxi-1-metil-etil-, karboxi-butil-, karboxi-pentil-, karboxi-hexil-csoport és más hasonlók. Ezen belül még előnyösebb például a karboxilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és a legelőnyösebb a karboxi-metil-csoport.
Egy alkalmas „védett karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport” lehet valamely olyan, a fentiekben említett, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, amelyben a karboxilcsoport valamely szokásos, önmagában ismert karboxi-védőcsoporttal védett formában, például az úgynevezett „észteresített karboxilcsoport” formájában van jelen, amint ezt a „védett karboxilcsoport” kifejezés jelentésének tárgyalása során a fentiekben példaképpen megadtuk. Az így meghatározott, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport lehet például előnyösen egy rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy 1,2 vagy 3 fenilcsoporttal helyettesített alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítőként nitrocsoportot vagy alkoxicsoportot viselhet. Még előnyösebben ilyen csoportok lehetnek a 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-karbonil-csoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és a fenilcsoporttal (vagy nitro-fenil-csoporttal) helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. A legelőnyösebb ilyen csoport az alliloxi-karbonil-metil-csoport lehet.
Egy alkalmas „imin-védőcsoport” lehet például egy acilcsoport, például karbamoilcsoport, alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, heterociklusos acilcsoport vagy aromás vagy heterociklusos csoporttal (csoportokkal) helyettesített alifás acilcsoport, az ilyen csoportokat karbonsavakból, szulfonsavakból, karbaminsavakból vagy a szénsavból származtathatjuk le.
Az alifás acilcsoport lehet valamely telített vagy telítetlen, illetve nyíltláncú vagy gyűrűs ilyen csoport, például egy alkanoilcsoport, mint például egy rövidszénláncú alkanoilcsoport (például formilcsoport, tercieracetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport és más, hasonlók), egy alkil szulfonil-csoport, mint például egy rövidszénláncú alkil szulfonil-csoport (például mezilcsoport, etil szulfonil-csoport, propil szulfonil-csoport, izopropil szulfonil-csoport, butil szulfonil-csoport, izobutil szulfonil-csoport, pentil szulfonilcsoport, hexil szulfonil-csoport és más, hasonlók), egy karbamoilcsoport vagy N-alkil-karbamoil-csoport (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport és más, hasonlók), egy alkoxi-karbonil-csoport, mint például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, tercierbutoxi-karbonil-csoport és más hasonlók), egy alkeniloxi-karbonil-csoport, mint például egy rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-csoport, például viniloxi-karbonilcsoport, alliloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), egy alkenoilcsoport, mint például egy rövidszénláncú alkenoilcsoport (például akriloilcsoport, metakriloilcsoport, krotonoilcsoport és más, hasonlók), egy cikloalkán-karbonil-csoport, mint például egy rövidszénláncú cikloalkán-karbonil-csoport (például ciklopropán-karbonil-csoport, ciklopentán-karbonil-csoport, ciklohexán-karbonil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonló csoportok.
Egy aromás csoporttal (csoportokkal) helyettesített alifás acilcsoport lehet például egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxikarbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.
Az említett acilcsoportok viselhetnek egy vagy
HU 208 013 Β több további, alkalmas helyettesítőt, például nitrocsoportot és más, hasonló csoportokat, és az ilyen helyettesítőt (helyettesítőket) viselő előnyös acilcsoport lehet például egy nitro-aril-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például nitrobenziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonló csoportok.
Az így meghatározott „imin-védőcsoport” lehet előnyösen például egy rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-csoport vagy egy fenilcsoporttal (vagy nitro-fenil-csoporttal) helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, még előnyösebben egy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-karbonil-csoport, vagy egy fenilcsoporttal (vagy nitro-fenil-csoporttal) helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport. A legelőnyösebb ilyen csoport az alliloxi-karbonil-csoport vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport lehet.
Egy alkalmas „1-4 szénatomos alkiléncsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propiléncsoport és más, hasonlók, ezen belül előnyösebbek az 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok, és legelőnyösebb a metiléncsoport lehet.
Egy alkalmas „1-4 szénatomos alkán-imidoil-csoport” lehet valamely egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például a formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, propionimidoilcsoport, butirimidoilcsoport. Ezen belül még előnyösebbek az 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-imidoil-csoportok, és a legelőnyösebb a formimidoilcsoport lehet.
Egy alkalmas „arilcsoport” lehet például fenilcsoport, tolilcsoport, xililcsoport, kumenilcsoport, mezitilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók, ezen belül még előnyösebbek például a 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, és a legelőnyösebb ilyen csoport a fenilcsoport lehet.
Egy alkalmas „1-4 szénatomos alkoxicsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például a mint, például etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport. Ezen belül még előnyösebbek például az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, és a legelőnyösebb az etoxicsoport lehet.
Egy alkalmas „halogénatom” lehet például klóratom, brómatom, jódatom vagy fluoratom, ezen belül még előnyösebb például a klóratom.
Egy alkalmas „lehasadó csoport” lehet például egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport (például benziloxicsoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok; egy rövidszénláncú alkoxicsoport (például etoxicsoport és más, hasonlók); egy halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom és más, hasonlók); egy aciloxicsoport, mint például egy rövidszénláncú alkanoiloxicsoport (például acetoxicsoport és más, hasonlók), egy szulfoniloxicsoport (például metán szulfoniloxi-csoport, benzol szulfoniloxi-csoport, toluol-szulfoniloxicsoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.
Egy „amino- és dioxocsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportban” szereplő, alkalmas 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport például a ciklobutenilcsoport, ciklopentenilcsoport, ciklohexenilcsoport.
A legelőnyösebb ilyen csoport a 2-amino-3,4-dioxo-ciklobutén-1 -il-csoport lehet.
A jelen találmány szerinti, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes változatait az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárásváltozat (A reakcióvázlat)
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - amit egy 2-diazo-4-[3-(l-hidroxi-etil)4-oxo-acetidimil]-3-oxo-pentánsav-észterből in situ állítunk elő -, ennek az oxocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A (Π) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan bázisokkal képzett sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk. A (II) általános képletű vegyületeknek az oxocsoporton aktivált származékait az M reakcióvázlatban szereplő (ΙΓ) általános képlettel jellemezhetjük, e reakcióban előnyösen ezeket a származékokat használjuk, és úgy állítjuk elő őket, hogy a (II) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit az M reakcióvázlattal szemléltetett módon egy acilezőszerrel reagáltatjuk. Az M reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
R9 jelentése acilcsoport, például az imin-védőcsoportként megadott acilcsoport, vagy valamely O,O-helyettesített foszfonocsoport, amelyet például valamely, az alábbiakban megadott szerves foszforsavszármazékból származtathatunk le.
Alkalmas acilezőszerek lehetnek például a szokásos, önmagában ismert, olyan reagensek, amelyek segítségével a fent említett módon be tudjuk vinni az acilcsoportot a (Π) általános képletű vegyületekbe. Előnyös acilezőszerek például a szerves szulfonsavak vagy foszforsavak, valamint ezek reakcióképes származékai, például a savhalogenidek, savanhidridek és más, hasonlók. Ilyen acilezőszerek például az aril szulfonil-halogenidek (például benzol szulfonil-klorid, p-toluol szulfonil-klorid, p-nitrobenzol szulfonil-klorid, p-bróm-benzol szulfonil-klorid és más, hasonlók), az aril szulfonsav-anhidridek (például benzol szulfonsav-anhidrid, p-toluol szulfonsav-anhidrid, p-nitro-benzol szulfonsav-anhidrid és más, hasonlók), a rövidszénláncú alkán szulfonil-halogenidek, amelyek helyettesítőként további halogénatomot (halogénatomokat) viselhetnek (például metán szulfonil-klorid, etán szulfonil-klorid, trifluor-metán szulfonl-klorid és más, hasonlók), a rövidszénláncú alkán szulfonsav-anhidridek, amelyek halogénatommal (vagy halogénatomokkal) helyettesítettek lehetnek (például metán-szulfonsav-anhidrid, etán-szulfonsav-anhidrid, trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid és más, hasonlók), a di-(rövidszénláncú alkil)-foszforo-halogenidátok (például dietil-foszforo-kloridát és más, hasonlók), a diarilfoszforo-halogenidátok (például difenil-foszforo-kloridát és más, hasonlók), és más, hasonló reagensek.
HU 208 013 Β
Ezt az acilezési reakciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros hatást a reakcióra, ilyen oldószerek például az aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, hexametilfoszforsav-triamid, diklór-etán, tetrahidro-furán, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin és más, hasonlók, valamint ezek keverékei.
Ha e reakcióban az acilezőszert szabad sav vagy sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, alkalmas ilyen kondenzálószerek például a karbodiimidek [például Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, és más, hasonlók]; az N,N’-karbonil-diimidazol, N,N’-karboniI-bisz-(2metil-imidazol); a ketén-imin-származékok (például pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-keténN-ciklohexil-imin és más, hasonlók); az etoxi-acetilén; az izopropil-polifoszfát; a foszfor-oxiklorid; a foszfor-triklorid; a tíonil-klorid; az oxalil-klorid; a trifenil-foszfin és szén-tetraklorid vagy diazén-dikarboxilát kombinációja; a 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só; a 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; az l-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, foszfor-oxikloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonló szerek.
Ezt az acilezési reakciót egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezhetjük el, alkalmas ilyen bázisok például az alkálifémek hidrogén-karbonátjai (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), az alkálifémek karbonátjai (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), az alkáli-földfémek karbonátjai (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát és más, hasonlók), a tri-(rövidszénláncú alkil)-alkil-aminok, például a trimetil-amin, trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin és más, hasonlók), a piridin-származékok [például piridin, pikolin, lutidin, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amino-piridin-származékok, mint például az Ν,Ν-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók], kinolin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin-származékok (például N-metil-morfolin és más, hasonlók), az N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzil-aminszármazékok (például az Ν,Ν-dimetil-benzil-amin és más, hasonlók), az alkálifémek alkoholátjai (például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-butilát és más, hasonlók), és más, hasonló bázisok.
Ezen acilezési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
A (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az N-reakcióvázlatban feltüntetett (ΠΑ) általános képletű 3,7-díoxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán gyűrűrendszer ismert módon tautomer viszonyban áll az ugyancsak az N-reakcióvázlatban feltüntetett (IIB) általános képletű 3-hidroxi-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én gyűrűrendszerrel, és ennek megfelelően nyilvánvaló, hogy e két gyűrűrendszer lényegében azonos.
A (II’) általános képletű vegyületeket és ezek sóit elkülönítés nélkül felhasználhatjuk a következő reakcióban, amelyben e vegyületeket a (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel vagy ez utóbbiak sóival reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk, továbbá lehetnek ezüst-sók is.
A (II) általános képletű vegyületeket, ezek reakcióképes származékait vagy sóit valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, például valamely, az acilezési reakció tárgyalása során említett bázis jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel vagy ezek sóival.
A reakciót valamely szokásos, olyan oldószerben végezhetjük el, amely nem gyakorol káros hatást a reakcióra, például egy olyan oldószerben, amelyet az acilezési reakció leírásában megadtunk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
b) eljárásváltozat (B reakcióvázlat)
Az (Ib) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületekben, az Ra csoportban szereplő karboxi-védőcsoportot lehasítjuk.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre leírtunk.
