NO168825B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-pyrrolidinyltio-1-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-pyrrolidinyltio-1-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO168825B
NO168825B NO891919A NO891919A NO168825B NO 168825 B NO168825 B NO 168825B NO 891919 A NO891919 A NO 891919A NO 891919 A NO891919 A NO 891919A NO 168825 B NO168825 B NO 168825B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
compound
alkyl
salts
solution
Prior art date
Application number
NO891919A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891919D0 (no
NO168825C (no
NO891919L (no
Inventor
Masayoshi Murata
Hideo Tsutsumi
Keiji Matsuda
Kohji Hattori
Takashi Nakajima
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO891919D0 publication Critical patent/NO891919D0/no
Publication of NO891919L publication Critical patent/NO891919L/no
Publication of NO168825B publication Critical patent/NO168825B/no
Publication of NO168825C publication Critical patent/NO168825C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for
fremstilling av hittil ukjente 3-pyrrolidinyltio-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyrederivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente 3-pyrrolidinyltio-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-derivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har antimikrobiell virkning, og kan anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker eller dyr.
De nye forbindelsene er særlig aktive mot et antall patogene mikroorganismer og er nyttige som antimikrobielle midler.
De omhandlede 3-pyrrolidinyltio-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyrederivater er hittil ukjente og kan angis ved følgende generelle formel (I):
hvor
R 4 er monohalogen( C^- C^)alkyl, mono- eller di( C^- C^)alkylamino( C^- C^)alkyl, mono- eller di ( C^- C^) alkylkarbamoyl ( C-^- C^) alkyl eller karboksy (cl_c4)alkyl, og
R<5> er hydrogen, formimidoyl eller 2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl,
eller farmasøytisk godtagbare salter eller estere derav.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede for-
bindelse (I) er vanlig ikke-toksiske salter og kan f.eks. være et salt med en base så som et salt med en uorganisk base, f.eks.
et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et
jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.); et salt med en syre så som et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, etc); et salt med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.).
Ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles den omhandlede forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav ved de følgende fremgangsmåter:
(a) en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor R<1> er karboksy eller forestret karboksy,
R<2>C er 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, eller et reaktivt derivat derav ved oksogruppen eller salter derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor R<4>b er monohalogen ( C^- C^)alkyl, mono- eller di(0^-04)alkylamino(C1-C4)alkyl, beskyttet mono(C^-C^alkylamino(C1-C4)alkyl, mono- eller di(C1-C4)alkylkarbamoyl(0^-04)alkyl, forestret karboksy(C1-C4)alkyl eller karboksy(C1-<C>4)alkyl, og R5C er hydrogen, formimidoyl, 2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl eller en imino-beskyttende gruppe, eller salter derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I):
hvor R1, R2c>R4b 0<? r<5>c nver nar ^en ovenfor angitte betydning, eller salter derav; eller
(b) en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor R<1>, R<2>c» R<4>b 0<3 r<5>c nver nar den ovenfor angitte betydning, R<6> er aryl eller C^ C^ alkoksy, og Y er okso eller tiokso, eller salter derav, underkastes ringslutning, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I):
hvor R1, R<2>c> R<4>b°9 r<5>c hver har den ovenfor angitte betydning; eller
(c) en forbindelse med den generelle formel (I-d):
hvor R<1>, R<2>C og r£ hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (XI): hvor r£ er formimidoyl eller 2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl, og L er en avspaltbar enhet, eller salter derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I-h):
hvor R<1>, <R2>C, R<4>t> og R5j-, hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav,
hvorefter eventuele beskyttelsesgrupper avspaltes, og/eller en
oppnådd fri syre omdannes, hvis ønsket, til farmasøytisk godtagbare salter på kjent måte.
Forbindelsene (III) og (IV) som anvendes i fremgangsmåte a) og
b), er hittil ukjente og kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter eller på konvensjonell måte:
i hvilke formler R<1>, R§, R<4>,, R§, R<6> og Y hver har den ovenfor angitte betydning,
R<8> er en merkaptobeskyttelsesgruppe, og
X er halogen.
1 ovenstående og etterfølgende beskrivelse forklares egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner nærmere som følger: Egnede eksempler på estergruppen i "forestret karboksy" kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, heksylester, etc), som kan bære minst én eller flere egnede substituenter, f.eks. lavere alkanoyloksy(lavere)alkylester [f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksy-metylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 1-(eller 2-)acetoksyetylester, 1-(eller 2- eller 3-)acetoksy-propylester, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)acetoksybutylester, 1- (eller 2-)propionyloksyetylester, 1-(eller 2- eller 3-)propio-nyloksypropylester, 1-(eller 2-)butyryloksyetylester, 1-(eller 2- ) isobutyryloksyetylester, l-(eller 2-)pivaloyloksyetylester, 1- (eller 2-)heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2- etylbutyryloksymetylester, 3,3-dimetylbutyryloksymetylester, l-(eller 2-)pentanoyloksyetylester, etc], lavere alkansulfonyl-(lavere)alkylester (f.eks. 2-mesyletylester, etc), mono-(eller di- eller tri)halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2 ,2 ,2-trikloretylester, etc); lavere alkoksykarbonyloksy-(lavere)alkylester [f.eks. metoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyloksymetylester, propoksykarbonyloksymetylester, t-butoksykarbonyloksymetylester, 1-(eller 2-)metoksykarbonyl-oksyetylester, 1-(eller 2-)etoksykarbonyloksyetylester, 1-(eller 2-) isopropoksykarbonyloksyetylester, etc], fta-1 idyliden(lavere)alkylester, eller (5-lavere alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)(lavere)alkylester [f.eks. (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-etyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metylester, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)etylester, etc]; lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc);
lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc); ar(lavere)alkylester, som kan bære minst én eller flere egnede substituenter så som mono- eller di- eller trifenyl(lavere)-alkylester, som kan bære halogen eller lavere alkoksy (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetyl-ester, tritylester, benzhydrylester, bis-metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc.); arylester, som kan bære minst én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc); ftalidylester; og lignende.
Et mer foretrukket eksempel på beskyttet karboksy som definert, kan være C2_4-alkenyloksykarbonyl og fenyl (eller nitrofenyl)-(cl-4)alkoksykarbonyl, og det mest foretrukne eksempel kan være allyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
Egnet "beskyttet 1-hydroksyetyl" betegner 1-hydroksyetyl, hvor hydroksygruppen er beskyttet med en vanlig hydroksybeskyttelse-sgruppe så som dem som er nevnt i forklaringen av iminobeskyttelsesgruppen nedenfor; ar(lavere)alkyl så som mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl, trityl, etc), etc; trisubstituert silyl så som tri(lavere)-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyl-dimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, diisopropylmetylsilyl,
etc), triarylsilyl (f.eks. trif enylsilyl, etc), tri-ar (lavere)-alkylsilyl (f.eks. tribenzylsilyl, etc), etc; og lignende.
Et mer foretrukket eksempel på "beskyttet 1-hydroksyetyl" som definert kan således være [fenyl(eller nitrofenyl)(C1_4)-alkoksy]karbonyloksyetyl, (C2_4)alkenyloksykarbonyloksyetyl-alkyl og [tri(Ci_4)alkylsilyl]oksyetyl, og det mest foretrukne eksempel kan være 1-(allyloksykarbonyloksy)etyl og l-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl.
Egnet "(C1-C4)alkyl" kan f.eks. være rettkjedet eller forgrenet alkyl så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og lignende, og det mest foretrukne eksempel kan være metyl.
Egnet "monohalogen(Ci~C4))alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet ( C^- C^) alkyl som nevnt ovenfor, som inneholder ett halogenatom (f.eks. klor, brom, jod, fluor), og et egnet eksempel derpå kan f.eks. være klormetyl, fluormetyl, brommetyl, jodmetyl, kloretyl, brometyl, fluoretyl, 1-(klormetyl)etyl, 1-(fluormetyl) etyl, klorpropyl, fluorpropyl, fluorbutyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være monohalogen(C!_4)alkyl, og det mest foretrukne eksempel kan være 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-fluorpropyl og 4-fluorbutyl.
Egnet "mono- eller di(C1-C4)alkylamino(Ci-C4)alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet ( C^- C/^) alkyl som nevnt ovenfor, som inneholder en rettkjedet eller forgrenet, mono- eller di(C1-C4)-alkylaminogruppe så som metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, N-metyl-N-etylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, butylamino og lignende. Et mer foretrukket eksempel på mono- eller di(C1_4)alkylamino(C1_4)alkyl kan være 2-(metylamino)etyl og 2-(dimetylamino)etyl.
Egnet "beskyttet mono(C1-C4)alkylamino(C1-C4)alkyl" betegner ovennevnte mono(C1-C4)alkylamino( C^- C^)alkyl, hvor aminogruppen er beskyttet med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe så som de som er eksemplifisert for hydroksybeskyttelsesgruppen i forklaringen av "beskyttet 1-hydroksyetyl" som nevnt ovenfor, hvor et mer foretrukket eksempel på aminobeskyttelsesgruppen kan være fenyl(eller nitrofenyl)(C!_4)alkoksykarbonyl, og det mest foretrukne eksempel kan være 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
Et foretrukket eksempel på beskyttet mono(C1-C4)alkylamino(C]_-C4)alkyl som definert således kan være N-(C1-C4)alkyl-N-nitro-fenyl (C^-C^) alkoksykarbonylamino ( C^-- C^) alkyl, og et mer foretrukket eksempel kan være N-(Ci_4)alkyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) amino(Ci_4)alkyl, og det mest foretrukne eksempel kan være 2-[N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino]etyl.
Egnet "mono- eller di(C1-C4)alkylkarbamoyl(C1-C4)alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)alkyl som nevnt ovenfor, som inneholder en rettkjedet eller forgrenet, mono- eller di( C^-C4)alkylkarbamoylgruppe så som metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl og lignende.
Et foretrukket eksempel på mono- eller di(Ci_4)alkylkarbamoyl-(cl-4)alkyl er (metylkarbamoyl)metyl og (dimetylkarbamoyl)metyl.
Egnet "karboksy(Ci-C4)alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)alkyl som nevnt ovenfor, som inneholder en karboksygruppe, så som karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, 1-(karboksymetyl) etyl, 1-karboksy-l-metyletyl, karboksybutyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være kan være karboksymetyl.
Egnet "forestret karboksy(C1-C4)alkyl" betegner ovennevnte karboksy( C^- C^)alkyl, hvor karboksygruppen er beskyttet med en vanlig karboksybeskyttelsesgruppe for å danne såkalt "forestret karboksy" som eksemplifisert i forklaringen av "beskyttet karboksy" som nevnt ovenfor. Et foretrukket eksempel på forestret karboksy(C]_-C4)alkyl som definert således kan være lavere alkenyloksykarbonyl((^-04)alkyl og mono- eller di- eller trifenyl(Ci~C4)alkoksykarbonyl( C^- C^)alkyl, som kan bære nitro eller lavere alkoksy, et mer foretrukket eksempel kan være (C2_4)alkenyloksykarbonyl(C1_4)alkyl og fenyl(eller nitrofenyl)-(C^_4)alkoksykarbonyl(C1_4)alkyl, og det mest foretrukne eksempel kan være allyloksykarbonylmetyl.
En egnet "imino-beskyttende gruppe" kan f.eks. være acyl så som karbamoyl, alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med aromatiske eller hetero-cykliske grupper avledet av karboksyl-, karbon-, sulfon- og karbaminsyrer.
