JP6487028B2

JP6487028B2 - エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法

Info

Publication number: JP6487028B2
Application number: JP2017504771A
Authority: JP
Inventors: イ，ボンヨン; ユン，ヒキュン; キム，ウォルヨン; シン，ジョンテク
Original assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-08-20
Filing date: 2015-07-28
Publication date: 2019-03-20
Anticipated expiration: 2035-07-28
Also published as: CN106456792A; US9717708B1; US20170224660A1; JP2017528436A; WO2016028002A1; CN106456792B; KR101587420B1

Description

本発明は、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを凍結保護剤および安定化剤として使用することを含む、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の改良された製造方法に関する。

エルタペネムは、カルバペネム系抗生物質の１つであり、その化学名は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である。エルタペネムの化学構造は、以下で示される。

エルタペネムは、弱い結晶構造の固体であり、周囲条件で吸湿性であり、室温および冷蔵温度で不安定である。エルタペネムは、塩の形態、すなわちモノナトリウム塩の形態で、大型バッチで製造される。エルタペネムは約−２０℃以上の温度では不安定であるので、バルク製造された化合物は、劣化による二量体化や開環副生成物の形成を防ぐため低温（約−２０℃）で保存しなければならない。バルク製造により得られたこの不安定なカルバペネム系抗生物質は低温で長期間保存することができるが、静脈内（ＩＶ）および筋肉内（ＩＭ）に１日１回投与される抗菌剤として使用するには安定な製剤に変換する必要がある。現在、エルタペネムは凍結乾燥製剤に製剤化され、臨床診療において注射の形態で用いられている。

韓国特許第１０−０７５６５９５号には、ＮａＨＣＯ_３などの二酸化炭素源を添加剤として使用することを含む、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法が開示されている。しかし、韓国特許第１０−０７５６５９５号に従って凍結乾燥製剤を製造した場合、ＮａＨＣＯ_３などの二酸化炭素源とバルク製造された前記化合物とを含有する溶液を凍結乾燥する工程において、エルタペネムに由来する分解産物が増加し、エルタペネムの含量が低下する。また、得られた凍結乾燥製剤を低温（約−２０℃）で保存する場合にも、分解産物の形成によってその安定性が低下する。

したがって、凍結乾燥工程における純度の低下および得られた凍結乾燥製剤の安定性の低下という問題を解決することができる、凍結乾燥製剤の製造方法の開発が必要とされている。

本発明者らは、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の改良された製造方法を開発するために様々な研究を行った。驚くべきことに、本発明者らは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、凍結乾燥工程における凍結保護剤（すなわち凍結保護物質）として機能するのみならず、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の安定化剤としても機能することができることを見出した。

したがって、本発明は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを凍結保護剤および安定化剤として使用することを含む、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法を提供する。

本発明の一態様によれば、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、（ａ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液のｐＨを６．５〜８．０の範囲に維持しながら、該溶液にエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程；および（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程を含む方法が提供される。

本発明による前記製造方法において、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換度は０．６〜０．９の範囲であってもよい。また、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩１当量当たり０．５〜２．０当量の比率で使用してもよい。

一実施形態において、前記エルタペネムの薬学的に許容可能な塩は、エルタペネムモノナトリウム塩である。別の一実施形態において、前記ｐＨは、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される塩基で調整してもよい。

ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、凍結乾燥工程において凍結保護剤（すなわち凍結保護物質）として機能するのみならず、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の安定化剤としても機能できることが本発明によって見出された。したがって、本発明の製造方法は、長期間にわたって高い純度を維持することが可能なエルタペネム含有凍結乾燥製剤を提供することができる。

添加剤としてＮａＨＣＯ_３を使用した凍結乾燥製剤および本発明に従って調製した凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度の変化を、調製時および低温（−２０℃）での保存中に測定した結果を示す。添加剤としてＮａＨＣＯ_３を使用した凍結乾燥製剤および本発明に従って調製した凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度の変化を、調製時および室温での保存中に測定した結果を示す。添加剤としてＮａＨＣＯ_３を使用した凍結乾燥製剤および本発明に従って調製した凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度の変化を、調製時および加速条件下（４０℃、ＲＨ７５％）での保存中に測定した結果を示す。

本発明は、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、
（ａ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液のｐＨを６．５〜８．０の範囲に維持しながら、該溶液にエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程を含む方法を提供する。

ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、凍結乾燥工程において凍結保護剤（すなわち凍結保護物質）として機能するのみならず、エルタペネム含有凍結乾燥製剤の安定化剤としても機能できることが本発明によって見出された。さらに、前記二酸化炭素源を含有する溶液との比較において、他の多価アルコールを含有する溶液は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは異なり、安定化効果を提供することができないことが本発明によって見出された。また、特に他のカルバペネム系抗生物質（例えばドリペネムおよびメロペネム）を含有する凍結乾燥製剤においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは凍結保護剤としても安定化剤としても機能せず、エルタペネムを含有する凍結乾燥製剤とは異なることが本発明によって見出された。したがって、前記特定のカルバペネム系抗生物質、すなわちエルタペネムを含有する凍結乾燥製剤において、特定の多価アルコール、すなわちヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのみが凍結保護剤および安定化剤として機能する。

本発明の製造方法において、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩は、治療有効量で使用してもよく、治療有効量は従来技術から決定することができる。例えば、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩は、単位製剤当たり（すなわち単位凍結乾燥製剤当たり）約０．１〜１ｇの範囲の量で使用してもよい。一実施形態において、エルタペネムの薬学的に許容可能な塩は、エルタペネムモノナトリウム塩である。

前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換度は、０．６〜０．９の範囲であってもよい。好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換度は、０．６５または０．８５であってもよい。また、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩１当量当たり０．５〜２．０当量の比率で使用してもよい。

前記ｐＨは、薬剤学の分野で従来使用されている塩基、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される塩基で調整してもよい。

工程（ａ）の溶解は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液にエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩を溶解させることによって行う。エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩は、一度に前記溶液に加えてもよい。エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩は、複数に分割して約６０分にかけて前記溶液に加えることが好ましい。また、エルタペネムに由来する分解産物の形成が最小限に抑えられるように、好ましくは低温（例えば０〜５℃）で溶解させてもよい。

工程（ｂ）の凍結乾燥は、薬剤学の分野で慣用の方法に従い、慣用の凍結乾燥機を用いて行ってもよい。凍結乾燥工程を行う前に、工程（ａ）で得られた前記溶液を適切な容器（例えばバイアルなど）に充填してもよい。前記凍結乾燥は、得られる凍結乾燥製剤の含水量が、好ましくは約１３％以下、より好ましくは２〜１０％の範囲に達するまで行ってもよい。

以下、実施例を参照することによって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を説明することのみを目的とし、本発明の範囲をなんら限定するものではない。

実施例１：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの安定化効果の評価
表１に示した量に従って、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）［モル置換度（ＭＳ）：０．６５または０．８５］を蒸留水（１６ｍＬ）に溶解した。得られた各溶液を０〜５℃に冷却した後、２ＮＮａＯＨ溶液を使用してこれらの溶液のｐＨを７．８に維持しながら、１０分割したエルタペネムモノナトリウム塩（合計１ｇ、同量に分割したもの）を各溶液に６０分間かけて順次加えた。得られた各溶液を０〜５℃で４時間保存しながら、各溶液のエルタペネムの純度を順次測定した。比較のため、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの代わりにＮａＨＣＯ_３（０．１７５ｇ、１．０ｅｑ．）を使用したこと以外は上記と同様の方法で溶液を調製し、この溶液を０〜５℃で４時間保存しながら、エルタペネムの純度を順次測定した。結果を以下の表１に示す。

表１に示したように、モル置換度が０．６〜０．９の範囲、好ましくは０．６５または０．８５のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、エルタペネムまたはその塩１当量当たり０．５〜２．０当量の比率で使用した場合、得られた溶液は、二酸化炭素源を含有する溶液と比べて同等以上の安定性を示した。特に、モル置換度が０．６５のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、エルタペネムまたはその塩１当量当たり１当量の比率で使用した場合、得られた溶液のエルタペネムの純度の変化は、二酸化炭素源を含有する溶液の２分の１以下に低減した。

実施例２：多価アルコールの安定化効果の評価
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン以外の多価アルコールを使用して、エルタペネム含有溶液に対する安定化効果を評価した。表２に示した様々な多価アルコールを使用し、実施例１と同様の方法で溶液を調製した。得られた各溶液を０〜５℃で４時間保存しながら、各溶液のエルタペネムの純度を測定した。結果を以下の表２に示す。

表２の結果から、二酸化炭素源を含有する溶液との比較において、他の多価アルコールを含有する溶液は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは異なり、安定化効果を提供しなかったことが分かる。