A jelen reakciót általában valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció, vagy más, hasonló átalakítás útján végezzük el.
a) Hidrolízis
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis lehet például egy alkálifém hidroxidja (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), egy alkáli-földfém hidroxidja (például magnézium-hidroxid, kalciumhidroxid és más, hasonlók), egy alkálifém hidridje (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid és más, hasonlók), egy alkáli-földfém hidridje (például kalcium-hidrid és más, hasonlók), egy alkálifém alkoholátja (például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát és más, hasonlók), egy alkálifém karbonátja (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), egy alkáli-földfém karbonátja (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát és más, hasonlók), egy alkálifém hidrogén-karbonátja (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), és más, hasonló bázisok.
Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, benzol szulfonsav, p-toluol szulfonsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav és más, hason6
HU 208 013 Β lók). A trifluor-ecetsav segítségével elvégzett savas hidrolízist általában valamely, kationok megkötésére alkalmas szerrel (például fenollal, anizollal és más, hasonlókkal) meggyorsítjuk.
Abban az esetben, ha a hidroxi-védőcsoport tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, akkor a hidrolízist egy tetra-(rövidszénláncú alkil)-ammónium-halogenid (például tetrabutil-ammónium-fluorid és más, hasonlók) jelenlétében végezhetjük el.
A reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyen oldószerek például a víz, diklór-metán, az alkoholok (például metanol, etanol és más, hasonlók), tetrahidro-furán, dioxán, aceton és más, hasonlók, valamint ezek elegyei. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat oldószerként is használhatunk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
b) Redukció
A védőcsoport lehasításához használható redukciós módszerben alkalmazhatjuk például valamely fém (például cink, cink-amalgám és más, hasonlók), vagy egy króm-só [például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók], és egy szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav, sósav, kénsav és más, hasonlók) kombinációját; vagy elvégezhetjük a redukciót a szokásos, önmagában ismert katalitikus redukció körülményei között, egy szokásos, önmagában ismert fém mint katalizátor jelenlétében. Ilyen katalizátor lehet például egy palládium-katalizátor (például palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra vagy bárium-karbonátra lecsapott palládium, csontszenes palládium-hidroxid és más, hasonlók), egy nikkel katalizátor (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), egy platina-katalizátor (például platina-lemez, platina-szivacs, platina-korom, kolloid platina, platina-oxid, platina drót és más, hasonlók), és más, hasonló katalizátorok.
Ha a védőcsoport eltávolítását katalitikus redukció útján végezzük, akkor e reakciót előnyösen körülbelül semleges körülmények között hajtjuk végre.
A reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ilyen oldószerek például a víz, az alkoholok (például metanol, etanol, propanol, és más, hasonlók), a dioxán, tetrahidro-furán, ecetsav, a puffer-oldatok (például foszfát-puffer, acetát-puffer és más, hasonlók), és más, hasonló oldószerek, továbbá ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
Ha a karboxi-védőcsoport allilcsoport, akkor e védőcsoportot egy palládium-vegyület jelenlétében végzett hidrogenoíízis útján távolítjuk el.
E reakcióhoz használható, alkalmas palládium-vegyület például a csontszenes palládium, a csontszenes palládium-hidroxid, a palládium-klorid, egy ligandumokat tartalmazó palládium-komplex, mint például a tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O), bisz-(dibenzilidén-aceton)-palládium(O), di-[l,2-bisz-(difenil-foszfino)-etán]-palládium(0), tetrakisz-(trifenil-foszfit)palládium(O), tetrakisz-(trietil-foszfit)-palládium(0) és más, hasonlók.
A reakciót előnyösen valamely olyan vegyület jelenlétében végezzük, amely a reakcióelegyben keletkező allilcsoportot meg tudja kötni, ilyen reagens lehet például egy amin (például morfolin, N-metil-anilin és más, hasonlók), egy aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyület (például dimedon, benzoil-acetát, 2-metil-3oxo-valeriánsav és más, hasonlók), egy cián-hidrinszármazék (például a-tetrahidro-piraniloxi-benzil-cianid és más, hasonlók), egy alkánsav vagy ennek sója (például hangyasav, ecetsav, ammónium-formiát, nátrium-acetát, 2-etil-hexánsav-nátrium-só és más, hasonlók), N-hidroxi-szukcinimid és más, hasonlók.
A reakciót valamely bázis, például egy rövidszénláncú alkil-amin (például butil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), piridin és más, hasonlók jelenlétében végezhetjük.
Ha egy ligandumokat tartalmazó palládium-komplexet használunk, akkor a reakciót előnyösen a megfelelő ligandum (például trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, trietil-foszfit és más, hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre.
E reakciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyen oldószerek például a víz, metanol, etanol, propanol, dioxán, tetrahidro-furán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, diklór-etán, etil-acetát és más, hasonlók, továbbá ezek keverékei.
A védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciót a lehasítani kívánt karboxi-védőcsoport jellege szerint választjuk meg.
A jelen eljárásváltozat körébe beletartozik az az eset is, amikor az említett karboxi-védőcsoporttal egyidejűleg az R2 csoportban szereplő hidroxi-védőcsoport, az R4 csoportban szereplő amin-védőcsoport és/vagy karboxi-védőcsoport és/vagy az R5 csoportban szereplő imin-védőcsoport is lehasad.
c) eljárásváltozat (C reakcióvázlat)
Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű vegyületekben az R5 csoportban szereplő imin-védőcsoportot lehasítjuk.
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre leírtunk.
E reakciót általában valamely szokásos módszerrel, például hidrolízis, redukció, vagy valamely más, hasonló eljárás segítségével végezzük el.
A hidrolízishez és redukcióhoz használt módszerek, továbbá a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer és más, hasonlók) lényegében ugyanazok, amelyeket a b) eljárásváltozatban a karboxi-védőcsoport lehasításának ismertetése során szemléltetésképpen bemutattunk, így itt csak utalunk az említett leírásra.
A jelen eljárásváltozat magába foglalja azt az esetet is, amikor az imin-védőcsoport lehasításával egyide7
HU 208 013 Β jűleg az R1 és/vagy R2 és/vagy R4 csoportban szereplő karboxi-védőcsoport és/vagy hidroxi-védőcsoport és/vagy amin-védőcsoport (vagy védőcsoportok) szintén lehasadnak.
d) eljárásváltozat (D reakcióvázlat)
Az (If) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületekben vagy ezek sóiban az R2 csoportban szereplő hidroxi-védőcsoportot lehasítjuk.
Az (le) és (If) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk.
E reakciót általában valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció vagy valamely más, hasonló eljárás segítségével végezzük el.
A hidrolízis és redukcióhoz használt módszerek, továbbá a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer és más, hasonlók) lényegében ugyanazok, amelyeket a b) eljárásváltozatban az (la) általános képletű vegyületekben szereplő karboxi-védőcsoport lehasításának ismertetése során szemléltetésképpen bemutattunk, így itt csak utalunk az említett leírásra.
Ha a hidroxi-védőcsoport tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, akkor e védőcsoportot egy tetra-(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluorid (például tetrabutil-ammónium-fluorid és más, hasonlók) jelenlétében is lehasíthatjuk.
A jelen eljárásváltozat körébe beletartozik az az eset is, amikor a hidroxi-védőcsoporttal egyidejűleg az R1 és/vagy R4 csoportban szereplő karboxi-védőcsoport és/vagy amin-védőcsoport (védőcsoportok), és/vagy az R5 csoportban szereplő imin-védőcsoport szintén lehasad.
Az (I), (Ib), (Id), (If), (lg) és (Ih) általános képletű vegyületeket, amelyeket az a)—g) eljárásváltozatokban ismertetett módon állítunk elő, a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg, ilyen módszerek például az oldószeres kirázás, kicsapás, frakcionált kristályosítás, átkristályosítás, kromatografálás és más, hasonlók.
e) eljárásváltozat (E reakcióvázlat)
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket - amelyeket egy (IX) általános képletű vegyület és trietil-foszfinból in situ állítunk elő - vagy ezek sóit gyűrűbe zárjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre leírtunk.
E reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy szokásos, önmagában ismert, olyan oldószerben melegítjük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ilyen oldószer például a dioxán, hexametil-foszforsav-triamid, benzol, toluol, xilol, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin és más, hasonlók, továbbá ezek keverékei.
E reakciót hidrokinon jelenlétében is elvégezhetjük.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
f) eljárásváltozat (F reakcióvázlat)
Az (lg) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit halogénezőszerekkel reagáltatjuk.
Az (lg) és (V) általános képletű vegyületek sói ugyanolyan savaddíciós sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk.
A jelen eljárásváltozatban használható, alkalmas halogénezőszer lehet például valamely olyan, szokásos halogénezőszer, amely egy hidroxilcsoport helyére halogénatomot képes bevinni. Ilyen halogénezőszerek például a foszfor-oxihalogenidek (például a foszforoxibromid, foszfor-oxiklorid és más, hasonlók), a foszfor-pentahalogenidek (például foszfor-pentabromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentafluorid és más, hasonlók), a foszfor-trihalogenidek (például foszfor-tribromid), foszfor-triklorid, foszfor-trifluorid és más, hasonlók), a tionil-halogenidek (például tionil-klorid, tionil-bromid és más, hasonlók), a trifenil-foszfin-dihalogenidek (például trifenil-foszfindiklorid, trifenil-foszfin-dibromid és más, hasonlók), a trifenil-foszfin és egy szén-tetrahalogenid (például szén-tetraklorid és más, hasonlók) kombinációja és más, hasonlók). A reakciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyen oldószerek például a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, benzol-, tetrahidro-furán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és más, hasonlók, továbbá ezek keverékei. Abban az esetben, ha a halogénezőszer cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt a reagenst is használhatjuk oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
g) eljárásváltozat (G reakcióvázlat)
Az (Ih) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit a (XI) általános képletű vegyületekkel vagy sóival reagáltatjuk.
Az (Ih) általános képletű vegyületek sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre megadtunk.
A (XI) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan savaddíciós sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk.
E reakciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyen oldószerek például a tetrahidro-furán, dioxán, víz, metanol, etanol, puffer-oldatok (például foszfát-puffer és más, hasonlók), és más, hasonlók, továbbá ezek keverékei. A reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis, például a b) eljárásváltozat ismertetése során említett valamely bázis jelenlétében végezhetjük el.
HU 208 013 Β
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A (III) és (IV) általános képletű új kiindulási anyagok előállítására szolgáló A)-E) módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A) módszer (H reakcióvázlat)
A (Illa) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek a hidroxilcsoporton aktivált származékait vagy sóit a (XII) általános képletű vegyületekkel vagy ezek sóival reagáltatjuk.
A (Illa), (VI) és (XII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint a (III) általános képletű vegyületek sói.
A (VI) általános képletű vegyületeknek a hidroxilcsoporton aktivált származékai lehetnek a szokásos, önmagában ismert ilyen származékok, például halogenidek (például kloridok, bromidok, jodidok és más, hasonlók), szulfonátok (például metán szulfonát, benzol szulfonát, toluol szulfonát és más, hasonlók), és más hasonlók, ezek közül előnyösebbek például a szulfonátok.
A jelen eljárásváltozatban alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek és ezeknek a hidroxilcsoporton aktivált származékai új vegyületek, amelyeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, vagy pedig az alábbi példákban megadott módon állíthatunk elő.