Alifatisk acyl kan f.eks. være mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk acyl, f.eks. alkanoyl så som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl,
valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc.), alkylsulfonyl
så som lavere alkylsulfonyl (f.eks. mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutyl-sulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl, etc.), karbamoyl, N-alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, etc.), alkoksykarbonyl så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc.), alkenyloksykarbonyl så som lavere alkenyloksykarbonyl (f.eks. vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, etc.), alkenoyl så som lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, etc.), cykloalkankarbonyl så som cyklo(lavere)alkankarbonyl (f.eks. cyklopropankarbonyl, cyklopentankarbony1, cykloheksankarbonyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med aromatiske grupper kan f.eks. være ar(lavere)alkoksykarbonyl så som fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, etc.) og lignende.
Disse acylgrupper kan ytterligere være substituert med én eller flere egnede substituenter så som nitro og lignende, og et foretrukket eksempel på acyl med slike substituenter kan være nitro-ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. nitrobenzyloksykarbonyl, etc.) og lignende.
Et foretrukket eksempel på en således definert "iminobeskytende gruppe" kan være lavere alkenyloksykarbonyl og fenyl(eller nitrofenyl)(lavere)alkoksykarbonyl, et mer foretrukket eksempel kan være (C2-4)alkenyloksykarbonyl og fenyl(eller nitrofenyl)-(cl-4)alkoksykarbonyl, og det mest foretrukne eksempel kan være allyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
En egnet "merkaptobeskyttelsesgruppe" kan f.eks. være acyl som nevnt ovenfor, ar(lavere)alkyl så som mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, fenetyl, benzhydryl, trityl, etc.) og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være C1_4-alkanoyl, aroyl og trifenyl(C1_4)alkyl, og det mest foretrukne eksempel kan være acetyl.
Egnet "aryl" kan f.eks. være fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl, naftyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være C6_io-aryl > °<? det mest foretrukne eksempel kan være fenyl.
Egnet 11 ( C-^- C^) alkoksy" kan f.eks. være rettkjedet eller forgrenet alkoksy så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy etc., hvor et mer foretrukket eksempel kan være etoksy.
En egnet "avspaltbar enhet" kan f.eks. være ar(lavere)alkoksy
så som fenyl (lavere) alkoksy (f.eks. benzyloksy, etc), etc; lavere alkoksy (f.eks. etoksy, etc); halogen (f.eks. klor, brom, jod, etc); acyloksy så som lavere alkanoyloksy (f.eks. acetoksy, etc), sulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyl-oksy, toluensul f onyloksy, etc), etc; eller lignende.
Fremgangsmåtene for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse forklares detaljert i det følgende.
(I) FREMGANGSMÅTE a)
Forbindelsen (I) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et reaktivt derivat derav ved oksogruppen eller salter derav med forbindelsen (III) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (II) kan være salter med baser så som de som er angitt for forbindelsen (I).
Det reaktive derivat ved oksogruppen av forbindelsen (II) kan angis ved følgende formel (II') som fortrinnsvis anvendes i denne reaksjon, og kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller salter derav med et acyleringsmiddel.
hvor R<1> og R§ hver har den ovenfor angitte betydning, og R<9> er acyl som eksemplifisert for iminobeskyttelsesgruppen og ytterligere 0,0-substituert fosfono avledet av f.eks. organisk fosforsyre som nevnt i det følgende.
Egnede acyleringsmidler kan f.eks. være vanlige midler, som kan innføre acylgruppen som nevnt ovenfor i forbindelsen (II) , og foretrukne acyleringsmidler kan være organisk sulfon- eller fosforsyre eller et reaktivt derivat derav så som syrehalogenid, syreanhydrid og lignende, f.eks. arensulfonylhalogenid (f.eks. benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-nitrobenzen-sulfonylklorid, p-brombenzensulfonylklorid, etc), arensulfon-syreanhydrid (f.eks. benzensulfonsyreanhydrid, p-toluensulfon-syreanhydrid, p-nitrobenzensulfonsyreanhydrid, etc), lavere alkansulfonylhalogenid, som kan bære ytterligere halogen (f.eks. metansulfonylklorid, etansulfonylklorid, trifluormetansulfonyl-klorid, etc), lavere alkansulfonsyreanhydrid, som kan bære halogen (f.eks. metansulfonsyreanhydrid, etansulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfonsyreanhydrid, etc), di(lavere)alkylfosfor-haloridat (f.eks. dietylfosforkloridat, etc), diarylfosfor-haloridat (f.eks. difenylfosforkloridat, etc) og lignende.
Denne acyleringsreaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, etc., eller en blanding derav.
Når acyleringsmidlet anvendes i fri syreform eller en saltform derav i denne reaksjon, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondenseringsmiddel så som en karbodiimid-forbindelse [f.eks. N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropyl-karbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylamino-cykloheksyl) karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, etc.]; N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyl-bis-(2-metylimidazol); en keteniminforbindelse (f.eks. pentametylen-keten-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etc); etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid; fosfortriklorid; tio-nylklorid; oksalylklorid; en kombinasjon av trifenylfosfin med karbontetraklorid eller diazendikarboksylat; 2-etyl-7-hydroksy-benzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)-isoksazolium-hydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens, som fremstilles ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionyl-klorid, fosgen, fosforoksyklorid, etc; og lignende.
Denne acyleringsreaksjon kan utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc.), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), en tri(lavere)alkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, etc), en pyridinforbindelse [f.eks. pyridin, piccolin, lutidin, N,N-di(lavere)alkylaminopyridin så som N,N-dimetylaminopyridin, etc], kinolin, N-lavere alkylmorfolin (f.eks. N-metylmorfolin, etc), N,N-di(lavere)alkylbenzylamin (f.eks. N,N-dimetylbenzyl-amin, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, etc.) og lignende. Reaksjonstemperaturen for denne acyleringsreaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Med hensyn til forbindelsen (II) skal det bemerkes at det er velkjent at 3,7-diokso-l-azabicyklo[3.2.0]neptan-ringsystemet med følgende formel (IIA) har tautomer relasjon til 3-hydroksy-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-ringsystemet med følgende formel (IIB), og det er derfor klart at begge disse ringsystemer i det vesentlige er de samme.
Forbindelsen ( 11') eller salter derav kan anvendes med eller uten isolering til den etterfølgende reaksjon med forbindelsen (III) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (III) kan være de samme som for forbindelsen (I) og et sølvsalt.
Reaksjonen av forbindelsen (II) eller et reaktivt derivat derav eller salter derav med forbindelsen (III) eller salter derav kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som de baser som er angitt i forklaringen av acyleringsreaksjonen som angitt ovenfor.
Denne reaksjon kan utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som de oppløsningsmidler som er angitt i forklaringen av acyleringsreaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(2) FREMGANGSMÅTE b)
Forbindelsen (I) eller salter derav kan fremstilles ved ringslutning av forbindelsen (IV) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (IV) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av forbindelsen (IV) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, heksametylfosforamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, etc., eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av hydrokinon.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under moderat til kraftig oppvarmning .
(3) FREMGANGSMÅTE c)
Forbindelsen (I-h) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (I-d) eller salter derav med forbindelsen (XI) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (I-h) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Egnede salter av forbindelsen (XI) kan være de samme syre-addisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som tetrahydrofuran, dioksan, vann, metanol, etanol, en bufferoppløsning (f.eks. fosfatbuffer, etc.), etc., eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som de som er angitt i forklaringen av fremgangsmåte 2.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Fremgangsmåtene A-E for fremstilling av de hittil ukjente utgangsforbindelser (III) og (IV) eller salter derav forklares nærmere i det følgende.
(A) FREMGANGSMÅTE A
Forbindelsen (III-a) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (VI) eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen eller salter derav med forbindelsen (XII) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (III-a), (VI) og (XII) kan være de samme som for forbindelsen (III).
Et egnet reaktivt derivat ved hydroksygruppen av forbindelsen (VI) kan f.eks. være et vanlig derivat så som halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc), sulfonat (f.eks. metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være sulfonat.
Utgangsforbindelsen (VI) eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen ifølge denne fremgangsmåte er hittil ukjent og kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet i fremstillingene nedenfor, eller ved en vanlig fremgangsmåte. Et foretrukket eksempel på forbindelsen (XII) kan være ar-(lavere)alkantiol så som mono- eller di- eller trifenyl(lavere)-alkantiol (f.eks. fenylmetantiol, difenylmetantiol, trifenyl-metantiol, etc.), tio(lavere)alkan-S-syre (f.eks. tioeddik-S-syre, etc.), tioaren-S-syre (f.eks. tiobenzoe-S-syre, etc.)
og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være trifenyl-(cl-4)alkantiol, tio(C1-4)alkan-S-syre og tio(C6_10)aren-S-syre, og det mest foretrukne eksempel kan være tioeddik-S-syre.
Når forbindelsen (XII) kan være ar(lavere)alkantiol eller tio(lavere)alkan-S-syre, anvendes utgangsforbindelsen (VI) i den foreliggende reaksjon fortrinnsvis i form av et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen, og i et slikt tilfelle utføres denne reaksjon vanligvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som de som er eksemplifisert i forklaringen av fremgangsmåte 1.
Når et egnet eksempel på forbindelsen (XII) kan være tio-(lavere)alkan-S-syre eller tioaren-S-syre, utføres denne reaksjon fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondenseringsmiddel så som en kombinasjon av triarylfosfin (f.eks. trifenylfosfin, etc.) og di(lavere)alkylazodikarboksylat (f.eks. dietylazo-dikarboksylat, etc.).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som diklormetan, metanol, etanol, propanol, pyridin, N,N-dimetylformamid, 4-metyl-2-pentanon, tetrahydrofuran, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
I denne fremgangsmåte er konfigurasjonen av det karbonatom som er substituert med hydroksygruppen av forbindelsen (VI),
omvendt i forbindelsen (III-a).
(B) FREMGANGSMÅTE B
Forbindelsen (III) eller salter derav kan fremstilles ved å
underkaste forbindelsen (III-a) eller salter derav en elimineringsreaksjon for å fjerne merkaptobeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsen (III-a) kan være de samme som for forbindelsen (III) .
Denne elimineringsreaksjon kan utføres ved en vanlig fremgangsmåte som beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte kan velges i henhold til typen av den merkaptobeskyttelsesgruppe som skal fjernes.
Når beskyttelsesgruppene kan være en ar(lavere)alkylgruppe, kan den vanligvis fjernes ved behandling med f.eks. en sølv-forbindelse (f.eks. sølvnitrat, sølvkarbonat, etc.) eller ved omsetning med en merkaptoforbindelse (f.eks. 2-merkaptoetanol, etc.) i nærvær av en syre (f.eks. trifluoreddiksyre, etc.).
Reaksjonen med sølvforbindelsen som angitt ovenfor utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base (f.eks. pyridin, etc.).
Det resulterende sølvsalt av forbindelsen (III) kan om nødvendig omdannes til alkalimetallsaltet derav ved omsetning med et alkalimetallhalogenid (f.eks. natriumjodid, kaliumjodid, etc.).
Når beskyttelsesgruppene kan være en acylgruppe, kan den dessuten vanligvis fjernes ved solvolyse så som hydrolyse under anvendelse av en syre eller base, alkoholyse under anvendelse av en base og lignende.
