JP2009508960A - ＡＰＯＥ４陰性患者における認識機能の改善のためのＰＰＡＲγアゴニスト - Google Patents

ＡＰＯＥ４陰性患者における認識機能の改善のためのＰＰＡＲγアゴニスト Download PDF

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Abstract

対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善方法であって、（ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし；次いで、（ｉｉ）安全かつ有効な量のＰＰＡＲγアゴニストを前記対象に投与する工程を含む方法。

Description

本発明は、軽度認識障害およびアルツハイマー病ならびに他の認知症の治療または予防に関し、特に、その中で認識機能の改善に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、バイエルン人アロイス・アルツハイマーによって１９０７年に最初に記載された。それは、進行性、消耗性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。典型的な症状には、記憶障害、認知機能障害、行動変化（偏執症、妄想、抑制の喪失を含む）および言語機能の低下が含まれる。病理学的に、ＡＤは、２種の異なる脳障害−老人班（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）（時折、老人班（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）として称される）および神経原繊維変化の存在によって伝統的に特徴付けられている。
老人班は、細胞外アミロイドβ−タンパク質（Ａβ）沈着であり、典型的には、線状体において、断面中約１０〜１５０μｍであり、軸索および樹状損傷に付随する。Ａβは、一連のセクレターゼによるアミロイド前駆タンパク（ＡＰＰ）の開裂によって形成される。４０残基ペプチドのＡβ４０は、細胞によって最大量で通常産生されるＡβの形態であるが、老人班中で見出された多くのＡβは、４２個のアミノ酸を含有する（Ａβ４２）。Ａβ４０はまた、プラークで局在化しているけれども、Ａβ４２は、Ａβ４０より著しく疎水性であるため、より凝集する傾向にある。老人班は、十分な期間（数ヶ月〜数年）かけて発症すると考えられている。アミロイド沈着の範囲と認識障害の間の相関関係が論点となっているけれども、プラークの形態におけるアミロイド沈着は、臨床症状の出現前に生じることが知られている。
神経原繊維変化は、通常、ＡＤ患者から核周囲細胞質のニューロン内で見出される。該変化は、らせん中に創傷がある繊維の対から形成される。これらの極めて不溶性の繊維は、異常に過リン酸化状態の微小管結合タンパク質タウからなることが知られている。変化の形成がＡβの段階的蓄積に対するニューロンによる反応であるとする証拠がいくつかある。
臨床上典型的なＡＤは、常染色体優性遺伝しうるが、疾患の最も多くの場合（約９０％）は散発性であると考えられている。より珍しい家族性ＡＤが、一般には、散発性ＡＤ（例えば、しばしば遅発性ＡＤまたはＬＯＡＤとしても知られている）よりかなり早い時期に存在することを除き、これらの二形態の疾患は、表現型の上では極めて類似性が高い。発現機序常染色体優性型（ＡＰＰ変異ならびにプレセニリン１および２遺伝子など）を特徴付ける情報が遅発性散発型のＡＤに関連していることをこの一般的表現型類似性は示唆する。一般には、家族性ＡＤはＡβの産生の増加に付随し、一方、散発性ＡＤは規則性Ａβ産生のクリアランス不全の結果でありうる。
散発性ＡＤに対する、年齢、低コレステロール濃度、高最大血圧、高グルコース濃度、高インスリン濃度、耐糖能異常およびアポリポタンパク質Ｅのｅ４対立遺伝子の存在を含む、多数の有力な要因が確認されている（Ｋｕｕｓｉｓｔｏ Ｊら．ＢＭＪ １９９７ ３１５：１０４５−１０４９）。
ＡＤに対するさらなる情報について、一般に、Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１ ８１（２）：７４１−７６６；Ｗａｔｓｏｎ Ｇら．ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２００３ １７（１）：２７−４５を参照。
軽度認識障害は、対象が、発症前基準日から検出可能である認識機能のわずかな障害を有するが、ＡＤの診断基準を満たすためにあまり重症でもない病態である。そのようなものとして、ＭＣＩは、正常に老化している対象の正常な認識機能と認知症の異常な認識機能の間の遷移状態として考えられうる。ＭＣＩは、検出される認知障害の種類に基づいてカテゴリーに分類されうる。記憶の喪失は、単に健忘性ＭＣＩの特徴を表し；一方、他の種類のＭＣＩは、記憶を含む多重認識領域の欠損、または単一、非記憶領域の欠損に関する。健忘性ＭＣＩからＡＤの進行の割合は、１年当たり１０−２０％にわたるコホート研究にて測定されている（より多くの情報については、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ２００１ ５８：１９８５−１９９２を参照）。
同様に認知障害を引き起こす他の認知症には、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症およびパーキンソン病に付随する認知症が含まれる。
アポリポタンパク質は、脳の発達、シナプス形成およびニューロン損傷への応答に付随する糖タンパク質である。アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）は、血漿リポタンパク質の一のタンパク質成分である。単一遺伝子座で３種の対立遺伝子の生成物である、３種の主要なアイソフォームのＡｐｏＥ（すなわち、ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３およびＡｐｏＥ４）が存在する。したがって、個体は、ホモ接合型（ＡＰＯＥ２／２、ＡＰＯＥ３／３またはＡＰＯＥ４／４）またはヘテロ接合型（ＡＰＯＥ２／３、ＡＰＯＥ２／４またはＡＰＯＥ３／４）であってもよい。最も一般的な対立遺伝子は、白人個体群の約０．７８の対立遺伝子頻度を有する、ＡＰＯＥ３であり（Ｂａｌｅｓ ＫＲら．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ２００２ ２：３６３−３７５）、最も一般的な遺伝子型はＡＰＯＥ３／３である。
３種のアイソフォームのアミノ酸配列は、わずかな変化のみ示し、以下の表１にて要約される。
Figure 2009508960
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の輸送とＡＤを発症する危険の間の関連性は、以前から知られており、文献にて十分に証明されている（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ＷＪら．ＰＮＡＳ １９９３ ９０：１９７７−１９８１；Ｒｏｓｅｓ ＡＤ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｍｅｄ １９９６ ４７：３８７−４００）。しかしながら、ｅ４対立遺伝子の存在は、感受性因子であり、疾患を引き起こさないので、ＡＰＯＥ遺伝子型単独では、ＡＤに対する診断テストは十分ではない（Ｍａｙｅｕｘ Ｒら．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８ ３３８：５０６−５１１）。