Egy előnyös (ΧΠ) általános képletű vegyület lehet például egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkán-tiol, például egy 1,2 vagy 3 fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkán-tiol (például fenil-metán-tiol, difenil-metán-tiol, trifenil-metán-tiol és más, hasonlók), egy rövidszénláncú alkán-tiolsav (például tioecetsav és más, hasonlók), egy aromás tiolsav (például tiobenzoesav és más, hasonlók), és más, hasonlók, ezek közül előnyös például egy trifenií-( 1—4 szénatomot tartalmazó alkán)-tiol, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-tiolsav és egy 6-10 szénatomot tartalmazó aril-tiolsav, és legelőnyösebben a tioecetsav lehet.
Ha a (XII) általános képletű vegyület egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkán-tiol vagy egy rövidszénláncú alkán-tiolsav, akkor a jelen eljárásváltozatban használt (VI) általános képletű kiindulási anyagot előnyösen ennek a hidroxilcsoporton aktivált származéka formájában alkalmazzuk, és ebben az esetben a reakciót általában valamely szerves vagy szervetlen bázis, például az a) eljárásváltozat ismertetése során említett bázis jelenlétében végezzük.
Ha a jelen eljárásváltozatban használt (XII) általános képletű vegyület egy rövidszénláncú alkán-tiolsav vagy aril-tiolsav, akkor e reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer, például egy triaril-foszfin (például trifenil-foszfin és más, hasonlók), és egy azodikarbonsav-di-(rövidszénláncú alkil)-észter (például azodikarbonsav-dietil-észter és más, hasonlók) kombinációja jelenlétében hajtjuk végre.
E reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a diklór-metán, metanol, etanol, propanol, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, 4-metil2-pentanon, tetrahidro-furán és más, hasonlók, továbbá ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
E módszer kivitelezése során a kiindulási (VI) általános képletű vegyületben szereplő, a hidroxilcsoportot viselő szénatom konfigurációja invertálódik (ellentétesre változik), miközben a (Illa) általános képletű vegyületekké alakul.
B) módszer (I reakcióvázlat)
A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (Illa) általános képletű vegyületekről vagy ezek sóiról lehasítjuk a tiol-védőcsoportot.
A (Illa) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint a (ΠΙ) általános képletű vegyületek sói.
E védőcsoport-lehasítást valamely szokásos, az alábbiakban ismertetett módon hajthatjuk végre, e reakciót a lehasítani kívánt tiol-védőcsoport jellege szerint választjuk meg.
Ha a védőcsoport egy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, akkor ezt általában úgy hasíthatjuk le, hogy a védett vegyületet például egy ezüst-vegyülettel (például ezüst-nitráttal, ezüst-karbonáttal és más, hasonlókkal) kezeljük, vagy pedig egy sav (például trifluor-ecetsav és más, hasonlók) jelenlétében egy tiol-származékkal (például 2-merkapto-etanollal és más, hasonlókkal) reagáltatjuk.
Az ezüst-vegyülettel végzett, a fentiekben említett reakciót előnyösen egy szerves bázis (például piridin és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű vegyület így kapott ezüstsóját szükség esetén úgy alakíthatjuk át egy alkálifémsóvá, hogy az ezüst-sót egy alkálifém-halogeniddel (például nátrium-jodiddal, kálium-jodiddal és más, hasonlókkal) reagáltatjuk.
Továbbá, abban az esetben, ha a védőcsoport egy acilcsoport, akkor ezt általában szolvolízis útján, mégpedig egy sav vagy bázis segítségével végzett hidrolízis, egy bázis jelenlétében végzett alkoholízis vagy más, hasonló módszer alkalmazásával hasítjuk le.
Az ezen reakcióban használható savak és bázisok ugyanazok lehetnek, mint amelyeket a b) eljárásváltozatban alkalmazott hidrolízis ismertetése során említettünk.
A reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, az alkoholok (például metanol, etanol, propanol, allil-alkohol és más, hasonlók), piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid és más, hasonlók, valamint ezek keverékei. Továbbá, abban az esetben, ha az alkalmazott bázis vagy sav cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt is használhatjuk oldószerként.
Az alkoholízist általában valamely szokásos alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, allil-alkoholban és más, hasonlókban végezzük el.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
HU 208 013 Β
C) módszer (J reakcióvázlat)
A (VIII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit a (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületek sói.
E reakciót valamely bázis jelenlétében végezhetjük el, például egy olyan bázis jelenlétében, amelyet az a) eljárásváltozat ismertetése során példaképpen említettünk.
E reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, diklór-metán, acetonitril, az alkoholok (például a metanol, etanol és más, hasonlók), tetrahidro-furán, dioxán, aceton és más, hasonlók, valamint ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
D) módszer (K reakcióvázlat)
A (IX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit a (XIII) általános képletű vegyületekkel vagy ezek sóival reagáltatjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületek sói.
A (XIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyan, bázisokkal képzett sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületek sóiként említettünk.
Egy alkalmas (XIII) általános képletű vegyület lehet például egy olyan oxalil-halogenid, amelynek a karboxilcsoporja valamely szokásos, önmagában ismert, és a fentiekben említett karboxil-védócsoporttal védett formában van jelen.
E reakciót valamely bázis jelenlétében végezhetjük el, amint ezt a b) eljárásváltozat ismertetése során is említettük.
A reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a dioxán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, hexametil-foszforsav-triamid, diklór-etán, tetrahidro-furán, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, és más, hasonlók, valamint ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
E) módszer (L reakcióvázlat)
A (IV) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit a (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
E reakciót általában egy szokásos, olyan oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a dioxán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, hexametil-foszforsav-triamid, diklór-etán, tetrahidro-furán, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin, benzol, toluol, xilol és más, hasonlók, valamint ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói új vegyületek, amelyek erős antimikrobiális hatást fejtenek ki, gátolják számos patogén mikroorganizmus növekedését, beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokat is, ezáltal e vegyületeket antimikrobiális szerekként használhatjuk.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körén belül erősebb antimikrobiális hatást mutatnak az (Γ) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (Γ) általános képletben
R(, és A jelentése a fenti,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rb jelentése egyszeresen halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, vagy egy amino- és dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a legerősebb antimikrobiális hatást különösen az (I”) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói fejtik ki, ahol az (I”) általános képletben R3, R[,, R5, és A jelentése a fenti.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk a jelen találmány szerinti egyik jellemző (I) általános képletű vegyület kísérletileg kimért antimikrobiális hatását.
IN VITRO ANTIMIKROBIÁLIS HATÁS
Vizsgálati módszer:
Az in vitro antimikrobiális hatást az alábbiakban leírt, kétszeres agarhígításos módszerrel határozzuk meg.
A vizsgálandó mikroorganizmust egy éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztjük (ez a tenyészet ml-enként 106 életképes sejtet tartalmaz), majd a tenyészet egy-egy oltókacsnyi mennyiségét szív-infúziós agar olyan mintáin rétegezzük, amelyek a vizsgálandó vegyület különböző mennyiségeit tartalmazzák. A minimális gátló koncentrációt (MIC) 37 °C hőmérsékleten 20 órán át végzett inkubálás után határozzuk meg, és pg/ml egységekben adjuk meg.
Vizsgált vegyület:
A 40. példa 1. pontja szerinti vegyület.
Az eredmény:
Vizsgált törzs MIC (pg/ml)
P. aeruginosa 26 0,39.
HU 208 013 Β
A gyógyászati adagolás céljaira a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a szokásos, olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek hatóanyagként valamely említett (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag (vagy vivőanyagok) kíséretében. Ilyen vivőanyagok az orális (szájon át való), parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) vagy külső adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú töltőanyagok lehetnek.
E gyógyászati készítmények lehetnek szilárd halmazállapotúak, mint például a tabletták, granulátumok, porok, kapszulák, vagy cseppfolyós halmazállapotúak, mint például az oldatok, szuszpenziók, szirupok, emulziók és más, hasonlók.
Az említett készítmények szükség esetén tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és más, szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, például laktózt, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, terra albát, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, zselatint, agart, pektint, földimogyoró-olajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilén-glikolt, borkősavat, citromsavat, fumársavat és más, hasonlókat.
Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg életkorától és állapotától, továbbá a betegség fajtájától és az adott (I) általános képletű vegyülettől függ, egy betegnek általában naponta körülbelül 1 mg és körülbelül 4000 mg közötti vagy ennél nagyobb mennyiséget adunk. A patogén mikroorganizmusok által kiváltott fertőző betegségek kezelése céljából átlagos egyszeri dózisként a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alábbi mennyiségeit adhatjuk be: körülbelül 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
10,0 g (2S,4R)-4-tercier-butil-dimetil-szililoxi-2hidroxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin, 100 ml metanol és 0,5 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid keverékét 3 órán át szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomású hidrogén alatt keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot feloldjuk 100 ml tetrahidro-furán és 100 ml víz elegyében, majd jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 5,0 ml klór-acetil-klorid 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8-9 között tartjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük, majd etil-acetát és tetrahidro-furán 1:1 térfogatarányú elegyének 100 ml-nyi részleteivel ötször kirázzuk. A kivonatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy
200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,22 g (2S,4R)-4-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-l-(klór-acetil)2-(hidroxi-metil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 3400, 1660-1630 cm-1.
1 H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10 (6H, s), 1,90 (9H, s), 1,5-2,3 (3H, m), 3,3-3,9 (5H, m), 4,03 (2H, s), 4,1-4,5 (3H, m).
2. példa
4,20 g (2S,4R)-4-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-l(klór-acetil)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,55 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 60 ml tetrahidro-furánnal készült és 20-30 °C hőmérsékleten kevert szuszpenziójához, majd az elegyet további 3 órán át 2530 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a szirupszerű maradékot feloldjuk 80 ml etil-acetátban és az oldatot 100 ml vízzel kimossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,49 g (6S, 8R)-8-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-2-oxo-1 -aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonánt kapunk, op.: 81-82 °C. IR-spektrum (nujol): 1650 cm-1.
1 H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,10, (6H, s), 1,90 (9H, s), 1,3-1,6 (IH, m), 1,8-2,1 (IH, m), 3,1-3,5 (2H, m), 3,8-4,3 (5H, m), 4,4-4,6 (IH, m). Tömegspektrum: 256 (M+-15), 214.
3. példa
1,43 g (6S,8R)-8-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-2oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonán 14 ml 6 normál sósavval készült szuszpenzióját 3 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldatot kétszer 7 ml etil-acetáttal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4hidroxi-pirrolidin-hidrokloridot kapunk.
4. példa
A 3. példában leírt módon kapott vegyület 30 ml víz és 30 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 1,36 g 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid 6 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát és eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 89 között tartjuk. Utána az elegyet további 2 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük, majd pH-ját 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 3:97 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,45 g (2S,4R)-2-(karboxi11
HU 208 013 Β metoxi-metil)-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 3600-3300,1750-1680 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,8-2,2 (2H,
m), 3,2-3,7 (4H, m), 3,98 (2H, s), 3,9-4,4 (2H, m),
5,20 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (2H, d,
J=8,5 Hz).
5. példa
1,42 g (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4-hidroxil-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1,4 ml trietilamin 14 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,62 ml metán szulfonilklorid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az elegyet további 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml vízre öntjük, a vizes elegy pH-ját 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk és kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,30 g (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHC13: 1750,1705 cnr1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,3-2,5 (2H, m),
3,03 (3H, s), 3,5-4,4 (5H, m), 4,08 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,2-5,4 (IH, m), 5,8-6,2 (IH, m), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz).