En egnet syre eller base for anvendelse i disse reaksjoner kan være en organisk eller uorganisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre, saltsyre eller bromhydrogensyre, men også andre kan benyttes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, allylalkohol, etc), pyridin, N ,N-dimetyl f ormamid, etc, eller en blanding derav, og når den base eller syre som skal anvendes,
er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Alkoholysen utføres vanligvis i en konvensjonell alkohol så som metanol, etanol, propanol, allylalkohol og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(C) FREMGANGSMÅTE C
Forbindelsen (VIII) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (VII) eller salter derav med forbindelsen (III) .
Egnede salter av forbindelsen (VIII) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base som eksemplifisert under forklaringen av fremgangsmåte a).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, acetonitril, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, aceton, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til kraftig oppvarmning.
(D) FREMGANGSMÅTE D
Forbindelsen (IX) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (VIII) eller salter derav med forbindelsen (XIII) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (IX) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Egnede salter av forbindelsen (XIII) kan være salter med baser så som de som er angitt for forbindelsen (I).
Et egnet eksempel på forbindelsen (XIII) kan være oksalyl-halogenid, hvor karboksygruppen kan beskyttes med en vanlig karboksybeskyttelsesgruppe som nevnt ovenfor.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(E) FREMGANGSMÅTE E
Forbindelsen (IV) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IX) eller salter derav med forbindelsen (X) .
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, benzen, toluen, xylen, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under moderat til kraftig oppvarmning.
Den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er hittil ukjente og oppviser høy antimikrobiell virkning, idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de er derfor nyttige som antimikrobielle midler.
For å vise anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er det i det følgende angitt testdata for antimikrobiell virkning av en representativ forbindelse for forbindelsen (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen.
In vitro antimikrobiell virkning
Testmetode:
In vitro antimikrobiell virkning ble bestemt ved toganger-agarplatefortynningsmetoden som beskrevet nedenfor.
Et podeøyefull av en overnatt-kultur av en teststamme i Trypticase-soyavæske (IO<6> levedyktige celler pr. ml) ble utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av testforbindelsen, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som jjg/ml efter inkubasjon ved 37°C i 20 timer.
Testforbindelse:
Produktet ifølge eksempel 2-1).
Testresultat:
Tilsvarende test ble foretatt med forbindelsen ifølge eks. 2-1) i foreliggende beskrivelse ("foreliggende forbindelse"), og forbindelsen ifølge eks. 38 i EP 182 213 ("referansefor-bindelse") .
Testresultater:
MICfug/ ml)
Selv om dosen av forbindelsen (I) kan variere, og også avhenger av pasientens alder og tilstand, sykdommerns art, arten av forbindelsen (I) som skal påføres, etc, kan det vanligvis til en pasient administreres en mengde på mellom 1 mg og ca.
4000 mg eller derover pr. dag. En gjennomsnittlig enkeltdose på
ca. 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av sykdommer som er fremkalt av patogene mikroorganismer.
Følgende fremstillinger og eksempler er angitt for å belyse den foreliggende oppfinnelse mer detaljert. Eksemplene 2-1) - 2-6)
og 7-1) - 11 angår fremstilling av sluttprodukter, mens de øvrige eksempler (i likhet med Fremstillingene) angår fremstilling av mellomprodukter.
FREMSTILLING 1
En blanding av (2S,4R)-4-t-butyldimetylsilyloksy-2-hydroksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (10,0 g), metanol (100 ml) og 20% palladiumhydroksyd på karbon (0,5 g) ble omrørt under atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Til en oppløsning av sirupen i en blanding av tetrahydrofuran (100 ml) og vann (100 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av klor-acetylklorid (5,0 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) under isavkjøling under omrøring, idet pH ble holdt mellom 8-9 med 4N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 2 timer og ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1 vol/vol) (100 ml x 5). Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (200 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (1:99 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-4-t-butyldimetylsilyloksy-l-kloracetyl-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin (4,22 g) .
IR (ren): 3400, 1660-1630 cm<-1>
NMR (CDC13, S): 1,10 (6H, s), 1,90 (9H, s), 1,5-2,3 (3H, m), 3,3-3,9 (5H, m) , 4,03 (2H, s) , 4,1-4,5 (3H, Ut)
FREMSTILLING 2
En oppløsning av (2S,4R)-4-t-butyldimetylsilyloksy-l-kloracetyl-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin (4,20 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av natriumhydrid (62,8% i oljesuspensjon) (0,55 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ved 20-30°C, og blandingen ble omrørt ved 25-30°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. En oppløsning av sirupen i etylacetat (80 ml) ble vasket med vann (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (30 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (1:99 vol/vol), hvilket ga (6S,8R)-8-t-butyldimetylsilyloksy-2-okso-l-aza-4-oksabicyklo-[4.3.0]nonan (3,49 g), smp. 81-82°C.
IR (Nujol): 1650 cm"<1>
NMR (CDC13, §): 1,10 (6H, s), 1,90 (9H, s), 1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 3,8-4,3 (5H, m), 4,4-4,6 (1H, m)
Massespektrum: 256 (M<+->15), 214
FREMSTILLING 3
En suspensjon av (6S,8R)-8-t-butyldimetylsilyloksy-2-okso-l-aza-4-oksabicyklo[4.3.0]nonan (1,43 g) i 6N saltsyre (14 ml) ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble oppløsningen vasket med etylacetat (7 ml x 2) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (2S,4R)-2-(karboksymetyloksy-metyl)-4-hydroksypyrrolidin-hydroklorid.
FREMSTILLING 4
Til en oppløsning av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3 i en blanding av vann (30 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av 4-nitrobenzyloksykarbonylklorid (1,36 g) i tetrahydrofuran (6 ml) under isavkjøling under omrøring, idet pH ble holdt mellom 8-9 med 4N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt under samme betingelser i 2 timer, innstilt til pH 2,5 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). Den organiske oppløsning ble samlet, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (20 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (3:97 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-hydroksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1,45 g).
IR (ren): 3600-3300, 1750-1680 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 1,8-2,2 (2H, m), 3,2-3,7 (4H, m), 3,98 (2H, s), 3,9-4,4 (2H, m), 5,20 (2H, s), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 8,18 (2H, d, J=8,5Hz)
FREMSTILLING 5
En oppløsning av metansulfonylklorid (0,62 ml) i diklormetan
(2 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-hydroksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1,42 g) og trietylamin (1,4 ml) i diklormetan (14 ml) ved 0-5°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Blandingen ble hellet i vann (50 ml), innstilt til pH 2,5 med 6N saltsyre og ekstrahert med diklormetan (50 ml x 2). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (20 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (1:99 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-2-(karboksymetyl-oksymetyl)-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1,30 g).
IR (CHC13): 1750, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,3-2,5 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,5-4,4 (5H, m) , 4,08 (2H, s) , 5,22 (2H, s) , 5,2-5,4 (1H, m) , 5,8-6,2 (1H, m) , 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 8,19 (2H, d, J=8,5Hz)
FREMSTILLING 6
En oppløsning av isobutylklorformiat (1,08 ml) i tetrahydrofuran (3 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (2,4 g) og trietylamin (1,55 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -10 til -5°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Bunnfallet ble filtrert fra. Til filtratet ble det satt natriumborhydrid (0,7 g) og vann
(30 ml) ved 0"C. Efter 1 time ble iseddik (3 ml) satt til blandingen. Blandingen ble hellet i en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (30 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (5:95 vol/vol), hvilket ga (2S ,4R)-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (2,10 g).
IR (CH2C12): 3460, 1680-1720, 1605 cm"<1>
NMR (CDCI3, §): 2,1-2,5 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,4-4,0 (8H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 5,2-5,5 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 8,27
(2H, d, J=8,5Hz)
FREMSTILLING 7
Til en oppløsning av (2S,4R)-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-l- (4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (5,05 g) i diklormetan (30 ml) ble det satt heksafluorpropen-dietylamin-kompleks (2,65 ml) ved 0-5°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer og ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble hellet i isvann (30 ml). Den organiske fase ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (80 g) og eluert med kloroform, hvilket ga (2S,4R)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (5,05 g).
IR (ren): 1720-1665 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 3,02 (3H, s), 5,22 (2H, s)
FREMSTILLING 8-1)
Til en blanding av dimetylformamid (3,9 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) ble det dråpevis satt fosforoksyklorid (3,75 ml) ved 0-10°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Til blandingen ble satt en oppløsning av (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (14,50 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0- 10°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding ble dråpevis satt til en blanding av dimetylamin-hydroklorid (50 g) og trietylamin (100 ml) i metanol (200 ml) ved 0-10°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Det uoppløselige materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i etylacetat (200 ml), vasket suksessivt med vann (200 ml), IN saltsyre (200 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og saltvann (2 00 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (2S,4R)-2-(dimetylkarbamoyl)metyloksymetyl-4-metansulfonyloksy-1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (12,03 g).
IR (ren): 1705, 1655 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,90 (6H, s), 3,01 (3H, s), 4,10 (2H, s)
FREMSTILLING 8-2)
(2S ,4R) -4-Metansulfonyloksy-2- (metylkarbamoyl)metyloksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (13,99 g) ble oppnådd ved suksessiv omsetning av (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (14,20 g) med dimetylformamid-fosforoksykloridkompleks og en 30% oppløsning (100 ml) av metylamin i metanol på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 8-1) .
IR (ren): 1710-1655 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 2,78 (3H, d, J=6Hz), 3,03 (3H, s), 3,93 (2H, s)
FREMSTILLING 9
Til en suspensjon av natriumborhydrid (1,85 g) i tetrahydrofuran (75 ml) ble det satt bortrifluorideterat (18,5 ml) i en nitrogen-strøm under omrøring ved 0-10°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Til blandingen ble satt en oppløsning av (2S,4R)-2-(dimetylkarbamoyl)metyloksymetyl-4-metansulfonyloksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (7,50 g) i tetrahydrofuran (7,5 ml) ved 0-10°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer og ved omgivelsestemperatur natten over. Metanol (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen ved 0-10°C. Efter 2 timer ble uoppløselig materiale frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. En oppløsning av residuet i en blanding av konsentrert saltsyre (7 ml) og metanol (70 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i etylacetat (75 ml), vasket suksessivt med vann (75 ml x 2) , mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (75 ml x 2) og saltvann (75 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (100 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (5:95 og derefter 10:90 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-2-[2-(dimetylamino)etyloksymetyl]-4-metansulfonyloksy-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (6,83 g) •
IR (ren): 1705 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 2,30 (6H, s), 3,00 (3H, s)
FREMSTILLING 10
Til en suspensjon av natriumborhydrid (1,87 g) i tetrahydrofuran (75 ml) ble det satt bortrifluorideterat (18,7 ml) i en nitrogen-strøm under omrøring ved 0-10°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 0 minutter. Til blandingen ble satt en oppløsning av (2S,4R)-4-metansulfonyloksy-2-(metylkarbamoyl)-metyloksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (7,35 g)
i tetrahydrofuran (7,5 ml) ved 0-10°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer og ved omgivelsestemperatur natten over. Metanol (5 ml) ble satt til reaksjonsblandingen ved 0-10°C. Efter 2 timer ble uoppløselig materiale frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. En oppløsning av residuet i en blanding av konsentrert saltsyre (7 ml) og metanol (70 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i etylacetat (75 ml), vasket suksessivt med vann (75 ml x 2) og saltvann (75 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i en blanding av vann (30 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) , og til denne blanding ble det satt en oppløsning av 4-nitrobenzyloksykarbonylklorid (3,55 g) i tetrahydrofuran (7 ml) under is-avkjøling under omrøring, idet pH ble holdt mellom 8,5 og 9,5 med 4N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 2 timer. Tetrahydrofuranen ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (100 g) og eluert med en blanding av metanol og
kloroform (1:99 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-4-metansulfonyloksy-2-[2-{N-mety1-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino}etyloksymetyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (8,33 g).