２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する個体におけるＡＤの年齢調節リスクは、１種のＡＰＯＥ４対立遺伝子のみを有する個体の３倍を超えることが示されており、次いで、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない個体のほぼ３倍である（Ｃｏｒｄｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３ ２６１（５１２３）：９２１−３；Ｋｕｕｓｉｓｔｏ Ｊら．ＢＭＪ １９９４ ３０９：６３６−６３８）。他のＡＤ患者と比べて、ＡＰＯＥ４とホモ接合型である個体は、発症の低年齢化、増加したアミロイド量および減少したアセチルコリン濃度を示す。ＡＰＯＥ４対立遺伝子頻度は、民族個体群ごとに変化し、白人個体群において約０．１５であるが、ＡＤの患者において最大０．４であることを見出した（Ｓａｕｎｄｅｒｓら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３ ４３（８）：１４６７−７２）。
３種の共通対立遺伝子で最も珍しい、ＡＰＯＥ２は、最も一般的なＡＰＯＥ３対立遺伝子に比べて保護効果を有することを示し、ＡＰＯＥ２対立遺伝子を有する個体は、一般に、ＡＰＯＥ２対立遺伝子を有しない個体より疾患の発症が遅いことを示す（Ｃｏｒｄｅｒら．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９４ ７（２）：１８０−４；Ｂａｌｅｓ ＫＲら．Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ２００２ ２：３６３−３７５）。ＡＰＯＥ２対立遺伝子頻度は、白人個体群において約０．０７であることを見出した。いったん可能性のあるＡＤの症状が存在すればＡＰＯＥ４状態が進行速度に関係しないとのより多くの近年のデータがある。
グルコース代謝は、中枢神経系内の細胞の機能において非常に重要である。地域特有である脳グルコース代謝の減少は、ＡＤの患者において証明されている（Ｒｅｉｍａｎ ＥＭら．Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９６ ３３４：７５２−７５８；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， ＧＥら．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２ １５９：７３８−７４５），ｂｏｔｈ ｉｎ ＬＯＡＤ ａｎｄ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ＡＤ（Ｓｍａｌｌ ＧＷら，ＰＮＡＳ ２０００ ９７：６０３７−６０４２）。
地域特有パターンの減少した脳グルコース代謝は、１または２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する個体において、臨床症状の発症の予測年齢より何年も前に見つけられうるので、ＡＤの危険性がある患者における脳グルコース代謝の減少は、ＡＰＯＥ状態に関連している（Ｒｅｉｍａｎ ＥＭら．Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９６ ３３４：７５２−７５８；Ｒｏｓｓｏｒ Ｍら，Ａｎｎａｌｓ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９６ ７７２：４９−５６；Ｓｍａｌｌ ＧＷら，ＰＮＡＳ ２０００ ９７：６０３７−６０４２）。
インスリンはまた、末梢および中枢エネルギー代謝に非常に重要である。膵臓β細胞によって分泌され、血漿インスリンは、摂食および絶食の時期を介して血中グルコース濃度、インスリン感受性グルコーストランスポーターによって制御されるインスリン感受性組織のグルコース取り込みの割合を調節する働きをする。血中グルコースの増加は、インスリンの放出をもたらし、一方、血中グルコースの減少は、肝臓によって産生されるグルコースを増加する逆調節（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ホルモンの放出をもたらす。ＩＩ型糖尿病はグルコース取り込みを刺激し、肝グルコース産生（インスリン抵抗性として既知）を阻害する、減少したインスリン能ならびにインスリン抵抗性を代償する不十分なインスリン分泌反応に起因する。
インスリンは、インスリン受容体媒介輸送方法によって血液／脳関門を透過させる。インスリンの末梢濃度は、中枢神経系（ＣＮＳ）における濃度と一致する傾向にある、すなわち、増加した末梢インスリンは、増加したＣＮＳインスリンをもたらす。インスリンが、正常な記憶機能に関与すること、ならびにインスリン抵抗性および高インスリン血症などの末梢インスリン代謝における障害が、記憶に悪影響を及ぼうしうるとの根拠を示唆する。グルコース利用のインスリン促進増加は、神経伝達物質アセチルコリンの合成における主要な基質、アセチルＣｏＡの解糖生産をもたらしうる。アセチルコリン濃度の減少は、ＡＤの主要な特徴である。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーのオーファン群である。ＰＰＡＲ−γは、独立遺伝子でコードされる密接に関連するＰＰＡＲのサブファミリーの一つである（Ｄｒｅｙｅｒ Ｃら．Ｃｅｌｌ １９９２ ６８：８７９−８８７；Ｓｃｈｍｉｄｔ Ａら．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２ ６：１６３４−１６４１；Ｚｈｕら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３ ２６８：２６８１７−２６８２０；Ｋｌｉｅｗｅｒ ＳＡら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４ ９１：７３５５−７３５９）。３種の哺乳類ＰＰＡＲが単離され、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ（ＮＵＣ−１としても既知）と称されている。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称される、ＤＮＡ配列エレメントに結合することによって標的遺伝子の発現を調節する。今まで、ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードし、ＰＰＡＲが、脂質生成シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにて極めて重要な役割を果たすことを示す多数の遺伝子のエンハンサーとして特定されている（Ｋｅｌｌｅｒ Ｈら．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔ．１９９３ ４：２９１−２９６）。