6. példa
2,4 g (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1,55 ml trietil-amin 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -10 —5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,08 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 3 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát és az elegyet további félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,7 g nátrium-bór-hidridet és 30 ml vizet. 1 óra múlva az elegyhez 3 ml ecetsavat adunk, majd 50 ml víz és 50 ml etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, először vízzel, utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,10 g (2S,4R)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CH2C12): 3460, 1680-1720, 1605 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,1-2,5 (2H, m),
3,02 (3H, s), 3,4-4,0 (8H, m), 4,1-4,4 (IH, m),
5,2-5,5 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz).
7. példa
5,05 g (2S,4R)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-metánszulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,65 ml hexafluor-propén-dietil-amin komplexet és az elegyet először 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 30 ml jeges vízre öntjük, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupszerű anyagot egy 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon 5,05 g (2S,4R)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1720-1665 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 3,02 (3H, s), 5,22 (2H, s).
8. példa
1. 3,9 ml dimetil-formamid és 30 ml tetrahidro-furán elegyéhez 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,75 ml foszfor-oxikloridot és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 14,50 g (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4-metán- szulfoniloxi- l-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-pirrolidin 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd a kapott elegyet további félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az így kapott elegyet hozzácsepegtetjük 50 g dimetil-amin-hidroklorid és 100 ml trietil-amin 200 ml metanollal készült, 0-10 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. A reakcióelegyet további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, az oldatot 200 ml vízzel, utána 200 ml 1 normál sósavval, ezután 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 12,03 g (2S,4R)-2-(dimetil-karbamoil)-metoxi-metil-4-metán szulfoniloxi-1 -(4-ni tro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1705,1655 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,90 (6H, s), 3,01 (3H, s), 4,10 (2H, s).
2. Lényegében a 8. példa 1. pontjában leírt módon eljárva, és 14,20 g (2S,4R)-2-(2-karboxi-metoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint először dimetil-formamid-foszfor-oxiklorid komplexszel, majd 100 ml 30%-os, metanolos metil-amin-oldattal reagáltatva 13,99 g (2S,4R)-4-metán- szulfoniloxi-2-/(metil-karbamoil)-metoxi-metil/-l(4-nitiO-benziloxi-karboníl)-piiTolidint kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,78 (3H, d, J = 6
Hz), 3,03 (3H, s), 3,93 (2H, s).
HU 208 013 Β
9. példa
1,85 g nátrium-bór-hidrid 75 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához nitrogén áramban, keverés közben, 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 18,5 ml bór-trifluorid-éterátot. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 7,50 g (2S,4R)-2-/(dimetil-karbamoil)metoxi-metil/-metán szulfoniloxi- l-(4-nitro-benziloxikarbonil)-pirrolidin 7,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyhez 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml metanolt, 2 óra múlva az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 7 ml tömény sósav és 70 ml metanol elegyében és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot feloldjuk 75 ml etilacetátban, az oldatot először kétszer 75 ml vízzel, utána kétszer 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 térfogatarányú, majd 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,83 g (2S,4R)-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi-metil]-4-metánszulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1705 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,30 (6H, s), 3,00 (3H, s).
10. példa
1,87 g nátrium-bór-hidrid 75 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához nitrogén áramban, keverés közben, 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 18,7 ml bór-trifluorid-éterátot. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 7,35 g (2S,4R)-4-metán szulfoniloxi-2-/(metil-karbamoil)metoxi-metil/-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
7,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 3 órán át 0-10 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet ΒΙΟ °C-ra hűtjük, hozzáadunk 5 ml metanolt, majd 2 óra múlva az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 7 ml tömény sósav és 70 ml metanol elegyében és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 75 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 75 ml vízzel, majd 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot feloldjuk 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 3,55 g 4-nitro-benziloxi-karbonilklorid 7 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát és eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxidoldat segítségével 8,5-9,5 között tartjuk. Utána az elegyet további 2 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük, majd a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. A szerves részt elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 8,33 g (2S,4R)-4-metán szulfoniloxi-2-[2-{N-metil-N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino }-etoxi-metil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1710-1690 cm-'.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s).
11. példa
5,20 g (2S,4R)-2-(karboxi-metoxi-metil)-4-metánszulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 52 ml allil-alkohollal készült oldatát 0,5 ml kénsavval 5 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 3,14 ml trietil-amint és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, az oldatot először 100 ml vízzel, majd utána 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 6,05 g (2S,4R)-2-(alliloxi-karbonilmetoxi-metil)-4-metánszulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1750, 1705 cnr1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 3,00 (3H, s), 4,05 (2H, s).
12. példa
1. 1,26 ml tioecetsav és 1,98 g kálium-tercier-butilát 25 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez nitrogén-áramban hozzáadjuk 4,95 g (2S,4R)-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-1 -(4-nitro-benziloxikarbonil)-pirrolidin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát és az elegyet 2 órán át 75-80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt kétszer 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupot egy 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon 1,75 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2(2-fluor-etoxi-metil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1710-1700 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,31 (3H, s), 5,20 (2H, s).
Lényegében a 12. példa 1. pontjában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
HU 208 013 Β
2. (2S,4S)-4-acetil-tio-2-/(dimetil-karbamoil)-metoxi-metil/-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin. IR-spektrum: 1700, 1655 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,31 (3H, s), 2,93 (6H, s),4,10(2H, s).
3. (2S,4S)-4-acetil-tio-2-/(metil-karbamoil)-metoxi-metil/-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin. IR-spektrum: 1710-1665 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,33 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=6 Hz), 3,94 (2H, s).
4. (2S,4S)-4-acetil-tio-2-[2-(dimetil-amino)-etoximetil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin. IR-spektrum: 1710-1690 cm'.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,27 (6H, s), 2,31 (3H, s).
5. (2S,4S)-4-acetil-tio-2-[2-{N-metil-N-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-amino}-etoxi-metil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin.
IR-spektrum: 1710-1685 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,30 (3H, s), 2,97 (3H, s).
6. (2S ,4S)-4-acetil-tio-2-(alliloxi-karbonil-metoximetil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin. IR-spektrum: 1755, 1710-1695 cm~'. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,32 (3H, s), 4,15 (2H, s).
13. példa
1. 1,70 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(2-fluor-etoxi-metil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 35 ml metanollal készült oldatához -10 -(-5) °C hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzácsepegtetünk 1,2 ml 28%-os, metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd az elegyet további 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután -10 - (-5) °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon 0,91 g (2S,4S)-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1710-1685 cm-’.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 5,18 (2H, s). Tömegspektrum: 358 (M+), 324,281.
Lényegében a 13. példa 1. pontjában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2. (2S,4S)-2-(dimetil-karbamoil)-metoxi-metil-4merkapto-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin IR-spektrum: 1700, 1650 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,93 (6H, s), 4,11 (2H, s).
3. (2S,4S)-4-merkapto-2-(metil-karbamoil)-metoxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin IR-spektrum: 1710-1660 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,79 (3H, d, J = 6
Hz), 3,96 (2H, s).
4. (2S,4S)-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi-metil]-4merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin IR-spektrum: 1710-1690 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,50 (6H, s).
5. (2S,4S)-4-merkapto-2-[2-{N-metil-N-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-amino }-etoxi-metil]-1 -(4-nitrobenziloxi-karbonil)-pirrolidin
IR-spektrum: 1710-1690 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,98 (3H, s).
6. 4,25 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(alliloxi-karbonilmetoxi-metil)-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 40 ml allil-alkohollal készült oldatához -5-0 °C hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 0,5 g nátrium-hidridet (62,8%-os, olajos szuszpenzió). Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupszerű maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon 2,29 g (2S,4S)-2(alliloxi-karbonil-metoxi-metil)-4-merkapto-l-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1750, 1705 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 4,07 (2H, s).
14. példa
Lényegében a 6. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-hidroxietoxi-metil)-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint, hozam: 89,0%.
IR-spektrum: 3550-3350, 1715-1630 cm-1. Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,2-2,5 (2H, m),
2,95 (3H, s), 3,4-4,3 (10H, m), 5,12 (2H, s), 5,25,3 (IH, m), 7,31 (5H, s).
75. példa
188 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-hidroxietoxi-metil)-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 564 ml diklór-metánnal készült oldatához -10-0 °C hőmérsékleten félóra alatt hozzácsepegtetjük 115 ml hexafluorpropén-dietil-amin komplex 115 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 10 órán át 30-35 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 600 ml víz és 400 ml diklór-metán kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt háromszor 800 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupszerű anyagot feloldjuk 600 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 30 ml 28%-os, metanolos nátrium-metilát-oldatot és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 800 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, 400 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupot egy 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon kroma14
HU 208 013 Β tografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 151,28 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)4-metán szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1710-1685 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (CDClj, delta): 2,3-2,5 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,4-4,9 (9H, m), 5,20 (2H, s), 5,255,4 (ÍH,m), 7,38 (5H,m).
16. példa
8,37 g (2S,4R)l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-(metánszulfoniloxi)-pirrolidin 4,3 ml tömény sósav és 86 ml metanol elegyével készült oldatát 0,86 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 3 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot feloldjuk 50 ml víz és 50 ml tetrahidro-furán elegyében és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,87 ml klór-hangyasav-allil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8 és 9 között tartjuk. Ezután az elegyet további 1 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt először 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, szirupszerű anyagot egy 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,50 g (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum: 1710-1685 cnr1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,2-2,5 (2H, m),
3,00 (3H, s), 3,4-4,8 (11H, m), 5,1-5,4 (3H, m),
5,7-6,1 (IH, m).
17. példa g (2S,4R)-2-(benziloxi-karbonil)-2-{2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán-5-il)-2-oxo-etil}-oxi-metil -4-metán szulfoniloxi-pirrolidin 60 ml ecetsav és 60 ml metanol elegyével készült oldatát 40 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet 400 ml etil-acetát és 400 ml víz kétfázisú elegyére öntjük, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt 400 ml vízzel, utána 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 600 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 2:98 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 15,23 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3-(metoxikarbonil)-2-oxo-propil}-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1690-1750 cnr1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,25-2,50 (2H, m),
3,01 (3H, s), 3,30-4,20 (9H, m), 5,14 (2H, s), 5,205,35 (IH, m), 7,36 (5H, s).
18. példa
Ί g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3-(metoxikarbonil)-2-oxo-propil}-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 80 ml etanollal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 1,2 g nátriumbór-hidridet. 6 óra múlva a reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten óvatosan hozzácsepegtetünk 30 ml acetont, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 500 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 18:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,1 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil}-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3400-3500,1685-1730 cm-1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,27 (3H, t, J=7
Hz, 2,16-2,47 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,18-4,26 (8H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,09 (2H, s), 5,125,20 (IH, m), 7,27 (5H, s).
19. példa
9,5 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3-(etoxikarbonil)-2-hidroxi-propil }-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 150 ml ecetsavval készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml trietilamint és 2 ml metán szulfonil-kloridot, majd az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyében. A szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,74 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3etoxi-karbonil)-2-metán szulfoniloxi-propil }-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 2,27-2,40 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,44-4,23 (7H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,09 (2H, s), 5,00-5,33 (2H, m), 7,27 (5H, s).
