KR101853948B1

KR101853948B1 - X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR101853948B1
Application number: KR1020130079170A
Authority: KR
Inventors: 박홍석; 서수원
Original assignee: 사회복지법인 삼성생명공익재단
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2013-07-05
Publication date: 2018-05-02
Also published as: KR20150005333A; WO2015002485A1

Abstract

본 발명은 X-선 조영제 및 알부민을 함유하며, 미세기포를 포함하는 조영 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조영 조성물은 점착성이 높아 장기간의 조영에 기존의 조영제보다 유리한 효과를 가진다. 따라서 점착성이 필요한 위장관 투시검사, 담도계 조영검사, 혈관계 질환 검사 등에서 기존의 조영제와 유사한 조영 효과를 오랜 시간 유지할 수 있으며, 사용되는 조영제의 양을 줄일 수 있다.

Description

X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법{COMPOSITION CONTAINING X-RAY CONTRAST AND BUBBLE ACCELERATOR AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하며, 미세기포를 포함하는 조영 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

조영제란 위, 장관, 혈관, 뇌척수강, 관절강 등에 투입하여 자기공명영상(MRI) 촬영이나 컴퓨터단층(CT) 촬영과 같은 방사선 검사 때에 조직이나 혈관을 잘 볼 수 있도록 각 조직의 X선 흡수차를 인위적으로 크게 함으로써 영상의 대조도를 크게 해주는 약품이다. 따라서 조영제를 사용함으로써 생체 구조나 병변을 주위와 잘 구별할 수 있게 해주어 진단적 가치를 향상시켜준다.

조영제는 일반적으로 음성조영제와 양성조영제로 나누어지는데, 음성조영제는 주위의 조직보다 X선을 더 많이 투과해서 영상을 나타낸다. 양성조영제로는 요오드 함유 조영제, 황산바륨 등이 있고, 음성조영제로는 공기·가스·탄산가스 등이 있다.

조영제의 구비조건은 주위조직과의 적절한 대조도를 형성해야 하고, 인체에 무해·무자극이며 불쾌한 맛·냄새ㆍ빛깔이 없는 생화학적으로 안정된 물질이어야 한다. 또한 되도록 소량으로 조영에 필요한 농도를 얻을 수 있고 적절한 지속성을 가져야 하고, 목적장기에 신속하고 쉽게 주입될 수 있어야 하고, 목적장기의 조영에 적절한 방사선비투과성를 가져야 하며, 검사 후 신속히 체외로 배설 또는 제거되기 쉬운 물질이어야 한다.

종래 사용되는 조영제는 적절한 대조도를 형성하면서 인체에 무해한 안정된 물질이 사용되고 있다. 그러나 기존의 조영제는 점성이 낮아 조영제가 중력방향으로 쉽게 흘러내리면서 조영효과가 급격히 떨어져 시술 중 조영제를 자주 주입해야 하여야 하는 점과 이로 인해 조영제 사용량을 늘려야 하는 문제점이 있다.
등록특허공보 제10-0332166호는, 액체 분산상 및 액체 수성 연속상을 갖는 액체/액체 에멀젼으로 구성되고, 단백질, 폴록사머 및 불소-함유 계면활성제로부터 선택되는 양쪽친화성 물질을 추가로 포함하며, 분산상이 제조 조건하에서는 액체이고 실험대상의 생물체에 투여하는 시점에서 분산 기체 또는 쿠겔샤움이 되는 상변경을 겪는 생체에 적합한 콜로이드성 분산액으로 구성된 조영제에 관한 것으로서, 액체에서 기체로 상 변화를 거쳐 초음파 에너지를 효과적으로 반사시킬 수 있는 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 등록특허공보 제10-0332166호에서 알부민은 액체 분산상 및 액체 수성 연속상을 갖는 액체/액체 에멀젼에서 두 가지 별개의 구별되는 상 사이에 존재하는 힘인 계면장력을 감소시키는 양쪽성 물질의 예로서 사용되었다.

이에 기존의 조영효과를 유지하면서도 장기간 조영효과를 유지할 수 있는 조영제의 필요성이 대두되고 있다.

본 발명은 기존의 조영제보다 오랜 시간 조영 효과를 유지시킴과 동시에 진단 시 조영제의 양을 줄이기 위하여, X-선 조영제 및 기포촉진제를 함유하며, 미세기포를 포함하는 조영 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 국한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 일 구현예는 X-선 조영제 및 기포촉진제를 함유하며, 미세기포를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 일 구현예는 X-선 조영제, 기포촉진제 용액 및 기체를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 X-선 조영제, 기포촉진제 및 기체를 혼합하여 점착성(점성)이 높은 미세기포를 포함하는 조영 조성물에 관한 것이다. 상기 점착성이 우수하여 오랜 시간 조영효과를 유지시킬 수 있으며, 이로 인하여 조영제의 양을 감소시키는 효과를 가진다.

