JP5212676B2 - 悪性腫瘍治療剤の製造方法 - Google Patents
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Description
〔細胞増殖阻害剤、アポトーシス誘導剤〕
本発明において用いられる細胞増殖阻害剤としては、固形腫瘍細胞に対して細胞増殖阻害活性を有する製剤である。 この場合、癌細胞を殺傷するのではなく、癌細胞の増殖を阻害できれば良い。 細胞増殖阻害剤としては、ビスフォスフォネートあるいはビタミンK2があげられる。
免疫賦活剤とは、免疫系に適度の刺激を与えて、からだの免疫機能を活性化させることのできるすべての物質を意味する。 したがって体外でインビトロ下において活性化させたリンパ球も含まれる。 その他の免疫賦活剤としては、例えば、AHCC、溶連菌などの死菌体あるいはその抽出物などの白血球介在型のもの、あるいはCPL(環状重合乳酸)などの酵素介在型のもの、さらに各種活性化リンパ球、丸山ワクチン等の使用が効果的である。
鼠径部をキシロカインなどで局所麻酔を行い、穿刺針を大腿動脈内に穿刺し、動脈に添って癌の近傍の動脈までカテーテルを挿入し、抗腫瘍活性を有する薬剤、イオン性造影剤、ゼラチンスポンジを注入し血管塞栓が実施される。
リンパ球細胞は、一般的には末梢血から分離して簡単に採取することができる。 末梢血からの採血方法としては、静脈からの採血が好ましく、また一回に採血する量としては、0.01ml〜100ml程度であり、特に、その量に限定されない。 しかしながら、ドナーの肉体的な負担、採血の手間、リンパ球細胞の分離操作を考えた場合、5ml〜50ml程度の範囲内であるのが好ましく、より好ましくは10ml〜20mlの採血量がよい。
上記により採取した末梢血中などに含まれるリンパ球細胞は、これを抗CD3とインターロイキン2で増殖・活性化させることによって調製することができる。 具体的には抗CD3抗体あるいはインターロイキン2の単独あるいは組み合わせることにより行える。
あるいは各種のマイトージェン増殖因子、活性化因子、抗CD28抗体などのモノクローナル抗体を使用して細胞の増殖・活性化をおこなうことも可能である。 また必要により癌細胞や癌抗原により活性化させたり、あるいは特異性を上昇させた活性化リンパ球を使用することもできる。
活性化リンパ球の投与は、血管塞栓術の実施前あるいは実施後、または血管塞栓術実施中に行うことが望ましい。 便宜性と効果を考えた場合、1回から10回程度が望ましく、またその投与頻度が高ければ高いほど、より多くの効果が望めるが、一般的には1回から数回の投与をおこなう。 本実施例では血管塞栓術後4回の活性化リンパ球投与を1クールとして実施しているが、これに限定されない。
転移性肝臓癌患者 84歳 女性
第1回目治療 平成12年10月27日
鼠径部をキシロカイン10mlにて局所麻酔を行い、穿刺針にて大腿動脈を穿刺し、セルディンガー法にてカテーテルを挿入した。 カテーテルを上腸間膜動脈に挿入し、CT下動脈性門脈造影を行い、肝臓右葉S8に腫瘍の存在を確認した。
肝臓:右葉全域を占める腫瘍は横径10cmでやや縮小し、内部のgasは残存。 造影剤の残留はない。 Dynamic Studyにて腫瘍の横隔膜側S7に早期相より辺縁が不均一にエンハンスされ、後期相まで持続するalive tumorを認める。 腫瘍内部にも一部Alive tumor有り。 癌細胞95%壊死。 右側胸水の貯溜も消失。 診断:転移性肝癌TAE後1ヶ月follow。 95%Necrosis。 PR(Partial Response)部分寛解・有効。
鼠径部をキシロカイン10mlにて局所麻酔を行い、穿刺針にて大腿動脈を穿刺し、セルディンガー法にてカテーテルを挿入した。 カテーテルを上腸間膜動脈に挿入し、CT下動脈性門脈造影を行い、腫瘍の存在を確認した。 次に、腹腔動脈を造影し、肝動脈の走行と分岐状態を観察し、共通肝動脈までカテーテルを挿入した。 そこでCT下肝動脈造影を行い、腫瘍の残存域診断と腫瘍血管の多寡を判断した。 下横隔膜動脈からもCT下動脈造影を行い、肝右葉の腫瘍への側副血行路からの栄養血管の供給を確認した。