20. példa
3,7 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3-(etoxikarbonil)-2-metán szulfoniloxi-propil}-oxi-metil]-4(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,1 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként kapott olajat feloldjuk 100 ml etil-acetát, 50 ml víz és 10 ml 1 normál sósav kétfázisú elegyében. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal
HU 208 013 Β mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1; 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,72 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[{3(etoxi-karbonil)-2-propenil}-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1695-1720 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,29 (3H, t, J = 0,7
Hz), 2,0-2,4 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,47-4,25 (7H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,10-5,31 (IH, m), 5,74-6,04 (IH, m), 6,65-6,94 (IH, m),
7,27 (5H, s).
21. példa
4,31 ml oxalil-klorid 200 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 7,01 ml dimetil-szulfoxidot, utána 17,57 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát és végül 37,8 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrlethez 200 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk. A szerves részt elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és aktív szénnel derítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
15,7 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-oxo-etil)oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (nujol): 1660-1740 cm-1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,05-2,45 (3H, m),
3,01 (3H, s), 3,48-4,20 (8H, m), 5,15 (2H, s), 5,205,40 (IH, m) 7,36 (5H, s), 9,64 (IH, br s).
22. példa
15,7 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(2-oxo-etil)oxi-metil-4-metán szulfoniloxi-pirrolidin és 16,2 g 2trifenil-foszforanilidén-ecetsav-etil-észter 150 ml toluollal készült oldatát 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 700 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogataránytól 1:1 térfogatarányig terjedő összetételű elegyét használjuk. Ily módon 12,86 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2[{3-(etoxi-karbonil)-2-propenil)-oxi-metil]-4-(metán szulfoniloxij-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1695-1720 cm'.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,29 (3H, t, J = 0,7
Hz), 2,0-2,4 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,47-4,25 (7H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,10-5,31 (IH, m), 5,74-6,04 (IH, m), 6,65-6,94 (IH, m),
7,27 (5H, s).
23. példa g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-[{3-etoxi-karbonil)-2-propenil}-oxi-metil]-4-metán szulfoniloxipirrolidin 120 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 56,6 ml 1,0 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Utána az elegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni és 10 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml 1 normál sósavba csepegtetjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet feloldjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml víz kétfázisú elegyében. A szerves részt elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és aktívszénnel derítjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,07 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(4-hidroxi-2-butenil)oxi-metil-4-metán szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (nujol): 1680-1710 cm’, 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,23-2,41 (2H, m),
2,94 (3H, s), 3,32-4,27 (9H, m), 5,07 (2H, s), 5,115,27 (IH, m), 5,60-5,74 (2H, m), 7,27 (5H, s).
24. példa
Lényegében a 16. példában leírt módon eljárva, és (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(4-hidroxi-2-butenil)oxi-metil-4-(metán- szulfoniloxi)-pirrolidinből kiindulva 1,27 g (hozam: 72,2%) (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(4-hidroxi-butil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300-3500, 1735-1750, 16701710 cm’.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,45-1,76 (4H, m),
2,24-2,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,28-3,83 (8H, m),
4,00-4,36 (2H, m), 4,51-4,66 (2H, m), 5,07-5,39 (3H,m), 5,77-6,12 (lH,m).
25. példa
Lényegében a 29. példában leírt módon eljárva 1,47 g (hozam: 50,2%) (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(4fluor-butil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1685-1715 cm’.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,52-1,97 (4H, m),
2,23-2,44 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,32-3,88 (6H, m),
4,04-4,27 (2H, m), 4,52-4,76 (3H, m), 5,13-5,37 (3H,m), 5,66-6,11 (lH,m).
26. példa
79,4 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-karboximetoxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin, 29,55 g 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion és 25,05 g 4-(dimetilamino)-piridin 635 ml diklór-metánnal készült oldatához 5-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 39,3 g 1-etil3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, és az így kapott oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet először 650 ml vízzel, utána 650 ml 1 normál sósavval, ezt követően 650 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 650 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomá16
HU 208 013 Β són ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 800 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 2:98 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 80,98 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-[2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán5-il)-2-oxo-etil]-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 1710-1675,1650-1635 cm-'. ’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,60 (6H, s), 2,99 (3H, s), 7,32 (5H, s).
27. példa g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-{2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxán-5-il)-2-oxo-etil}-oxi-metil4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin oldatához hozzáadunk 40 ml ecetsavat és 60 ml vizet és az elegyet 40 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet 400 ml etilacetát és 400 ml víz kétfázisú elegyébe öntjük. A szerves részt elválasztjuk, először 400 ml vízzel, utána kétszer 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 600 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 12,3 g (2S,4R)l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-oxo-propil)-oxi-metil-4(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1670-1730 cm-’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,00-2,10 (3H, m),
2,35-2,50 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,34-4,25 (7H, m),
5,14 (2H, s), 5,30-5,40 (IH, s), 7,36 (5H, s).
28. példa g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-oxo-propil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 120 ml etanollal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 2,4 g nátrium-bór-hidridet. 7 óra múlva a reakcióelegyhez 0 ’C hőmérsékleten óvatosan hozzácsepegtetünk 20 ml acetont és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz kétfázisú elegyében feloldjuk, a szerves részt elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 7,3 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-hidroxi-propil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (nujol): 3400, 1710-1670 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,09 (3H, d, J = 7
Hz), 2,16-2,42 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,22-4,30 (8H, m), 5,10 (2H, s), 5,12-5,37 (IH, m), 7,27 (5H, s).
29. példa
1,172 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-hidroxi-propil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 682 μΐ hexafluor-propén-dietil-amin komplex 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml jeges víz és 10 ml diklór-metán kétfázisú elegyére öntjük. Az így kapott elegy pH-ját 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, hozzáadunk 120 μΐ 28%-os, metanolos nátrium-metilát-oldatot és az elegyet félórán át keverjük. Ezután 1,7 ml telített nátrium-klorid-oldat és 350 μΐ ecetsav elegyére öntjük, ezt az elegyet 10 percig keverjük, majd pH-ját 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 967 mg (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-fluor-propil)oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (nujol): 1710-1690 cm-’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,67 (3H, dd,
J=6,4, 23,5 Hz), 2,37 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,463,80 (6H, m), 4,10-4,26 (IH, m), 4,60-4,85 (IH, m), 5,14 (2H, s), 5,20-5,40 (IH, m), 7,36 (5H, s).
30. példa
950 mg (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-fluorpropil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidin 20 ml metanol és 1 csepp tömény sósav elegyével készült oldatát 30%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 2 órán át atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetát és 40 ml víz kétfázisú elegyében, a vizes részt elválasztjuk és hozzáadunk 40 ml tetrahidro-furánt. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten úgy csepegtetünk hozzá 320 μΐ klór-hangyasavallil-észtert, hogy eközben az elegy pH-ját 4-normál nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8-9 között tartjuk. Utána az elegyet 1 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 360 mg (2S,4R)-l-(allil-oxi-karbonil)-2-(2-fluor-propil)-oxi-metil-4-(metán szulfoniloxi)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (nujol): 1710-1685 cm-’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,31 (3H, dd,
J = 6,4, 23,5 Hz), 2,37 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,443,92 (6H, m), 4,09-4,28 (IH, m), 4,54-4,98 (3H, m), 5,18-5,40 (3H, m), 5,80-6,04 (IH, m).
31. példa
3,17 g (3S,4R)-3-[(lR)-l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[(lR)-l-metil-2-oxo-2-(2-tioxo-tiazolidin-3-il)-etil]-2-azetidinon 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,21 g l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxi-metil)-4-merkaptopirrolidint és 1,46 ml trietil-amint, és a reakcióelegyet
8,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 0,63 ml ecetsavat és az oldószert ledesztilláljuk.
HU 208 013 Β
A maradékot feloldjuk víz és etil-acetát kétfázisú elegyében, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,82 g (3S,4S)-4-[(lR)-2{(2S,4S)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pi irolidin-4-il-tio}-l-metil-2-oxo-etil]-3-{(lR)-l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-eti l}-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: 1750, 1690 cm-1.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, d, J=7
Hz), 1,70-2,15 (IH, m), 1,30-3,28 (3H, m), 3,404,30 (10H, m), 4,46-4,80 (2H, m), 5,04-5,38 (2H, m), 5,65-6,10 (2H, m).
32. példa
560 mg (3S,4S)-4-[(lR)-2-{(2S,4S)-l-(allil-oxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il-tio}-l-metil2-oxo-etil]-3-{(lR)-l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil}-2-azetidinon 0,12 ml piridin és 5,6 ml diklórmetán elegyével készült oldatához -25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 171 mg allil-klór-oxalátot és az elegyet félórán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Utána 10 ml jeges vízre öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 665 mg (3S, 4S)-l-(alliloxi-oxalil)-4-[(lR)-2{(2S,4S)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirroIidin-4-il-tio}-l-metil-2-oxo-etil]-3-{(lR)-l-(tercier-butildimetil-szilil- ox i)-etil }-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: 1810, 1755, 1700 cm-’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 0,01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=7 Hz), 1,24 (3H, d, J=7
Hz), 1,92-2,04 (IH, m), 2,48 (IH, m), 3,17 (IH, m), 3,51-4,14 (9H, m), 4,38-4,43 (3H, m), 4,574,80 (5H, m), 5,19-5,44 (4H, m), 5,90 (2H, m).
33. példa
14,6 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-hidroxietil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-allil-észter 100 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,05 ml piridint és 10,7 ml klór-hangyasav-allil-észtert. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és egy napon át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyére öntjük, a szerves részt 50 ml vízzel, majd kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot 500 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 10 g (4R)-4-[(2R, 3S)-3{(lR)-l-(alliloxi-karboniloxi)-etil}-4-oxo-azetidin-2-il]2-diazo-3-oxo-pentánsav-allil-észtert kapunk. IR-spektrum (nujol): 1740-1760, 1710 cm“!. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,17 (3H, d, J = 6,6
Hz), 1,42 (3H, d, J-=6,4 Hz), 3,17 (IH, dd, J=2, 4
Hz), 3,80-4,00 (2H, m), 4,60-4,75 (4H, m), 5,055,19 (IH, m), 5,24-5,45 (4H, m), 5,85-6,05 (3H, m).
34. példa
53,0 g (2S,4R)-l-(benziloxi-karbonil)-2-(2-hidroxietoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-pirrolidin 530 ml metanollal készült oldatát 5,3 g, 50% víztartalmú, 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupot egy 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklórmetán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 30,55 g (2S,4R)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
IR-spektmm: 3600-3000 cm'1.
35. példa
30,5 g (2S,4R)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-pirrolidin 120 ml tetrahidro-furán és 120 ml víz elegyével készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 14,5 ml klór-hangyasavallil-észter 14,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát és eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátriumhidroxid-oldattal 9-10 között tartjuk. Utána a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen körülmények között keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 400 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklórmetán 2:98 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 28,03 g (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
IR-spektmm: 3600-3250, 1710-1670 cm-’. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 3,05 (3H, s).
36. példa
1. Lényegében a 12. példa 1. pontjában leírt módon eljárva, kvantitatív hozammal kapjuk a (2S,4S)-4-acetiltio-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidint. IR-spektmm: 1705-1690 cm’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,8-2,7 (2H, m),
2,30 (3H, s), 3,0-4,8 (12H, m), 5,1-5,5 (2H, m),
5,7-6,2 (IH, m).