본 발명의 일 구현예는 X-선 조영제 및 기포촉진제를 함유하며, 내부에 기체가 혼입된 조영 조성물을 제공한다.

상기 조영 조성물은 세제곱센티미터(cm³) 당 1×10⁵ 내지 1×10¹⁰ 개의 미세기포를 포함할 수 있으며, 장기간 조영효과를 극대화하기 위해 상기 조영 조성물은 세제곱센티미터(cm³) 당 2.16×10⁶ 내지 5.82×10⁹ 개의 미세기포를 포함할 수도 있다.

상기 X-선 조영제는 통상적으로 조영 검사에서 사용되는 것으로, 요오드 함유 조영제가 사용될 수 있다. 예컨대, 이오프로마이드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이옥시탈라민산, 이오비트리돌, 이오딕시놀, 및 이옥사글린산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상 일 수 있다.

상기 기포촉진제는 조영 조성물 내의 미세기포 형성을 촉진시키는 것을 말한다. 상기 미세기포 형성을 촉진시키는 것으로 다양한 종류의 지방산 에스터(fatty acid ester), 다양한 종류의 다당류, 수용성 단백질, 각종 계면 활성제, 레시틴 등이 포함된다.

상기 지방산 에스터는 RCOOR'의 구조를 가지며, 상기 R은 탄소 원자 7 내지 21개의 알킬기 또는 탄소 원자 7 내지 21개의 알케닐기이며, 상기 R'은 탄소 원자 1 내지 8개인 알킬기일 수 있다.

상기 다당류는 아라비노자이란(arabinoxylan), 셀룰로오스, 키틴, 펙틴, 헤미셀룰로스, 녹말, 덱스트린, 콘드로이틴황산, 및 글리코겐로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

상기 수용성 단백질은 알부민, 글로블린, 프로타민, 및 글루텔린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

상기 계면 활성제는 당업계에서 공지된 어떠한 계면활성제도 포함하며, 이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 이온성 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 또는 양성 계면활성제일 수 있다. 상기 음이온성 계면활성제는 물에 녹았을 때 친수기의 부분이 음이온에 전리하는 계면활성제로, 예컨대 설페이트 음이온성 계면활성제, 설포네이트 음이온성 계면활성제, 포스페이트 음이온성 계면활성제 또는 카르복시레이트 음이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 양이온성 계면활성제는 물에 녹았을 때 친수기의 부분이 양이온에 전리하는 계면활성제로, 예컨대 아민염, 4차 암모늄염, 포스포늄염, 또는 술포늄염 일 수 있다. 상기 양성 계면활성제는 물에 녹았을 때 알칼리성 영역에서는 음이온성 계면활성제의 성질을 나타내고 산성 영역에서는 양이온성 계면활성제의 성질을 나타내는 계면활성제를 의미한다. 상기 비이온성 계면활성제는 물에 녹았을 때 이온화하지 않는 친수기를 가지고 있는 계면활성제로, 예컨대 에스테르형, 에테르형, 에스테르·에테르형 등이 포함될 수 있다.

예컨대, 상기 기포 촉진제는 1) RCOOR'의 구조를 갖는 지방산 에스터, 상기 R은 탄소 원자 7 내지 21개의 알킬기 또는 탄소 원자 7 내지 21개의 알케닐기이며, 상기 R'은 탄소 원자 1 내지 8개인 알킬기이며; 2) 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것; 3) 아라비노자이란(arabinoxylan), 셀룰로오스, 키틴, 펙틴, 헤미셀룰로스, 녹말, 덱스트린, 콘드로이틴황산, 및 글리코겐으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것; 및 4) 알부민, 글로블린, 프로타민, 및 글루텔린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것;으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

상기 조영 조성물에 포함된 미세기포 내 기체는 발명의 목적에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예컨대, 상기 기체는 이산화탄소, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있다.

상기 조영 조성물에 포함된 미세기포의 직경은 1 내지 100 um, 바람직하게는 6.9 내지 20.69 um일 수 있다. 장기간의 조영 효과를 유지하기 위하여 조영 조성물에 포함된 미세기포 70% 이상은 1 내지 50 um 직경, 또는 미세기포 85% 이상은 5 내지 20um 직경의 미세기포 일 수 있다.

X-선 조영제 및 기포촉진제의 혼합비율에 따라 미세기포의 직경이 달라져서 시간에 따른 미세기포의 안정성 차이를 보인다. 따라서 장기간의 조영 효과를 유지하기 위해서는 적절한 혼합비율로 혼합하여 조영 조성물을 제조하여야 한다. 상기 조영 조성물에 함유된 X-선 조영제 및 기포촉진제의 고형분 함량비율은 적절히 조절될 수 있으며, 예컨대 X-선 조영제 및 기포촉진제의 고형분 함량비율 기준으로 1:1 내지 1:6 또는 1:1 내지 1:3의 중량비로 함유되는 조영 조성물일 수 있다.

