CN116370039A - 一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，包括：纳米粒子发生器，用于制备纳米粒子微刀；纳米粒子微刀，由直链烷基胍与疏水性抗癌药物经超分子共组装构成；输液装置，用于将纳米粒子微刀输送至给药针；反馈装置，用于监测输液流速，判断纳米粒子微刀是否能够克服肿瘤组织内部的间质压；给药针，用于将纳米粒子微刀输送至指定部位；控制模块，通过借助肿瘤消融公式，用于计算纳米粒子微刀的实际注射剂量。本发明属于不依赖热损伤的新型介入消融系统，能够实现范围可控的、安全有效的、精准的肿瘤消融。本发明作为一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，可广泛应用于医疗设备领域。
Description
技术领域
本发明涉及医疗设备领域和纳米医药领域，尤其涉及一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统。
背景技术
恶性肿瘤具有高发病率和高复发率的特点，已成为威胁人类健康的重大疾病之一。现有肿瘤消融装置大多是基于热消融治疗方式来制作的，包括射频消融、激光消融以及微波消融等治疗方式，目前热消融技术主要用在肝癌、乳腺癌与肺癌等较小实体瘤(直径小于5cm，且肿瘤病灶不超过3个)的治疗，并且如果相关肿瘤毗邻重要器官、血管、神经，也不适用于消融治疗；另一方面，对于较大的肿瘤来说，热消融技术可能会导致不完全的肿瘤消融、肿瘤复发或肿瘤转移等治疗结果，因此目前消融治疗一般只适用于晚期癌症患者的姑息治疗或不适合手术的患者，阻碍了局部经皮消融治疗成为肿瘤治疗的主流治疗方式。
由于在治疗过程中所产生的热量传导难以精准预测，热消融技术相关的、消融范围的精度控制仍然不理想，可能会导致毗邻肿瘤消融区附近的重要脏器、血管、神经受到严重的热损伤，从而导致各种肿瘤消融相关的严重并发症，限制了肿瘤热消融的实际应用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种纳米粒子介导的纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，不依赖热损伤的新型介入消融系统，能够实现范围可控的、安全有效的、精准的肿瘤消融以及消除癌痛。本发明通过在纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统中的纳米粒子发生器，自动化制备产生纳米粒子微刀，利用该系统将纳米粒子微刀以介入给药的方式直接匀速输送至肿瘤部位，通过反馈装置监测纳米粒子微刀是否能够克服肿瘤组织内部的间质压，以实现将其正常地输送到肿瘤内部组织，在肿瘤消融公式的指导下，最终实现精准地消除局部肿瘤，并且同时彻底消除肿瘤所引起的癌痛。
本发明所采用的第一技术方案是：一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，包括：
纳米粒子发生器，用于制备纳米粒子微刀；
纳米粒子微刀，是由直链烷基胍与疏水性抗癌药物经超分子共组装构成的5-280纳米直径的纳米药物颗粒；
输液装置，用于将纳米粒子微刀输送至给药针；
反馈装置，用于监测输液流速、输液实际体积，判断纳米粒子微刀是否能够克服肿瘤组织内部的间质压，进而被运送至肿瘤内部；
给药针，用于将纳米粒子微刀输送至指定部位；
控制模块，用于计算所需的、用于精准消融肿瘤的、纳米粒子微刀的注射剂量，并且控制各个系统之间的正常运行。
进一步，所述输液装置包括：
输液泵，用于提供动力将纳米粒子微刀经输送导管输送至给药针；
输送导管，用于将纳米粒子发生器制作的纳米粒子微刀输送至给药针；
进一步，还包括：
显示装置，用于展示输液流速、输液阻力和纳米粒子微刀的注射剂量。
进一步，所述直链烷基胍与所述疏水性抗癌药物的质量比为(0.1～15):(0.5～10)。
进一步，所述直链烷基胍中的碳原子数目为4～25。
进一步，所述直链烷基胍包括十二烷基胍、十四烷基胍、直链十八烷基胍和二十烷基胍。
进一步，所述疏水性抗癌药物包括卡洛芬、普拉洛芬、达那非尼、索拉非尼、瑞格非尼、呋喹替尼、仑伐替尼、厄洛替尼、紫杉醇、阿霉素、多烯紫杉醇、甲氨蝶呤、长春新碱、喜树碱、10-羟基喜树碱、柠檬烯、氢化可的松、他克莫司、塞来昔布、罗非昔布、依托度酸、氟比洛芬酯、萘丁美酮、卡博替尼、吉非替尼、榄香烯、曲安奈德、尼莫地平和他达那非。
进一步，所述纳米粒子发生器产生纳米粒子微刀的制备方法与原理包括以下步骤：
将直链烷基胍和疏水性抗癌药物共溶解于有机溶剂中，得到药物混合溶液；
将药物混合溶液缓慢滴入水溶液中，同时进行搅拌，反应完成后，静置，透析去除游离药物和有机溶剂，得到纳米粒子微刀。
进一步，所述控制模块用于计算所需的、用于消融肿瘤的、纳米粒子微刀的注射剂量的计算公式如下：
V＝k×(N×10-q)+μ
上式中，V表示肿瘤消融体积，κ表示消融系数，N表示纳米粒子微刀的物质的量，q表示取值范围在2-15之间的正整数，μ表示线性回归分析后的常数。
本发明系统的有益效果是：本发明能够实现精准地消融局部肿瘤，从而极大地降低化疗药物对其他正常脏器的损伤，并且同时可以有效地消除、缓解癌痛，该系统能够实现范围可控的、不依赖冷热刺激损伤的、安全有效的肿瘤精准消融，由于避免热传导的不可控性以及传统热消融技术损伤病灶周围重要关键脏器、神经的可能性，具有极好的安全性。目前市场上还没有类似的装置和纳米药物。
附图说明
图1是本发明一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统的结构框图；
图2是由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的透射电镜图；
图3是由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的稳定性检测图；
图4是纳米粒子微刀的表面电势及表面电荷示意图；
图5是由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的药物累积释放实验示意图；
图6是由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的细胞毒性实验示意图；
图7是经过不同剂量的纳米粒子微刀给药后小鼠原位肿瘤的体积变化曲线示意图；
图8是纳米粒子不同给药剂量与肿瘤缩小体积(Y)之间的线性回归分析示意图；
图9肿瘤精准消融公式准确性的验证实验
图10是纤维丝刺激实验监测纳米粒子微刀缓解癌痛的疗效示意图；
图11是给药后小鼠的体重变化曲线示意图，表明材料的生物安全性；
图12是本发明具体实施例纳米粒子微刀制备方法的步骤流程图。
图13是本发明一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统的电路示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明。对于以下实施例中的步骤编号，其仅为了便于阐述说明而设置，对步骤之间的顺序不做任何限定，实施例中的各步骤的执行顺序均可根据本领域技术人员的理解来进行适应性调整。
如图1所示，本发明提供了一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，包括纳米粒子发生器、纳米粒子微刀、输液泵、输送导管、给药针、反馈装置、控制模块和显示装置，所述纳米粒子发生器、输液泵、输送导管、给药针、反馈装置和显示装置分别与控制模块连接，所述纳米粒子发生器、输液泵、输送导管、反馈装置和给药针依次连接，所述：
纳米粒子发生器，用于制备纳米粒子微刀；
纳米粒子微刀，由直链烷基胍与疏水性抗癌药物经超分子共组装构成；
具体地，粒子的表面带强电荷，其微刀粒子直径在5-280纳米范围内，并且此类纳米粒子通过在瘤内以受限扩散的方式，还具有破坏肿瘤细胞膜、迅速穿透并杀伤癌细胞等“粒子微刀”的特征。
其中直链烷基胍中的碳原子数目应在4到25个范围内，包括：十二烷基胍、十四烷基胍、直链十八烷基胍、二十烷基胍等其他碳链数目的烷基胍。其中疏水性抗癌药物包括：卡洛芬、普拉洛芬、达那非尼、索拉非尼、瑞格非尼、呋喹替尼、仑伐替尼、厄洛替尼、紫杉醇、阿霉素、多烯紫杉醇、甲氨蝶呤、长春新碱、喜树碱、10-羟基喜树碱、柠檬烯、氢化可的松、他克莫司、塞来昔布、罗非昔布、依托度酸、氟比洛芬酯、萘丁美酮、卡博替尼、吉非替尼、榄香烯、曲安奈德、尼莫地平、他达那非。所述烷基胍化合物和所述疏水性抗癌药物的质量比为(0.1～15):(0.5～10)。值得关注的是，此纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统中使用的纳米粒子微刀可以提前人工制备好后在该肿瘤消融系统中贮存，也可以通过在纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统中的纳米粒子发生器，自动化制备产生纳米粒子微刀。
输液泵，用于提供动力将纳米粒子微刀经输送导管输送至给药针；
具体地，通过控制模块对输液泵的控制，实现匀速缓慢的注射，极大地确保了瘤内注射的可重复性并保障了药物粒子在瘤内的均匀分布。
输送导管，用于将纳米粒子发生器制作的纳米粒子微刀输送至给药针；
给药针，用于将纳米粒子微刀输送至指定部位；
具体地，属于穿刺针的一种，可以在超声/CT或MR成像的指导下将纳米粒子微刀输送至指定部位。
反馈装置，用于监测输液流速、实际输液量，判断纳米粒子微刀是否能够克服肿瘤组织内部的间质压，进而被运送至肿瘤内部；
具体地，通过流速传感器和阻力传感器实现数据探测。
控制模块，用于计算纳米粒子微刀的注射剂量；
具体地，该控制模块可以通过经验公式计算出消融不同大小类型的肿瘤所需要的、纳米药物粒子的最佳注射剂量，以最终精准地控制纳米粒子微刀杀伤肿瘤的范围以及消融区域。
显示装置，用于展示输液流速、输液阻力和纳米粒子微刀的注射剂量。
最终，在医学成像仪器以及经验公式的指导下可以实现不依赖热消融技术的、范围可控的、安全有效的肿瘤精准消融。
进一步作为优选实施例，参照图12和图13，纳米粒子微刀制备方法及原理如下：
S1，将烷基胍化合物和疏水性抗癌药物共溶解于有机溶剂(包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、三氯乙烷、乙腈或DMSO)中，得到药物混合溶液；
S2，将药物混合溶液缓慢滴入水溶液中，同时以50～2000r/min的速度进行搅拌0.5h-6h，反应完成后，静置，透析以去除游离药物和有机溶剂，即可得到基于超分子共组装的纳米粒子微刀。
进一步作为优选实施例，所述纳米粒子微刀的注射剂量的计算公式如下：
V＝κ×(N×10-q)+μ
上式中，V表示肿瘤消融体积，κ表示消融系数，N表示纳米粒子微刀的物质的量，q表示取值范围在2-15之间的正整数，μ表示线性回归分析后的常数。
在传统的治疗模式中，由于游离的小分子抗癌药物在瘤内手工注射后，其半衰期极短(2小时内)，在较短的时间内就会从肿瘤注射点扩散到全身各个重要器官，因此削弱了小分子药物的局部有效药物浓度，增加了小分子药物的全身毒性，最终导致小分子药物局部给药治疗疗效的不理想，基于这一方面的原因，本发明所使用的纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统首先将疏水药物直接制备成了纳米尺度的、带强正电荷的药物粒子微刀，然后在机器协助下利用此带强正电荷的纳米药物粒子微刀，实现了瘤内注射后药物粒子的局部扩散，由于纳米粒子微刀能够在肿瘤间质内有限地、缓慢地进行局部扩散，从而使得带强正电荷的纳米粒子微刀破坏肿瘤细胞膜(正电荷粒子微刀可以较为容易地破坏带负电荷的肿瘤细胞膜)，快速穿透肿瘤细胞并且有效地消解癌细胞，而较大分子量的纳米粒子微刀比起小分子药物来说，更容易滞留在肿瘤注射部位，实现药物的长期作用和较好的局部肿瘤消融治疗疗效。
本发明主要通过此新型纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统对引发癌痛部位的肿瘤进行精准消融并缓慢释放抗癌药物，减弱或彻底解除肿瘤对周围神经组织的侵犯与压迫，从而从根本上达到治愈癌痛或有效缓解癌痛的目的。这与在传统临床医学中使用吗啡等止痛药物暂时阻碍神经传导的机制是截然不同的治疗理念。更重要的是，由于此新型消融系统利用了纳米粒子微刀在肿瘤病灶处的局限性被动扩散等特点，而神经组织因为有鞘膜等特殊生理结构的包裹保护，进而导致了神经组织较难摄取带强电荷的纳米粒子微刀，因此纳米粒子微刀显示出了对肿瘤细胞的良好杀伤效果，与此同时又避免了纳米粒子对正常神经组织的损伤，提升了患者的生活质量。所述纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统的用途是用于消融肿瘤并治疗癌痛，其包括躯体痛、内脏痛和神经病理痛三种类型。
相对于现有技术，能够避免现有传统肿瘤热消融技术其应用场景的有限性以及其热损伤所引起的各种并发症，本发明能够实现范围可控的、不依赖冷热刺激损伤的、安全有效的肿瘤精准消融，由于避免热传导的不可控性以及传统热消融技术损伤病灶周围重要关键脏器、神经的可能性，因此这种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统可用于各种癌症病灶的精准消融，应用场景和临床适应症的范围将极大地被拓展。目前市面上还没有治疗癌痛的类似的治疗仪器。
本发明提供的一种基于超分子共组装的纳米粒子“微刀”的制备方法。该纳米粒子“微刀”的制备方法过程简单，易操作，批次间质量质控稳定，生产成本低，无需引入其他传统的药物分散剂和乳化剂(如：PEG、KolliphorHS-15或Tween 80、卵磷脂等乳化剂)，也可以利用此制备方法原理，使用消融系统中的纳米粒子发生器，以实现纳米粒子“微刀”的自动化制备。
实施例2：由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的制备原理与流程。
提前将5.8mg盐酸阿霉素溶于0.25mL二甲基亚砜中，加入100μL氢氧化钠(0.1M)，使其变成疏水性阿霉素(DOX)。同时，将0.2mmol十二烷基胍盐酸盐(DGU)溶于0.25mL乙醇中。再使得DOX溶液和十二烷基胍溶液均匀混合，然后利用纳米粒子发生器将所制备的混合物滴加到0.9％氯化钠水溶液(5mL)中，同时在剧烈搅拌或超声条件下形成均匀的纳米药物粒子。最后利用透析袋(截留分子量＝3.5kDa)将药物透析提纯，以去除游离的药物和有机溶剂。通过透射电镜检测(图2)，我们可以看到纳米粒子的直径在100纳米左右，并且呈椭圆形，粒径分布较为均一。
实施例3：由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的稳定性实验体外释放实验以及其他表征实验。
将实施例2中制备的由十二烷基胍和阿霉素组成的纳米粒在0.9％ NaCl溶液中孵育20h，并在一定的时间点(0，2，4，6，8，10，12,18h)通过动态光散射法观测其粒径大小变化(每个样本需要稀释200倍)和电势，如图3所示，共负载十二烷基胍和阿霉素的纳米粒在18h内粒径无明显变化，显示出良好的水动力学稳定性。图4显示该纳米粒子具有较强的正电荷。然后，将纳米粒(在0.9％的NaCl溶液中包含1.5mg/mL DOX)封闭在透析袋(截留分子量＝3.5K)中，并使用PBS或纯水作为透析液，在预定的时间点收集透析袋外释放的DOX，最后用荧光光谱仪分析DOX的浓度，以监测纳米粒的长期DOX释放曲线。实验数据(图5)表明，由烷基胍和阿霉素组成的纳米粒在PBS中可以实现21天内较长时间的药物释放，而此纳米药物在纯水中仅有轻微的DOX释放。此外，我们还使用高灵敏度的流式纳米分析仪(NanoFCM)准确地定量了用生理盐水稀释后的共负载烷基胍和阿霉素的纳米粒的绝对数量。通过高灵敏度流式纳米分析仪的检测，2mgmL-1的纳米粒子微刀含有6.58×1012个纳米粒子，且如无特殊说明，后面的实验都将使用这一浓度的材料。
实施例4：由烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀的体外细胞毒性检测
将4T1细胞提前铺到96孔板中，细胞数为1万/孔，第二天更换新鲜培养基，再分别向其中加入实施例2中制备的纳米粒子或阿霉素DOX，使药物与4T1乳腺癌细胞共孵育48h后(最终含有0，1，2，3,4,6和8μg/mL的DOX)，再使用CCK-8试剂检测癌细胞的存活率。如图6所示，本实施例的纳米药物能够导致4T1细胞极低的存活率，且细胞杀伤效果优于阿霉素处理的对照组，表明此由烷基胍和阿霉素组成的纳米粒子微刀在体外有良好的肿瘤杀伤毒性。
实施例5：纳米粒子微刀系统的精准肿瘤消融和消融经验公式的获得。
在随后的实验中，我们改进了小鼠原位肿瘤模型用于小鼠癌痛模型：将4T1细胞(1×106)与50％(v/v)的Matrigel(20μL)基质胶混合均匀后，注射到小鼠大转子附近的坐骨神经附近的肌肉组织中(体重相近的Balb/c小鼠，7-8周)。根据超声成像结果，当小鼠原位肿瘤达到大约190mm3时，Balb/c小鼠随机分为6组(每组5只)，分别通过纳米粒子微刀系统将不同剂量的纳米药物(0，3.29×1010，6.58×1010，9.87×1010，1.645×1011或2.303×1011个纳米粒子)经由穿刺针，分别输送至肿瘤的中心部位，然后通过超声成像的方法在不同时间点检测原位肿瘤的大小(图7)。经过多种数据比较分析，我们最终发现纳米颗粒的给药剂量的10-6(X)和肿瘤缩小的体积(Y)有一定的线性相关性(图8)，且可以获得相应的回归方程式Y＝0.0004563*X+7.131，方差为0.9315，表明具有良好的线性相关性，因此我们可以最终获得针对乳腺癌4T1肿瘤的肿瘤消融公式：V＝κ×(N×10-6)+μ，κ＝0.0004563,μ＝7.131。
为了进一步验证该肿瘤消融公式能否用于精准地消融原位肿瘤，我们根据实施例5中使用的小鼠肿瘤建模方法，凭借小鼠超声成像的引导，当小鼠原位肿瘤达到大约300mm3时，将荷瘤小鼠随机分为5组(每组5只)，使用纳米粒子微刀系统将各种药物组分(包括等剂量的阿霉素、PBS、纳米粒子)经由穿刺针，分别输送至肿瘤的中心部位，再使用超声成像的方法以监测给药后0，2，4，6，10天后小鼠原位肿瘤的体积变化，纳米粒子的肿瘤注射剂量分别为1.0×，0.8×，1.2×的基准剂量，而纳米粒子的基准剂量是根据实施例5中得到的肿瘤肿瘤消融公式，V＝κ×(N×10-6)+μ,κ＝0.0004563,μ＝7.131，V代表肿瘤消融体积；κ代表消融系数；N代表纳米粒子微刀的物质的量，当肿瘤消融体积V＝300时，纳米粒子的1.0×基准剂量为＝6.418×1011，因此纳米粒子的0.8×基准剂量为＝5.134×1011，纳米粒子的1.2×基准剂量为＝7.702×1011。如图9所示，在阿霉素和0.8×基准剂量的给药组中，小鼠肿瘤生长先抑制后急速反弹，说明小鼠肿瘤不能被完全消融，从而导致小鼠肿瘤在给药后6天就会复发生长，而作为对比的是，1.0×和1.2×基准剂量的纳米粒子的原位给药能够导致小鼠肿瘤体积的逐渐缩小，即使在给药后第10天，通过超声成像的方法，也很难检测到残余的肿瘤，提示小鼠肿瘤被完全清除。也进一步说明了由该消融公式推导出的纳米粒子的基准剂量确实能够精准的清除原位肿瘤。
实施例6：纳米粒子微刀系统用于癌痛治疗及安全性评价。
与此同时，为了监测纳米粒子微刀消融肿瘤后能否缓解小鼠癌痛，在实施例5中癌痛模型小鼠给药48小时后，我们进一步地通过纤维丝刺激实验，以判断荷瘤小鼠的癌痛敏感性，治疗后的小鼠首先被放在有金属网底的笼子里超过50分钟，然后用一系列的vonFrey纤维丝去刺激小鼠后爪，这些von Frey纤维丝具有不同的刚性，因此能够产生一定的刺激力(0.008-2.0g)去刺激小鼠后爪，记录小鼠被刺激后缩足时相应的纤维丝刺激力。在von Frey实验中，通过经典的Dixon‘s UP和DOWN方法计算小鼠的50％缩足阈值。纤维丝刺激实验(图10)证实了：与PBS组癌痛模型小鼠相比较，纳米粒子的肿瘤局部给药确实可以增加小鼠的50％缩足阈值到健康小鼠的水平，进而证明了纳米粒子微刀系统不仅能够精准清除局部肿瘤，还能够有效地缓解肿瘤所引发的小鼠癌痛症状。我们也会每两天测定一次治疗后的小鼠体重变化，图11表明纳米粒子的肿瘤局部给药不会引起小鼠体重的降低，且与正常对照组小鼠具有相似的体重增长趋势，因此提示该纳米材料具有良好的生物安全性。
以上是对本发明的较佳实施进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做作出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，用于精准消融局部肿瘤以及消除癌痛，包括：
纳米粒子发生器，用于制备纳米粒子微刀；
纳米粒子微刀，是由直链烷基胍与疏水性抗癌药物经超分子共组装构成的5-280纳米直径的纳米药物颗粒；
输液装置，用于将纳米粒子微刀输送至指定部位；
反馈装置，用于监测输液流速、实际输液量，判断纳米粒子微刀是否能够克服肿瘤组织内部的间质压，进而被运送至肿瘤内部；
给药针，用于将纳米粒子微刀输送至指定部位；
控制模块，用于计算精准消融肿瘤的纳米粒子微刀的注射剂量，并控制各个系统之间的正常运行。
2.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述输液装置包括：
输液泵，用于提供动力将纳米粒子微刀经输送导管输送至给药针；
输送导管，用于将纳米粒子发生器制作的纳米粒子微刀输送至给药针。
3.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，还包括：
显示装置，用于展示输液流速、实际输液量、纳米粒子微刀发生器工作状态和纳米粒子微刀的注射剂量。
4.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述纳米粒子微刀的直链烷基胍与所述疏水性抗癌药物的质量比为(0.1～15):(0.5～10)。
5.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述直链烷基胍中的碳原子数目为4～25，所述直链烷基胍包括十二烷基胍、十四烷基胍、直链十八烷基胍和二十烷基胍。
6.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述疏水性抗癌药物包括卡洛芬、普拉洛芬、达那非尼、索拉非尼、瑞格非尼、呋喹替尼、仑伐替尼、厄洛替尼、紫杉醇、阿霉素、多烯紫杉醇、甲氨蝶呤、长春新碱、喜树碱、10-羟基喜树碱、柠檬烯、氢化可的松、他克莫司、塞来昔布、罗非昔布、依托度酸、氟比洛芬酯、萘丁美酮、卡博替尼、吉非替尼、榄香烯、曲安奈德、尼莫地平和他达那非。
7.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述纳米粒子发生器产生纳米粒子微刀的制备方法与原理包括以下步骤：
将直链烷基胍和疏水性抗癌药物共溶解于有机溶剂中，得到药物混合溶液；
将药物混合溶液缓慢滴入水溶液中，同时进行搅拌，反应完成后，静置，透析去除游离药物和有机溶剂，得到纳米粒子微刀。
8.根据权利要求1所述一种纳米粒子微刀介导的肿瘤精准消融系统，其特征在于，所述控制模块计算精准消融肿瘤的纳米粒子微刀的注射剂量的计算公式如下：
上式中，V表示肿瘤消融体积，k表示消融系数，N表示纳米粒子微刀的物质的量，q表示取值范围在2-15之间的正整数，μ表示线性回归分析后的常数。
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