2. 17,30 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-metán szulfoniloxi-pirrolidin és 5,88 ml tioecetsav 121 ml 4-metil-2-pentanonnal készült oldatához 45 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 3,05 g kalcium-hidroxidot. Utána az elegyről 40-45 °C hőmérsékleten, 6,67xll3-8,00xl03 Pa-on ledesztillálunk 40 ml oldószert. A kapott szuszpenziót 5 órán át 8085 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után hozzáadunk 30 ml vizet, az oldatlan részeket kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson le18
HU 208 013 Β desztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 170 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:9 térfogataránytól 2:8 térfogatarányig változó összetételű elegyét használjuk. Ily módon 13,80 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum: 1705-1690 cm-1.
3. Lényegében a 36. példa 4. pontjában leírt módon eljárva, 78,8%-os hozammal kapjuk a (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-(alliloxi-karbonil)-3-(4-fluor-butil)-oxi-metilpirrolidint.
IR-spektrum (nujol): 1705 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,45-2,15 (4H, m),
2,30 (3H, s), 2,40-2,75 (IH, m), 3,02-3,25 (IH, m),
3,37-4,27 (8H, m), 4,51-4,74 (3H, m), 5,05-5,40 (3H,m), 5,64-6,10 (IH, m).
4. 200 mg nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához -10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 390 μΐ tioecetsavat. Az elegyet félórán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,46 g (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2fluor-propil)-oxi-metil-4-(metán szulfonil-oxi)-pirrolidin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az elegyet 90 ’C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra múlva a reakcióelegyet 60 ml etil-acetát, 20 ml víz és telített nátriumklorid-oldat kétfázisú elegyébe öntjük, a szerves részt elválasztjuk, 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 798 mg (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(allil-oxi-karbonil)-2-(2-fluor-pro pil)-oxi-metil-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1750 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,28 (3H, dd,
J=6,4, 23,5 Hz), 1,83-2,60 (2H, m), 3,20 (3H, s),
3,03-4,60 (10H, m), 4,80-5,38 (3H, m), 5,64-6,10 (IH, m).
5. 28,0 g (2S,4R)-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-(metánszulfoniloxi)-pirrolidin és 12,47 ml tioecetsav 168 ml 4-metil-2-pentanonnal készült oldatához 45 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 6,41 g kalcium-hidroxidot. Utána az elegyről csökkentett (6,67xl03-8,00xl03 Pa-on) 40-50 °C hőmérsékleten ledesztillálunk 60 ml oldószert. A maradék szuszpenziót 15 órán át 80-85 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldatlan részeket kiszűrjük és 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szirupszerű anyagot egy 280 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 10,74 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(alliloxi-karbonil)-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-piiTolidint kapunk. IR-spektrum: 3550-3200, 1715-1670 cm-1. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 2,34 (3H, s).
37. példa
Lényegében a 13. példa 1. pontjában leírt módon eljárva, 70,9%-os hozammal kapjuk a (2S,4S)-l-(alliloxikarbonil)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-4-merkapto-pirrolidint. IR-spektrum: 1710-1685 cm-1.
38. példa
13,5 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-(tercierbutil-dimetil-szililoxi)-etil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-ox o-pentánsav-allil-észter 65 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogén áramban végzett forralás közben hozzáadunk 50 mg ródium(II)-oktanoátot. 20 perc múlva ugyanilyen körülmények között újabb 50 mg ródium(II)-oktanoátot adunk az elegyhez. További félórás forralás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a szirupszerű maradékot feloldjuk 65 ml acetonitrilben. Az oldatot nitrogén atmoszférában 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk először 7,52 ml difenil-foszforokloridot, majd 6,31 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint, A kapott elegyet további 18 órán át ugyenezen körülmények között keverjük (A oldat). Másrészt, 10,7 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxikarbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-pirrolidin 40,5 ml acetonitrillel készült oldatához (-10)-0 °C hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 6,92 ml 28%-os, metanolos nátrium-metilát-oldatot és az elegyet ugyanilyen körülmények között tovább keverjük (B oldat).
Az A oldathoz (-IO)-O ’C hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadjuk a B oldatot és a kapott elegyet először 1 órán át (-IO)-O °C hőmérsékleten, majd további 3 órán át 10-20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, a kapott oldatot háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 8,80 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-lalliloxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-pirrolidin4-il]-tio]-6-[(lR)-tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil]4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3550-3350, 1790-1765, 17251680 cm-1.
Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer):
625 (M+).
39. példa
1. (O reakcióvázlat)
0,95 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-{(lR)-l-hidroxietil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-(4-nitro-benzil)-észter 20 ml diklór-etánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, forralás közben hozzáadunk 10 mg ródium(II)-acetátot és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml vízmentes acetonitrilben. A kapott oldathoz (-10)-(-5) ’C hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 0,52 ml difenil-klórfoszfátot és 0,51 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint. Ezután az elegyet 1 órán át ugyanezen körülmények között keverjük, majd -20 ’C hőmérsékleten hozzáadunk először 0,51 ml N,N-diizopropil-N-etil19
HU 208 013 Β amint, majd hozzáadjuk 0,87 g (2S,4S)-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidin 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezt követően az elegyet félórán át ugyanezen körülmények között, majd további 3 órán át 0-10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 50 ml víz és 50 ml etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először aceton és diklór-metán 2:95 térfogatarányú elegyét, majd ugyanezen két oldószer 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,83 g (4R,5S,6S)-3-[[2S,4S)-2-(2-fluor-etoximetil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabicikl o[3.3.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észtert kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 1765,1705 cm-*.
Lényegében a 39. példa 1. pontjában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
2. (P reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(dimetil-karbamoil)-metoxi-metil-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter. IR-spektrum (CHC13): 3400, 1765,1700, 1650 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,30 (3H, d, J = 7
Hz), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz), 2,92 (6H, s), 4,10 (2H, s).
3. (Q reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3[ [ (2S ,4S)-2-(metil-karbamoil)-metoxi-metil-1 -(4-nitrobenziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)észter.
IR-spektrum (CHC13): 1780-1760, 1710-1665 cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,29 (3H, d, J=7
Hz), 1,33 (3H, d, J=7 Hz), 2,78 (3H, d, J=6 Hz),
3,92 (2H, s).
4. (R reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-{2-(dimetil-amino)-etoximetil}-l-(4-nitro~benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter. IR-spektrum: 1760-1640,1705-1685 cm”'.
5. (S reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3[[(2S,4S)-2-[2-{N-metil-N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)amino)-etoxi-metil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidin-4-il]-tio]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter.
IR-spektrum (CHC13): 1770, 1710-1690 cnr'. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,28 (3H, d, J = 7
Hz), l,22(3H,d,J=7Hz),2,97(3H,s).
6. (T reakcióvázlat)
1,60 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-hidroxietil)-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-allil-észter 32 ml diklór-metánnal készült oldatához forralás közben, nitrogén áramban hozzáadunk 30 mg ródium(II)oktanoátot és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 32 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz (-10)-(-5) °C közötti hőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 1,25 ml difenil-klór-foszfátotés 1,13 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint. A kapott elegyet ugyanezen körülmények között 1 órán át keverjük, majd 0-10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk először 1,13 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd hozzáadjuk 2,20 g (2S,4S)-2-alliloxi-karbonilmetoxi-metil-4-merkapto-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)pirrolidin 4 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml víz és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán először 5:95 térfogatarányú, majd 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,36 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(alliloxi-karbonil-metoxi-metil)-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil7 -οχο-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-allilésztert kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 1755, 1705 cm”'.
40. példa
1. (U reakcióvázlat)
0,80 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-4-meti-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-(4-nitro-benzi)-észter 50 ml tetrahidro-furán és 50 ml 0,1 mólos foszfát-puffer (pH = 5,8) elegyével készült oldatát 0,3 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében 5 órán át atmoszferikus nyomású hidrogén alatt keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd a vizes részből kiűzzük a szerves oldószert. A maradék vizes oldatot egy 50 ml „Diaion HP-20” védjegyű (Mitsubishi Chemical Industries), nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és víz 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,20 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirtolid in-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2,0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk, op.: 155 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1760-1730 cm”'.
'H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d,
J = 7Hz), 1,28 (3H,d, J = 7 Hz).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 389 (M+ + 1).
Lényegében a 40. példa 1. pontjában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
HU 208 013 Β
2. (V reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-3-[[2S,4S)-2-{(dimetil-karbamoil)-metoxi-metil }-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(1 R)-hidroxi-etil]-4metil-7-oxo-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav. Op.: 150 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1750-1730 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,20 (3H, d, J=7
Hz), 1,27 (3H, d, J=7 Hz), 2,88 (6H, s). Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 428 (M+).
3. (W reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3-[[(2S,4S)2-{(metil-karbamoil)-metoxi-metil}-pirrolidin-4-il]-tio]7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav. IR-spektrum (KBr): 1760-1720 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J=7
Hz), 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 2,80 (2H, s). Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 414 (M+ + 1).
4. (X reakcióvázlat)
1,48 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-{2-(dimetil-amino)etoxi-metil}-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 60 ml tetrahidro-furán és 60 ml 0,3 mólos acetát-puffer (pH=5,8) elegyével készült oldatát 6 órán át 0,5 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében, atmoszferikus nyomású hidrogén alatt keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot háromszor 50 ml etil-acetáttal mossuk és a vizes részből kiűzzük a szerves oldószert. A maradék oldatot egy 60 ml „Diaion HP-20” védjegyű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és víz 2:98 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml 0,5 mólos, vizes ecetsavat. Az így kapott oldatot fagyasztva szárítjuk, ily módon 0,14 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-{2-(dimetil-amino)etoxi-metil}-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavmonoacetátot kapunk, op.: 90 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1720 cm~‘.
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,97 (3H, s), 2,94 (6H, s).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 414 (M+CH3CO2H).
Lényegében a 40. példa 4. pontjában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
5. (Y reakcióvázlat) (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3[[(2S,4S)-2-{2-(metil-amino)-etoxi-metil}-pirrolidin-4il]-tio]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-monoacetát.
Op.: 80 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1755-1735 cnr1.
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J = 7 Hz),
1,28 (3H, d, J=7 Hz), 1,92 (3H, s), 1,75 (3H, s). Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 400 (M+CH3CO2H).
6. (Z reakcióvázlat)
1,33 g (4R,5S,6S)-3-[[2S,4S)-2-(alliloxi-karbonilmetoxi-metil)-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter, 0,75 g 2-etil-hexánsav-nátrium-só és 0,21 g trifenil-foszfin 60 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium(0)-ot és az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 60 ml pH=5,8-as, 0,3-mólos- acetát-puffer-oldatot. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át 0,5 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében hidrogén atmoszférában keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot háromszor 60 ml etil-acetáttal mossuk és a vizes részbe beoldódott szerves oldószert kiűzzük. Az így kapott oldatot felvisszük egy 60 ml „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot aceton és víz 2:98 térfogatarányú elegyével eíuáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,37 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)2-(karboxi-metoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo[3,2.0]hept2-én-karbonsavat kapunk, op.: 175 °C (bomlik). IR-spektrum (KBr): 1750-1730 cm-'.
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,18 (3H, d, J=7
Hz), 1,27 (3H, d,J = 7Hz).
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): 401 (M+ + 1).