肝臓右葉のSOLはlow density化を見る。 造影にて異常な染まり(腫瘍濃染)は認めない。 周囲肝実質の萎縮なし。 胸水・腹水の貯溜を認めない。 診断:転移性肝癌追加TAE後1か月follow。 現時点でCR(Complete Response)完全寛解・著効 すべての病変の100%縮小(消失)が4週間以上持続。
平成12年10月25日 493.7
平成12年11月27日 119.8
平成12年12月21日 54.9
平成13年 1月22日 9.2
平成13年 2月21日 4.6
平成13年 3月19日 3.8
平成13年 4月23日 6.3
平成13年 5月21日 5.4
平成13年 6月25日 7.8
平成13年 8月 1日 7.8
平成13年 8月31日 9.4
平成13年10月29日 19.6
肝細胞癌患者 61歳 女性
第1回目治療 平成13年3月13日
鼠径部をキシロカイン10mlにて局所麻酔を行い、穿刺針にて大腿動脈を穿刺し、セルディンガー法にてカテーテルを挿入した。 カテーテルを上腸間膜動脈に挿入し、CT下動脈性門脈造影を行い、肝臓右葉S5および左葉S2に腫瘍の存在を確認した。 次に、腹腔動脈を造影し、肝動脈の走行と分岐状態を観察し、共通肝動脈までカテーテルを挿入した。 そこでCT下肝動脈造影を行い、腫瘍の質的診断と腫瘍血管の多寡を判断した。
肝臓S2の前回のCTAPにて径43×30mmであった腫瘍は径2.5cmまで縮小し、早期相での濃染はみとめず中心のLDAは最後まで濃染を受けない。 癌細胞は完全壊死と思われる。
S6の前回のCTAPにて径21mmであった腫瘍は径1.5cmまで縮小し、これも早期相での濃染はみとめない。 門脈は求肝性で閉塞・途絶を認めないが、一部は遠肝性で側副血行路として胃静脈、食道静脈瘤を認める。 診断:肝細胞癌。TAE後1ヶ月 ほぼCR(Complete Response)である。
鼠径部をキシロカイン10mlにて局所麻酔を行い、穿刺針にて大腿動脈を穿刺し、セルディンガー法にてカテーテルを挿入した。 カテーテルを上腸間膜動脈に挿入し、CT下動脈性門脈造影を行い、腫瘍の存在を確認した。次に、腹腔動脈を造影し、肝動脈の走行と分岐状態を観察し、共通肝動脈までカテーテルを挿入した。 そこでCT下肝動脈造影を行い、腫瘍の残存域診断と腫瘍血管の多寡を判断した。 S2の枝は細くなっているが、その末梢に細い屈曲蛇行する腫瘍血管と腫瘍のごく一部の濃染を認めた。 S6の枝は完全閉塞でみとめられず、S5の枝よりリング状の腫瘍濃染を認め、側副血行路からの栄養血管の供給を確認した。
肝臓S2の前回のCTAPにて径43×30mmであった腫瘍はさらに径1.7cmまで縮小し、早期相での濃染はみとめず中心のLDAは最後まで濃染を受けない。 癌細胞は完全壊死と思われる。 S6の前回のCTAPにて径21mmであった腫瘍も同様にさらに径0.7cmまで縮小し、これも早期相での濃染はみとめない。 門脈は求肝性で閉塞・途絶を認めないが、一部は遠肝性で側副血行路として胃静脈、食道静脈瘤を認める。 診断:肝細胞癌。 初回TAE後2ヶ月 2回目TAE後 1ヶ月 CR(Complete Response)である。
平成13年 3月12日 2475.38
平成13年 3月20日 809.3
平成13年 4月11日 114.78
平成13年 5月 1日 26.72
平成13年 5月17日 8.9
平成13年 6月11日 6.42
平成13年 7月14日 5.93
平成13年 9月14日 8.54
平成13年10月17日 13.02
[患者]
胃癌患者 73歳 女性
第1回目血管内治療 平成14年10月31日
実施例1、2と同じくセルディンガー法にてカテーテルを挿入した。 カテーテルを腹腔動脈に挿入し造影を行い、胃体部から前庭部にかけて腫瘍の存在を確認し、その質的診断と腫瘍血管の多寡の判断を行った。 パミドロネート60mg/2Vを20mlの注射筒で注射用蒸留水14mlにて溶解し、これを100ccの薬杯に注入した。 ビタミンK2 120mgを20mlの注射筒で12mlとって同薬杯に注入した。
