CN112190537A - 一种扩大肿瘤消融范围的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药工程技术领域，尤其涉及一种扩大肿瘤消融范围的方法。使用不可逆电穿孔（IRE）技术治疗肿瘤组织仍然存在一定的缺陷，当肿瘤组织靶区穿刺入针状电极后，在电压脉冲作用下，电击针中心区域的细胞膜表面可形成不可逆纳米孔，诱发细胞凋亡。但是，处于肿瘤组织边缘区域的部分肿瘤细胞只能形成可逆纳米孔，不能发生细胞凋亡。针对上述问题，本发明提供一种扩大肿瘤消融范围的方法，将IER技术与导电纳米粒子药物靶向技术相结合，降低了组织靶区内的电场阈值，在电脉冲和抗肿瘤药物的双重作用下，有效保证了靶区中心及其边缘区域的肿瘤组织细胞全部凋亡，大大提高了抗肿瘤效果。

Description

一种扩大肿瘤消融范围的方法
技术领域
本发明涉及生物医药工程技术领域，尤其涉及一种扩大肿瘤消融范围的方法。
背景技术
目前，对肿瘤细胞的治疗较为有效的方法，主要为手术切除、放射治疗和化疗。以上方法对肿瘤细胞的治疗均有显著的效果，但均有不足之处，例如外科手术在切除组织和器官上的实体瘤特别有效，但这些实体瘤必须可以物理接触到，且能够承受物理损伤或再生，对于不易接触或不能再生的器官（如脑瘤），手术治疗就很困难。另外，采用外科手术进行开腔或开颅后，会产生过大的创面，术后较难愈合和恢复。放射治疗会导致肿瘤细胞周围组织的col-side损伤，产生较大的副作用；化疗是一种全身性的治疗方式，常用静脉注射、口服或其他形式将化疗药物进入体内，化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织，此方法在消灭肿瘤组织的同时，也使得正常组织细胞发生凋亡，副作用较大，严重影向人体健康。
IRE是一种非热-不可逆电击穿治疗肿瘤的技术，其采用精确可控的方式消融肿瘤靶细胞，其方法是采用一个或多个针状电极植入靶细胞组织中，通过对不同的针状电极以脉冲的方式施加不同的电压，使得针状电极以针状电极尖端为中心在细胞膜表面两侧形成电场强度，这时细胞膜类似于“电容器”电荷在其两侧不断累积，当电场强度达到一定临界值后，肿瘤组织的细胞膜会被电压击穿，形成不可逆纳米孔，最终导致肿瘤细胞凋亡。
研究发现，单纯使用IRE技术治疗肿瘤组织仍然存在一定的缺陷，对于大小确定的肿瘤组织靶区植入一定的针状电极后，在短而强的脉冲电压作用下（电场范围为50-3000V/cm），靶区内靠近针状电极的大部分肿瘤组织细胞均发生凋亡，但是还有一部分肿瘤组织细胞并未发生凋亡，这时由于当肿瘤组织靶区植入针状电极后，在高压脉冲作用下，会在以针状电极尖端为中心区域的细胞膜表面两侧形成较强的电场强度，由于电场的衰减，电场无法达到处于靶区边缘区域肿瘤组织细胞产生不可逆纳米孔的阈值，不能使其发生凋亡。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题是：单纯使用IRE技术治疗肿瘤组织仍然存在一定的缺陷，当肿瘤组织靶区植入一定的针状电极后，在不同脉冲电压作用下，处于肿瘤组织边缘区域的部分肿瘤细胞形成的是可逆纳米孔，这部分细胞不能发生细胞凋亡。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种扩大肿瘤消融范围的方法，按照以下步骤进行：
（1）制备靶向导电纳米粒子
Ⅰ、将0.05g-1g叶酸溶解在100mL去离子水中，加入2mL质量浓度为50%的导电高分子单体乙醇溶液，强烈搅拌30min；
Ⅱ、将8.5g过硫酸铵加入到20mL去离子水中，得到均匀混合溶液；
Ⅲ、室温下，将步骤（Ⅱ）得到的均匀混合溶液通过均匀滴加的方式加入到步骤（1）的体系中，1h滴加完毕，滴加完毕继续搅拌2h，静置过夜后，得到黑色沉淀；
Ⅳ、将步骤（Ⅲ）得到的黑色沉淀，过滤、滤饼用去离子水和丙酮各洗三次，60℃真空干燥后，即得到靶向导电纳米粒子；
（2）制备导电纳米粒子/药物靶向复合材料
Ⅴ、将抗肿瘤药物溶解于溶剂中得到浓度为100μg/mL的抗肿瘤药物溶液；
Ⅵ、将步骤（Ⅳ）得到的靶向导电纳米粒子加入到步骤（Ⅴ）获得的抗肿瘤药物溶液中，使得靶向导电纳米粒子在抗肿瘤药物溶液中的浓度为500μg /mL，搅拌24h，5000rpm下离心分离、室温真空干燥后得到导电纳米粒子/药物靶向复合材料；
（3）将导电纳米粒子/药物靶向复合材料加入到肿瘤组织靶区内，然后在肿瘤组织靶区内植入若干个IRE针状电极，施加电压，使得每个IER针状电极以电极尖端为中心形成的阶梯电势差（电场强度）为50-3000 V/cm，控制脉冲长度为10ns-100μs，脉冲结束后，使得靶区肿瘤组织细胞膜表面形成不可逆纳米孔，之后将IRE针状电极取出。
具体地，所述导电高分子单体为吡咯或苯胺。
具体地，所述靶向导电纳米粒子的粒径为50-500nm。
具体地，所述抗肿瘤药物为阿霉素、顺铂、替莫唑胺、博来霉素或卡铂。
具体地，所述IRE针状电极为美国专利US 2013/0281968 A1中第[0090]段记载的装置。
本发明的有益效果是：
本发明将IER技术与纳米粒子药物靶向技术相结合，扩大了脉冲电压在肿瘤组织靶区内的消融面积；当处于肿瘤组织边缘区域的部分肿瘤细胞形成可逆纳米孔时，本发明将抗肿瘤药物与纳米粒子相结合，可使得抗肿瘤药物跟随导电纳米粒子迁移至肿瘤组织各处，抗肿瘤药物在电场下释放并透过肿瘤组织细胞表面形成的可逆纳米孔进入到肿瘤组织细胞内部，在电脉冲和抗肿瘤药物的双重作用下，实现靶区中心及其边缘区域的肿瘤组织细胞全部凋亡，大大提高了抗肿瘤效果。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
本发明所采用的靶向导电纳米粒子，按照以下步骤制备：
Ⅰ、将0.05g-1g叶酸溶解在100mL去离子水中，加入2mL质量浓度浓度为50%的导电高分子单体乙醇溶液，强烈搅拌30min；
Ⅱ、将8.5g过硫酸铵加入到20mL去离子水中，得到均匀混合溶液；
Ⅲ、室温下将步骤（Ⅱ）得到的均匀混合溶液通过均匀滴加的方式加入到步骤（1）的体系中，1h滴加完毕，滴加完毕继续搅拌2h，静置过夜后，得到黑色沉淀；
Ⅳ、将步骤（Ⅲ）得到的黑色沉淀，过滤、滤饼用去离子水和丙酮各洗三次，60℃真空干燥后，即得到粒径为50-500nm的靶向导电纳米粒子；
本发明所采用的导电纳米粒子/药物靶向复合材料按照以下步骤制备：
Ⅴ、将抗肿瘤药物溶解于溶剂中得到浓度为100μg/mL的抗肿瘤药物溶液；
Ⅵ、将靶向导电纳米粒子加入到步骤（Ⅴ）获得的抗肿瘤药物溶液中，使得靶向导电纳米粒子在抗肿瘤药物溶液中的浓度为500μg /mL，搅拌24h，多少转速下离心分离、干燥后得到导电纳米粒子/药物靶向复合材料；
本发明所采用的导电高分子单体为吡咯或苯胺。
本发明所采用的抗肿瘤药物为阿霉素、顺铂、替莫唑胺、博来霉素或卡铂。
本发明所使用的IRE针状电极为美国专利US 2013/0281968 A1中第[0090]段记载的装置。
本发明所采用的人体乳腺癌细胞EFM-192A、MCF-7、MD-MB-231均来自ATCC 中国细胞库中心。
本发明所使用的细胞培养皿为玻璃材质。
实施例1
（1）将人体乳腺癌细胞EFM-192A培养在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素（PS）的细胞培养液（Dulbecco modified Egle medium, DMEM）中，培养箱环境为CO2浓度为5%和温度37℃。使用前，细胞通过0.25%GIBCO®trypsin-EDTA溶液进行收割，并通过细胞计数器（Countstar®BioTech,Shanghai Ruiyu Biotech Co.,Ltd.，Shanghai,China）确保细胞悬浮液内细胞浓度为2×106cells/ml（总体存活率＞97%）；
（2）取人体乳腺癌细胞EFM-192A加入到DMEM中并置于细胞培养皿中，细胞量为2×107，加入导电纳米粒子/药物靶向复合材料，使得导电纳米粒子/药物靶向复合材料在DMEM中的浓度为0.5mg/mL；
（3）在细胞培养皿植入2个IRE针状电极，IRE针状电极的针状电极部分垂直于细胞培养皿并与细胞培养皿的底部接触，IRE针状电极在水平方向的间距为0.5cm，针状电极与细胞培养皿的底部相接触，2个IRE针状电极在水平方向的施加电压，使得两IER针状电极之间形成的电场强度为500V/cm，控制脉冲长度为100μs，脉冲结束后，使得靶区肿瘤组织细胞膜表面形成不可逆纳米孔，之后将IRE针状电极取出。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞死亡率为100%。
实施例2
（1）将人体乳腺癌细胞MCF-7培养在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素（PS）的细胞培养液（Dulbecco modified Egle medium, DMEM）中，培养箱环境为CO2浓度为5%和温度37℃。使用前，细胞通过0.25%GIBCO®trypsin-EDTA溶液进行收割，并通过细胞计数器（Countstar®BioTech,Shanghai Ruiyu Biotech Co.,Ltd.，Shanghai,China）确保细胞悬浮液内细胞浓度为2×106cells/ml（总体存活率＞97%）。
（2）取人体乳腺癌细胞MCF-7加入到DMEM并置于细胞培养皿中，细胞量为3×107，加入导电纳米粒子/药物靶向复合材料，使得导电纳米粒子/药物靶向复合材料在DMEM中的浓度为0.8mg/mL；
（3）在细胞培养皿中的肿瘤组织靶区内植入6个IRE针状电极，IRE针状电极的针状电极部分垂直于细胞培养皿并与细胞培养皿的底部接触，任意两个IRE针状电极在水平方向的间距为3cm，施加电压，使得两IER针状电极之间形成的电场强度为700V/cm，控制脉冲长度为10ns，脉冲结束后，使得靶区肿瘤组织细胞膜表面形成不可逆纳米孔，之后将IRE针状电极取出。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞的死亡率为100%
实施例3
（1）将人体乳腺癌细胞MD-MB-231培养在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素（PS）的细胞培养液（Dulbecco modified Egle medium, DMEM）中，培养箱环境为CO2浓度为5%和温度37℃。使用前，细胞通过0.25%GIBCO®trypsin-EDTA溶液进行收割，并通过细胞计数器（Countstar®BioTech,Shanghai Ruiyu Biotech Co.,Ltd.，Shanghai,China）确保细胞悬浮液内细胞浓度为2×106cells/ml（总体存活率＞97%）。
（2）取人体乳腺癌细胞MD-MB-231加入到DMEM中并置于细胞培养皿中，细胞量为5×105，加入导电纳米粒子/药物靶向复合材料，使得导电纳米粒子/药物靶向复合材料在DMEM中的浓度为1mg/mL；
（3）在细胞培养皿中的肿瘤组织靶区内植入3个IRE针状电极，IRE针状电极的针状电极部分垂直于细胞培养皿并与细胞培养皿的底部接触，任意两个IRE针状电极在水平方向的间距为2cm，施加电压，使得两IER针状电极之间形成的电场强度为1000V/cm，控制脉冲长度为50μs，脉冲结束后，使得靶区肿瘤组织细胞膜表面形成不可逆纳米孔，之后将IRE针状电极取出。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞的死亡率为100%。
对比例1同实施例1，不同之处在于，步骤（2）中只加入靶向导电纳米粒子，使得靶向导电纳米粒子在DMEM中的浓度为0.5mg/mL。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞死亡率为94%。
对比例2同实施例1，不同之处在于，步骤（2）中只加入抗肿瘤药物，使得抗肿瘤药物在DMEM中的浓度为0.5mg/mL。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞死亡率为89%。
对比例3同实施例1，不同之处在于，步骤（2）中未加入导电纳米粒子/药物靶向复合材料。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞死亡率为84%。
对比例4同实施例1，不同之处在于，步骤（2）中将靶向导电纳米粒子和抗肿瘤药物按照质量比为5:1加入细胞培养皿中，使得靶向导电纳米粒子与抗肿瘤药物在DMEM中的总质量浓度为0.5mg/mL。结果显示，细胞培养皿中人体乳腺癌细胞死亡率为98%。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (4)

1.一种扩大肿瘤消融范围的方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
（1）制备靶向导电纳米粒子
Ⅰ、将0.05g-1g叶酸溶解在100mL去离子水中，加入2mL质量浓度浓度为50%的导电高分子单体乙醇溶液，强烈搅拌30min；
Ⅱ、将8.5g过硫酸铵加入到20mL去离子水中，得到均匀混合溶液；
Ⅲ、室温下，将步骤（Ⅱ）得到的均匀混合溶液通过均匀滴加的方式加入到步骤（1）的体系中，1h滴加完毕，滴加完毕继续搅拌2h，静置过夜后，得到黑色沉淀；
Ⅳ、将步骤（Ⅲ）得到的黑色沉淀，过滤、滤饼用去离子水和丙酮各洗三次，60℃真空干燥后，即得到靶向导电纳米粒子；
（2）制备导电纳米粒子/药物靶向复合材料
Ⅴ、将抗肿瘤药物溶解于溶剂中得到浓度为100μg/mL的抗肿瘤药物溶液；
Ⅵ、将步骤（Ⅳ）得到的靶向导电纳米粒子加入到步骤（Ⅴ）获得的抗肿瘤药物溶液中，使得靶向导电纳米粒子在抗肿瘤药物溶液中的浓度为500μg /mL，搅拌24h，5000rpm下离心分离、室温真空干燥后得到导电纳米粒子/药物靶向复合材料；
（3）将导电纳米粒子/药物靶向复合材料加入到肿瘤组织靶区内，然后在肿瘤组织靶区内植入若干个IRE针状电极，施加电压，使得每个IER针状电极以电极尖端为中心形成的阶梯电势差（电场强度）为50-3000 V/cm，控制脉冲长度为10ns-100μs，脉冲结束后，使得靶区肿瘤组织细胞膜表面形成不可逆纳米孔，之后将IRE针状电极取出。
2.根据权利要求1所述的一种扩大肿瘤消融范围的方法，其特征在于：所述导电高分子单体为吡咯或苯胺。
3.根据权利要求2所述的一种扩大肿瘤消融范围的方法，其特征在于：所述靶向导电纳米粒子的粒径为50-500nm。
4.根据权利要求1所述的一种扩大肿瘤消融范围的方法，其特征在于：所述抗肿瘤药物为阿霉素、顺铂、替莫唑胺、博来霉素或卡铂。
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井新利等: "反向微乳液法合成导电聚苯胺纳米粒子", 《高分子材料科学与工程》, no. 02, 28 March 2000 (2000-03-28) *

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