41. példa
1. (AA reakcióvázlat)
1,75 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-hidroxietil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-allil-észter 17 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogén áramban, forralás közben hozzáadunk 50 mg ródium(H)-oktanoátot. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot feloldjuk 17 ml acetonitrilben, az oldatot nitrogén atmoszférában 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk először 1,35 ml difenil-klór-foszfátot, majd 1,25 ml N,Ndiizopropil-N-etil-amint és ezután az elegyet 18 órán át ugyanezen körülmények között keverjük. Az így kapott elegyhez 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk először 2,10 g (2S,4S)-2-(2-fluor-etil)-oxi-metil-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 1,25 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint. Utána az elegyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és végül 80 ml etil-acetát és 80 ml víz kétfázisú elegyébe öntjük. A szerves részt először 80 ml vízzel, majd 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,10 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2fluor-etoxi-meti])-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-1azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-allil-észtert kapunk.
HU 208 013 Β
IR-spektrum (CH2C12): 3450-3300, 1775-1600, 17 ΙΟΙ 685 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,25 (3H, d, J=7
Hz), 1,35 (3H, d, J=7 Hz), 5,22 (2H, s), 5,7-6,2 (IH, m), 7,48 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8
Hz).
2. (BB reakcióvázlat)
3,80 g (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-hidroxietil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-allil-észter 20 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogén áramban, forralás közben hozzáadunk 20 mg ródium(II)-oktanoátot. 20 perc múlva az elegyhez ugyanilyen körülmények között hozzáadunk további 20 mg ródium(II)oktanoátot. Az elegyet további 40 percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot feloldjuk 20 ml acetonitrilben és az oldatot nitrogén atmoszférában 05 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk először 2,94 ml difenil-klór-foszfátot, majd 2,69 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint és az elegyet 18 órán át ugyanezen körülmények kozott keverjük. Az így kapott elegyhez 0-5 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk először 3,65 g (2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluoretoxi-metil)-4-merkapto-pirrolidin 4 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2,69 ml N,N-diizopropil-N-etilamint. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és végül 100 ml etil-acetát és 60 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt először 60 ml vízzel, majd 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A szirupszerű maradékot egy 60 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,58 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-allilloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)1- hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept2- én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk.
IR-spektrum: 1785-1745,1710-1670 cm1.
3. (CC reakcióvázlat)
Lényegében a 38. példában leírt módon eljárva, 32,8%-os hozammal kapjuk a (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)l-alliloxi-karbonil-2-(4-fluor-butil)-oxi-metil-pirrolidin4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-allil-észtert. IR-spektrum (nujol): 3350-3500,1750,1685-1710 cm-1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,12-2,05 (10H, m),
2,24-2,71 (IH, m), 3,05-4,30 (14H, m), 4,50-4,75 (5H, m), 5,13-5,51 (4H, m), 5,65-6,12 (2H, m).
4. (DD reakcióvázlat)
621 mg (4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3{(lR)-l-hidroxietil}-4-oxo-azetidin-2-il]-3-oxo-pentánsav-allil-észter 10 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 10 mg ródium(II)-oktanoátot és az elegyet félórán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és az etil-acetát nyomainak eltávolítása céljából 10 ml acetonitrilt desztillálunk le a maradékról. Az így kapott maradékot feloldjuk 10 ml acetonitrilben és az oldatot nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 480 μΐ difenil-klór-foszfátot, 421 μΐ N,N-diizpropil-N-etil-amint és 5 ml N,N-dimetil-acetamidot és a kapott oldatot 10 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 790 mg (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-propil)oxi-metil-pirrolidin és 485 μΐ 28%-os nátrium-metilát-oldat 5 ml acetonitrillel készült és negyedórán át -20 ’C hőmérsékleten reagáltatott elegyét. Az egyesített reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át keverjük és végül 50 ml etil-acetát és 20 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1-től 1:2-ig változó térfogatarányú elegyeit használjuk. Ily módon 300 mg (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluorpropil)-oxi-metil-pirrolidin-4-iI]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo-[3,2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3350-3400,1770,1690-1710 cm-1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,16-1,45 (9H, m),
1,80-2,67 (2H, m), 3,12-4,23 (13H, m), 4,45-4,78 (4H, m), 5,08-5,50 (4H, m), 5,67-6,00 (2H, m).
5. (EE reakcióvázlat)
1,8 g (4R)-4-[(2R,3S)-3-{(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil}-4-oxo-azetidin-2-il]-2-diazo-3-oxo-pentánsavallil-észter 30 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 21,9 g ródium(H)-oktanoátot. Az elegyet félórán át forraljuk, majd -21 ’C hőmérsékletté hűtjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk először 405 μΐ metán szulfonil-kloridot, majd hozzácsepegtetünk 793 μΐ trietil-amint és ezután az elegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,62 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etil)-oxi-metil-pirrolidin és 957 μΐ 28%-os náttium-metilát-oldat acetonitrillel készült és -20 ’C hőmérsékleten reagáltatott elegyét. A kapott, egyesített reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán át keverjük és végül 100 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,72 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil]-3-[[(2S,4S)l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etil)-oxi-metil-pirrolidin4-il]-tio]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav-allil-észtert kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1750-1780, 1670-1710 cm’1). ‘H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,25 (3H, d, J=7
Hz), 1,40 (3H, d, J=7 Hz), 2,30-2,50 (IH, m),
3,10-4,28 (15H, m), 4,45-4,82 (6H, m), 4,95-5,48 (6H,m), 5,68-6,12 (3H, m).
42. példa (FF reakcióvázlat)
640 mg (3S,4S)-l-alliloxi-oxalil-4-[(lR)-2-{(2S,4S)22
HU 208 013 Β
1- alIiloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxi-metil)-piiTolidin-4-iltio }-1 -metil-2-oxo-etil]-3 - {(ÍR)-1 -(tercier-butil-dimetilszililoxi)-etil)-2-azetidinon 2 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,65 ml trietil-foszfitot és az oldatot 2,5 órán át 90-95 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 6 ml xilolt és az elegyet 8 órán át forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 250 mg (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-l-allÍloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxí-metil)-pinolidin-4-iI]-tio]-6-[(lR)-l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-ész tért kapunk.
IR-spektrum: 1760, 1695 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 0,08 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 1,72-2,18 (IH, m),
2,30-2,65 (IH, m), 3,10-4,34 (13H, m), 4,43-4,82 (5H, m), 5,02-5,50 (4H, m), 5,64-6,13 (2H, m).
43. példa (GG reakcióvázlat)
4,50 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil2- (2-hidroxi-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-metil-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter és 3,78 g trifenil-foszfin 90 ml szén-tetrahidrokloriddal készült oldatát 14 órán át forraljuk. Az így kapott oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot egy 90 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,42 g (4R,5S,6S)-3-[[2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-klóretoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-(tercier-butildimetil-szililoxi)-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk. IR-spektrum: 1780-1765, 1710-1690 cm'1. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s).
44. példa
1.250 mg (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)l-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-metil-7-oxo-l -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml 1 mólos, tetrahidro-furános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 0,8 ml ecetsavat. A kapott oldatot 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot és az elegyet 5 percig keverjük. Ezt követően a szerves részt elválasztjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként nhexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 110 mg (lg’) képletű (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliIoxi-karbonil-2-(2-fluoretoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk, amelyet úgy azonosítunk, hogy infravörös spektrumát összehasonlítjuk egy autentikus (biztos szerkezetű) minta spektrumával.
2. 0,72 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-klór-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)1 -(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-metil-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter 7,2 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához nitrogén áramban hozzáadunk 0,65 ml ecetsavat és 5,6 ml 1 mólos, tetrahidro-furános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, az oldatot háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,30 g (lh’) képletű (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxikarbonil-2-(2-klór-etoxi-metil)-piiTolidin-4-il]-tio]-6[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert kapunk. IR-spektrum: 3550-3300,1780-1760,1710-1675 cm-'. Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,27 (3H, d, J=7,5
Hz), 1,33 (3H, d, J=7,5Hz).
Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer):
529,531 (M++l).
45. példa
1. (HH reakcióvázlat)
4,00 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter, 1,21 g 2etil-hexánsav-nátrium-só és 0,35 g trifenil-foszfin 120 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához nitrogén áramban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,77 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot és az elegyet 1 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 120 ml 0,1 mólos foszfát puffer-oldatot (pH=6,0) és 0,8 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében 4 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről a tetrahidro-furánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal mossuk és a vizes részbe beoldódott szerves oldószert kiűzzük. A maradék vizes oldatot felvisszük egy 100 ml „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra és az oszlopot aceton és víz 7:93 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 1,36 g (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metiI)-pirrolidin-4-il]-tio]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk.
2. (II reakcióvázlat)
2,35 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-223
HU 208 013 Β karbonsav-allil-észter, 0,84 ml morfolin és 0,24 g trifenilfoszfin 3 ml víz, 12 ml etanol és 35 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 0,32 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot és az elegyet 2 órán át ugyanezen körülmények között keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, tetrahidro-furánnal mossuk és foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. Ily módon 0,67 g (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil] -4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk, op.: 155 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 1760-1730 cm-1.
3. (JJ reakcióvázlat)
Lényegében a 45. példa 2. pontjában leírt módon eljárva 91,0%-os hozammal kapjuk a (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-2-(4-fluor-butil)-oxi-metil-pirrolidin-4-il]-tio]6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsavat.
IR-spektrum (nujol): 1750 cm-1.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,21 (3H, d, J=7
Hz), 1,27 (3H, d, J=7 Hz), 1,53-1,92 (4H, m),
2,47-2,86 (IH, m), 3,27-5,00 (16H, m).
4. (KK reakcióvázlat)
280 mg (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil2-(2-fluor-propil)-oxi-metil-pirrolidin-4-il]-tio-6-[(lR)1 -hidroxi-etil] -4-metil-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0] hept2-én-2-karbonsav-allil-észter 2 ml tetrahidro-furán, 1 ml etanol és 200 μΐ víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 14,2 mg trifenil-foszfint, 125 μΐ morfolint és 12,2 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk, majd 20 ml etil-acetát és 10 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, a beoldódott szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradék oldatot egy „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először vizet, majd víz és aceton 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 216 g (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-2-(2-fluor-propil)-oxi-metil-pirrolidin-4-il]tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3200-3400,1750-1760 cm’. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,00-1,45 (9H, m), 3,204,10 (14H, m).
5. (LL reakcióvázlat)
372 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-alliloxi-karboniloxietil]-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etil)-oximetil-pirrolidin-4-il]-tio]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter 3,2 ml tetrahidro-furán, 1,6 ml etanol és 800 μΐ víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 17 mg trifenil-foszfint, 216 μΐ morfolint és 72 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot. A reakcióelegyet 3 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml etilacetát és 20 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk és a beoldódott szerves oldószert vákuumban kiűzzük. A maradék oldatot egy „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először vizet, majd 10%-os vizes acetont használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 20 mg (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)2-(2-fluor-etil)-oxi-metil-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)1- hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept2- én-2-karbonsavat kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3350-3050,1730-1770 cm-1. ’H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J=7
Hz), 1,28 (3H, d, J=8 Hz), 1,5-2,0 (IH, m), 2,52,9 (IH, m).