(平成14年11月26日):
胃の癌病巣部の厚みが手術前と比較して、約半分の厚さに減少、また広がりも減少し、腫瘍量が2分の1以下になっている。所属リンパ節の腫大も軽減している。 腹壁への直接浸潤部もすこし隙間があき出している。
《1》リンパ球の分離
平成14年11月6日、癌患者の静脈から末梢血50mlをヘパリン加採血した。 採血後、これをクリーンベンチ内で無菌的に上記により採血した注射筒の注射針を、接合部近くを触らないようにはずし19G×1 1/2注射針につけ替えた。 別に50ml遠沈管2本に、洗浄用培地(RPMI1640+6)500mlを15mlずつ注ぎ込んだ遠沈管内に、上記により採血した血液全てを2本共に等量になるようにゆっくりと注いだ。 遠沈管の蓋を完全に閉めた後、2〜3回転倒混和した。
PBS(−)で5μg/mlに調製しておいたOKT3溶液を、底面積225cm2の培養用フラスコに10ml入れ、底面に溶液を均一になるよう浸した。 翌日、フラスコのOKT3溶液を吸引機で吸い取り、PBS(−)50mlをフラスコに注ぎ込みフラスコの蓋を閉めて激しく振った後、蓋を開け、液を捨てた。 再度、無菌的にPBS(−)50mlをフラスコに注ぎ込みフラスコの蓋を閉めて激しく振った後、蓋を開け、液を捨てた。 フラスコ内と蓋に残っている液を吸引機で丁寧に吸い取り、OKT3固相化フラスコの調製を行った。
前記《1》において調製した細胞懸濁液50mlを、《2》で調整したOKT3固相化フラスコに分注し、37℃、5%濃度の炭酸ガス存在下において培養を開始した。 3日後に培養用培地50mlを加え、37℃、5%濃度炭酸ガス存在下において培養を継続した。 さらに4日後、培養用培地150mlを加え、37℃、5%濃度炭酸ガス存在下において培養を継続した。
上記《3》で調整したリンパ球をLL−7培地、あるいはMedium930 750mlを含むガス透過性培養バッグに移し、炭酸ガスインキュベーター中で37℃、5%炭酸ガス下で培養をおこなった。 3日後、細胞を含むガス透過性培養バッグと新たな培地を含むガス透過性培養バッグを無菌接合装置により連結し、両ガス透過性培養バッグ中の培地を良く混合した後、これを2分割し、再度その結合を切除し、接合部分を無菌的にシールした後、37℃、5%炭酸ガス下で培養を継続した。
上記《4》で調製した2バッグのうち1バッグ中の細胞を含む培地を250ml遠心管内に移し、これを遠心分離機による遠心により細胞の分離をおこなった。 デカンテーションにより培養液を除去し、細胞ペレットに0.1%のヒトアルブミンを含む生理食塩水を加えて遠心分離することにより洗浄操作をおこなって細胞ペレットを調整した。 さらに上記細胞ペレットに1%のヒトアルブミンを含む生理食塩水200mlを加えて懸濁し、これを100μのステンレス金網にて濾過後、輸血用のバッグに詰めて投与用製剤とした。 なおこの場合の輸血用バッグに含まれる細胞数は、9.2×109個であった。本リンパ球は、平成14年11月26日に患者の静脈より注入投与した。
前記《3》で調製した凍結細胞を37℃で融解させるとともに、これを培養液で3回洗浄した。 本細胞を使用して《3》、《4》、《5》に示されると同様な方法で投与製剤リンパ球製剤を調整し、4.4×109個の活性化リンパ球を調製した。本リンパ球は、平成14年12月10日に患者の静脈より注入投与した。 上記と同様にして凍結細胞を融解し、6.7×109個の活性化リンパ球を調製した。本リンパ球は、平成14年12月24日に患者の静脈より注入投与した。 上記と同様にして凍結細胞を融解し、3.7×109個の活性化リンパ球を調製し、これを平成15年1月7日に患者の静脈より注入投与した。
採血 平成14年11月8日
投与 1回目(02/11/26)−8回目(03/4/1)
活性化リンパ球治療 1クール目
平成14年11月 8日 培養用血液採取 50mlの注射筒で50ml採血