IR (ren): 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDC13, 5): 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s)
FREMSTILLING 11
En oppløsning av (2S,4R)-2-(karboksymetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-l- (4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (5,20 g) i allylalkohol (52 ml) ble tilbakeløpskjølt i nærvær av svovelsyre (0,5 ml) i 5 timer. Efter avkjøling ble trietylamin (3,14 ml) satt til blandingen. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket suksessivt med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (2S,4R)-2-(allyloksykarbonylmetyloksy-metyl)-4-metansulfonyloksy-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin (6,05 g) .
0
IR (ren): 1750, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 3,00 (3H, s), 4,05 (2H, s)
FREMSTILLING 12-1)
En oppløsning av (2S,4R)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-metansulfonyloksy-l- (4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (4,95 g) i dimetylformamid (5 ml) ble satt til en blanding av tioeddik-S-syre (1,26 ml) og kalium-tert-butoksyd (1,98 g) i dimetylformamid (25 ml) i en nitrogenstrøm, og blandingen ble oppvarmet ved 75-80°C i 2 timer. Blandingen ble hellet i isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann (100 ml x 2) og saltvann (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (80 g) og eluert med kloroform, hvilket ga (2S,4S)-4-acetyltio-2-(2-fluoretyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyl-bksykarbonyl)pyrrolidin (1,75 g).
IR (ren): 1710-1700 cm-<1>
NMR (CDC13, §): 2,31 (3H, s), 5,20 (2H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 12-1): FREMSTILLING 12-2)
(2S,4S)-4-Acetyltio-2-(dimetylkarbamoyl)metyloksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
IR (ren): 1700, 1655 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,31 (3H, s), 2,93 (6H, s), 4,10 (2H, s)
FREMSTILLING 12-3)
(2S,4S)-4-Acetyltio-2-(metylkarbamoyl)metyloksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
IR (ren): 1710-1665 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,33 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=6Hz), 3,94 (2H, s)
FREMSTILLING 12-4)
(2S,4S)-4-Acetyltio-2-[2-(dimetylamino)etyloksymetyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
IR (ren): 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, §): 2,27 (6H, s), 2,31 (3H, s)
FREMSTILLING 12-5)
(2S,4S)-4-Acetyltio-2-[2-{N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-amino}etyloksymetyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
IR (ren): 1710-1685 cm"<1>
NMR (CDC13, s): 2»30 (3H» s) » 2»97 (3H> s)
FREMSTILLING 12-6)
(2S,4S)-4-Acetyltio-2-(allyloksykarbonylmetyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
IR (ren): 1755, 1710-1695 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,32 (3H, s), 4,15 (2H, s)
FREMSTILLING 13-1)
Til en oppløsning av (2S,4S)-4-acetyltio-2-(2-fluoretyloksy-metyl) ~l- (4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1,70 g) i metanol (35 ml) ble det dråpevis satt en 28% oppløsning (1,2 ml) av natriummetoksyd i metanol ved -10 til -5°C i en nitrogenstrøm, efterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 1 time. Til blandingen ble det satt eddiksyre (0,4 ml) ved -10 til -5°C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble hellet i en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (25 g) og eluert med kloroform, hvilket ga (2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (0,91 g).
IR (ren): 1710-1685 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 5,18 (2H, s)
Massespektrum: 358 (M<+>), 324, 281
Følgende forbindelser ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 13-1): FREMSTILLING 13-2)
(2S,4S)-2-(Dimetylkarbamoyl)metyloksymetyl-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
IR (ren): 1700, 1650 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 2,93 (6H, s), 4,11 (2H, s)
FREMSTILLING 13-3)
(2S,4S)-4-Merkapto-2-(metylkarbamoyl)metyloksymetyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
IR (ren): 1710-1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,79 (3H, d, J=6Hz), 3,96 (2H, s)
FREMSTILLING 13-4)
(2S,4S)-2-[2-(Dimetylamino)etyloksymetyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
IR (ren): 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,50 (6H, s)
FREMSTILLING 13-5)
(2S,4S)-4-Merkapto-2-[2-{N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-amino}etyloksymetyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin IR (ren): 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,98 (3H, s)
FREMSTILLING 13-6)
Til en oppløsning av (2S,4S)-4-acetyltio-2-(allyloksykarbonyl-metyloksymetyl)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (4,25 g) i allylalkohol (40 ml) ble det satt natriumhydrid (62,8% i oljesuspensjon) (0,5 g) ved fra -5 til 0°C i en nitrogenstrøm. Efter omrøring i 1 time ble eddiksyre (1 ml) satt til blandingen. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i etylacetat (50 ml), vasket suksessivt med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (30 g) og eluert med kloroform, hvilket ga (2S,4S)-2-(allyloksykarbonylmetyloksymetyl)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (2,29 g) .
IR (ren): 1750, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 4,07 (2H, s)
FREMSTILLING 14
(2S,4R)-l-Benzyloksykarbonyl-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin ble oppnådd i 89,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 6.
IR (ren): 3550-3350, 1715-1630 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,2-2,5 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,4-4,3 (10H,
m), 5,12 (2H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 7,31 (5H, s)
FREMSTILLING 15
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-hydroksy-etyloksymetyl) -4-metansulfonyloksypyrrolidin (188 g) i diklormetan (564 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av heksafluor-propen-dietylaminkompleks (115 ml) i diklormetan (115 ml) ved -10 til 0°C i 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ved 30-35°C i 10 timer og derefter hellet i en blanding av vann (600 ml) og diklormetan (400 ml) . Den organiske fase ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat (800 ml x 3) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i metanol (600 ml). Til oppløsningen ble det satt en 28% oppløsning (30 ml) av natriummetoksyd i metanol, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i én time. Til blandingen ble satt iseddik (10 ml), og det ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble suspendert i diklormetan (800 ml) , vasket med vann (400 ml) , tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (1 kg) og eluert med en blanding av heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (151,28 g) .
IR (ren): 1710-1685 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 2,3-2,5 (2H, m) , 2,96 (3H, s), 3,4-4,9 (9H, m) , 5,20 (2H, s), 5,25-5,4 (1H, m), 7,38 (5H, m)
FREMSTILLING 16
En oppløsning av (2S ,4R) -l-benzyloksykarbonyl-2-(2-f luoretyloksymetyl) -4-metansulfonyloksypyrrolidin (8,37 g) i en blanding av konsentrert saltsyre (4,3 ml) og metanol (86 ml) ble hydrogenert under atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 3 timer i nærvær av 10% palladiumkull (0,86 g). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i en blanding av vann (50 ml) og tetrahydrofuran (50 ml). Til oppløsningen ble det dråpevis satt en oppløsning av allylklorformiat
(2,87 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) under isavkjøling under omrøring, medens pH ble holdt mellom 8 og 9 med 4N vandig
natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time, ekstrahert med etylacetat (100 ml), vasket suksessivt med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (75 g) og eluert med en blanding av metanol og kloroform (1:99 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (6,50 g).
IR (ren): 1710-1685 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 2,2-2,5 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,4-4,8 (1H, m), 5,1-5,4 (3H, m), 5,7-6,1 (1H, m)
FREMSTILLING 17
En oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-{2-(2,2-dimetyl-4,6diokso-l,3-dioksan-5-yl)-2-oksoetyl}oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (20 g) i en blanding av eddiksyre (60 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (400 ml) og vann (400 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann (400 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (400 ml) og saltvann (400 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (600 ml) under eluering med 2% metanol i diklormetan (vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- [ (3-(metoksykarbonyl)-2-oksopropyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (15,23 g) .
IR (Nujol): 1690-1750 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,25-2,50 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,30-4,20 (9H, m) , 5,14 (2H, s) , 5,20-5,35 (1H, m) , 7,36 (5H, s)
FREMSTILLING 18
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(metoksy-karbonyl)-2-oksopropyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (7 g) i etanol (80 ml) ble det porsjonsvis satt natriumborhydrid (1,2 g) ved 0°C. Efter 6 timer ble det til reaksjonsblandingen omhyggelig dråpevis satt aceton (30 ml) ved 0°C, og derefter ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Til det resulterende residuum ble det satt etylacetat (100 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (500 ml) under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (18:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(etoksykarbonyl)-2-hydroksypropyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (5,1 g).
IR (Nujol): 3400-3500, 1685-1730 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 2,16-2,47 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,18-4,26 (8H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,09 (2H, s), 5,12-5,20 (1H, m), 7,27 (5H, s)
FREMSTILLING 19
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(etoksykarbonyl)-2-hydroksypropyl)oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (9,5 g) i eddiksyre (150 ml) ble det satt trietylamin (15 ml) og metansulfonylklorid (2 ml) ved -40°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer i nitrogenatmosfære. Resulterende bunnfall ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et residuum, som ble oppløst i en blanding av etylacetat (100 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (300 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(etoksykarbony1)-2-metansulfonyloksypropyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (3,74 g).
NMR (CDCI3, S): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,27-2,40 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, Itl) , 2,97 (3H, s) , 2,98 (3H, s) , 3 ,44-4 ,23 (7H, m) , 4,13
(2H, q, J=7Hz), 5,09 (2H, s), 5,00-5,33 (2H, m), 7,27 (5H, s)
FREMSTILLING 20
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(etoksykarbonyl)-2-metansulfonyloksypropyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (3,7 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble det satt l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (5,1 ml) ved omgivelsestemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga en olje, som ble oppløst i en blanding av etylacetat (100 ml), vann (50 ml) og IN saltsyre (10 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket to ganger med saltvann (50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (2 00 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- [{3-(etoksykarbonyl)-2-propenyl)oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (2,72 g) .
IR (Nujol): 1695-1720 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1'29 (3H» t» J=0,7Hz), 2,0-2,4 (2H, m), 3,00
(3H, s), 3,47-4,25 (7H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, s), 5,10-5,31 (1H, m), 5,74-6,04 (1H, m), 6,65-6,94 (1H, m), 7,27
(5H, s)
FREMSTILLING 21
I nitrogenatmosfære ved -70°C ble det til en oppløsning av oksalylklorid (4,31 ml) i diklormetan (200 ml) dråpevis satt dimetylsulfoksyd (7,01 ml), en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- (2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (17,57 g) i diklormetan (50 ml) og trietylamin (37,8 ml). Reaksj onsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer, og derefter fikk den varme op til omgivelsestemperatur. Bunnfall ble frafiltrert, og til filtratet ble det satt en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (100 ml) . Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (100 ml)
og tørret over magnesiumsulfat, og aktivt kull ble tilsatt. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (500 ml) under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (9:1 vol/vol), hvilket ga (2S ,4R) -l-benzyloksykarbonyl-2- (2-oksoetyl) oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (15,7 g).
IR (Nujol): 1660-1740 cm"<1>
NMR (CDC13, 5): 2,05-2,45 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,48-4,20 (8H, m) , 5,15 (2H, s) , 5,20-5,40 (1H, m) , 7,36 (5H, s) , 9,64 (1H, bred s)
FREMSTILLING 22
En oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-oksoetyl)oksy-metyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (15,7 g) og etyl-2-trifenyl-fosforanylidenacetat (16,2 g) i toluen (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (700 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1-1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- [ {3-(etoksykarbonyl)-2-propenyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (12,86 g).
IR (Nujol): 1695-1720 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,29 (3H, t, J=0,7Hz), 2,0-2,4 (2H, m) , 3,00 (3H, s), 3,47-4,25 (7H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, s), 5,10-5,31 (1H, m) , 5,74-6,04 (1H, Itl) , 6,65-6,94 (1H, m) , 7,27
(5H, S)
FREMSTILLING 23
Til en oppløsning av (2S ,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-[{3-(etoksykarbonyl)-2-propenyl}oksymetyl]-4-metansulfonyloksypyrrolidin (10 g) i tetrahydrofuran (120 ml) ble det dråpevis satt en 1,0 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (56,6 ml) ved -40°C, og blandingen fikk varme op til 0°C og ble omrørt i 10 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt IN saltsyre (50 ml), og det resulterende bunnfall ble frafiltrert. Filtratet ble oppløst i en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og behandlet med aktivt kull. Avdampning av opp-løsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (200 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:4 vol/vol) , hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- (4-hydroksy-2-butenyl) oksymetyl-4-metansul f onyloksypyrrolidin (5,07 g).
IR (Nujol): 1680-1710 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,23-2,41 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,32-4,27 (9H, m) , 5,07 (2H, s) , 5,11-5,27 (1H, m) , 5,60-5,74 (2H, m) , 7,27
(5H, s)
FREMSTILLING 24
(2S ,4R) -l-Allyloksykarbonyl-2- (4-hydroksybutyl) oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (1,27 g) ble oppnådd fra (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(4-hydroksy-2-butenyl)oksymetyl-4-metan-sul f onyloksypyrrolidin i 72,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 16.
IR (Nujol): 3300-3500, 1735-1750, 1670-1710 cm"<1>
NMR (CDC13, §): 1,45-1,76 (4H, m), 2,24-2,46 (2H, m), 3,00 (3H, S) , 3,28-3,83 (8H, m) , 4,00-4,36 (2H, m) , 4,51-4,66 (2H, m) , 5,07-5,39 (3H, m), 5,77-6,12 (1H, m)
FREMSTILLING 25
(2S,4R)-l-Allyloksykarbonyl-2-(4-fluorbutyl)oksymetyl-4-metan-sul f onyloksypyrrolidin (1,47 g) ble oppnådd i 50,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 29.
IR (Nujol): 1685-1715 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,52-1,97 (4H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 2,98 (3H, s) , 3,32-3,88 (6H, m) , 4,04-4,27 (2H, m) , 4,52-4,76 (3H, m) , 5,13-5,37 (3H, m), 5,66-6,11 (1H, m)
FREMSTILLING 26
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-karboksy-metyloksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (79,4 g), 2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion (29,55 g) og 4-(dimetylamino)pyridin (25,05 g) i diklormetan (635 ml) ble det satt l-etyl-3-(3-di-metylaminopropyl)karbodiimid (39,3 g) ved 5-10°C. Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket suksessivt med vann (650 ml), IN saltsyre (650 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (650 ml) og saltvann (650 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (800 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (2:98 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2- [2- (2 ,2-dimetyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yl)-2-oksoetyl] oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (80,98 g).
IR (CHCI3): 1710-1675, 1650-1635 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,60 (6H, s), 2,99 (3H, s), 7,32 (5H, s)
FREMSTILLING 27
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-{2-(2,2-dimetyl-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-yl)-2-oksoetyl}oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (20 g) ble det satt eddiksyre (40 ml) og vann (60 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (400 ml) og vann (400 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann (400 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (400 ml x 2) og mettet natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (600 ml) under eluering med 5% metanol i diklormetan, hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-oksopropyl)oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (12,3 g).
IR (Nujol): 1670-1730 cm"<1>
NMR (CDCI3, o): 2,00-2,10 (3H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,34-4,25 (7H, m), 5,14 (2H, s), 5,30-5,40 (1H, m), 7,36
(5H, s)
FREMSTILLING 28
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-okso-propyl) oksymetyl-4-metansulf onyloksypyrrolidin (12 g) i etanol (120 ml) ble det porsjonsvis satt natriumborhydrid (2,4 g) ved 0°C. Efter 7 timer ble det omhyggelig til reaksjonsblandingen dråpevis satt aceton (20 ml) ved 0°C, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Til det resulterende residuum ble det satt etylacetat (200 ml) og vann (100 ml), og den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (500 ml) under eluering med 5% metanol i diklormetan (vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-1-benzyloksykarbonyl-2-(2-hydroksypropyl)oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (7,3 g).
IR (Nujol): 3400, 1710-1670 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 1,09 (3H, d, J=7Hz) , 2,16-2,42 (2H, m) , 2,97 (3H, s) , 3 ,22-4,30 (8H, m) , 5,10 (2H, s) , 5,12-5,37 (1H, m) , 7,27 (5H, s)
FREMSTILLING 29
Til en oppløsning av (2S ,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-hydroksy-propyl) oksymetyl-4-metansulf onyloksypyrrolidin (1,172 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av heksa-fluorpropen-dietylaminkompleks (682 pl) i diklormetan (5 ml) ved -30°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 8 timer og hellet i en blanding av isvann (10 ml) og diklormetan (10 ml). Til blandingen ble satt 4N natriumhydroksyd for å innstille pH til 6,0. Den organiske fase ble skilt fra, det ble tilsatt en 28% oppløsning av natriummetoksyd i metanol (120 pl), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende blanding ble hellet i en blanding av mettet natriumklorid (1,7 ml) og eddiksyre (350 pl). Efter omrøring i 10 minutter ble det til den resulterende blanding satt 4N natriumhydroksyd for å innstille pH til 6,0. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (20 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (200 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl)oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (967 mg).
IR (Nujol): 1710-1690 cm-<1>
NMR (CDCI3, §): 1,67 (3H, dd, J=6,4, 23,5Hz), 2,37 (2H, m) , 3,00 (3H, s), 3,46-3,80 (6H, m), 4,10-4,26 (1H, m), 4,60-4,85 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,20-5,40 (1H, m), 7,36 (5H, s)
FREMSTILLING 30
En oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl)-oksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (950 mg) i en blanding av metanol (20 ml) og konsentrert saltsyre (én dråpe) ble hydrogenert under atmosfæretrykk av hydrogen i nærvær av 30% palladiumkull som katalysator ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et residuum, som ble oppløst i en blanding av etylacetat (100 ml) og vann (40 ml). Den vandige fase ble skilt fra, og tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt. Til oppløsningen ble dråpevis satt allylklorformiat (320 pl), medens pH ble holdt mellom 8 og 9 med 4N natriumhydroksyd ved 0°C, og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time efter tilsetning av allylklorformiat (320 pl). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), vasket med saltvann (50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl) oksymetyl-4-metansulf onyloksypyrrolidin (360 mg).
IR (Nujol): 1710-1685 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 1,30 (3H, dd, J=6,4, 23,5Hz), 2,37 (2H, m),
3,00 (3H, s), 3,44-3,92 (6H, m), 4,09-4,28 (1H, m), 4,54-4,98 (3H, m), 5,18-5,40 (3H, m), 5,80-6,04 (1H, m)
FREMSTILLING 31
Til en oppløsning av (3S,4R)-3-[(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)-etyl]-4-{(IR)-l-metyl-2-okso-2-(2-tioksotiazolidin-3-yl)etyl}-2-azetidinon (3,17 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det satt l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-merkaptopyrrolidin (2,21 g) og trietylamin (1,46 ml) ved 5°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8,5 timer. Eddiksyre (0,63 ml) ble satt til blandingen, og blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i vann og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og etylacetat (2:1 vol/vol), hvilket ga (3S.4S)-4-[(IR)-2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin-4-yltio}-l-metyl-2-oksoetyl]3-{(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl}-2-azetidinon (1,82 g).
IR (ren): 1750, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,13 (3H, d, J=7Hz), 1,24 (3H, d, J=7Hz), 1,70-2,15 (1H, m), 1,30-3,28 (3H, m) , 3,40-4,30 (10H, m) , 4,46-4,80 (2H, m) , 5,04-5,38 (2H, m) , 5,65-6,10 (2H, m)
FREMSTILLING 32
Allylkloroksalat (171 mg) ble dråpevis satt til en oppløsning av (3S,4S)-4-[(IR)-2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl-oksymetyl) pyrrolidin-4-yltio}-l-metyl-2-oksoetyl-3-{(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl}-2-azetidinon (560 mg) i en blanding av pyridin (0,12 ml) og diklormetan (5,6 ml) ved -25°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. Blandingen ble hellet i isvann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket suksessivt med 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørret og inndampet. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (3S,4S)-1-allyloksyoksalyl-4-[(IR)-2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin-4-yltio}-l-metyl-2-oksoetyl]-3-{(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl) -2-azetidinon (665 mg).
IR (ren): 1810, 1755, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=7Hz), 1,24 (3H, d, J=7Hz), 1,92-2,04 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,51-4,14 (9H, m), 4,38-4,43 (3H, m), 4,57-4,80 (5H, m), 5,19-5,44 (4H, m), 5,90 (2H, m)
FREMSTILLING 3 3
Til en oppløsning av allyl (4R)-2-diazo-4-[(2R.3S)-3-{(IR)-1- hydroksyetyl)-4-oksoazetidin-2-yl]-3-oksopentanoat (14,6 g) i diklormetan (100 ml) ble det satt pyridin (6,05 ml) og allylklorformiat (10,7 ml) ved -78°C. Blandingen fikk varme op til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 dag ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i etylacetat (100 ml) og vann (50 ml), vasket suksessivt med vann (50 ml) og saltvann (50 ml x 2) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (500 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga allyl (4R)-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl}-4-oksoazetidin-2-yl]-2- diazo-3-oksopentanoat (10 g).
IR (Nujol): 1740-1760, 1710 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,17 (3H, d, J=6,6Hz), 1,42 (3H, d, J=6,4Hz), 3,17 (1H, dd, J=2, 4Hz) , 3,80-4,00 (2H, m) , 4,60-4,75 (4H, m) , 5,05-5,19 (1H, m), 5,24-5,45 (4H, m), 5,85-6,05 (3H, m)
FREMSTILLING 34
En oppløsning av (2S,4R)-l-benzyloksykarbonyl-2-(2-hydroksyetyl-oksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (53,0 g) i metanol (530 ml) ble hydrogenert under atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 4 timer i nærvær av 10% palladiumkull (5,3 g, 50% våd). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (200 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (5:95 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (30,55 g).
IR (ren): 3600-3000 cm"<1>
FREMSTILLING 35
Til en oppløsning av (2S,4R)-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (30,5 g) i en blanding av tetrahydrofuran (120 ml) og vann (120 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av allylklorformiat (14,5 ml) i tetrahydrofuran (14,5 ml) under isavkjøling og under omrøring, idet pH ble holdt mellom 9-10 med 4N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (400 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (2:98 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (28,03 g).
IR (ren): 3600-3250, 1710-1670 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 3,05 (3H, s)
FREMSTILLING 36-1)
(2S,4S)-4-Acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 12-1).
IR (ren): 1705-1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,8-2,7 (2H, m), 2,30 (3H, S), 3,0-4,8 (12H,
m), 5,1-5,5 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 36-2)
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl-oksymetyl) -4-metansulfonyloksypyrrolidin (17,30 g) og tioeddik-S-syre (5,88 ml) i 4-metyl-2-pentanon (121 ml) ble det satt kalsiumhydroksyd (3,05 g) ved under 45°C. Oppløsningsmidlet
(40 ml) ble fjernet under redusert trykk (50-60 mm Hg) ved 40-45°C. Suspensjonen ble oppvarmet ved 80-85°C i 5 timer. Efter avkjøling ble vann (30 ml) satt til suspensjonen. Det uopp-løselige materiale ble frafiltrert og vasket med etylacetat (50 ml). Filtratet og vaskevæske ble oppsamlet. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (170 g) og eluert med en blanding av heksan og etylacetat (1:9-2:8), hvilket ga (2S,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin (13,80 g).
IR (ren): 1705-1690 cm"<1>
FREMSTILLING 36-3)
(2S,4S)-4-Acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(4-fluorbutyl)oksy-metylpyrrolidin ble oppnådd i 78,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 36-4).
IR (Nujol): 1705 cm"<1>
NMR (CDC13, §): 1,45-2,15 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,40-2,75 (1H, m), 3,02-3,25 (1H, m), 3,37-4,27 (8H, m), 4,51-4,74 (3H, m), 5,05-5,40 (3H, m), 5,64-6,10 (1H, m)
FREMSTILLING 3 6-4)
Til en suspensjon av natriumhydrid (200 mg, 62,8% oljesuspensjon) i dimetylformamid (20 ml) ble dråpevis satt tioeddik-S-syre (390 pl) ved -10°C. Efter omrøring i 30 minutter ble det til reaksjonsblandingen dråpevis satt en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-f luorpropyl) oksymetyl-4-metansulf onyloksypyrrolidin (1,46 g) i dimetylformamid (5 ml), og blandingen fikk varme op til 90°C. Efter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av etylacetat (60 ml), vann (20 ml) og saltvann. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann
(30 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av opp-løsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1 vol/vol) , hvilket ga (2S ,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl)oksymetylpyrrolidin (798 mg).
IR (Nujol): 1750 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 1,28 (3H, dd, J=6,4, 23,5Hz), 1,83-2,60 (2H,
m), 2,30 (3H, s), 3,03-4,60 (10H, m), 4,80-5,38 (3H, m), 5,64-6,10 (1H, m)
FREMSTILLING 36-5)
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-hydroksy-etyloksymetyl)-4-metansulfonyloksypyrrolidin (28,0 g) og tioeddik-S-syre (12,47 ml) i 4-metyl-2-pentanon (168 ml) ble det satt kalsiumhydroksyd (6,41 g) ved under 45°C. Under redusert trykk (50-60 mm Hg) ble oppløsningsmidlet (60 ml) fjernet ved 40-50°C. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved 80-85°C i 15 timer. Efter avkjøling ble uoppløselig materiale frafiltrert og vasket med etylacetat (50 ml) . Filtratet og vaskevæske ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (280 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (1:99 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)pyrrolidin (10,74 g).
IR (ren): 3550-3200, 1715-1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 2,34 (3H, s)
FREMSTILLING 37
(2S ,4S) -l-Allyloksykarbonyl-2- (2-f luoretyloksymetyl) -4-merkapto-pyrrolidin ble oppnådd i 70,9% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 13-1).
IR (ren): 1710-1685 crn-1
FREMSTILLING 38
Til en oppløsning av allyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1- (t-butyldimetylsilyloksy)etyl}-4-oksoazetidin-2-yl]-3-okso-pentanoat (13,5 g) i etylacetat (65 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (50 mg) under tilbakeløpskjøling i en strøm av nitrogen. Efter 20 minutter ble rhodium(II)oktanoat (50 mg) satt til blandingen under de samme betingelser. Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i acetonitril (65 ml) og avkjølt ved 0-5'C under en nitrogenatmosfære. Til oppløsningen ble det suksessivt satt difenylfosforklorid (7,52 ml) og N,N-diisopropyl-N-etylamin (6,31 ml), og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 18 timer (oppløsning A). Til en oppløsning av (2S,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2- (2-hydroksyetyloksymetyl)pyrrolidin (10,7 g) i acetonitril (40,5 ml) ble det satt en 28% oppløsning (6,92 ml) av natriummetoksyd i metanol ved -10 til 0°C i en strøm av nitrogen, og blandingen ble omrørt under de samme betingelser (oppløsning B). Til oppløsning A ble det satt oppløsning B ved -10 til 0°C i en strøm av nitrogen, og blandingen ble omrørt ved -10 til 0°C i én time og derefter ved 10-20"C i 3 timer. Etylacetat (200 ml) ble satt til blandingen, og blandingen ble vasket med vann (200 ml x 3), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonne-kromatograf i på silikagel (300 g) og eluert med etylacetat, hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-allyloksykarbonyl-2-(2-hydroksyetyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (8,80 g).
IR (ren): 3550-3350, 1790-1765, 1725-1680 cm<-1>
FAB-Massespektrum: 625 (M<+>)
EKSEMPEL 1-1)
PNB: 4-nitrobenzyl
PNZ: 4-nitrobenzyloksykarbonyl
Til en oppløsning av 4-nitrobenzyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3- {(IR)1-hydroksyetyl}-4-oksoazetidin-2-yl]-3-oksopentanoat (0,95 g) i dikloretan (20 ml) ble det satt rhodium(II)acetat (10 mg) under tilbakeløpskjøling i en nitrogenstrøm. Efter tilbakeløpskjøling i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble oppløst i vannfritt acetonitril (20 ml). Blandingen tils-
attes difenylklorfosfat (0,52 ml) og N,N-diisopropyl-N-etylamin (0,51 ml) ved -10 til -5°C i en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 1 time. Til blandingen ble det suksessivt satt N,N-diisopropyl-N-etylamin (0,51 ml) og en oppløsning av (2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (0,87 g) i acetonitril (2 ml) ved -20°C. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 3 0 minutter og derefter ved 0-10°C i 3 timer. Blandingen ble hellet i en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (20 g) og eluert med en blanding av aceton og diklormetan (5:95 og derefter 10:90 vol/vol), hvilket ga 4- nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1- hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2- karboksylat (0,83 g).
IR (CHCI3): 1765, 1705 cm"<1>
Følgende forbindelser ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1-1):
EKSEMPEL 1-2)
4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(dimetylkarbamoyl)metyl-oksymetyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat
IR (CHCI3): 3400, 1765, 1700, 1650 cm"<1>
NMR (CDCI3 , S): 1,30 (3H, d, J=7Hz) , 1,34 (3H, d, J=7Hz) , 2,92 (6H, s), 4,10 (2H, s)
EKSEMPEL 1-3)
4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-3-[(2S,4S)-2-(metylkarbamoyl)metyloksymetyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yl]tio-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat
IR (CHCI3): 1780-1760, 1710-1665 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,33 (3H, d, J=7Hz), 2,78 (3H, d, J=6HZ), 3,92 (2H, s)
EKSEMPEL 1-4)
4-Nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(dimetylamino)etyloksy-metyl}-l- (4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin-4 -yl] tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat
IR (ren): 1760-1640, 1705-1685 cm-<1>
EKSEMPEL 1-5)
4-Nitrobenzyl-(4R,5S ,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-3-[(2S,4S)-2-[2-{N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino}-etyloksymetyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat
IR (CHC13): 1770, 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,22 (3H, d, J=7Hz), 2,97
(3H, s)
EKSEMPEL 1-6)
Til en oppløsning av 4-allyl-(4R) -2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-hydroksyetyl}-4-oksoazetidin-2-yl]-3-oksopentanoat (1,60 g) i diklormetan (32 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (30 mg) under tilbakeløpskjøling i en nitrogenstrøm. Efter tilbakeløpskjøling i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble oppløst i vannfritt acetonitril (32 ml). Til blandingen ble satt difenylklorfosfat (1,25 ml) og N,N-diisopropyl-N-etylamin (1,13 ml) ved -10 til -5°C i en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 1 time. Til blandingen ble det suksessivt satt N,N-diisopropyl-N-etylamin (1,13 ml) og en oppløsning av (2S,4S)-2-allyloksykarbonylmetyloksymetyl-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (2,20 g) i acetonitril (4 ml) ved 0-10°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble hellet i en blanding av vann (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (30 g) og eluert med en blanding av aceton og diklormetan (5:95 og derefter 10:90 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(allyloksykarbonylmetyloksymetyl)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3 . 2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,36 g).
IR (CHC13): 1755, 1705 cm-<1>
EKSEMPEL 2-1)
En oppløsning av 4-nitrobenzyl-(4R.5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluor-etyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,80 g) i en blanding av tetrahydrofuran (50 ml) og 0,1M fosfatbuffer (pH 5,8) (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer i nærvær av 20% palladiumhydroksyd på karbon (0,3 g) under atmosfæretrykk av hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuran. Den resulterende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat (50 ml x 2) og inndampet for å fjerne det organiske oppløsningsmiddel. Den gjenværende oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) (50 ml) og eluert med en blanding av aceton og vann (5:95 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,20 g), smp. 155°C (spaltning).
IR (KBr): 1760-1730 cm"<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz) FD-Massespektrum: 389 (M<+> +1)
Følgende forbindelser ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 2-1):
EKSEMPEL 2-2)
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(Dimetylkarbamoyl)metyloksymetyl}pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre
Smp. 150°C (spaltning)
IR (KBr): 1750-1730 cm"<1>
NMR (D20, §): 1,20 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 2,88
(6H, s)
FD-Massespektrum: 428 (M<+>)
EKSEMPEL 2-3)
(4R,5S,6S)-6-[(lR)-1-Hydroksyetyl]-4-metyl-3-[(2S,4S)-2-{ (metylkarbamoyl )metyloksymetyl}pyrrolidin-4-yl]tio-7-okso-l-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre
IR (KBr): 1760-1720 cm"<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 2,80
(2H, s)
FD-Massespektrum: 414 (M<+>+l)
EKSEMPEL 2-4)
En oppløsning av 4-nitrobenzyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(dimetylamino) etyloksymetyl}-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,48 g) i en blanding av tetrahydrofuran (60 ml) og 0,3M acetatbuffer (pH 5,8) (60 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer i nærvær av 20% palladiumhydroksyd på karbon (0,5 g) under atmosfæretrykk av hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranen. Den resulterende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat (50 ml x 3) og inndampet for å fjerne det organiske oppløsningsmiddel. Den gjenværende oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (60 ml) og eluert med en blanding av aceton og vann (2:98 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet, og 0,5M vandig eddiksyre (1,5 ml) ble satt til oppløsningen. Oppløsningen ble lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{2-(dimetylamino)etyloksymetyl}-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-monoacetat (0,14 g), smp. 90°C (spaltning).
IR (KBr): 1720 cm""1
NMR (D20, S): 1,97 (3H, s), 2,94 (6H, s)
FD-Massespektrum: 414 (M<+->CH3C02H)
Følgende forbindelse ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 2-4):
EKSEMPEL 2-5)
(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-4-metyl-3-[(2S ,4S)-2-{2-(metylamino)etyloksymetyl}pyrrolidin-4-yl]tio-7-okso-l-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-monoacetat
Smp. 80°C (spaltning)
IR (KBr): 1755-1735 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz),,l,28 (3H, d, J=7Hz), 1,92 (3H, s), 1,75 (3H, s)
FD-Massespektrum: 400 (M<+->CH3C02H)
EKSEMPEL 2-6)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S ,4S)-2-(allyl-oksykarbonylmetyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,33 g), natrium 2-etylheksanoat (0,75 g) og trifenylfosfin (0,21 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det satt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,25 g) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Til blandingen ble satt 0,3M acetatbuffer (pH 5,8) (60 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer i nærvær av 20% palladiumhydroksyd på karbon (0,5 g) under atmosfæretrykk av hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranen. Den resulterende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat (60 ml x 3) og inndampet for å fjerne det organiske oppløsningsmiddel. Den gjenværende oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (60 ml) og eluert med en blanding av aceton og vann (2:98 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(karboksymetyl oksymetyl) pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,37 g), smp. 175°C (spaltning).
IR (KBr): 1750-1730 cm"<1>
NMR (D20, S): 1,18 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz) FD-Massespektrum: 401 (M<+>+l)
EKSEMPEL 3-1)
Til en oppløsning av allyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-hydroksyetyl}-4-oksoazetidin-2-yl]-3-oksopentanoat (1,75 g) i etylacetat (17 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (50 mg) under tilbakeløpskjøling i en strøm av nitrogen. Blandingen ble tilbakeløpskjølt i én time og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i acetonitril (17 ml) og avkjølt til 0-5°C under nitrogenatmosfære. Til oppløsningen ble det suksessivt satt difenylklorfosfat (1,35 ml) og N,N-di-isopropyl-N-etylamin (1,25 ml), og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 18 timer. Til denne blanding ble det suksessivt satt en oppløsning av (2S,4S)-2-(2-fluoretyl)oksy-metyl-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin (2,10 g) i acetonitril (2 ml) og N,N-diisopropyl-N-etylamin (1,25 ml)
ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i én time og ved omgivelsestemperatur i 3 timer og hellet i en blanding av etyl-
acetat (80 ml) og vann (80 ml). Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann (80 ml) og saltvann (80 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (40 g) og eluert med en blanding av aceton og diklormetan (1:9 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin-4-yl ] tio-6- [ (IR)-l-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,10 g).
IR (CH2C12): 3450-3300, 1775-1600, 1710-1685 cm"<1>
NMR (CHC13, S): 1,25 (3H, d, J=7Hz), 1,35 (3H, d, J=7Hz), 5,22 (2H, s), 5,7-6,2 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,22 (2H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 3-2)
Til en oppløsning av allyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-hydroksyetyl } -4 -oksoazetidin-2 -yl] -3 -oksopentanoat (3,80 g) i etylacetat (20 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (20 mg) under tilbakeløpskjøling i en strøm av nitrogen. Efter 20 minutter ble rhodium(II)oktanoat (20 mg) satt til blandingen under de samme betingelser. Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 40 minutter og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble oppløst i acetonitril (2 0 ml) og avkjølt ved 0-5°C under nitrogenatmosfære. Til oppløsningen ble det suksessivt satt difenylklorfosfat (2,94 ml) og N,N-diisopropyl-N-etylamin (2,69 ml), og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 18 timer. Til denne blanding ble det suksessivt satt en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl-oksymetyl) -4 -merkaptopy r roi idin (3,65 g) i acetonitril (4 ml)
og N,N-diisopropyl-N-etylamin (2,69 ml) ved 0 til 5°C. Blandingen
ble omrørt ved 0-5°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 3 timer og derefter hellet i en blanding av etylacetat (100 ml)
og vann (60 ml). Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann (60 ml) og saltvann (60 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (60 g) og eluert med en blanding av heksan og etylacetat (4:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,58 g) .
IR (ren): 1785-1745, 1710-1670 cm"<1>
EKSEMPEL 3-3)
Allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(4-fluorbutyl)-oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 32,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 38.
IR (Nujol): 3350-3500, 1750, 1685-1710 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 1,12-2,05 (10H, m), 2,24-2,71 (1H, m), 3,05-4,30 (14H, m), 4,50-4,75 (5H, m), 5,13-5,51 (4H, m), 5,65-6,12 (2H, m)
EKSEMPEL 3-4)
Til en oppløsning av allyl-(4R)-2-diazo-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-hydroksyetyl }-4-oksoazetidin-2-yl]-3-oksopentanoat (621 mg) i etylacetat (10 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (10 mg) under nitrogenatmosfære, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter- Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det resterende etylacetat ble fjernet azeotropt som acetonitrilet (10 ml), hvilket ga et residuum, som ble oppløst i acetonitril (10 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogenatmosfære. Til oppløsningen ble det satt difenylklorfosfat (480 pl), N,N-di-isopropyl-N-etylamin (421 pl) og N,N-dimetylacetamid (5 ml) , og oppløsningen ble omrørt i 10 timer ved 0°C. Til oppløsningen ble det ved 0°C satt en reaksjonsblanding av (2S,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl)oksymetylpyrrolidin (790 mg) og 28% natriummetoksyd (485 pl) i acetonitril (5 ml), hvilken reaksjon var blitt utført ved -20°C i 15.minutter. Reaksjonsblandingen fikk varme op til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 5 timer, og den ble derefter hellet i en blanding av etylacetat (50 ml) og vann (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1-1:2 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[ (2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluorpropyl)oksymetyl-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (300 mg).
IR (Nujol): 3350-3400, 1770, 1690-1710 cm"<1>
NMR (CDC13, §) : 1,16-1,45 (9H, m) , 1,80-2,67 (2H, m) , 3,12-4,23 (13H, m) , 4,45-4,78 (4H, m) , 5,08-5,50 (4H, m) , 5,67-6,00 (2H, m)
EKSEMPEL 3-5)
Til en oppløsning av allyl-(4R)-4-[(2R,3S)-3-{(IR)-1-allyloksy-karbonyloksyetyl}-4-oksoazetidin-2-yl] -2-diazo-3-oksopentanoat (1,8 g) i etylacetat (30 ml) ble det satt rhodium(II)oktanoat (21,9 g) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og derefter avkjølt til -20°C. Til reaksjonsblandingen ble det satt metansulfonylklorid
(405 pl) efterfulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (793 pl), og blandingen ble omrørt i 1 time. Til denne blanding ble det ved 0°C satt en reaksjonsblanding av (2S ,4S)-4-acetyltio-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl)oksymetylpyrrolidin (1,62 g) og en 28% oppløsning av natriummetoksyd (957 pl) i acetonitril, hvilken reaksjon var blitt utført ved -20°C. Reaksjonsblandingen fikk varme op til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 3 timer, hvorefter den ble hellet i en blanding av etylacetat (100 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av opp-løsningsmidlet ga et residuum, som ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-allyloksykarbonyloksyetyl]-3-[(2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl)oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-4-metyl-7-okso-l-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,72 g) .
IR (Nujol): 1750-1780, 1670-1710 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,25 (3H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, d, J=7Hz), 2,30-2,50 (1H, m) , 3,10-4,28 (15H, m) , 4,45-4,82 (6H, m) , 4,95-5,48 (6H, m), 5,68-6,12 (3H, m)
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av (3S ,4S)-l-allyloksyoksalyl-4-[(IR)-2-{ (2S ,4S) -l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yltio}-l-metyl-2-oksoetyl]-3-{(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl}-2-azetidinon (640 mg) i toluen (2 ml) ble det satt trietylfosfitt (0,65 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 90-95°C i 2,5 timer og inndampet under redusert trykk. Xylen (6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 8 timer. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-(4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (250 mg).
IR (ren): 1760, 1695 cm-<1>
NMR (CDC13, S): 0,08 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,24 (6H, d, J=7Hz), 1,72-2,18 (1H, m), 2,30-2,65 (1H, m), 3,10-4,34 (13H, m), 4,43-4 ,82 (5H, m) , 5,02-5,50 (4H, m) , 5,64-6,13 (2H, m)
EKSEMPEL 5
En oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-allyloksykarbonyl-2- (2-hydroksyetyloksymety1) pyrrolidin-4-yl ] tio-6- [ (IR) -1-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (4,50 g) og trifenylfosfin (3,78 g) i karbontetraklorid (90 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Resulterende uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble kromatografert på silikagel (90 g) og eluert med en blanding av etylacetat og heksan (40:60 vol/vol) , hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-kloretyloksymetyl) pyrrol idin-4-yl] tio-6- [ (IR) -1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-metyl-7-okso-l-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,42 g).
IR (ren): 1780-1765, 1710-1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s)
EKSEMPEL 6-1)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3 . 2 . 0]hept-2-en-2-karboksylat (250 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det satt IM tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,2 ml) og eddiksyre (0,8 ml), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Vann (10 ml) og etylacetat (10 ml) ble tilsatt, og det ble omrørt i 5 minutter. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann (10 ml), tørret og inndampet, hvilket ga et oljeaktig residuum, som ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3•2.0]hept-2-en-2-karboksylat (110 mg), som ble identifisert ved sammen-ligning av det infrarøde spektrum med spektret for en autentisk prøve.
EKSEMPEL 6-2)
Til en oppløsning av allyl-(4R.5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-kloretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,72 g) i tetrahydrofuran (7,2 ml) ble det satt iseddik (0,65 ml) og en IM oppløsning (5,6 ml) av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran i en strøm av nitrogen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Til blandingen ble satt etylacetat (50 ml). Opp-løsningen ble vasket med vann (50 ml x 3), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble kromatografert på silikagel (10 g) og eluert med en blanding av heksan og etylacetat (80:20 vol/vol), hvilket ga allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-kloretyl-oksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,30 g).
IR (ren): 3550-3300, 1780-1760, 1710-1675 cm-<1>
NMR (CDC13, 5): 1,27 (3H, d, J=7,5Hz), 1,33 (3H, d, J=7,5Hz) FAB-Massespektrum: 529, 531 (M<+>+l)
EKSEMPEL 7-1)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyl-oksymetyl )-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[ (IR) -1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (4,00 g), natrium-2-etylheksanoat (1,21 g) og trifenylfosfin (0,35 g) i tetrahydrofuran (120 ml) ble det satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,77 g) ved omgivelsestemperatur i en strøm av nitrogen. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i én time. Til blandingen ble satt 0,1M fosfatbuffer (pH 6,0) (120 ml). Blandingen ble omrørt i nærvær av 20% palladiumhydroksyd på karbon (0,8 g) under atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranen. Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat (100 ml x 3), og det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Den gjenværende oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (100 ml) og eluert med en blanding av aceton og vann (7:93 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R.5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre som et fast stoff (1,36 g).
EKSEMPEL 7-2)
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,32 g) ble satt til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-f luoretyloksymetyl) pyrrolidin-4-yl ] tio-6- [ (IR) -1-hydroksyetyl ] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboksylat (2,35 g), morfolin (0,84 ml) og trifenylfosfin (0,24 g) i en blanding av vann (3 ml) , etanol (12 ml) og tetrahydrofuran (35 ml) ved omgivelsestemperatur i en strøm av nitrogen, og blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 2 timer, hvilket ga bunnfall. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran og tørret over fosforpentoksyd, hvilket ga (4R.5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrol idin-4-yl ] tio-6- [ (IR) -l-hydroksyetyl ] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,67 g) , smp. 155"C (spaltning).
IR (Nujol): 1760-1730 cm<-1>
EKSEMPEL 7-3)
(4R ,5S ,6S)-3-[(2S,4S)-2-(4-Fluorbutyl)oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[ (IR) -1-hydroksyetyl] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 91,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 7-2).
IR (Nujol): 1750 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,53-1,92 (4H, m), 2,47-2,86 (1H, m) , 3,27-5,00 (16H, m)
EKSEMPEL 7-4)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-fluorpropyl)oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR) - 1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (280 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (2 ml) , etanol (1 ml) og vann (200 pl) ble det satt trifenylfosfin (14,2 mg), morfolin (125 pl) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (12,2 mg) ved romtemperatur i 3 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (20 ml) og vann (10 ml). Den vandige fase ble skilt fra og konsentrert i vakuum, hvilket ga en restoppløsning, som ble kromatografert på "Diaion HP-20" under suksessiv eluering med vann og 5% vandig aceton. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluorpropyl)oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (216 mg).
IR (Nujol): 3200-3400, 1750-1760 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,00-1,45 (9H, m), 3,20-4,10 (14H, m)
EKSEMPEL 7-5)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-allyloksy-karbonyloksyetyl]-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl )oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (372 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (3,2 ml), etanol (1,6 ml) og vann (800 pl) ble det satt trifenylfosfin (17 mg), morfolin (216 pl) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (72 mg) ved romtemperatur i 3 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (40 ml) og vann (20 ml). Den vandige fase ble skilt fra og konsentrert i vakuum, hvilket ga en restoppløsning, som ble kromatografert på "Diaion HP-20" under suksessiv eluering med vann og 10% vandig aceton. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3[(2S,4S)-2-(2-fluoretyl)oksymetyl-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (20 mg).
IR (Nujol): 3350-3050, 1730-1770 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=8Hz), 1,5-2,0 (1H, m), 2,5-2,9 (1H, m)
EKSEMPEL 7-6)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-allyloksy-karbonyloksyetyl-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-fluoretyl)-oksymetylpyrrol idin-4-yl ] tio-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (350 mg) i en blanding av 4-metyl-2-pentanon (4,2 ml), etanol (2,1 ml) og vann (170 pl) ble det satt trifenylfosfin (16 mg), 5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion (255 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (68 mg) ved romtemperatur i 3 timer under nitrogenatmosfære. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum, som ble oppløst i en blanding av etylacetat (40 ml) og vann (20 ml). Den vandige fase ble skilt fra og konsentrert. Den gjenværende oppløsning ble kromatografert på "Diaion HP-20" under eluering med 10% vandig aceton. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyl)oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3. 2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (100 mg).
IR (Nujol): 3350-3050, 1730-1770 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=8Hz), 1,5-2,0 (1H, m) , 2 ,5-2 ,9 (1H, m)
EKSEMPEL 7-7)
Til en oppløsning av allyl-(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-2- (2-kloretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,28 g), trifenylfosfin (0,015 g) og dimedon (0,16 g) i en blanding av 4-metyl-2-pentanon (3,36 ml), etanol (1,68 ml) og vann (0,14 ml) ble det satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (30 mg) ved omgivelsestemperatur i en strøm av nitrogen. Blandingen ble omrørt under de samme betingelser i 5 timer, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-kloretyl-oksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-i-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,055 g), smp. 170'C (spaltning).
IR (KBr): 1760-1720 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,20 (3H, d, J=7,5Hz), 1,28 (3H, d, J=7,5Hz) FAB-Massespektrum: 405, 407 (M<+>+l)
EKSEMPEL 8
Aceton (5,0 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av den i eksempel 7-6) erholdte forbindelse (0,53 g) i vann (0,8 ml) ved 0-10°C under omrøring. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2t(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre som et krystall (0,47 g), smp. 180°C (spaltning).
IR (Nujol): 3350-3050, 1760, 1735 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 9
En oppløsning av (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,20 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,075 g) i vann (10 ml) ble lyofilisert, hvilket ga p-toluensulfonsyresaltet av (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR) - 1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,26 g), smp. 95°C (spaltning).
IR (KBr): 1760-1745 cm"<1>
EKSEMPEL 10
Til en oppløsning av (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksy-metyl) pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,3 g) i vann (90 ml) ble det satt benzylformimidat-hydroklorid (0,4 g) under isavkjøling og under omrøring, idet pH ble holdt mellom 8,5-9 med 4N vandig natriumhydroksyd. Efter omrøring i 30 minutter ble blandingen innstilt til pH 6,5 med IN saltsyre og vasket med etylacetat (60 ml x 3). Den vandige fase ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (10 ml), vasket med vann, eluert med en blanding av aceton og vann (7:93 vol/vol) og lyofilisert, hvilket ga (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyloksymetyl)-1-formimidoylpyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,2 g) , smp. 165'C (spaltning).
IR (KBr): 1760-1735, 1710-1700, 1595-1580 cm-<1>
NMR (D20, S): 1,18 (3H, d, J=7,5Hz), 2,07 (3H, d, J=7Hz), 7,98
(1H, s)
FAB-Massespektrum: 416 (M<+>+l)
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-fluoretyl)oksymetylpyrrol idin-4 -yl] tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (0,4 g) i vann (20 ml) ble det satt 2-amino-l-etoksy-3,4-diokso-l-cyklobuten (320 mg) ved 10-15"C under omrøring, idet pH ble holdt mellom 8,2-8,7 med 4N vandig natriumhydroksydoppløsning. Efter én time ble blandingen innstilt til pH 6 med IN saltsyre og vasket med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1 vol/vol) (30 ml x 6) . Den vandige oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion HP-20" (20 ml), som ble vasket med vann og eluert med en blanding av aceton og vann (7:93 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (4R.5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-(2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl) -2- (2-f luoretyl) oksymetylpyrrolidin-4-yl]tio-6- [ (IR) -1-hydroksyetyl ] -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboksylsyre (0,38 g) , smp. 200°C (spaltning).
IR (KBr): 1750-1720 cm'<1>
NMR (D20, S): 1,22 (3H, d, J=7,5Hz), 1,30 (3H, d, J=7,5Hz)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv pyrrolidin-forbindelse med den generelle formel (I): hvor R<4> er monohalogen( C^- C^)alkyl, mono- eller dialkylamino( C^- C^)alkyl, mono- eller di (C1-C4) alkylkarbamoyl ( C^- C^.) alkyl eller karboksy (C1-C4)alkyl, og R<5> er hydrogen, formimidoyl eller 2-amino-3,4- diokso-l-cyklobuten-l-yl, eller farmasøytisk godtagbare salter eller estere derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: (a) en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R<1> er karboksy eller forestret karboksy, R<2>C er 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, eller et reaktivt derivat derav ved oksogruppen eller salter derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor R<4>^ er monohalogen (C1-C4)alkyl, mono- eller di( C^ C^)alkylamino (02-04) alkyl, beskyttet mono( C^ C^) alkylamino ( C-^- C^) alkyl, mono- eller di ( C^ C^) alkylkarbamoyl (02-04) alkyl, forestret karboksy (C2-C4) alkyl eller karboksy (02-04) alkyl, °9 r<5>c er hydrogen, formimidoyl, 2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl eller en imino-beskyttende gruppe, eller salter derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I): hvor R1, R<2>c, R<4>b°9 r<5>c nver nar den ovenfor angitte betydning, eller salter derav; eller (b) en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R1, <R2>c, R<4>b °9 r<5>c nver nar den ovenfor angitte betydning, R<6> er aryl eller 02-04 alkoksy, og Y er okso eller tiokso, eller salter derav, underkastes ringslutning, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I): hvor R1, R<2>c» R<4>b °9 r<5>c hver har den ovenfor angitte betydning; eller (c) en forbindelse med den generelle formel (I-d): hvor R<1>, R<2>C og r£ hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (XI): hvor r£ er formimidoyl eller 2-amino-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl, og L er en avspaltbar enhet, eller salter derav, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I-h): hvor R1, R<2>C, R<4>b og R<5>b hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, hvorefter eventuele beskyttelsesgrupper avspaltes, og/eller en oppnådd fri syre omdannes, hvis ønsket, til farmasøytisk godtagbare salter på kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (4R.5S,6S)-3-[(2S ,4S)-2-(2fluoretyloksymetyl)pyrrolidin-4-yl]tio-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre eller toluensulfonatet derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO891919A 1988-05-12 1989-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-pyrrolidinyltio-1-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboksylsyrederivater NO168825C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888811237A GB8811237D0 (en) 1988-05-12 1988-05-12 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891919D0 NO891919D0 (no) 1989-05-11
NO891919L NO891919L (no) 1989-11-13
NO168825B true NO168825B (no) 1991-12-30
NO168825C NO168825C (no) 1992-04-08

Family

ID=10636779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891919A NO168825C (no) 1988-05-12 1989-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-pyrrolidinyltio-1-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboksylsyrederivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4983596A (no)
EP (1) EP0341557A1 (no)
JP (1) JPH02204490A (no)
CN (1) CN1038645A (no)
AU (1) AU3402289A (no)
DK (1) DK230689A (no)
FI (1) FI892281A (no)
GB (1) GB8811237D0 (no)
HU (1) HU208013B (no)
IL (1) IL90191A0 (no)
MX (1) MX15990A (no)
NO (1) NO168825C (no)
NZ (1) NZ229071A (no)
OA (1) OA09419A (no)
PT (1) PT90527A (no)
ZA (1) ZA893479B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
EP0636133A1 (en) * 1992-04-13 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
DE3780344T2 (de) * 1986-03-27 1993-01-28 Sumitomo Pharma Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI892281A (fi) 1989-11-13
HUT50476A (en) 1990-02-28
HU208013B (en) 1993-07-28
FI892281A0 (fi) 1989-05-11
MX15990A (es) 1993-09-01
CN1038645A (zh) 1990-01-10
NZ229071A (en) 1990-08-28
NO891919D0 (no) 1989-05-11
OA09419A (fr) 1992-10-15
US4983596A (en) 1991-01-08
AU3402289A (en) 1989-11-16
PT90527A (pt) 1989-11-30
IL90191A0 (en) 1989-12-15
NO168825C (no) 1992-04-08
ZA893479B (en) 1990-01-31
EP0341557A1 (en) 1989-11-15
DK230689D0 (da) 1989-05-11
NO891919L (no) 1989-11-13
GB8811237D0 (en) 1988-06-15
JPH02204490A (ja) 1990-08-14
DK230689A (da) 1989-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0343499B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU599439B2 (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
US5215983A (en) Carbapenem compounds
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
GB2078220A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
NO168825B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-pyrrolidinyltio-1-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboksylsyrederivater
EP0238285A2 (en) 2-Heterocyclylthio penems
US6265396B1 (en) β-lactam compounds and process for preparing the same
AU661192B2 (en) 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics
JPH03115285A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP3242677B2 (ja) 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
US5606051A (en) 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives
WO1995010520A1 (en) 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
WO1993003042A1 (en) 6-ethylidene penem derivatives
Clear et al. Novel C-2 substituted carbapenem derivatives Part III. Synthesis and biological activity of 2-(functionalised ethenyl, oxyiminomethyl and α-[hydroxy] benzyl)-carbapenems
WO2005066173A2 (en) Processes for the preparation of substituted azetidinone
JPH04330054A (ja) カルバペネム誘導体の製造法およびその中間体
JPH072857A (ja) カルバペネム誘導体の製造法およびその中間体
JPH0242081A (ja) ３―ピロリジニオチオ‐１‐アザビシクロ［３．２．０．］ヘプト‐２‐エン‐２‐カルボキシレート化合物およびその製造方法