ヨーロッパ特許第３０６２２８号は、ＩＩ型糖尿病の治療のインスリン増感剤として用いるためのチアゾリジンジオン誘導体である一群のＰＰＡＲ−γアゴニストを記載している。これらの化合物は、抗高血糖活性を有する。本明細書に記載の一の好ましい化合物は、化学名５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンとして知られ、一般名ロシグリタゾンを付与されている。マレイン酸塩を含む、該化合物の塩は、ＷＯ９４／０５６５９に記載されている。ヨーロッパ特許出願、公開番号：０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願、公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許番号５１０４８８８および５４７８８５２はまた、特定のチアゾリジンジオンＰＰＡＲ−γアゴニストを開示している。５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾンとしても既知）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾンとしても既知）、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾンとしても既知）および５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾンとしても既知）を含む、特定化合物について言及してもよい。
米国特許第６，２９４，５８０号（その開示は、出典明示により本明細書の一部とする）は、チアゾリジンジオン系化合物ではなく代わりにやはり、ＩＩ型糖尿病の治療におけるインスリン増感剤として有効であるチロシンのＯ−およびＮ−置換誘導体である一連のＰＰＡＲγアゴニストを記載している。一のかかる化合物は、化学名Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［２−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、または一般名ファルグリタザルとしても既知）を有する。
脳グルコース代謝の障害は、ＡＤ期間中、およびＡＤの症状の臨床的発症前にＡＰＯＥ４担体に存在していることを多数の臨床的根拠は示唆する（Ｒｅｉｍａｎ ＥＭら．Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９６ ３３４：７５２−７５８；Ｒｏｓｓｏｒ Ｍら，Ａｎｎａｌｓ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９６ ７７２：４９−５６；Ｓｍａｌｌ ＧＷら，ＰＮＡＳ ２０００ ９７：６０３７−６０４２）。
ＡＤを発症する危険性が、インスリン抵抗性に影響を及ぼしうることを収束する臨床的および疫学的根拠はまた示唆する。しかしながら、インスリン抵抗性とＡＤ間の関係の正確な性質は、複雑であり、今まで十分に理解されていない。
高インスリン血症は、ＡＤの危険因子として知られている。一の研究では、それは、ＡＰＯＥ遺伝型の独立であると著者によって結論付けられ（Ｋｕｕｓｉｓｔｏ Ｊら．ＢＭＪ １９９７ ３１５：１０４５−１０４９）、ここで、ＡＰＯＥ４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４−）を有しない高インスリン血症の高齢対象は、正常インスリン血症の対象における１．４％と比べて、高インスリン血症の対象にて７．５％のＡＤ有病率を有しており；一方、ＡＰＯＥ４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４＋）を有する高インスリン血症の高齢対象は、正常インスリン血症の対象における７．１％に比べて、高インスリン血症の対象にて７．０％のＡＤ有病率を有していた。ＡＰＯＥ遺伝型とインスリン抵抗性間の因果関係を他の研究は示している（Ｗａｔｓｏｎ Ｇら．ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２００３ １７（１）：２７−４５）。
例えば、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではなかった患者は、これらの患者におけるＡＤの発症にて考えられる要因を示す、インスリン代謝の異常を有し（特に、増加した血漿インスリン濃度）、一方、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型であった患者は、正常なインスリンの末梢濃度を証明した。両群は、非ＡＤ対象と比べて減少した脳脊髄液インスリン濃度を証明した（Ｃｒａｆｔ Ｓら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９８ ５０：１６４−１６８）。さらに、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者は、ＡＰＯＥ４＋である患者に比べて、インスリン媒介グルコース処理の割合が減少した（Ｃｒａｆｔ Ｓら．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９９ ７０：１４６−１５２）。
記憶などの精神機能の適当な機能が必要であると十分に認められている。ＡＤ患者が、コリン作動性シグナル伝達の異常を有し、その範囲は、認識障害の濃度と相関することを多数の根拠は示している。ＡＤ研究の多数の態様と同様に、疾患の進行と観察されたコリン作動性機能障害間の因果関係は、完全に理解されていない。多数のコリンエステラーゼ阻害薬は、ＡＤの治療に用いるために承認された許容される程度の副作用を有する十分な有効性を証明しているにもかかわらず、今まで、ムスカリン性またはニコチン性アセチルコリン受容体に対するアゴニストの使用は、臨床的価値があることを証明していない、これらには、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ／Ｒａｄａｚｙｎｅ（登録商標））、リバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））およびドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））を含まれている。さらなる詳細については、例えば、Ｔｅｒｒｙ ＡＶら．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３ ３０６（３）：８２１−８２７を参照。
３年で群の間に区別はなかったけれども、軽度認識障害（正常な老化と早期ＡＤ間の遷移状態）を有する個体におけるドネペジルの使用を調査する近年発表された研究において、ドネペジルは、投与の最初の１２ヵ月間患者がＡＤを発症する割合の減少を示した。さらに、最初の１２ヵ月で有意な効果が見られ、次いで、次の２４ヵ月でより急速な低下が見られた。プラセボに比べて個体群を治療する総合的目的の著しい相違は３年間観察されなかったけれども、１または２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保有者であった患者は、プラセボに比べてＡＤに進行する危険性が減少した（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｒら．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５ ３５２：２３７９−２３８７）。
グルタミン酸塩によるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体の過度の刺激は、ＡＤの発症に寄与すると考えられている。したがって、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＡＤの臨床的治療に用いられる付加的な群の化合物である：メマンチン（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））は、ＦＤＡによって承認された最初のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。アダマンタンコア周辺に基づき、メマンチンは、副作用の発生率が低く、中程度から重度ＡＤの患者において悪化の割合を著しく遅らせることが知られている（Ｒｅｓｉｂｅｒｇ Ｂら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３ ３４８：１３３３−１３４１）。メマンチンの作用機構が、ＮＭＤＡ阻害だけではなく、ａ７ニコチン性アセチルコリン受容体上の効果に関与しうるとする近年のデータがより多く存在する（Ａｒａｃａｖａら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５ ３１２（３）：１１９５−１２０５）。
細胞および分子レベルで、多数の炎症過程をＡＤ患者の脳で観察することでき、これらの炎症過程は、障害の発症および進行に重要であると考えられる。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、ＡＤの危険性を低下され、疾患の進行を遅らせ、重度の認識症状を軽減しうる根拠がいくつかある（ｉｎ ｔ’Ｖｅｌｄ ＢＡら．Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．２００２ ２４（２）：２４８−２６８；Ｅｔｍｉｎａｎ Ｍら．ＢＭＪ ２００３ ３２７：１２８−１３２）。しかしながら、臨床試験は、被験者の心臓血管系作用の予期せぬ出現により無事に終了してない。ロフェコキシブを用いる一の臨床試験は、ＡＤおよびＭＣＩについては終了したが（Ｒｅｉｎｅｓら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００４ ６２：６６−７１）、有効性は示さなかった。
ＡＤの治療におけるインスリン抵抗性改善薬の使用は、すでに提示されている。国際特許出願ＷＯ９８／３９９６７は、チアゾリジンジオンなどの血清インスリン濃度を減少する薬剤を投与することによってＡＤの治療または予防する方法を開示している。国際特許出願ＷＯ９９／２５３４６は、アポトーシス阻害薬、例えば、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬を投与することによってＡＤおよびパーキンソン病を含む神経変性障害などのアポトーシスが介在する疾患の治療または予防する方法を開示している。国際特許出願ＷＯ００／３２１９０は、チアゾリジンジオン誘導体ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストを投与することによってＡＤの治療または予防する法を開示している。国際特許出願ＷＯ００／３５４３７は、チアゾリジンジオン誘導体ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬の投与によって減少した精神行動に罹患している対象における精神行動を改善する方法を開示している。
パーキンソン病モデルにおいて、チアゾリジンジオン誘導体（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含む）は、アセトアルデヒド（Ｊｕｎら（２００６） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３４０，２２１−２２７）、ＭＰＴＰ（Ｄｅｈｍｅｒら（２００４） Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８８，４９４−５０１）および８−ＯＨＤＡ（Ｃｈｅｎら（２００４） ＦＡＳＥＢ １８，１１６２−１１６４）を含む様々な毒性傷害からドーパミン作動性細胞を保護しうることが証明されている。
本願の最も早期の優先日前には、ＭＣＩ、ＡＤまたは他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニストの使用が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない対象のみに利益を提供し、ＡＰＯＥ４対立遺伝子の非保有者である対象に最も利益を提供することを示す明確な根拠は存在していなかった。
（図面の簡単な説明）
図１は、実施例２の包括解析個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
図２は、治療計画およびＡＰＯＥ４対立遺伝子状態によって実施例２の遺伝子型個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
図３は、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ」）およびＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ」）個体群におけるモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。
本発明の別の態様にしたがって、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、以下：
ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし；次いで
ｉｉ）ロシグリタゾン又はその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む安全かつ有効な量の組成物を前記対象に投与する工程を含む方法が提供される。
スクリーニング法（ｉ）は、対象がＡＰＯＥ２またはＡＰＯＥ３対立遺伝子を有するかどうかの決定に関与しうる。
本発明の一の実施態様において、スクリーニング工程（ｉ）は、対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有することを決定することに関する。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ４であると決定されうる。
本発明のより好ましい実施態様において、スクリーニング工程（ｉ）は、対象がＡＰＯＥ４−（すなわち、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない）であることを決定することに関する。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ３またはＡＰＯＥ２／ＡＰＯＥ３であると決定されうる。
例えば、対象は、ＭＣＩまたはＡＤに罹患しているかまたは罹患しやすくてもよい（例えば、罹患していてもよい）。本発明の一の実施態様において、対象はＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患している。本発明の別の実施態様において、対象は、アルツハイマー病に罹患している。本発明の別の実施態様において、対象は、ＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患しやすい。本発明の別の実施態様において、対象は、アルツハイマー病に罹患しやすい。さらなる実施態様において、対象は、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症またはパーキンソン病に付随する認知症などの他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい。
対象が、０または１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定するスクリーニングを含む、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の投与に対する対象の反応を予測する補助としてＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象をスクリーニングする方法がまた本発明にしたがって提供される。
方法は、特に、対象がＡＰＯＥ４−であるかどうかを決定するスクリーニングを含みうる。スクリーニング方法は、例えば、対象がＡＰＯＥ２またはＡＰＯＥ３対立遺伝子を有するかどうかを決定することを含みうる。
本発明の別の態様において、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するのに用いるＰＰＡＲγアゴニストが提供される。対象は、例えば、ＡＰＯＥ−であるように予め決定されうる。
本発明のさらなる態様において、対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用が提供される。対象は、例えば、ＡＰＯＥ４−であるように予め決定されうる。
本発明の別の態様において、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するための医薬の製造におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用が提供される。対象は、例えば、ＡＰＯＥ４−であるように予め決定されうる。
対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善する方法であって、安全かつ有効な量のＰＰＡＲγアゴニストを前記対象に投与することを含む方法；ならびに、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するのに用いるＰＰＡＲγアゴニスト；ならびに、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善する医薬の製造におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用がまた提供される。本発明のある態様によれば、前記方法、ＰＰＡＲγアゴニストまたは使用において、対象はＡＰＯＥ４−である。
対象の認識機能を改善する方法であって、治療上有効な量のＰＰＡＲγアゴニストをそれを必要とする対象に投与することを含む方法がまた提供され、ここで、対象は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない（例えば、対象はＡＰＯＥ４−である）。
認識障害に影響を及ぼす疾患を発症しているかまたは発症するおそれのある対象がＰＰＡＲγアゴニストで治療することができるかどうかを決定する方法であって、それを必要とする対象が２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するかどうかを決定することを含む方法がまた提供され、ここで、対象が２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない（すなわち、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないかまたは１個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する）ならば、対象はＰＰＡＲγアゴニストで治療されうる。特定のかかる方法は、治療を必要とする対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子を有していないかどうかを決定することを含み、ここで、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子を有していないならば、対象はＰＰＡＲγアゴニストで治療されうる。
ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない対象（例えば、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないと予め決定されている対象）に（ｉ）ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物（ｉｉ）ＰＰＡＲγアゴニストの投与を指示する使用説明書（典型的には、医薬組成物の形態で）を含むキットがまた提供される。例えば、使用説明書は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に組成物の投与を指示する。本発明の特定の態様によれば、対象は、ＡＰＯＥ４−である（例えば、対象は、任意のコピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないように予め決定されている）。
キットは、対象が、０、１または２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するかどうかを決定する１種または複数の試薬を所望により含んでいてもよい。かかる試薬は、典型的には、プローブ、プライマー、抗体およびその組合せからなる群より選択されていてもよい。
ＰＰＡＲγアゴニストおよび対象が１または２個（例えば、２個）のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するかどうかを決定する１種または複数の試薬を含むキットがまた提供される。
別法として、本発明の上記態様において、対象は、単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有していてもよく、あるいは決定されるかまたは保有するために予め決定されてもよい。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ４であると決定されるかまたは予め決定されていてもよい。
以下の実施例にて示されるように、本発明者らは、ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾンが、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない軽度から中程度のＡＤを有する対象におけるプラセボに比べて認識機能の臨床上関連性のある改善をもたらすことを意外にも見出した。１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者が、ロシグリタゾンとの治療にて認識障害の安定化（すなわち、著しい改善でも低下でもない）を経験することを結果は示唆する。
低下が治療の結果または疾患の自然的進行によるものであるかどうかは明らかではないけれども、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型である患者は、ロシグリタゾンとの治療にて臨床的低下を経験しうることを結果は示唆する。
理論に制限されることなく、本発明者らは、本発明を合理化しようとした。一の理論によれば、アイソフォーム間のアミノ酸配列の相違は、そのタンパク質折り畳みの相違をもたらす。特に、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３は、１１２位のＣｙｓおよび６１位のＡｒｇの存在によって特徴付けられる。ＡｐｏＥ４は、１１２位のＡｒｇおよび６１位のＡｒｇの存在によって特徴付けられる。残基６１および１１２は、折り畳まれたタンパク質で相互作用し、Ａｒｇは正電荷であり、Ｃｙｓは負電荷であるので、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３タンパク質折り畳みは、ＡｐｏＥ４タンパク質折り畳みより該領域において密接である。ＡｐｏＥアイソフォームは細胞内分解を経験するけれども、アイソフォーム間の立体配座の相違の結果として、ＡｐｏＥ４は、高速速度の分解を経験すると考えられている。分解にてもたらされるフラグメントは、同時にミトコンドリア毒性を引き起こす脂質および受容体結合部位を有する。ＡｐｏＥ４フラグメントの脂質結合部位は、ＡｐｏＥ２またはＡｐｏＥ３フラグメントの部位より強い脂質の結合剤であるように思われる。したがって、ＡｐｏＥ４フラグメントは、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３フラグメントより大きな範囲で結合し、ミトコンドリアを分裂させる；該分裂はまた、体細胞からシナプスのミトコンドリア輸送に影響を及ぼす。該分裂はまた、ＰＰＡＲγアゴニストとの治療の結果であるグルコースまたは乳酸塩基質の増加に対するミトコンドリア反応性の低下を示しうる。効果は、１コピーを有するものより２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する対象にて優れ、コピーを保有しないものより１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する対象に対し優れると期待されるであろう。
対象が、０、１または２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかの前決定は、本明細書記載のＡＰＯＥ４スクリーニング法によって行われてもよい。
本発明の一の実施態様において、対象は、ＩＩ型糖尿病に罹患しているであろう。本発明の別の実施態様において、対象は、ＩＩ型糖尿病に罹患していないであろう。
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の有無を決定するための対象の診断スクリーニングの製法は、文献にて十分に立証され、当業者の能力の範囲内である。
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の欠失は、対立遺伝子の存在を示す試験における陰性結果によって直接的に、あるいは、間接的に、例えば、ＡＰＯＥ２およびＡＰＯＥ３対立遺伝子の存在を示す（その結果、ＡＰＯＥ４対立遺伝子が存在する可能性を除外する）試験の陽性結果によって決定されてもよい。
スクリーニング方法は、等電点電気泳動法、免疫学的方法、免疫化学的方法またはシークエンス法などの多数の手法に基づいていてもよい（ＡｐｏＥタンパク質自体かそれをコードする核酸のいずれか）。特定の方法は、制限断片酵素またはＴａｑＭａｎプライマーを用いるＰＣＲに基づく方法を含む。
免疫学的方法は、アイソフォームの特定の抗体の使用によるＡｐｏＥアイソフォームの検出に関する。しかしながら、免疫学的検出方法は、結果の信頼性に影響を及ぼしうる、抗体交差反応性に関する問題によって阻止されうる。
免疫化学的方法は、国際特許出願ＷＯ９４／０９１５５（付与された特許ＥＰ０６２５２１２、ＪＰ０３２６５５７７およびＵＳ５５０８１６７に関連する）に記載のものを含み、ＡＤの診断についてＡｐｏＥ４の存否を検出する方法を開示する。ＷＯ９４／０９１５５に開示されるＡｐｏＥ４の存否を検出する方法はまた、本発明の実施に用いられる。簡単に言えば、対象からの試料（例えば、血液試料）は、特に、スルフヒドリル基と反応するように設計された固体担体と接触される。次いで、液体試料は、固体担体から分離され、適当な担体の使用によってＡｐｏＥの存在を試験される。対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子の担体であることを分離された試料におけるＡｐｏＥ４の存在は示す。ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３とは異なり、ＡｐｏＥ４タンパク質は任意のシステイン残基を含有しないので、固体担体上で反応および固定化しない。個体がＡｐｏＥ４＋であることを固体担体に通した後の液体試料における非結合ＡｐｏＥの存在は示し；個体がＡｐｏＥ４−であることを固体担体に通した後の液体試料におけるＡｐｏＥ免疫活性の不存在は示す。ＡｐｏＥアイソフォームの免疫学的分化を必要としないので、抗体特異性の問題は、主に該手法によって否定される。
配列アプローチは、対象からのＡｐｏＥタンパク質またはＡｐｏＥをコードするＤＮＡのいずれかの単離および精製、一般的手法によるアミノ酸またはＤＮＡ配列の決定、および結果と異なる対立遺伝子についての既知のアミノ酸またはＤＮＡ配列との比較に関する。
ＡＰＯＥ遺伝型を決定する好ましい方法は、ＰＣＲに基づく方法−一部のＡＰＯＥ遺伝子の一次ＰＣＲ、次いで、対立遺伝子を識別するＤＮＡ置換を認識する制限酵素による消化およびゲル電気泳動を用いることまたは最も一般には、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いることに関する。特に、ＡＰＯＥ遺伝子型決定は、確立されたＴａｑｍａｎプロトコル、対立遺伝子特異的蛍光プローブとの５’−ヌクレアーゼアッセイに依存する蛍光検出システムを用いて実施されうる。そのプローブが鋳型に結合する場合、これらのプローブのみ蛍光を発する。該方法は、Ｍａｃｌｅｏｄら．Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００１ ３１（７）：５７０−３に記載される。ＡＰＯＥ遺伝子型を決定する市販用製品は、ＬａｂＣｏｒｐ社およびＡｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社から入手可能である。
患者における認識機能の改善は、１種または複数の確立された方法、例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよび／またはＣＩＢＩＣ＋および／またはＤＡＤ法によって決定されうる（その各々の詳細は、本明細書の他の部分に記載され、関連文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。好ましい方法は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇである。適当には、ＡＤＡＳ−ｃｏｇの改善は、２４週の治療期間かけて少なくとも１点、特に、少なくとも２点である。
別の可能な方法は、Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ Ｔｅｓｔである（Ｇｒｏｂｅｒ Ｅら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８８ ３８：９００−９０３）。
「認識機能の改善」によって、治療を受けていない個体に比べて時間の経過とともに薬物治療による認識治療の改善が表される。認知症（例えば、ＡＤ）患者は、典型的には、時間とともに認識機能が低下するので、「認識機能の改善」は、低下の遅延または阻止ならびに完全な改善を包含する。実施例２に示されるように、認識機能の完全な改善は、本発明を実施する好ましい方法に由来しているように思われる。
本明細書で用いられるＰＰＡＲγアゴニストなる語は、ＰＰＡＲγ受容体のアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用する化合物または組成物を含むことを意味する。本発明に用いる適当なＰＰＡＲγアゴニストには、ドコサヘキサエン酸、プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２類似体（例えば、Δ１２−プロスタグランジンＪ２および１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２）、ファルグリタザル（ＧＩ２６２５７０）、オキサゾリジンジオン類およびチアゾリジンジオン類が含まれる。チアゾリジンジオン類の例として、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）、ダルグリタゾンおよびエングリタゾンが挙げられる。
好ましくは、ＰＰＡＲγアゴニストはチアゾリジンジオンである。より好ましくは、チアゾリジンジオンはロシグリタゾンまたはピオグリタゾン、特にロシグリタゾンである。ファルグリタザルはまた、特に興味深い。
他のＰＰＡＲ受容体（例えば、ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ）に対し選択的であるＰＰＡＲγアゴニストは、本発明に包含される（「選択的」によって、アゴニスト活性が、例えば、少なくとも１０倍高い、例えば、ＰＰＡＲ−αまたはＰＰＡＲ−δのいずれかに対するよりＰＰＡＲ−γに対し少なくとも５０倍高いであろうことが分かる）。相対的アゴニスト活性を評価する適当な基準は、下記のトランスフェクション・アッセイにて得られるＥＣ５０値である。例えば、選択的ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＰＡＲ−αまたはＰＰＡＲ−δのいずれかのアッセイで得られるＥＣ５０値より少なくとも１０倍低いＰＰＡＲγアッセイのＥＣ５０値を有しうる。１種または複数の他のＰＰＡＲ受容体、例えば、ＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−δに対する著しいアゴニスト活性をまた有するＰＰＡＲγアゴニストがまた、本発明に包含される。
ＰＰＡＲ受容体アゴニスト活性は、一般的なスクリーニング方法で測定されうる。適当なスクリーンは、例えば、下記のとおりである：
結合アッセイ：
化合物を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いてｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲαまたはｈＰＰＡＲδへの結合能について試験してもよい。ＰＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、標識された融合タンパク質として大腸菌で発現し、精製してもよい。次いで、ＬＢＤを、ビオチンで標識化し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズ上で固定してもよい。次いで、ビーズを、一定量の適当な放射性リガンド（５−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９４，３７（２３），３９７７）、ＰＰＡＲγについて）でインキュベートし、ＧＷ２４３３で標識化した（Ｂｒｏｗｎ，Ｐ．Ｊら．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７ ４：９０９−９１８を参照）、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに対する該リガンドの構造および合成ならびに試験化合物の可変濃度について、平衡後ビーズに結合した放射能を、シンチレーションカウンターで測定してもよい。５０μＭの対応する非標識化リガンドを含有する対照ウェルで測定される、非特異的結合の量は、各データ点から引き算される。試験される各化合物について、リガンド濃度対放射性リガンド結合のＣＰＭのプロットを構成してもよく、見掛けＫｉ値を、単一の競合的結合を予測するデータの非線形最小二乗フィットから予測する。該アッセイの詳細は、他で報告されている（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｓ．Ｇ．ら．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８ ２５７：１１２−１１９を参照）。
トランスフェクション・アッセイ：
ＰＰＡＲサブタイプの活性能についてのＣＶ−１細胞における過渡トランスフェクション・アッセイ（トランス活性化アッセイ）にて機能的能力で化合物をスクリーニングしてもよい。予め構築されたキメラ受容体系を、結果の解釈を複雑にすることから同一標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対的転写活性の比較をし、内因性受容体活性を阻害するのに利用してもよい。例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｍら Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５ ２７０：１２９５３−６を参照。マウスおよびヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメインを各々、酵母転写因子ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインに融合する。ＣＶ−１細胞を、一時的に、分泌された胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰＡＰ）およびβ−ガラクトシダーゼの発現を促進する５コピーのＧＡＬ４ＤＮＡ結合部位を含有するレポーター構築物と一緒のＰＰＡＲキメラの発現ベクターでトランスフェクトする。１６時間後、培地を、１０％脱脂されたウシ胎仔血清および適当な濃度の試験化合物で補われたＤＭＥ培地に交換する。さらに２４時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性をアッセイする。アルカリホスファターゼ活性を、内部標準としてβ−ガラクトシダーゼ活性を用いてトランスフェクション効率を修正する（例えば、Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ら．Ｃｅｌｌ １９９５ ８３：８１３−８１９を参照）。ロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）を、ｈＰＰＡＲγアッセイの陽性対照として用いてもよい。ｈＰＰＡＲαアッセイの陽性対照は、２−４−［２−（３−［４−フルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］−フェノキシ−（２−メチル）プロピオン酸（ＷＯ９７／３６５７９）であってもよい。ＰＰＡＲδアッセイの陽性対照は、２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−｛トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸（ＷＯ ０１／００６０３）であってもよい。化合物が適当な陽性対照に比べて５０％活性化を達成する濃度としてＥＣ５０を測定してもよい。