상기 조영 조성물은 우수한 점착성을 가진다. 예컨대, 상기 조성물은 23℃에서 180 내지 220, 190 내지 210, 또는 195 내지 205cp의 점착성을 가질 수 있다.

상기 조영 조성물은 X-선 검사 시 장기간의 조영효과로 관련 의약분야에서 유용하게 사용될 수 있다. 구체적으로 상기 조성물을 인간 또는 동물 신체에 투여하고, 상기 신체를 진단장치로 검사한 후, 이러한 검사로부터 얻은 데이터를 종합하여 정확한 진단을 내릴 수 있다. 상기 조성물을 이용한 진단으로 각종 장기의 양성 및 악성 종양, 감염증 등과 같은 질환을 진단할 수 있으며, 또한 위장관 투시검사, 혈관계 투시검사, 혈관계 질환 검사, 비뇨기계 조영검사, 담도계 조영검사 등에 사용될 수도 있다.

진단 시 상기 조성물에 대하여 투여되는 양을 정하기 위한 방법은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 평균 성인에 대하여, 1일 여러번, 예를 들면 1회 내지 2회로 통상 약 0.1 mg 내지 1200mg의 범위의 1일 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 투여 방식, 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 달라질 수 있다. 또한, 대상과 관련된 인자들, 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 식이 요법과 투여 시간 등에 의해서도 투여량의 조정이 요구될 수 있다.

상기 조성물에 대하여 정맥 내, 경구, 피하, 근육 내, 피부 내(intradermal) 및 비경구 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 전통적인 투여 경로에 의해 대상에 투여될 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은 혈관, 위장관, 담도, 또는 비뇨기계에 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 형태로 구성될 수 있으며, 일례로는 경구 투여를 위해 적절한 형태는 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼, 및 현탁제 등의 액체 형태를 포함한다. 다른 일례로는 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탄액을 포함한다.

본 발명의 다른 일 구현예는 X-선 조영제, 기포촉진제 용액 및 기체를 혼합하는 단계를 포함하며, 내부에 기체가 혼입된, 세제곱센티미터(cm³) 당 1×10⁵ 내지 1×10¹⁰ 개의 미세기포를 포함하는 조영 조성물의 제조 방법을 제공한다.

상기 X-선 조영제, 기포촉진제, 기체 및 미세기포에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.

상기 방법은 X-선 조영제 분말을 기포촉진제 용액에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액과 기체를 혼합하여 미세기포를 형성시키는 단계를 포함하는 조영 조성물의 제조 방법일 수 있다. 상기 조영 조성물은 적절한 비율로 제조되어야 미세기포가 안정적으로 유지되며, 이에 따라 점착성이 높아 장기간의 조영효과가 유지되므로, 일례로 상기 기체는 상기 혼합 용액의 부피기준으로 1:10 내지 10:1 부피비로 혼합되는 조영 조성물의 제조 방법일 수 있다.

상기 방법은 X-선 조영제 용액, 기포촉진제 용액 및 기체를 동시에 혼합하여 미세기포를 형성시키는 조영 조성물의 제조방법일 수도 있다. 상기 조영 조성물은 적절한 비율로 제조되어야 미세기포가 안정적으로 유지되며, 이에 따라 점착성이 높아 장기간의 조영효과가 유지되므로, 일례로 상기 기체는 X-선 조영제 용액 및 기포촉진제 용액의 총 부피기준으로 1:10 내지 10:1 부피비로 혼합되는 조영 조성물의 제조 방법일 수 있다.

상기 조영 조성물은 적절한 pH 및 온도에서 제조되어야 미세기포가 안정적으로 유지되며, 이에 따라 점착성이 높아 장기간의 조영효과를 유지하게 된다.

상기 조영 조성물의 제조 방법에서 온도가 35℃ 이상이면 미세기포의 직경이 커서 미세기포가 불안전성을 가지므로, 일례로 상기 조영 조성물은 0 내지 35℃의 온도범위에서 제조될 수 있다. 미세기포의 직경을 줄여 안정성을 향상시키기 위해, 바람직하게는 상기 조영 조성물은 0 내지 25℃의 온도범위에서 제조될 수도 있다.

상기 조영 조성물의 제조방법에서 조영 조성물의 pH가 9이상이거나 5이하이면 미세기포의 직경이 커서 미세기포가 불안정성을 가지게 되므로, 일례로 상기 조영 조성물의 pH는 5 내지 9 에서 이루어질 수 있으며, 미세기포의 직경을 줄여 안정성을 향상시키기 위해, 더 바람직하게는 pH 6 내지 8에서 이루어질 수 있다.

본 발명의 조영 조성물은 점착성이 높아 장기간의 조영에 기존의 조영제보다 유리한 효과를 가진다. 따라서 점착성이 필요한 위장관 투시검사, 담도계 조영검사, 혈관계 질환 검사 등에서 기존의 조영제와 유사한 조영 효과를 오랜 시간 유지할 수 있으며, 사용되는 조영제의 양을 줄일 수 있다.