実施例３：凍結乾燥製剤の製造およびその評価
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）［ＭＳ＝０．６５、２．７６ｇ（１．０ｅｑ．）］を蒸留水（１６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０〜５℃まで冷却した後、２ＮＮａＯＨ溶液を使用してこの溶液のｐＨを７．８に維持しながら、１０分割したエルタペネムモノナトリウム塩（合計１ｇ、同量に分割したもの）を該溶液に６０分間かけて順次加えた。得られた溶液を０〜５℃で無菌濾過し、バイアルに充填した後、以下のようにして凍結乾燥した。すなわち、−４０℃に予備冷却した凍結乾燥機の棚に充填バイアルを載置し、３時間冷却した。棚を減圧（８０ｍＴｏｒｒ）した後、０．５℃／分の速度で−２０℃まで棚温度を上昇させた。−２０℃および８０ｍＴｏｒｒの条件下で棚を４８時間維持した。０．１℃／分の速度で棚を１０℃に加熱し、次いで０．５℃／分の速度で４０℃に加熱した。４０℃および８０ｍＴｏｒｒの条件下で棚を３時間維持した。さらに、０．５℃／分の速度で棚を６０℃まで加熱し、６０℃および８０ｍＴｏｒｒの条件下で３時間維持した後、２５℃に冷却して凍結乾燥を完了させた。比較のため、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの代わりにＮａＨＣＯ_３（０．１７５ｇ、１．０ｅｑ．）を使用したこと以外は上記と同様の方法で溶液を調製し、得られた溶液を無菌濾過し、バイアルに充填した後、上記と同様の方法で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥製剤の含水量はいずれも約２〜１０％である。

凍結乾燥前のエルタペネムの純度、凍結乾燥直後のエルタペネムの純度、ならびに各凍結乾燥製剤を低温（−２０℃）、室温、および加速条件下（４０℃、ＲＨ７５％）で８週間保存した後のエルタペネムの純度をそれぞれＨＰＬＣで測定した。結果を以下の表３および図１〜図３に示す。

表３および図１〜図３に示したように、二酸化炭素源（ＮａＨＣＯ_３）を含有する溶液から得られた凍結乾燥製剤（比較例１）では、エルタペネムの純度が顕著に低下し、すなわち９６．３２％から９３．８８％に低下した（Δ２．４４％）。これに対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する溶液から得られた凍結乾燥製剤（実施例３）におけるエルタペネムの純度はわずかしか低下せず、すなわち９６．３２％から９５．５８％に低下したのみであった（Δ０．７４％）。得られた凍結乾燥製剤を低温（−２０℃）で８週間保存した場合、比較例１の凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度は、９２．３６％［Δ１．５２％（９３．８８％−９２．３６％）］に低下したが、実施例３で得られた凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度は、９５．０４％［Δ０．５４％（９５．５８％−９５．０４％）］にしか低下しなかった。また、得られた凍結乾燥製剤を室温および加速条件下で８週間保存した場合、比較例１の凍結乾燥製剤におけるエルタペネムの純度の低下は、実施例３の凍結乾燥製剤におけるものよりも顕著に大きかった。したがって、上記結果から、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、凍結保護剤としてのみならず安定化剤としても機能することが分かる。

実施例４：他のカルバペネム系抗生物質の凍結乾燥製剤の製造およびその評価
エルタペネム以外のカルバペネム系抗生物質を含有する凍結乾燥製剤においても、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが凍結保護剤および安定化剤として機能するかどうかを評価した。すなわち、エルタペネムモノナトリウム塩の代わりにドリペネム一水和物およびメロペネム三水和物を使用して、実施例３と同様の方法で凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥前の純度、凍結乾燥直後の純度、ならびに各凍結乾燥製剤を低温（−２０℃）、室温、および加速条件下（４０℃、ＲＨ７５％）で４週間保存した後の純度をＨＰＬＣでそれぞれ測定した。結果を以下の表４（ドリペネム）および表５（メロペネム）に示す。

表４および表５に示すように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ドリペネムまたはメロペネムを含有する凍結乾燥製剤においては、凍結保護剤としても安定化剤としても機能しなかった。

Claims

エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、
（ａ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液のｐＨを６．５〜８．０の範囲に維持しながら、該溶液にエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩を溶解する工程；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液を凍結乾燥する工程を含む方法。
前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換度が、０．６〜０．９の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩１当量当たり０．５〜２．０当量の比率で使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記エルタペネムの薬学的に許容可能な塩が、エルタペネムモノナトリウム塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記ｐＨが、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される塩基で調整されることを特徴とする請求項１に記載の方法。