平成14年11月26日 第1回目活性化リンパ球投与
平成14年12月10日 第2回目活性化リンパ球投与
平成14年12月24日 第3回目活性化リンパ球投与
平成15年 1月 7日 第4回目活性化リンパ球投与
第1回目治療と同じくセルディンガー法にてカテーテルを挿入、胃体部から前庭部にかけて腫瘍の存在を確認した。腫瘍量の減少を認めたが、腫瘍血管は多く残存していた。パミドロネート60mg/2Vを20mlの注射筒で注射用蒸留水14mlにて溶解し、これを100ccの薬杯に注入した。 さらにビタミンK2 120mgを20mlの注射筒で12mlとって同薬杯に注入した。 さらにスフェレックス600mgを20mlの注射筒で10mlとって同薬杯に注入した。 上記三剤を混合したのち、これにイオン性造影剤、ヘキサブリックス30mlを混和した。
平成15年 1月31日 培養用血液採取 50mlの注射筒で50ml採血
平成15年 2月18日 第1回目活性化リンパ球投与
平成15年 3月 4日 第2回目活性化リンパ球投与
平成15年 3月18日 第3回目活性化リンパ球投与
平成15年 4月 1日 第4回目活性化リンパ球投与
平成15年 2月18日 4.3×109個
平成15年 3月 4日 4.6×109個
平成15年 3月18日 2.5×109個
平成15年 4月 1日 5.0×109個
上記のようにそれぞれ活性化リンパ球を患者の静脈より注入投与した。
胃癌部の壁肥厚は第2回IVR血管内治療時の厚みよりもさらに軽減している。 胃体下部前壁のPolyp状の隆起も直径1.5cmにまで縮小している。 また所属リンパ節も縮小し、直径1.2cmとなっている。 現時点でPR(Partial Response)である。
肺癌患者 94歳 男性
第1回目IVR治療 平成12年8月28日
実施例1〜3と同様にセルディンガー法にて患者の静脈にカテーテルを挿入し、動脈造影を行った。 肺癌は左気管支動脈の血管により栄養され、屈曲蛇行する腫瘍血管を認め、腫瘍の下半分が濃染されていた。 左鎖骨下動脈の造影にて内胸動脈、胸肩峰動脈のいずれからも栄養血管は認めなかった。
左肺上葉の腫瘍は横径でTAE前8.5cmからTAE後1ヶ月で7.0cmにまで縮小している。 また内部は空洞化している。 診断:Lung CancerのTAE後(治療効果PR以上)再TAEを要す。
第1回目治療と同じく、肺癌は左気管支動脈の血管により栄養され、腫瘍の下半分が濃染された。 パミドロネート30mg/Vを10mlの注射筒で注射用蒸留水7mlにて溶解し、これを100ccの薬杯に注入した。 ビタミンK2 30mgを10mlの注射筒で3mlとって同薬杯に注入した。 さらにスフェレックス300mgを5mlの注射筒で5mlとって同薬杯に注入した。上記三剤を混合したのちイオン性造影剤、ヘキサブリックス15mlを混和した。 カテーテルを左気管支動脈にまで挿入し、そこより同混和薬剤を5ml/分の速度で全量を注入するとともに、さらに1mm角裁断ゼラチンスポンジを数片投与して塞栓を施行した。
左肺上葉の腫瘍は横径で、TAE前8.5cm→TAE後1ヶ月7.0cm→TAE後2ヶ月(再TAE後1ヶ月)→7.5cmと逐次変化している。 肺尖よりの部分と胸膜よりの部分は縮小しているが、肺門側がやや増大している。 内部の空洞化も大きな変化はない。 肺門よりのTAEの効果は不十分で別の血流が関与している可能性が大きい。 しかしIVR血管内治療によりがんの退縮が認められた。 このことよりビスフォスフォネートおよびビタミンK2を使用した血管内治療は、肺がんを退縮させる効果があることが明らかとなった。
Claims (1)
- 動脈内投与かつ腫瘍を栄養する腫瘍血管への注入を目的とする悪性腫瘍治療剤の製造方法であって、ビスフォスフォネートあるいはその誘導体および、ビタミンK2あるいはその誘導体、さらに塞栓物質を注射用蒸留水に溶解して動脈内投与用製剤とする悪性腫瘍治療剤の製造方法。]
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