6. (MM reakcióvázlat)
350 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-alliloxi-karboniloxietil]-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-(2-fluor-etil)-oximetil-pirrolidin-4-il]-tio]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter 4,2 ml 4-metil-2-pentanon, 2,1 ml etanol és 170 μΐ víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 16 mg trifenil-foszfint, 255 mg 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-diont és 68 mg tetrakisz-(trifeníl-foszfin)-palládium(0)-ot és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 40 ml etil-acetát és 20 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt elválasztjuk és a beoldódott szerves oldószert kiűzzük belőle. A maradék oldatot egy „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 100 mg (4R,5S,6S)-3[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etil)-oxi-metil-pirrolidin-4-il]-tio]6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3350-3050,1730-1770 cm-’. ’H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J=7
Hz), 1.28 (3H, d, J=8 Hz), 1,5-2,0 (IH, m), 2,52,9 (IH, m).
7. (NN reakció vázlat)
0,28 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil2-(2-klór-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-1hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én2-karbonsav-allil-észter, 0,015 g trifenil-foszfin és 0,16 g dimedon 3,36 ml 4-metil-2-pentanon, 1,68 ml etanol és 0,14 ml víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén áramban hozzáadunk 30 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot és az elegyet 5 órán át ugyanilyen körülmények között keverjük. Az ezalatt kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon 0,055 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-klór-etoxi-metil)pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil-4-metil-7-oxol-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk, op.: 170 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1760-1721 cm’.
’H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,20 (3H, d, J=7,5
Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,5 Hz).
Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer):
405,407 (M++ 1).
HU 208 013 Β
46. példa
0,53 g, a 45. példa 6. pontjában leírt módon előállított termék 0,8 ml vízzel készült oldatához 0-11 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 5,0 ml acetont. Utána a csapadékot kiszűrjük, ily módon kristályos formában 0,47 g (Ii) képletű (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsavat kapunk, op.: 180 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3350-3050,1760, 1735 cm-1. 'H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, 1 = 7
Hz), 1,28 (3H, d, 1=8 Hz).
47. példa
0,20 g (4R,5S,6S)-3-[[2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio] -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -4-metil7-oxo-1 -azabiciklo [3,2.0]hept-2-én-2-karbonsav és
0,075 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát 10 ml vízzel készült oldatát fagyasztva szárítjuk, ily módon a (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il] -ti ο]-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil] -4-metil-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav (Ij) képletű p-toluol-szulfonsavas sóját kapjuk, tömege: 0,26 g, op.: 95 ’C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1760-1745 cm-1.
48. példa
0,3 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etoxi-metil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav 90 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,4 g benzil-formimidát-hidrokloridot és eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8,5-9 között tartjuk. A reakcióelegyet félórán át keverjük, majd pH-ját 1 normál sósavval 6,5-re állítjuk és háromszor 60 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes részt egy 10 ml „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra visszük, az oszlopot először vízzel mossuk, majd aceton és víz 7:93 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon 0,2 g (Ik) képletű (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluoretoxi-metil)-l-formidoil-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karbonsavat kapunk, op,: 165 ’C (bomlik). IR-spektrum (KBr): 1760-1735, 1710, 1700, 15951580 cm-1.
'H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,18 (3H, d, 1=7,5
Hz), 2,07 (3H, d, 1 = 7 Hz), (IH, s).
Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer):
416 (M+ + 1).
49. példa
0,4 g (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-2-(2-fluor-etil)-oximetil-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4metil-7-οχο-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav 20 ml vízzel készült oldatához 10-15 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 320 mg 2-amino-l-etoxi-3,4-dioxo-l-ciklobutént és eközben az elegy pH-ját 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-8,7 között tartjuk. Egy óra múlva az elegy pH-ját 1 normál sósavval 6-ra állítjuk és etil-acetát és tetrahidro-furán 1:1 térfogatarányú elegyével (hatszor 30 ml) mossuk. A vizes oldatot felvisszük egy 20 ml „Diaion HP-20” jelzésű, nemionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra, az oszlopot először vízzel mossuk, majd aceton és víz 7:93 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,38 g (II) képletű (4R,5S,6S)-3-[[(2S,4S)-l-(2-amino-3,4-dioxo-1 -ciklobutén-1 -il) -2-(2-fIu or-etil)-ox imetil-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4metil-7 -oxo-1 -azabiciklo [3.2,0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk, op.: 200 ’C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 1750-1720 cm-1.
'H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,22 (3H, d, 1=7,5 Hz), 1,30 (3H,d, 1=7,5 Hz).

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
Rj, jelentése karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport.
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-aminokarbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[nitro-fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino-, 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-, karboxi- vagy egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, imino-(l-4 szénatomos)alkil-, 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, aminoés dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, vegyületek és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy 2-diazo-4-[3-/l-hidroxi-etil/-4-oxo-azetidin-2il]-3-oxo-pentánsav-észterból in situ előállított valamely (II) általános képletű, ahol
R' karboxi- vagy védett karboxicsoport,
R2 hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy védett hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és
R3 jelentése a fenti, vegyületek vagy ennek az oxocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (III) általános képletű, ahol R4 di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, Nvédett N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, védett
HU 208 013 Β karboxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 imino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport amino- és dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, imino-védőcsoport vagy hidrogénatom, vegyülettel reagáltatjuk, vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R2, R3, R4, R5 és A jelentése azonos R2, R3, Rb, R5 és A fenti jelentésével valamely (la) általános képletű, ahol
R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, és
Rá jelentése védett karboxilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az Rá csoportban jelenlevő karboxil-védőcsoportot, vagy
c) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése azonos R’b, R2, R3, Rb és A fenti jelentéseivel valamely (Ic) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, és
Rá jelentése imino-védőcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az R5 csoportban jelenlevő imino-védőcsoportot, vagy
d) az If) áltanos képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R3, R4, R5 és A jelentése azonos Rb, Rb, R3, Rá és A fenti jelentéseivel és
Rb jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (le) általános képletű, ahol
R1, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, és
R2 jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk az R2 csoportban jelenlevő hidroxil-védőcsoportot, vagy
e) egy (IX) általános képletű vegyületből és trietilfoszfitból in situ előállított valamely (IV) általános képletű, ahol mindkét képletben
R1, R2, R3, R4, R5 és A jelentése azonos Rb, R2, R3, Rb, R5 és A fenti jelentéseivel,
R6 jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
Y jelentése oxocsoport vagy tioxocsoport, vegyületet vagy ennek sóját gyűrűbe zárjuk, vagy
f) az (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R2, R3, R5 és A jelentése azonos az e) szerinti eljárásnál leírtakkal, és
R^ jelentése egyszeresen halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely (V) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R5 és A jelentése azonos az e) szerinti eljárásnál leírtakkal, és
R7 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vegyületet vagy ennek sóját egy halogénezőszerrel reagáltatjuk, vagy
g) az (Ih) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése azonos az e) szerinti eljárásnál leírtakkal, és
Rb jelentése amino- és dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy imino 14 szénatomos alkilcsoport, valamely (Id) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése azonos az e) szerinti eljárásnál leírtakkal, vegyületet vagy ennek sóját egy (XI) általános képletű, ahol
L jelentése lehasadó csoport, és
Rb a fenti, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 11.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, ahol
Rb jelentése karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rb jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-aminokarbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[nitro-fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino-, 2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-, karboxi vagy egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, vegyületek és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy 2-diazo-4-[3-/l-hidroxi-etil/-4-oxo-acetidin-2il]-3-oxo-pentánsav-észterből in situ előállított valamely (II) általános képletű, ahol
R1 karboxi- vagy védett karboxicsoport,
R2 hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy védett hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és
R3 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek az oxocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (ΠΙ) általános képletű, ahol R4 di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil, Nvédett N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, védett karboxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 imino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino- és dioxocsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, imino-védőcsoport vagy hidrogénatom, vegyülettel reagáltatjuk, vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik
HU 208 013 Β előállítására, ahol
R2, R3, R4, R5 és A jelentése azonos az 1. igénypont tárgyi körében leírt A, R2, R3, RB és R5 jelentésével, valamely (la) általános képletű, ahol
R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, és
Ra jelentése védett karboxilcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az Rá csoportban jelenlevő karboxil-védőcsoportot, vagy
c) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R‘,R2, R3,R4 és A jelentése azonos az 1. igénypont tárgyi körében leírt Rj,, R2, R3, RB, A jelentésével valamely (Ic) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, és
R5 jelentése imino-védőcsoport, vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az R5 csoportban jelenlevő imino-védőcsoportot, vagy
d) az (lf) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R3, R4, R5 és A jelentése azonos az 1. igénypont tárgyi körében leírt R},, R3, R^, R5, A jelentésével
R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (le) általános képletű, ahol
R1, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, és
Rá jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk az R2 csoportban jelenlevő hidroxil-védőcsoportot, vagy
e) az (Ih) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése azonos az 1. igénypont R},, R?, R3, R| és A jelentésével és
Rt, jelentése 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, valamely (ld) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját egy (XI) általános képletű, ahol
L jelentése lehasadó csoport, és
Rb a fenti, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 05. 12.) és kívánt esetben 05. 12.)
HU892369A 1988-05-12 1989-05-11 Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives HU208013B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888811237A GB8811237D0 (en) 1988-05-12 1988-05-12 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50476A HUT50476A (en) 1990-02-28
HU208013B true HU208013B (en) 1993-07-28

Family

ID=10636779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892369A HU208013B (en) 1988-05-12 1989-05-11 Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4983596A (hu)
EP (1) EP0341557A1 (hu)
JP (1) JPH02204490A (hu)
CN (1) CN1038645A (hu)
AU (1) AU3402289A (hu)
DK (1) DK230689A (hu)
FI (1) FI892281A (hu)
GB (1) GB8811237D0 (hu)
HU (1) HU208013B (hu)
IL (1) IL90191A0 (hu)
MX (1) MX15990A (hu)
NO (1) NO168825C (hu)
NZ (1) NZ229071A (hu)
OA (1) OA09419A (hu)
PT (1) PT90527A (hu)
ZA (1) ZA893479B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
US5608056A (en) * 1992-04-13 1997-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DK230689A (da) 1989-11-13
NO168825B (no) 1991-12-30
EP0341557A1 (en) 1989-11-15
OA09419A (fr) 1992-10-15
CN1038645A (zh) 1990-01-10
GB8811237D0 (en) 1988-06-15
NO891919D0 (no) 1989-05-11
FI892281A0 (fi) 1989-05-11
MX15990A (es) 1993-09-01
AU3402289A (en) 1989-11-16
PT90527A (pt) 1989-11-30
NZ229071A (en) 1990-08-28
NO891919L (no) 1989-11-13
NO168825C (no) 1992-04-08
DK230689D0 (da) 1989-05-11
US4983596A (en) 1991-01-08
FI892281A (fi) 1989-11-13
IL90191A0 (en) 1989-12-15
ZA893479B (en) 1990-01-31
HUT50476A (en) 1990-02-28
JPH02204490A (ja) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0272456B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
EP0343499B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
AU682510B2 (en) 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
US5215983A (en) Carbapenem compounds
EP0005348B1 (en) Carbapenem derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1340757A1 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
JPS6355514B2 (hu)
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
HU208013B (en) Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
HU198943B (en) Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2194399C (en) Novel carbapenem derivative
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH0215081A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物およびその製造法
JP2004043438A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
EP0506982A1 (en) 1-azabicyclo 3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH0764846B2 (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH07157483A (ja) カルバペネム化合物
JPH0242081A (ja) ３―ピロリジニオチオ‐１‐アザビシクロ［３．２．０．］ヘプト‐２‐エン‐２‐カルボキシレート化合物およびその製造方法
JPH04234886A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH07196662A (ja) 二環式化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee