CN116322688A - 用于治疗疟疾的固定剂量的联合用药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗疟疾的含有青蒿氧烷和哌喹的组合物。所述青蒿氧烷和所述哌喹根据患者的体重的给药方案以有效剂量给药。

Description

用于治疗疟疾的固定剂量的联合用药
技术领域
本发明提供了一种根据患者的体重的给药方案，用于向患者给药青蒿氧烷(Arterolane)和哌喹(Piperaquine)以用于治疗疟疾。本发明还提供了一种用于治疗患者疟疾的方法，该方法包括根据患者的体重的给药方案，向患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg/天至约32mg/kg/天。此外，本发明提供了一种包括青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹(Mefloquine)的三种组合物，其中，青蒿氧烷和哌喹根据患者的体重的给药方案给药。
背景技术
疟疾是一种急性的，通常是由于红细胞内存在原生动物寄生虫导致的慢性传染病。疟疾是由疟原虫属的单细胞寄生虫引起，疟疾通过雌蚊叮咬而在人与人之间传播。通常包括间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和诺氏疟原虫(Plasmodiumknowlesi)的五种疟原虫原生动物寄生虫是造成疟疾的原因。其中，恶性疟原虫是最危险的，占疟疾所有临床病例的一半，并且90％的死亡来自该疾病。
世界卫生组织(WHO)建议使用基于青蒿素的联合疗法(ACT)治疗由恶性疟原虫寄生虫引起的无并发症疟疾。使用联合治疗法的基本原理是青蒿素衍生物由于其高效抗疟疾作用会迅速降低寄生虫的密度；同时具有较长半衰期的配合药物会清除剩余的寄生虫。为了治疗疟疾患者，ACT的两种成分都需要有效地发挥作用，因此任何一种药物的耐药性是至关重要的。推荐使用用于治疗恶性疟原虫寄生虫引起的无并发症疟疾的三种主要ACTs包括(i)蒿甲醚(Artemether)和苯芴醇(Lumefantrine)，(ii)青蒿(琥)酯(Artesunate)和阿莫地喹(Amodiaquine)，以及(iii)二氢青蒿素(双氢青蒿素)-哌喹(Dihydroartemisinin-Piperaquine)。
尽管事实上ACTs在大多数疟疾流行地区仍然有效，并且大多数患者治愈了，但是少数患者失败了，并且由此导致的治疗失败目前严重威胁到恶性疟原虫疟疾的治疗。在某些病例中，已经发现由于次最佳剂量或持续性差引起的药物耐药性或药物释放不足导致治疗失败。已经发现次最佳剂量会导致药物释放不足，其会导致受药体对青蒿素产生耐药性。固定剂量组合(FDCs)可促进持续性，且优选为散装的(单片)片剂。
一种快速短效的青蒿氧烷马来酸盐(150mg)和慢速长效的磷酸哌喹(750mg)
Figure BDA0004113277520000021
的FDC可消除残留的寄生虫。其可在印度和其它12个非洲国家作为口服片剂组合物商购获得。它还提供了一种简化的每天一次给药三天疗法，用于治疗12岁至65岁个体的急性无并发症恶性疟原虫疟疾感染。这种方便的短期治疗也可能促进并发症。
Figure BDA0004113277520000022
也可用作口服分散片(/>
Figure BDA0004113277520000023
DT)包含青蒿氧烷(37.5mg)和磷酸哌喹(187.5mg)的组合物获得，用于治疗6个月至12岁的儿童。在/>
Figure BDA0004113277520000024
DT的情况下，剂量基于儿童的年龄，例如，年龄范围从6个月以上到2岁的个体给药含有37.5mg青蒿氧烷和187.5mg磷酸哌喹的一片药片。年龄从2岁至高达6岁的人服用两片药片，而6岁至12岁的儿童服用三片药片，每天一次，为期三天。
到目前为止，可用的剂量或给药方案可能导致某些患者的给药不足或给药过度。这样的剂量或给药方案可能会影响药物的释放，并因此影响治疗疗效和出现耐药性。此外，避免被次优抗疟治疗杀死的耐药性寄生虫能够繁殖，并且传播，从而促进耐药性的选择和传播。为了减缓对这些有效的药物的耐药性的出现和传播，关键是要确保所有患者接受最佳剂量。
因此，长期以来，人们一直认为需要提供一种针对疟疾的替代疗法，在治疗耐药性疟疾和预防寄生虫耐药性的进一步发展方面发挥潜在作用。本申请的发明人发现，所有患者群体的相似接触都很重要；因此，需要提供一种替代的固定剂量的新的给药方案的组合物。
因此，本发明为一种新的给药方案，以应对由包括耐药性疟疾在内的恶性疟原虫疟疾感染引起的严重全球公共卫生问题的挑战，提供了巨大的希望。
本发明人通过查阅现有文献，确信现有的疗法和剂量方案不足以治疗耐药性疟疾和预防寄生虫耐药性的进一步发展，因此，迫切需要一种固定剂量的组合物，该组合物能够为所有的患者群体提供一种相似的和有效浓度的抗疟疾药物以对抗敏感性和耐药性疟疾的新的给药方案。
发明内容
在本发明中，本发明的发明人已经发现针对疟疾根据患者的体重的给药方案提供了一种更好的替代疗法，其在治疗耐药性疟疾和预防寄生虫耐药性的进一步发展方面发挥潜在作用。这种根据患者的体重的固定剂量组合的组合物提供的给药方案，由于其提供最佳剂量的同时避免患者的亚治疗剂量或过量剂量，相对于现有的治疗方法具有优势。
因此，本发明提供了一种根据患者的体重的给药方案，该给药方案具有固定剂量组合的组合物，该组合物为所有的患者群体提供有效浓度的抗疟疾药物以对抗敏感性和耐药性疟疾。
下面提供了本发明的具有固定剂量组合的组合物的根据患者的体重的给药方案的一些示例性实施方案：
[1]一种根据患者的体重的给药方案，该给药方案包括一种用于治疗疟疾的治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5m g/kg/天，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
[2]一种用于治疗患者疟疾的方法，该方法包括根据患者的体重向患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹的给药方案，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
[3]一种青蒿氧烷和哌喹在制备治疗疟疾的药物中的用途，其中，根据患者的体重的给药方案，向患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg至约6.5mg/kg，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg。
[4]一种试剂盒包含：(i)青蒿氧烷，(ii)哌喹，以及(iii)根据患者的体重的给药方案给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹的说明书，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
[5]根据如上所述[1]至[4]所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，根据患者体重，该有效剂量以固定剂量的药物组合物的方式给药。
[6]根据如上所述[1]至[5]中任意一项所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷，其中，青蒿氧烷的有效剂量范围为约30mg至约350mg，以及哌喹的剂量范围为约150mg至约2000mg。
[7]根据如上所述[1]至[6]中任意一项所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷，其中，根据患者的体重范围为5kg以上到11kg，青蒿氧烷的剂量范围为约30mg至约50mg，以及哌喹的剂量范围为约150mg至约250mg。
[8]根据如上所述[1]至[6]中任意一项所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷，其中，根据患者的体重范围为11kg以上到25kg，青蒿氧烷的剂量范围为约60mg至约100mg，以及哌喹的剂量范围为约300mg至约500mg。
[9]根据如上所述[1]至[6]中任意一项所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷，其中，根据患者的体重范围为25kg以上到60kg，青蒿氧烷的剂量范围为约120mg至约200mg，以及哌喹的剂量范围为约600mg至约1000mg。
[10]根据如上所述[1]至[6]中任意一项所述的治疗有效剂量的青蒿氧烷，其中，根据患者的体重范围从60kg到80kg以上，青蒿氧烷的剂量范围为约250mg至约350mg和哌喹的剂量范围为约1275mg至约2000mg。
[11]根据如上所述[1]至[10]中任意一项所述的的给药方案，其中，所述给药方案包括向患者给药约30mg至约50mg的青蒿氧烷，以及约150mg至约250mg的哌喹，每天一次，给药三天。
[12]根据如上所述[11]所述的患者，其中，所述患者的体重从5kg至高达11kg。
[13]根据如上所述[1]至[10]中任意一项所述的给药方案，其中，所述给药方案包括向患者给药约60mg至约100mg的青蒿氧烷，以及约300mg至约500mg的哌喹，每天一次，给药三天。
[14]根据如上所述[13]所述的患者，其中，所述患者的体重从11kg至高达25kg。
[15]根据如上所述[1]至[10]中任意一项所述的给药方案，其中，所述给药方案包括向患者给药约120mg至约200mg的青蒿氧烷，以及约600mg至约1000mg的哌喹，每天一次，给药三天。
[16]根据如上所述[15]所述的患者，其中，所述患者的体重从25kg至高达60kg。
[17]根据如上所述[1]至[10]中任意一项所述的给药方案，其中，所述给药方案包括向患者给药约250mg至约350mg的青蒿氧烷，以及约1275mg至约2000mg的哌喹，每天一次，给药三天。
[18]根据如上所述[17]所述的患者，其中，所述患者的体重从60kg至80kg以上。
[19]根据如上所述[7]，所述固定剂量的药物组合物含有约32mg的青蒿氧烷和约160mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为5kg至高达8kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[20]根据如上所述[7]，所述固定剂量的药物组合物含有约48mg的青蒿氧烷和约240mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为8kg至高达11kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[21]根据如上所述[8]，所述固定剂量的药物组合物含有约64mg的青蒿氧烷和约320mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为11kg至高达17kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[22]根据如上所述[8]，所述固定剂量的药物组合物含有约96mg的青蒿氧烷和约480mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为17kg至高达25kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[23]根据如上所述[9]，所述固定剂量的药物组合物含有约128mg的青蒿氧烷和约640mg哌喹，其中，当所述患者的体重范围为25kg至高达36kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[24]根据如上所述[9]，所述固定剂量的药物组合物含有约192mg的青蒿氧烷和约960mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为36kg至高达60kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[25]根据如上所述[10]，所述固定剂量的药物组合物含有约256mg的青蒿氧烷和约1280mg的哌喹，其中，当所述患者的体重范围为60kg至高达80kg时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[26]根据如上所述[10]，所述固定剂量的药物组合物含有约320mg的青蒿氧烷和约2000mg哌喹，其中，当所述患者体重从80kg及以上时，向患者给药所述组合物每天一次，给药三天。
[27]根据如上所述[1]至[26]中任意一项所述的包含治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹的固定剂量的药物组合物，其中，所述组合物为固体口服剂型、液体口服剂型或静脉注射型/非静脉注射型。
[28]根据如上所述[1]至[27]中任意一项所述的固定剂量组合的治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，所述组合与至少一种额外的治疗有效的抗疟疾化合物联合给药。
[29]根据如上所述[28]所述的额外的治疗有效的抗疟疾化合物，其中，所述抗疟疾化合物选自甲氟喹或伯氨喹。
[30]根据如上所述[29]所述的额外的治疗有效剂量的化合物，其中，所述化合物是同时地、并行地或伴随地给药的。
通过以下详细描述，本发明的上述方面和实施例以及其他方面、目的、特征和优点将变得明显。
附图说明
图1：卡普兰-梅尔生存分析(Kaplan-Meier)评价显示了在使用蒿甲醚-苯芴醇(artemether-lumefantrine)(AL)、青蒿氧烷-哌喹+甲氟喹(ART-PPQ+MQ)和青蒿氧烷-哌喹(ART-PPQ)治疗后，恶性疟原虫复发感染的时间。
具体实施方式
除非另有明确说明，否则本文所用的以下定义适用。应当理解，除非明确地相反，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用，除非上下文另外清楚地规定。
本发明基于以下意外发现提供了最佳剂量：根据患者的体重向患者给药青蒿氧烷和哌喹剂量用于治疗疟疾；避免对患者进行亚治疗性给药或过量给药，并确保所有患者群体的相似接触。重要的是在所有目标人群中要有足够时间(接触)以获得有效抗疟疾药物浓度，以确保高治愈率。某些患者群体，尤其是年龄较小的儿童，并没有按照推荐的青蒿氧烷和哌喹平剂量方案进行最佳给药，这会降低疗效和药物抵抗力。所有患者群体的药物接触没有任何变化，这些意外发现对于临床应用非常重要。
因此，本发明的第一方面提供了一种根据患者的体重的给药方案，所述给药方案包括用于治疗疟疾的治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，哌喹的剂量范围为约15mg/kg/天至约32mg/kg/天。
因此，本发明的另一方面提供了一种根据患者的体重的固定剂量组合的组合物，所述组合物包括用于治疗疟疾的治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，哌喹的剂量范围为约15mg/kg/天至约32mg/kg/天。
本文所用术语“青蒿氧烷”是指青蒿氧烷及其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂、药学上可接受的水合物、药学上可接受的酯、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的复合物等。优选地，青蒿氧烷以青蒿氧烷马来酸盐的形式存在。
青蒿氧烷是一种首次完全合成的过氧化三氧杂环己烷(trioxolane peroxide)，非青蒿素类抗疟化合物(non-artemisinin antimalarial compound)。
分子式为C26H40N2O8，分子量为508.61。具有如下所示的结构式：
Figure BDA0004113277520000081
它对恶性疟原虫的所有红细胞阶段具有快速的裂体活性(schizontocidalactivity)，期间对肝脏没有任何影响。青蒿氧烷的这种作用归因于抑制血红素解毒和Pf-编码的肌浆内质网钙ATP酶(sarcoplasmic endoplasmic reticulum calcium ATPase(PfATP6).)(PfATP6)。青蒿氧烷是一种活性成分，其积聚在寄生虫的细胞质或食物液泡中。
本文所用术语“哌喹”是指哌喹及其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂、药学上可接受的水合物、药学上可接受的酯、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的复合物等。优选地，哌喹以磷酸哌喹的形式存在。
哌喹，一种合成的联喹啉(bisquinoline)化合物，属于抗疟药的4-氨基喹啉抗疟药组。磷酸哌喹的分子式为C29H32C12N6.4H3PO4.4H2O，分子量为999.56。具有以下所示的结构式：
Figure BDA0004113277520000091
哌喹对间日疟原虫和恶性疟原虫以及氯喹抗性疟原虫株的红细胞期具有缓慢和较长的裂体活性。大多数证据确凿地表明，与氯喹的作用类似，寄生虫血红素消化途径受到抑制。
如本文所用术语“治疗有效剂量”是指为治疗或管理疟疾提供足够的有益于治疗的量。
本文所用的术语“约”是指在由该值的±10％变化量所限定的范围内的任何值。
在某一个具体实施方案中，根据患者的体重，青蒿氧烷给药剂量范围为约3mg/kg/天至7mg/kg/天。
在另一个具体实施方式中，根据患者的体重，向疟疾患者给药青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg至约6.5mg/kg、约3.2mg/kg至约6.5mg/kg、约3.5mg/天至约6.5mg/kg、约3.7mg/kg至约6.5mg/kg、约4.0mg/kg至约6.5mg/kg、约4.3mg/kg至约6.5mg/kg、约3mg/kg至约5.5mg/kg、约3.2mg/kg至约5.5mg/kg、约3.5mg/kg至约5.5mg/kg、约3.7mg/kg至约5.5mg/kg、约4.0mg/kg至约5.5mg/kg、约4.3mg/kg至约5.5mg/kg、约3.2mg/kg至约6.4mg/kg、约3.56mg/kg至约6.4mg/kg、约3.84mg/kg至约6.4mg/kg、约3.76mg/kg至约6.4mg/kg、约4mg/kg至约6.4mg/kg、约4.36mg/kg至约6.4mg/kg、约5.12mg/kg至约6.4mg/kg、约5.33mg/kg至约6.4mg/kg、约5.64mg/kg至约6.4mg/kg、约5.81mg/kg至约6.4mg/kg或约6.0mg/kg至约6.4mg/kg。
在某一个优选地具体实施方式中，根据患者的体重，向疟疾患者给药青蒿氧烷的剂量范围为约3.2mg/kg至约6.4mg/kg、约3.56mg/kg至约6.4mg/kg、约3.84mg/kg至约6.4mg/kg、约3.76mg/kg至约6.4mg/kg、约4mg/kg至约6.4mg/kg、约4.36mg/kg至约6.4mg/kg、约5.12mg/kg至约6.4mg/kg、约5.33mg/kg至约6.4mg/kg、约5.64mg/kg至约6.4mg/kg、约5.81mg/kg至约6.4mg/kg或约6.0mg/kg至约6.4mg/kg。
在某一个具体实施方式中，根据患者的体重，向疟疾患者给药哌喹的剂量为约15mg/kg/天至约32.0mg/kg/天。
在另一个具体实施方式中，根据患者的体重，向疟疾患者给药哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约35mg/kg、16mg/kg至约35mg/kg、约17mg/kg至约35mg/kg、约17.7mg/天至约35mg/kg、约18mg/kg至约35mg/kg、约18.75mg/kg至约35mg/kg、约19mg/kg至约35mg/kg、约19.2mg/kg至约35mg/kg、约20mg/kg至约35mg/kg、约20.5mg/天至约35mg/kg、约21mg/kg至约35mg/kg、约21.75mg/kg至约35mg/kg、约16mg/kg至约32mg/kg、约17mg/kg至约32mg/kg、约17.7mg/天至约32mg/kg、约18mg/kg至约32mg/kg、约18.75mg/kg至约32mg/kg、约19mg/kg至约32mg/kg、约19.2mg/kg至约32mg/kg、约20mg/kg至约32mg/kg、约20.5mg/天至约32mg/kg、约21mg/kg至约32mg/kg、约21.75mg/kg至约32mg/kg、16mg/kg至约32mg/kg、约17.78mg/kg至约32mg/kg、约18.82mg/天至约32mg/kg、约19.2mg/kg至约32mg/kg、约20mg/kg至约32mg/kg、约21.33mg/kg至约32mg/kg、约21.82mg/kg至约32mg/kg、约25.6mg/kg至约32mg/kg、约26.66mg/天至约32mg/kg、约28.23mg/kg至约32mg/kg、约29.09mg/kg至约32mg/kg或约30.0mg/kg至约32mg/kg。
在某一个优选地具体实施方式中，根据患者的体重，向疟疾患者给药哌喹的剂量范围为约16mg/kg至约32mg/kg、约17.78mg/kg至约32mg/kg、约18.82mg/天至约32mg/kg、约19.2mg/kg至约32mg/kg、约20mg/kg至约32mg/kg、约21.33mg/kg至约32mg/kg、约21.82mg/kg至约32mg/kg、约25.6mg/kg至约32mg/kg、约26.66mg/天至约32mg/kg、约28.23mg/kg至约32mg/kg、约29.09mg/kg至约32mg/kg或约30.0mg/kg至约32mg/kg。
在某一个具体实施方式中，所述患者的体重从约5kg至约100kg。在另一个具体实施方式中，所述患者的体重从约5kg至约80kg、约11kg至约80kg、约17kg至约80kg、约25kg至约80kg、约36kg至约80kg、约60kg至约80kg、约5kg至约60kg、约11kg至约60kg、约17kg至约60kg、约25kg至约60kg、约36kg至约60kg、约5kg至约8kg、5kg至约11kg、8kg至约11kg、约11kg至17kg、约11kg至约25kg、约17kg至约25kg、约25kg至约36kg、5kg至7.9kg、8kg至10.9kg、11kg至16.9kg、17kg至24.9kg、25kg至35.9kg、36kg至59.9kg或60kg至79.9kg。
在某一个优选地具体实施方式中，所述患者的体重从5kg至8kg、5kg至11kg、8kg至11kg、11kg至17kg、11kg至25kg、17kg至25kg、25kg至36kg、36kg至60kg、60kg至80kg或80kg以上。
在某一个优选地具体实施方式中，所述患者的体重从5kg至7.9kg、8kg至10.9kg、11kg至16.9kg、17kg至24.9kg、25kg至35.9kg、36kg至59.9kg、60kg至79.9kg或80kg及80kg以上。
在优选地具体实施方式中，青蒿氧烷和哌喹的剂量每天给药一次，连续3天。
在另一个具体实施方式中，当所述患者的体重从5kg至高达11kg时，向患者给药约30mg至约50mg的青蒿氧烷以及约100mg至约250mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个具体实施方式中，当所述患者的体重从11kg到至高达25kg时，向患者给药约60mg到约100mg的青蒿氧烷以及约300mg到约500mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个具体实施方式中，当所述患者的体重从25k g至高达60kg时，向患者给药约120mg至约200mg青蒿氧烷以及约600mg至约1000mg哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个具体实施方式中，当所述患者的体重从60kg至80kg以上时，向患者给药约240mg至约320mg的青蒿氧烷以及约1080mg至约2000mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在某一优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从5kg到至高达8kg时，向患者给药约32mg的青蒿氧烷以及约160mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在某一优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从8kg至高达11kg时，向患者给药约48mg青蒿氧烷以及约240mg哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从11kg至高达17kg时，向患者给药约64mg青蒿氧烷以及约320mg哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从17kg至高达25kg时，向患者给药约96mg青蒿氧烷以及约480mg哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从25kg至最多36kg时，向患者给药约128mg的青蒿氧烷以及约640mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从36kg至高达60kg时，向患者给药约192mg的青蒿氧烷以及约960mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从60kg至高达80kg时，向患者给药约256mg的青蒿氧烷以及约1280mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在另一个优选地具体实施方式中，当所述患者的体重从80kg或更高时，向患者给药约320mg的青蒿氧烷以及约1600mg的哌喹，每天一次，给药三天。
在某一个优选地具体实施方式中，本发明提供了一种向患者给药青蒿氧烷和哌喹用于治疗疟疾的给药方案或固定剂量组合的组合物，其包括向患者给药：
·体重从5kg至高达11kg，日剂量约30mg至约50mg的青蒿氧烷以及约100mg至约250mg的哌喹，
·体重从11kg至高达25kg，日剂量约60mg至约100mg的青蒿氧烷以及约300mg至约500mg的哌喹，
·体重25kg至高达60kg，日剂量约120mg至约200mg的青蒿氧烷以及约600mg至约1000mg的哌喹，或
·体重60kg至80kg以上，日剂量约240mg至约320mg的青蒿氧烷以及约1080mg至约2000mg的哌喹。
在另一个优选地具体实施方式中，本发明提供了一种向患者给药青蒿氧烷和哌喹用于治疗疟疾的给药方案或固定剂量组合的组合物，其包括向患者给药：
·体重5kg至高达8kg，日剂量约32mg的青蒿氧烷以及约160mg的哌喹，
·体重8kg至高达11kg，日剂量约48mg的青蒿氧烷以及约240mg的哌喹，
·体重11kg至高达17kg，日剂量约64mg的青蒿氧烷以及约320mg的哌喹，
·体重17kg至高达25kg，日剂量约96mg的青蒿氧烷以及约480mg的哌喹，
·体重25kg至高达36kg，日剂量约128mg的青蒿氧烷以及约640mg的哌喹，
·体重36kg至高达60kg，日剂量约192mg的青蒿氧烷以及约960mg的哌喹，
·体重60kg至高达80kg，日剂量约256mg的青蒿氧烷以及约1280mg的哌喹，或
·体重80kg以及80k以上，日剂量约320mg的青蒿氧烷以及约1600mg的哌喹。
如本文所述，根据患者的体重的给药方案具有治疗应用，并且可以用于有效治疗急性非并发性恶性疟原虫。
因此，本发明一方面提供了一种用于治疗患者疟疾的方法，该方法包括根据患者的体重的给药方案，向患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了一种用青蒿氧烷和哌喹的固定剂量组合的组合物在治疗患者疟疾的方法中的应用，所述应用包括根据患者的体重的给药方案对患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和哌喹的剂量为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
如本文所用的术语“诊治”或“治疗”是指尽可能快地治愈感染并防止发展为严重疾病。术语“治愈”是指从身体中除去所有寄生虫。本发明还预期了耐药性疟疾的治疗和预防寄生虫耐药性的进一步发展。
如本文所用术语“患者”是指一种例如患有如上文定义的疟疾感染的受试者，并且需要治疗性干预来治疗此类感染。所述患者包括例如儿童、成人或老人。
根据另一方面，本发明提供了一种青蒿氧烷和哌喹在制备用于治疗疟疾的药物中的应用，其中，根据患者的体重的给药方案向患者给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg至约6.5mg/kg和哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约30mg/kg。
如本文所用的短语“药物的制备”包括给药方案直接作为药物的应用，以及其在制备这种药物的任何阶段的应用。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种固定剂量的药物组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹以及药学上可接受的赋形剂。
在某一种优选地具体实施方式中，本发明的青蒿氧烷和哌喹的固定剂量的药物组合物用于口服给药。适于口服使用的组合物包括但不限于片剂、胶囊、分散片、囊剂或喷雾剂的剂型。在一种具体的实施方式中，所述固体剂型是片剂或分散片的形式。如果所述固体剂型是片剂，则片剂可以是任何合适的形状，例如圆形、球形或椭圆形。所述片剂可具有单片或多层结构。
本发明的所述固定剂量的药物组合物可以通过常规方法使用本领域熟知的常规药学上可接受的赋形剂获得。适用于片剂制备的药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于选自以下的稀释剂：磷酸氢钙、碳酸钙、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、纤维素粉末、硅化微晶纤维素、硅酸钙、淀粉、预糊化淀粉或如甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇和蔗糖或其组合的多元醇；选自淀粉、预糊化淀粉、羧甲基纤维素、纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、交孢纤维(crospovidone)或其组合的组中的一种的粘合剂；选自交联纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联维酮crosspovidone)、淀粉乙醇酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮、聚乙烯吡咯酮)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(交联甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、海藻酸或大豆多糖或其组合的组中的一种的崩解剂；选自由聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠或甘油硬脂酸酯或其组合组成的润湿剂；或选自月桂酯硫酸钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、甘草酸、氢化植物油或硬脂酸锌或其组合的组中的一种的润滑剂。
在另一种具体实施方式中，本发明制备的片剂可以是未包衣的或包衣的，以改变其崩解和随后的活性成分的肠内吸收，或改善其稳定性和/或外观。在这两种情况下，可以使用本领域公知的常规涂层剂和方法。
根据本发明的另一种具体实施方式，所述治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹与至少一种额外的治疗有效的抗疟化合物联合给药。优选地，所述的额外的治疗有效的抗疟疾化合物是甲氟喹或伯氨喹(Primaquine)。确信使用这种具有不同作用模式的三重组合具有减少抗药性出现的潜力。
在另一种具体实施方式中，所述治疗有效的抗疟疾化合物与本发明的给药方案同时地、并行地或伴随地给药。
在另一种具体实施方式中，本发明还提供了一种用于治疗疟疾的给药方案，所述给药方案包括以根据患者的体重的给药方式将固定剂量的伯氨喹或甲氟喹与青蒿氧烷和哌喹组合给药，其中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约3.0mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和约16.0mg/kg/天至约32.0mg/kg/天的剂量给药。在某一种优选地具体实施方式中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约4.1mg/kg/天至约5.5mg/kg/天和约18.0mg/kg/天至约30.0mg/kg/天的剂量给药。
在本发明的某一种优选地具体实施方式中，甲氟喹的给药剂量为约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天，每天一次，持续三天。在另一种优选地具体实施方式中，伯氨喹的给药剂量为约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天。
在另一种具体实施方式中，本发明提供了一种治疗疟疾的方法，所述方法包括青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的三重组合的给药，其中，根据患者的体重向患者给药青蒿氧烷和哌喹的剂量，其中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约3.0mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和约16.0mg/kg/天至约32.0mg/kg/天的剂量给药。在某种优选地具体实施方式中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约4.1mg/kg/天至约5.5mg/kg/天和约18.0mg/kg/天至约30.0mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，甲氟喹以5mg/kg/天至15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，其中，青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的组合的剂量每天给患者一次，持续三天。在一种优选地具体实施方式中，将单剂量的伯氨喹与青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的组合给药于疟疾患者。
在另一种相关的具体实施方式中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约3.0mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和约16.0mg/kg/天至约32.0mg/kg/天的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，针对体重从5kg至100kg的患者，青蒿氧烷和哌喹分别以约4.1mg/kg/天至约5.5mg/kg/天和约18.0mg/kg/天至约30.0mg/kg/天的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，针对体重从5kg至高达11kg的患者，青蒿氧烷约30mg至约50mg和哌喹约100mg至约250mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，针对体重从11kg至高达25kg的患者，青蒿氧烷约60mg至约100mg和哌喹约300mg至约500mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，针对体重从25kg至高达60kg的患者，青蒿氧烷约120mg至约200mg和哌喹约600mg至约1000mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.l mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，针对体重60kg至高达80kg以上的患者，青蒿氧烷约240mg至约320mg和哌喹约1080mg至约2000mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，针对体重从5kg至高达8kg的患者，青蒿氧烷约32mg和哌喹约160mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从8kg至高达11kg的患者，青蒿氧烷约48mg和哌喹约240mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从11kg至高达17kg的患者，青蒿氧烷约64mg和哌喹约320mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约Img/kg/天的剂量给药，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从17kg至高达25kg的患者，青蒿氧烷约96mg和哌喹约480mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从25kg至高达36kg的患者，青蒿氧烷约128mg和哌喹约640mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至Img/kg/天，优选约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从36kg至高达60kg的患者，青蒿氧烷约192mg和哌喹约960mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重从60kg至高达80kg的患者，青蒿氧烷约256mg和哌喹约1280mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，针对体重超过80kg的患者，青蒿氧烷约320mg和哌喹约1600mg的剂量给药，并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天的剂量给药，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天。
在一种进一步的具体实施方式中，本发明的包含治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹的固定剂量组合的组合物是固体口服剂型、液体口服剂型或静脉内型/非静脉内型。
在另一种优选地具体实施方式中，本发明提供了一种用于治疗疟疾的方法，所述方法包括青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的三重组合的给药，其中，青蒿氧烷和哌喹以给药方案给药，该给药方案包括向患者给药：
·体重从5kg至高达11kg，日剂量约30mg至约50mg的青蒿氧烷和约100mg至约250mg的哌喹，
·体重从11kg至高达25kg，日剂量约60mg至约100mg的青蒿氧烷和约300mg至约500mg的哌喹，
·体重25kg至高达60kg，日剂量约120mg至约200mg的青蒿氧烷和约600mg至约1000mg的哌喹，或
·体重60kg至80kg以上，日剂量约240mg至约320mg的青蒿氧烷和约1080mg至约2000mg的哌喹，
并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。
任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，提供了一种治疗疟疾的方法，所述的方法包括向患者给药青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的组合，其中，青蒿氧烷和哌喹以给药方案给药，该给药方案包括向患者给药：
·体重从5kg至高达8kg，日剂量约32mg的青蒿氧烷和约160mg的哌喹，
·体重从8kg至高达11kg，日剂量约48mg的青蒿氧烷和约240mg的哌喹，
·体重11kg至高达17kg，日剂量约64mg的青蒿氧烷和约320mg的哌喹，
·体重17kg至25kg以上，日剂量约96mg的青蒿氧烷和约480mg的哌喹，
·体重25kg至36kg以上，日剂量约128mg的青蒿氧烷和约640mg的哌喹，
·体重36kg至60kg以上，日剂量约192mg的青蒿氧烷和约960mg的哌喹，
·体重60kg至80kg以上，日剂量约256mg的青蒿氧烷和约1280mg的哌喹，或者
·体重80kg至80kg以上，日剂量约320mg的青蒿氧烷和约1600mg的哌喹，
并且甲氟喹为约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，提供了一种青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的三重组合通过组合物给药在治疗疟疾的方法中的应用，其中，青蒿氧烷和哌喹以给药方法给药，该给药方案包括向患者给药：
·体重从5kg至高达11kg，日剂量约30mg至约50mg的青蒿氧烷和约100mg至约250mg的哌喹，
·体重11kg至高达25kg，日剂量约60mg至约100mg的青蒿氧烷和约300mg至约500mg的哌喹，
·体重25kg至高达60kg，日剂量约120mg至约200mg的青蒿氧烷和约600mg至约1000mg的哌喹，或
·体重60kg至高达80kg，日剂量约240mg至约320mg的青蒿氧烷和约1080mg至约2000mg的哌喹，
并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，提供了一种青蒿氧烷、哌喹和甲氟喹的三重组合通过组合物给药在治疗疟疾的方法中的应用，其中，青蒿氧烷和哌喹以给药方法给药，该给药方案包括向患者给药：
·体重从5kg至高达8kg，日剂量约32mg的青蒿氧烷和约160mg的哌喹，
·体重从8kg至高达11kg，日剂量约48mg的青蒿氧烷和约240mg的哌喹，
·体重从11kg至高达17kg，日剂量约64mg的青蒿氧烷和约320mg的哌喹，
·体重从17kg至高达25kg，日剂量约96mg的青蒿氧烷和约480mg的哌喹，
·体重从25kg至高达36kg，日剂量约128mg的青蒿氧烷和约640mg的哌喹，
·体重从36kg至高达60kg，日剂量约192mg的青蒿氧烷和约960mg的哌喹，
·体重从60kg至高达80kg，日剂量约256mg的青蒿氧烷和约1280mg的哌喹，或
·体重从80kg以及80kg以上，日剂量约320mg的青蒿氧烷和约1600mg的哌喹，
并且甲氟喹以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，单一剂量的伯氨喹可以以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选地约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，甲氟喹以口服剂型给药。优选地，口服剂型为片剂、胶囊、分散片、囊剂、喷雾、液体、溶液、混悬液或乳液的形式。更优选地，口服剂型为片剂或溶液的形式。在本发明的一个方面，含有甲氟喹的口服剂型是含有约250mg甲氟喹的片剂形式。在本发明的另一方面，含有甲氟喹的口服剂型是含有约50mg/mL甲氟喹的溶液形式。进一步地，通过将一片(250mg)溶解在5mL水或其它如糖汁的饮料中制备甲氟喹的混悬液。
在另一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物试剂盒，包含：
(i)青蒿氧烷；
(ii)哌喹，以及
(iii)按照根据患者的体重的给药方案，青蒿氧烷和哌喹的治疗有效剂量的给药说明书，
其中，青蒿氧烷的剂量为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和哌喹的剂量为约15mg/kg/天至约32mg/kg/天。
在另一种进一步的具体实施方式中，所述试剂盒用于治疗急性非并发性恶性疟原虫疟疾。在另一个方面，本发明提供的用于治疗疟疾的试剂盒，其中，包括含有青蒿氧烷和哌喹的固定剂量的药物组合物。所述试剂盒还进一步包括额外的抗疟疾药，例如甲氟喹或伯氨喹。
在另一种具体实施方式中，所述试剂盒包括含有青蒿氧烷和哌喹的片剂，以及所述片剂含有甲氟喹。
在另一种具体实施方式中，所述药盒包括含有青蒿氧烷和哌喹的片剂，以及包含甲氟喹的溶液制剂。
在另一种具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重5kg至100kg的疟疾患者，分别以约3.0mg/kg/天至约6.5mg/kg/天和约16.0mg/kg/天至约32.0mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重5kg至100kg的疟疾患者，分别以约4.1mg/kg/天至约5.5mg/kg/天和约18.0mg/kg/天至约30.0mg/kg/天的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重5kg至11kg的疟疾患者，分别以约30mg至约50mg和约100mg至约250mg的剂量给药。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重从11kg至高达25kg的疟疾患者，分别以约60mg至约100mg和约300mg至约500mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重从25kg至高达60kg的疟疾患者，分别以约120mg至约200mg和约600mg至约1000mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重60kg至80kg以上的疟疾患者，分别以约240mg至约320mg和约1080mg至约2000mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重5kg至高达8kg的疟疾患者，分别以约32mg和约160mg的剂量给药书，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重8kg至高达11kg的疟疾患者，分别以约48mg和约240mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重11kg至高达17kg的疟疾患者，分别以约64mg和约320mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重17kg至高达25kg的疟疾患者，分别以约96mg和约480mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重从25kg至高达36kg的疟疾患者，分别以约128mg和约640mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重36kg至高达60kg的疟疾患者，分别以约192mg和约960mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重从60kg至高达80kg的疟疾患者，分别以约256mg和约1280mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
在另一种优选地具体实施方式中，所述试剂盒含有青蒿氧烷和哌喹的给药说明书，针对体重超过80kg的疟疾患者，分别以约320mg和约1600mg的剂量给药，每天一次，持续三天。任选地，所述试剂盒含有甲氟喹的给药说明书，以约5mg/kg/天至约15mg/kg/天，优选为约5.7mg/kg/天至约11.4mg/kg/天的剂量给药，以及单一剂量的伯氨喹以约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，优选为约0.15mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的剂量给药。
以下通过参考以下实例说明本发明。然而，本领域技术人员将理解，所讨论的具体方法和结果仅仅是本发明的说明，因为可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对这些实施例和原理进行无数的变化、修改、应用和扩展。
实施例
实施例1：
进行开放标记的随机试验，以评价在肯尼亚儿童中非并发恶性疟原虫的治疗中，青蒿氧烷-哌喹加单一低剂量的伯氨喹对青蒿氧烷-哌喹加甲氟喹和单一低剂量的伯氨喹对蒿甲醚-苯芴醇加单一低剂量的伯氨喹的治疗疗效和耐受性。
在这个单一中心的开放标记的随机试验中，招募了218名在肯尼亚的基利菲县医院(Kilifi County Hospital)患有非并发性恶性疟原虫疟疾的患者。符合条件的患者年龄为2岁至12岁，患有急性非并发性恶性疟疾。将患者随机分配(1：1：1)为青蒿氧烷-哌喹、青蒿氧烷-哌喹加甲氟喹或蒿甲醚-苯芴醇。研究的主要目的为42天PCR校正的疗效。次级预期目标集中在研究药物的安全性、耐受性和药代动力学。
表1
Figure BDA0004113277520000291
根据患者的体重的剂量治疗患者，例如，青蒿氧烷马来酸盐-哌喹磷酸盐的剂量表如下面表2所示：
表2：
Figure BDA0004113277520000292
表3：甲氟喹剂量表：
Figure BDA0004113277520000293
/>
Figure BDA0004113277520000301
表4：蒿甲醚-苯芴醇剂量表：
Figure BDA0004113277520000302
表5：伯氨喹剂量表：
Figure BDA0004113277520000303
表6：对于青蒿氧烷和哌喹的建议剂量：
Figure BDA0004113277520000311
进一步的疗效结果示于表7和图1中，描述了本发明的根据患者的体重的给药方案赋予疟疾控制中更好的替代疗法在抗性疟疾的治疗和寄生虫抗性进一步发展的预防中具有潜在的作用。
表7：43天和28天APCR(PCR校正和未校正)
Figure BDA0004113277520000312
/>
Figure BDA0004113277520000321
AL：蒿甲醚-苯芴醇；ARTP-PPQ+MQ：青蒿氧烷-哌喹+甲氟喹；ART-PPQ：青蒿氧烷-哌喹；CI：置信区间。
从表7中得到：
青蒿氧烷-哌喹治疗42天PCR校正的疗效为100.0％((73/73)95％ CI95.1-100.0)，在青蒿氧烷-哌喹-甲氟喹治疗42天PCR校正的疗效为100.0％((72/72)95％ CI95.0-100.0)，在蒿甲醚-苯芴醇治疗42天PCR校正的疗效为98.6％((72/73)95％ CI 92.6-99.9)。42天后，三种手臂之间的PCR校正的疗效没有不同。
本发明公开的剂型是一种新的固定剂量的青蒿氧烷马来酸盐和磷酸哌喹的组合(FDC)。青蒿氧烷(也称为OZ277)，一种使用合成方法易于制备的三氧杂环戊烷(trioxolane)，是一种快速作用的血液裂殖体剂。另一方面，所述伴侣药物哌喹具有较长的终末半衰期，通过杀死一些残留的寄生虫而提供良好的“治疗后保护”的优点。
此外，根据WHO的建议进行的环期试验(RSA)的结果表明，在700nM下，发现青蒿氧烷对于青蒿素耐药性和青蒿素敏感性寄生虫的早期环期均具有极高的活性，并且表明对DHA没有交叉抗性，这表明青蒿氧烷能够有效地对抗青蒿素耐药性的恶性疟原虫。
在成人和儿童的多个临床研究中，已经确定了辛里亚姆(Synriam)治疗无并发症恶性疟原虫和间日疟的疗效。下表8总结了辛里亚姆II期和III期研究的关键疗效数据。来自一项在肯尼亚儿童中进行的研究的疗效数据，该儿童患有无并发症的恶性疟疾，使用了根据患者的体重的青蒿氧烷和哌喹的剂量方案(建议类似于所公开剂型的更高剂量)。
表8：Synriam的临床疗效数据总结和公开的制剂给药方案(S+)。
Figure BDA0004113277520000331
/>
Figure BDA0004113277520000341
/>
Figure BDA0004113277520000351
数据来源：辛里亚姆IB，第13版。
AM青蒿氧烷-马来酸盐；PQP哌喹磷酸盐；复方蒿甲醚：蒿甲醚+苯芴醇的固定剂量组合(FDC)；PCR：聚合酶链式反应；ACPR：适当的临床和寄生虫学应答；FCT：发热清除时间；PCT：寄生虫清除时间；PP：符合方案；ITT：治疗意向
*儿童配方分散片
**本研究采用了更高剂量的AM+PQP方案，与建议的S+剂量相似
临床数据表明，期望曲线下面积(Area Under The Curve)(AUC)和峰值浓度(Cmax)值进一步支持目前公开的根据患者的体重的给药方案可能更好，并应提供更长的治疗后预防效果。
结论
研究结果表明，目前公开的根据患者的体重的给药方案提供了比现有产品相对有效的治疗方法，用于治疗无并发症的疟疾。青蒿氧烷-哌喹和蒿甲醚-哌喹+甲氟喹是治疗非并发症的非洲儿童恶性疟疾的高效、安全和良好耐受性的药物。采用基于青蒿素的三重组合可以延缓针对青蒿素及其伴侣药物的抗疟药物抗性的发展。
因此，从以上实施例中所示的结果，相信目前公开的根据患者的体重的任选地与任何另外的现有抗疟疾药物/组合一起的青蒿氧烷和哌喹的给药方案将是有效的，并且为所有患者群体中提供了大量抗疟药物，以用于针对敏感疟疾和抗性疟疾的有效治疗。

Claims (30)

1.一种用于治疗疟疾的包含青蒿氧烷和哌喹的组合物，其中，根据患者的体重的给药方案，所述青蒿氧烷和哌喹以有效剂量给药于患者，其中，青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，以及哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂量根据患者的体重以固定剂量的药物组合物的形式给药于患者。
3.根据权利要求1的所述的组合物，其中，所述青蒿氧烷的治疗有效剂量为约30mg至约350mg，以及哌喹的治疗有效剂量为约150mg至约2000mg。
4.根据权利要求1的所述的组合物，其中，根据患者的体重从5kg至高达11kg，所述青蒿氧烷的治疗有效剂量为约30mg至约50mg，以及哌喹的治疗有效剂量为约150mg至约250mg。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，根据患者的体重从11kg至高达25kg，所述青蒿氧烷的治疗有效剂量为约60mg至约100mg，以及哌喹的治疗有效剂量为约300mg至约500mg。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，根据患者的体重从约25kg至高达60kg，所述青蒿氧烷的治疗有效剂量为约120mg至约200mg，以及哌喹的治疗有效剂量为约600mg至约1000mg。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，根据患者的体重从60kg至80kg以上，所述青蒿氧烷的治疗有效剂量为约250mg至约350mg，以及哌喹的治疗有效剂量为约1275mg至约2000mg。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述给药方案包括以约30mg至约50mg的青蒿氧烷和约150mg至约250mg的哌喹给药于患者，每天一次，持续三天。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述患者的体重从5kg至高达11kg。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述给药方案包括以约60mg至约100mg的青蒿氧烷和约300mg至约500mg的哌喹给药于患者，每天一次，持续三天。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述患者的体重从11kg至高达25kg。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述给药方案包括以约120mg至约200mg的青蒿氧烷和约600mg至约1000mg的哌喹给药于患者，每天一次，持续三天。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述患者的体重从25kg至高达60kg。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述的给药方案包括以约250mg至约350mg的青蒿氧烷和约1275mg至约2000mg的哌喹给药于患者，每天一次，至少三天。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述患者的体重从60kg至80kg以上。
16.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述固定剂量的药物组合物包含约32mg的青蒿氧烷和约160mg的哌喹，其中，当所述患者的体重从5kg至高达8kg时，将所述固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
17.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从8kg至高达11kg时，将包含约48mg的青蒿氧烷和约240mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
18.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从11kg至高达17kg时，将包含约64mg的青蒿氧烷和约320mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
19.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从17kg至高达25kg时，将包含约96mg的青蒿氧烷和约480mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
20.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从25kg至高达36kg时，将包含约128mg的青蒿氧烷和约640mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
21.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从36kg至高达60kg时，将包含约192mg的青蒿氧烷和约960mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
22.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从60kg至高达80kg时，将包含约256mg的青蒿氧烷和约1280mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
23.根据权利要求2所述的组合物，其中，当所述患者的体重从80kg至高达80kg以上时，将包含约320mg的青蒿氧烷和约2000mg的哌喹的固定剂量的药物组合物给药于患者，每天一次，持续三天。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是固体口服剂型、液体口服剂型或静脉注射型/非静脉注射型。
25.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂量与至少一种额外的治疗有效抗疟疾化合物联合给药。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述额外的治疗有效的抗疟化合物是甲氟喹或伯氨喹。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中，同时地、并行地或伴随地给药至少一种额外的治疗有效抗疟疾化合物的治疗有效量。
28.一种用于治疗患者疟疾的方法，所述的方法包括根据患者的体重的给药方案向患者给药治疗有效量的青蒿氧烷和哌喹，其中，所述青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg至约6.5mg/kg，所述哌喹的剂量范围约15mg/kg至约32mg/kg。
29.一种药物试剂盒，所述试剂盒包括(i)青蒿氧烷，(ii)哌喹，以及(iii)按照根据患者的体重的给药方案给药治疗有效剂量的青蒿氧烷和哌喹的说明书，其中，所述青蒿氧烷的剂量为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，哌喹的剂量为约15mg/kg至约32mg/kg。
30.一种包含青蒿氧烷和哌喹的组合物用于治疗疟疾的应用，其中，所述青蒿氧烷和哌喹根据体重给药方案以有效剂量给药于患者，其中，所述青蒿氧烷的剂量范围为约3mg/kg/天至约6.5mg/kg/天，哌喹的剂量范围为约15mg/kg至约32mg/kg/天。
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