도 1은 실시예 1의 조성물 제조시 사용되는 10ml syringe 2개와 3 ways 관의 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 샘플 #1을 광학현미경 사진으로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3에 따라 샘플 #1의 0, 1, 2, 3, 5, 10, 20분 후의 조성물의 부피량을 사진으로 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3에 따라 샘플 #8의 0, 1, 2, 3, 5, 10, 20분 후의 조성물의 부피량을 사진으로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에 따라 0, 4, 25 및 35 ℃ 온도에서 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된 조성물의 미세기포 직경을 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 5에 따른 pH paper 측정 결과를 사진으로 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 5에 따라 pH 6, 6.5, 7, 8 및 9 조건에서 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된 조성물의 미세기포 직경을 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 6에 따른 점도분석에 사용된 분석기기를 나타낸 것이다.
도 9a와 도 9b는 실시예 1에서 조성물 제조시에 사용된 조영제 용액, 실시예 2에서 조성물 제조시에 사용된 조영제 분말이 용해된 알부민 용액, 샘플 #1, 샘플 #10, 샘플 #13, 식염수(saline), 알부민 용액 및 공기를 ImageJ 프로그램으로 분석하여 사진으로 나타낸 것이다.
도 10a와 도 10b는 개의 장 부위의 사진으로, 도 10a는 울트라비스트 300의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이며, 도 10b는 샘플 #10의 x-ray 촬열 결과를 나타내는 사진이다.
도 11a와 도 11b는 개의 신장(위), 뒷다리(가운데), 하대정맥 혈관(아래) 부위의 사진으로, 도 11a는 울트라비스트 300의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이며, 도 11b는 샘플 #10의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 조영제 용액으로 제조한 조성물

조성물 제조를 위하여 고형분 62% 혈관 주입용 조영제 용액인 울트라비스트 300, 고형분 20% 알부민 용액을 준비하였고, 도 1에 나타난 바와 같이 10ml syringe 2개와 3 ways 관을 준비하였다.

상기 혈관 주입용 조영제 용액, 알부민 용액 및 공기를 부피비로 1:1:1(샘플 #1), 5:3:5(샘플 #2), 1:1:2(샘플 #3), 1:1:3(샘플 #4), 2:1:1(샘플 #5), 2:1:2(샘플 #6), 2:1:3(샘플 #7)로 준비하여 2개의 시린지(syringe)를 3ways 관에 연결한 후 각 부피 비율에 따라 혈관 주입용 조영제, 알부민 용액, 기체를 pumping method(Tessari’s method or technique: 외부공기의 유입을 차단하고 두 개의 주사기에 서로 다른 액체 혹은 기체를 3 ways 연결관으로 연결하여 각각의 주사기를 번갈아가며 펌핑하여 섞는 방법)로 20 내지 30회 혼합하여 pH 7, 25 ℃조건에서 조성물을 제조하였다.

실시예 2. 조영제 분말로 제조한 조성물

상기 실시예 1과 동일한 고형분 20% 알부민 용액에, 혈관 주입용 조영제 인 이오파미돌 분말을 준비하고, 상기 알부민 용액 1mL당 상기 조영제 분말 612mg를 용해하여 혼합 용액을 제조하였다.

알부민 용액 4 mL 및 공기 4 mL을 혼합한 총 8 mL를 준비하여 부피비 1:1(샘플 #8)을 제조하였고, 상기 혼합 용액 4 mL 및 공기 4 mL을 혼합한 총 8 mL를 준비하여 부피비 1:1(샘플 #10)로 제조하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 조성물을 제조하였다.

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 상기 제조된 조성물을 광학현미경으로 관찰하고, 조성물의 미세기포 직경을 측정하여 하기 표 1에 나타내었고, 그 중 샘플 #1를 광학현미경으로 관찰한 사진을 도 2에 나타내었다.

	샘플 #1	샘플 #2	샘플 #3	샘플 #4	샘플 #5	샘플 #6	샘플 #7	샘플 #8
1회	13.79	25.86	27.59	68.97	27.59	31.03	46.55	18.97
2회	18.97	18.97	18.97	24.14	20.69	22.41	18.97	13.79
3회	12.07	13.79	12.07	15.52	10.34	12.07	8.62	8.62
4회	12.07	10.34	17.24	10.34	34.48	13.79	36.21	15.52
5회	24.14	17.24	12.07	27.59	15.52	29.31	13.79	15.52
6회	13.79	13.79	12.07	18.97	12.07	18.97	17.24	13.79
7회	10.34	24.14	25.86	13.79	8.62	22.41	53.45	20.69
8회	13.79	12.07	37.93	27.59	17.24	29.31	25.86	6.90
9회	18.97	17.24	17.24	17.24	10.34	8.62	13.79	10.34
10회	10.34	15.52	18.97	25.86	18.97	13.79	17.24	12.07
11회	17.24	10.34	15.52	8.62	31.03	20.69	55.17	17.24
12회	15.52	8.62	13.79	10.34	24.14	15.52	39.66	15.52
13회	12.07	17.24	24.14	20.69	17.24	31.03	13.79	10.34
14회	17.24	15.52	8.62	24.14	10.34	13.79	17.24	13.79
15회	10.34	18.97	20.69	13.79	17.24	6.90	39.66	10.34
16회	10.34	20.69	10.34	20.69	8.62	20.69	15.52	12.07
17회	13.79	15.52	22.41	17.24	25.86	32.76	20.69	13.79
18회	17.24	10.34	17.24	24.14	10.34	6.90	24.14	18.97
19회	8.62	15.52	15.52	8.62	20.69	18.97	46.55	15.52
20회	8.62	20.69	12.07	31.03	13.79	17.24	18.97	12.07
평균	13.97	16.12	18.02	21.47	17.76	19.31	27.16	13.79
표준편차	4.03	4.62	7.02	13.05	7.67	8.16	14.72	3.58

표 1은 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 조영 조성물의 미세기포 직경 측정값과 이들의 평균, 표준편차를 나타낸다.

표 1에 나타난 바와 같이 샘플 #1과 샘플 #8이 평균 입자 크기와 표준편차는 작음을 확인하였다.

실시예 3. 안정성 시험( Foam decay )

실시예 1의 샘플 #1(조영제 용액= 2.7 mL, 알부민 용액= 2.7mL, 공기= 2.7mL 총합= 8.1mL), 실시예 2의 샘플 #8(알부민 용액=4 mL, 공기=4 mL, 총합= 8 mL), 실시예 1의 방법으로 제조된 샘플 #9(조영제 용액= 2.7 mL, 알부민 용액= 2.7 mL, 이산화탄소= 2.7 mL 총합= 7.4 mL, 이산화탄소가 다른 물질과 혼합하면 액체 안에 녹아들어 총합이 줄어듬), 샘플 #10(혼합 용액= 4 mL, 공기= 4 mL, 총합= 8 mL), 및 실시예 2의 방법으로 제조된 샘플 #11(혼합용액= 4 mL, 이산화탄소 = 4 mL, 총합= 7.6 mL, 이산화탄소가 다른 물질과 혼합하면 액체 안에 녹아들어 총합이 줄어듬) 의 부피량이 시간에 따라 감소되는 정도를 측정하고자, 조성물 제조 후 경과시간을 0, 1, 2, 3, 5, 10, 20분으로 하여 각 시점에서 조성물의 부피량을 측정하였고, 그 결과를 도 3, 도 4 및 표 2에 나타내었다.

샘플 #1과 샘플 #8에 사용된 액체와 공기의 양이 서로 다르기 때문에 감소되는 조성물의 부피량은 액체의 부피량에 따라 하기 수학식 1과 같이 계산하여 decay(%)로 나타내었다.

[수학식 1]

Decay(%) = (total volume - foam volume)/liquid volume * 100

도 3은 실시예 1에 따른 샘플 #1의 0, 1, 2, 3, 5, 10, 20분 후의 조성물의 부피량을 나타낸 것이며, 도 4은 실시예 2에 따른 샘플 #8의 0, 1, 2, 3, 5, 10, 20분 후의 조성물의 부피량을 나타낸 것이다. 표 2는 조성물의 시간에 따른 조성물의 부피량을 3회 반복하여 측정한 평균과 Decay(%)의 결과들이다.

	샘플 #1		샘플 #8		샘플 #9		샘플 #10		샘플 #11
	평균 (ml)	decay (%)	평균 (ml)	decay (%)	평균 (ml)	decay (%)	평균 (ml)	decay (%)	평균 (ml)	decay (%)
start	8.1	0	8	0	7.4	0	8	0	7.6	10
1분 후	7.53	10.5	7.50	12.5	6.57	15.4	7.95	1.3	7.45	13.8
2분 후	7.07	19.1	7.20	20.0	5.67	32.1	7.85	3.8	7.30	17.5
3분 후	6.53	29.0	6.93	26.7	4.90	46.3	7.75	6.3	7.20	20.0
5분 후	5.27	52.5	6.37	40.8	3.20	77.8	7.60	10.0	6.80	30.0
10분 후	4.13	73.5	5.57	60.8	2.70	87.0	7.00	25.0	5.60	60.0
20분 후	3.60	83.3	4.87	78.3	2.27	95.1	5.30	67.5	4.40	90.0

도 3, 도 4 및 표 2에 나타난 바와 같이, 10분이 경과한 후에는 샘플 #1이 샘플 #8보다 decay(%)가 더 높았다. 이는 조영제 용액을 사용하는 실시예 1과 같은 방법보다는 혼합 용액과 기체를 혼합하는 실시예 2의 방법으로 제조된 조성물의 미세기포가 더 오래 지속되어 안정성이 뛰어나다는 것을 의미한다. 실제로 실험한 결과 역시 실시예 2의 방법으로 제조된 조성물의 미세기포가 더 오래 지속되어 안정성이 뛰어난 것을 확인하였다(샘플 #9와 #11의 경우 이산화탄소가 소포제 역할을 하여 foam decay가 더 잘 일어난다).

실시예 4. 온도 조건 시험

0, 4, 25, 35 ℃의 온도 조건 외에는 실시예 2와 동일하게 조성물을 제조하였고, 제조된 조성물의 미세기포 직경은 실시예 1과 동일한 방법으로 20회 측정하여 ㎛ 단위로 표시하고, 이의 평균 및 표준편차를 구하여 하기 표 3 및 도 5에 나타내었다.

표 3은 조성물 제조시 온도에 조건에 따른 조성물의 미세기포 직경과 이의 평균 및 표준편차 수치를 나타낸 것이고, 도 5는 표 3에 따른 미세기포 직경의 평균값을 그래프로 나타낸 것이다.

	0℃	4℃	25℃	35℃
1회	17.24	20.69	18.97	29.31
2회	15.52	17.24	13.79	17.24
3 회	15.52	13.79	13.79	24.14
4 회	10.34	12.07	17.24	12.07
5 회	12.07	17.24	20.69	17.24
6 회	8.62	12.07	13.79	22.41
7 회	10.34	13.79	15.52	24.14
8 회	8.62	8.62	8.62	24.14
9 회	17.24	17.24	22.41	20.69
10 회	10.34	10.34	13.79	17.24
11 회	13.79	10.34	8.62	22.41
12 회	17.24	12.07	12.07	13.79
13 회	10.34	20.69	13.79	12.07
14 회	10.34	12.07	10.34	18.97
15 회	8.62	20.69	17.24	17.24
16 회	13.79	17.24	12.07	27.59
17 회	13.79	13.79	18.97	12.07
18 회	8.62	12.07	24.14	34.48
19 회	8.62	17.24	17.24	20.69
20 회	10.34	13.79	15.52	13.79
평균	12.069	14.655	15.431	20.086
표준편차	3.16	3.65	4.24	6.13

표 3 및 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 따른 조성물 제조시 온도가 낮을수록 조성물의 미세기포 직경이 작아지는 것을 확인하였다.

실시예 5. pH 조건

조영제 분말이 용해된 알부민 용액 및 공기를 혼합 시에 NaHCO₃ 분말을 추가로 첨가하여 최종 농도 1 w/v%(샘플 #A), 0.2 w/v%(샘플 #B), 0.1 w/v%(샘플 #C), 0.05 w/v%(샘플 #D), 0.01 w/v%(샘플 #E)의 조성물을 제조한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 조성물을 제조하였다.

도 6에 나타난 바와 같이 pH paper를 이용해 상기 제조된 조성물의 pH를 측정하였으며, 그 결과 샘플 #A는 pH 9, 샘플 #B는 pH 8, 샘플 #C는 pH 7, 샘플 #D는 pH 6.5, 샘플 #E는 pH 6을 나타내었다.

실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 상기 조성물의 미세기포 직경을 측정하였고, 측정치의 평균 및 표준편차를 계산하여 하기 표 4와 도 7에 나타내었다. 표 4는 조성물의 pH에 따른 조성물의 미세기포 직경과 이의 평균 및 표준편차 수치를 나타낸 것이고, 도 7은 미세기포 직경의 평균값을 그래프로 나타낸 것이다.

	pH 9 (샘플 #A)	pH 8 (샘플 #B)	pH 7 (샘플 #C)	pH 6.5 (샘플 #D)	pH 6 (샘플 #E)
1 회	32.76	24.14	15.52	34.48	22.41
2 회	20.69	13.79	8.62	17.24	18.97
3 회	15.52	17.24	6.90	15.52	22.41
4 회	13.79	12.07	5.17	12.07	15.52
5 회	8.62	8.62	3.45	17.24	20.69
6 회	12.07	13.79	5.17	17.24	27.59
7 회	29.31	18.97	6.90	15.52	20.69
8 회	18.97	15.52	13.79	10.34	15.52
9 회	15.52	17.24	8.62	24.14	13.79
10 회	32.76	8.62	5.17	15.52	17.24
11 회	15.52	10.34	6.90	10.34	18.97
12 회	22.41	10.34	3.45	15.52	15.52
13 회	15.52	15.52	5.17	25.86	18.97
14 회	20.69	13.79	3.45	22.41	20.69
15 회	24.14	12.07	10.34	8.62	10.34
16 회	20.69	18.97	5.17	15.52	13.79
17 회	10.34	17.24	10.34	27.59	25.86
18 회	12.07	10.34	8.62	17.24	15.52
19 회	20.69	22.41	6.90	18.97	18.97
20 회	18.97	12.07	5.17	15.52	17.24
평균	19.052	14.655	7.241	17.845	18.534
표준편차	6.84	4.35	3.29	6.34	4.18

표 4 및 도 7에 나타난 바와 같이, pH가 7일 때 미세기포 직경이 작음을 확인하였다. 조성물의 폼안정성을 고려하면 미세기포의 직경이 작을수록 안정성이 높으므로, 조성물 제조시 중성 조건이 더욱 바람직함을 확인하였다.

실시예 6. 점도 실험

실시예 2에서 제조된 조성물의 점도를 기존의 조영제인 울트라비스트 300의 점도와 비교하고자 성분분석/특수물성/맞춤분석 전문 연구소인 한국고분자 시험연구소㈜에 실험을 의뢰하였다. 구체적으로 점도 측정은, 도 8에 나타낸 분석 기기인 Brookfield 사 HBDV-II + Pro(Enhanced UL Adapter)를 이용해 23 ℃에서 측정하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

표 5는 23℃에서의 실시예 2에서 제조된 조성물의 점도분석 결과를 나타낸 것으로, SD는 Standard deviation를, CV는 Coefficient of variation = (SD/average)*100을, cP는 centipoise를 의미한다.

시행횟수(Run)	점도(cP)	평균점도(cP)	SD	CV
1	201.7	201.0	0.624	0.311
2	200.8
3	200.5

표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 2에서 제조된 조성물의 평균 점도는 201.0cP로서, 기존의 조영제인 울트라비스트 300의 점도는 혈액(4.0cP)의 점도와 유사한 4.6cP인 것을 고려하면 실시예 2에서 제조된 조성물의 점도가 일반 조영제에 비해 탁월하게 높은 것을 확인하였다.

실시예 7. 하운스필드 단위 측정

하운스필드 단위(hounsfield unit)는 특정 물질에 X선이 통과하게 되면 그 특정 물질의 물리적 특징에 의해 X-ray의 양이 감쇠하는 현상이 나타나게 되는데, 이러한 특정 물질의 X-ray에 대한 감쇠현상을 수치적으로 표현한 것이 하운스필드 단위이다. 하운스필드 단위는 그 값이 높을 수록 X-ray에 대한 감쇠현상, 즉, X-ray를 차단하는 정도가 큰 것을 의미한다.

하우스필드 단위 측정을 위해서, 실시예 1에서 제조된 샘플 #1, 샘플 #2 및 샘플 #5와, 추가적으로 알부민 용액 및 공기를 부피비로 3:1:2로 혼합한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 조성물로서 샘플 #12를 준비하였고, 상기 샘플들에 대해서, 혈관 주입용 조영제 용액의 하운스필드 단위를 Siemens사의 Inveon CT 기기를 이용해 측정하였다.

본 발명에 따른 조성물인 샘플 #1, 샘플 #2, 샘플 #5 및 샘플#12는 알부민을 혼합하여 비교군의 울트라비스트 300인 일반 조영제보다 유효성분인 조영제 농도가 낮기 때문에, 증류수를 이용하여 일반 조영제를 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 및 50%의 용액으로 희석하였고, 대조군으로 증류수를 사용하여 하운스필드 단위를 측정하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.

표 6은 샘플 #1, 샘플 #2, 샘플 #5, 샘플 #12, 각종 울트라비스트 300의 희석액 및 증류수에 대한 하운스필드 단위를 나타낸 것이다.

조영제	하운스필드 단위
샘플 #1	2534.7
샘플 #2	3161.6
샘플 #5	3621.4
샘플 #12	3953.2
울트라비스트 300(20%)	1958.8
울트라비스트 300(25%)	2352.5
울트라비스트 300(30%)	2534.6
울트라비스트 300(35%)	2738.3
울트라비스트 300(40%)	2956.2
울트라비스트 300(50%)	3341.5
증류수	0

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 전체 부피 중 조영제가 50%를 차지하는 샘플 #5와 샘플 #12를 보면 공기에 의한 하운스필드 단위 감소가 적게 나타나는 것으로 보아, 본 발명에 따른 조성물은 적은 양의 조영제로도 기존의 조영효과와 비슷한 하운스필드 단위를 보일 수 있다는 것을 확인하였다.

실시예 8. 시각적 조영 효과 비교 분석

ImageJ는 NIH(National Institutes of Health, 국립 위생 연구소)에서 자체 개발한 Java-based imaging processing 프로그램이다. 상기 ImageJ는 의학용 사진 분석 프로그램으로 8-bit 컬러 및 grayscale, 16-bit integer와 32-bit floating point 이미지를 디스플레이, 편집, 분석 및 저장할 수 있다

ImageJ로 분석하기 전에 실시예 1에서 조성물 제조시에 사용된 조영제 용액, 실시예 2에서 조성물 제조시에 사용된 혼합용액, 샘플 #1, 샘플 #10, 샘플 #13(혼합용액과 공기를 부피비로 2:1로 혼합한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 제조된 조성물), 식염수(saline), 알부민 용액 및 공기를 준비하였다.

상기 준비된 대상들을 ImageJ를 통하여 X-ray 투시검사기에서의 감쇠효과(attenuation)를 분석하였고, 그 결과를 표 7, 도 9a 및 도 9b에 나타내었다.

표 7은 상기 대상들을 ImageJ로 분석한 결과를 나타낸 것으로 Mean은 픽셀값의 평균을, StdDev는 표준편차를, Min은 최소값을, Max는 최대값을 각각 의미하며, Mean의 수치가 작을수록 조영효과가 더 크다는 것을 의미한다. 도 9a 및 도 9b는 상기 대상들을 ImageJ를 통하여 X-ray 투시검사기에서의 감쇠효과를 사진으로 나타낸 것이다.

대상	Mean	StdDev	Min	Max
조영제 분말이 용해된 알부민 용액	0.009	0.340	0	21
조영제 용액	0.053	1.000	0	38
샘플 #10	0.494	2.567	0	36
샘플 #13	0.292	2.333	0	43
샘플 #1	5.351	11.732	0	69
염분(saline)	116.455	8.686	88	168
알부민 용액	132.132	11.010	96	175
공기	162.998	6.184	126	191

도 9a, 도 9b 및 표 7에 나타난 바와 같이, 샘플 #1, 샘플 #10, 샘플 #13을 ImageJ로 분석한 결과값은 약간의 차이를 나타내지만 투시 영상을 육안으로 확인 했을 때 구분이 어려울 정도로 조영제 용액과 유사한 효과를 보임을 확인하였다.

실시예 9. 동물실험

위장관 스텐트 삽입을 위한 동물실험에 있어서 폐색부위 조영 능력을 일반 조영제와 샘플 #10을 사용하여 비교하였다.

구체적으로 카테터를 이용해 개의 신장동맥과 대퇴동맥, 하대정맥에 일반조영제인 울트라비스트 300과 실시예 2에서 제조된 샘플 #10을 각각 주입하는 방법으로 동물실험을 하여 C-arm(Genoray사, 대한민국)에 의한 x-ray 촬영을 하였으며, 그 결과를 도 10a, 도 10b, 도 11a 및 도 11b에 나타내었다.

도 10a와 도 10b는 개의 장 부위의 사진으로, 도 10a는 울트라비스트 300의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이며, 도 10b는 샘플 #10의 x-ray 촬열 결과를 나타내는 사진이다.

도 11a와 도 11b는 개의 신장(위), 뒷다리(가운데), 하대정맥 혈관(아래) 부위의 사진으로, 도 11a는 울트라비스트 300의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이며, 도 11b는 샘플 #10의 x-ray 촬영 결과를 나타내는 사진이다.

도 10a 및 도 10b에 나타난 바와 같이, 비교군인 울트라비스트 300은 점착성이 없어 조영제가 중력방향으로 쉽게 흘러내리면서 폐색부위의 조영효과가 급격히 떨어져서 시술 중 조영제를 자주 주입하여 시술시간과 조영제 사용량이 늘어나는 반면, 상기 샘플 #10은 비교군과 차이가 없이 조영효과를 오랫동안 지속하여 한 번의 주입만으로 장기간 우수한 조영효과를 보이는 것을 확인하였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

고형분 함량비율 기준으로 1:1 내지 1:6의 중량비로 X-선 조영제로서 이오파미돌 및 기포촉진제로서 알부민을 함유하며,
X-선 조영제로서 이오파미돌 분말을 기포촉진제로서 알부민 용액에 용해시킨 pH 6 내지 8을 갖는 혼합 용액에 기체를 혼합하여 형성된 미세기포를 세제곱센티미터(cm3) 당 1×10⁵ 내지 1×10¹⁰ 개로 포함하고,
23℃에서 180 내지 220cp의 점도를 갖는 것인, 내부에 기체가 혼입된, 조영 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 기체는 이산화탄소, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인 조영 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미세기포 70% 이상은 1 내지 50 um 직경인 조영 조성물.
삭제
삭제
고형분 함량비율 기준으로 1:1 내지 1:6의 중량비로, X-선 조영제로서 이오파미돌 분말을 기포촉진제로서 알부민 용액에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합 용액의 pH를 6 내지 8로 조절하고 기체를 혼합하여 미세기포를 형성시키는 단계를 포함하며,
미세기포를 세제곱센티미터(cm3) 당 1×10⁵ 내지 1×10¹⁰ 개로 포함하고, 23℃에서 180 내지 220cp의 점도를 갖는 것인, 내부에 기체가 혼입된, 조영 조성물의 제조 방법.
삭제
삭제
제8항에 있어서,
상기 기체는 상기 혼합 용액의 부피기준으로 1:10 내지 10:1 부피비로 혼합되는 조영 조성물의 제조 방법.
삭제
제8항에 있어서, 상기 미세기포 70% 이상은 1 내지 50 um 직경인, 조영 조성물의 제조 방법.
제8항에 있어서,
상기 방법은 0 내지 35 ℃ 온도범위에서 이루어지는 조영 조성물의 제조 방법.
삭제