「アゴニスト」は、典型的には、上記の結合アッセイの関連ＰＰＡＲに対して少なくとも６．０、好ましくは、少なくとも７．０のｐＫｉを有するであろうし、１０−５Ｍ以下の濃度で上記のトランスフェクション・アッセイにおいて示された適当な陽性対照に比べて関連ＰＰＡＲの少なくとも５０％活性化を達成するであろう。
所望により、１種以上のＰＰＡＲγアゴニストを本発明で利用してもよい（例えば、２種のＰＰＡＲγアゴニストの組合せ）。本発明の好ましい実施態様において、単一のＰＰＡＲγアゴニストを利用する。
本発明に記載のＰＰＡＲγアゴニストは、通常、標準的な薬務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。
医薬が医薬上許容される塩または溶媒和物の形態で存在しうることは当業者に明らかであろう。
適当な溶媒和物には、水和物が含まれる。
ロシグリタゾンおよびドネペジルの適当な医薬上許容される塩には、有機および無機酸または塩基と形成されるものが含まれる。
医薬上許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸（例えば、フェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、４−メチルおよび４−メトキシ桂皮酸を含む）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）およびイセチオン酸から形成されたものが含まれる。
医薬上許容される塩付加塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩が含まれる。
ＰＰＡＲγアゴニストがロシグリタゾンの場合、ロシグリタゾンはマレイン酸ロシグリタゾンの形態であることが好ましい。ＰＰＡＲγアゴニストがピオグリタゾンである場合、ピオグリタゾンは塩酸ピオグリタゾンであることが好ましい。ＰＰＡＲγがファルグリタザルである場合、典型的な塩形態は、ナトリウム塩である。
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態に依存しうるけれども、適当な処方には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、吸入（多種の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミスト）、経皮（例えば、皮膚用パッチを介して）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与用のものが含まれる。処方は、好都合なことに、単位剤形で存在し、薬学分野にて既知な方法のいずれかで調製されうる。全ての方法は、活性成分を１種または複数の副成分を構成する担体に関連させる工程を含む。一般には、処方は、液体担体または微粉化固体担体あるいは両方と活性成分を関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方に成形することにより均一かつ密接に調製される。
経口投与に適当な本発明に用いる処方は、所定の量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）または錠剤などの不連続単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁剤として；あるいは、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として存在しうる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在しうる。
錠剤は、１種または複数の副成分と所望により、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と所望により混合された、粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤で浸した粉末化化合物の混合物を適当な機械で成型することにより製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングされてもよくまたは分割されてもよく、その中に叙放もしくは制御放出または持続放出の活性成分を提供するように処方されてもよい。
非経口投与用処方には、処方を対象であるレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回量または多回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで存在していてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、セイラインまたは注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存してもよい。要時注射溶液および懸濁液は、そのように前述された滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
吸入による肺への局所デリバリー用ドライパウダー組成物は、インヘラーまたは吸入器で用いるために、例えば、カプセルおよび例えば、ゼラチンの薬包、または例えば、層状アルミホイルのブリスターに含まれうる。粉末混合物処方は、一般に、本発明の化合物および単糖類、二糖類または多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）などの適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
吸入による肺への局所デリバリー用スプレー組成物は、例えば、適当な液化高圧ガスの使用とともに、水性溶液または懸濁液としてあるいは定量インヘラーなどの加圧パックからデリバリーされるエアロゾルとして処方されうる。吸入に適当なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のどちらかであることができ、一般に、別の治療上活性な成分および適当な高圧ガス、例えば、フッ化炭素または水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を所望により組み合わせて式（Ｉ）で示される化合物を含有する。二酸化炭素または他の適当な気体はまた、高圧ガスとして用いられうる。エアロゾル組成物は、遊離な賦形剤であってもよくまたは界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレクチンおよび共溶媒、例えば、エタノールなどの当該分野にて既知な付加的な処方賦形剤を所望により含有していてもよい。加圧処方は、一般には、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉められた容器（例えば、アルミニウム容器）で保持され、吸口が備わっている作動装置に適合されるであろう。
吸入による投与用薬剤は、望ましくは、制御粒子を有する。気管支系に吸入のための最適粒径は、通常、１−１０ｕｍ、好ましくは、２−５ｕｍである。末梢気道を達するように吸入される場合、２０ｕｍを超える大きさを有する粒子は、一般には、大きすぎる。これらの粒径を達成するために、製造されるような活性成分の粒子は、一般法によって、例えば、微細化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によって縮小された大きさであってもよい。所望のフラクションは、空気分級またはふるいによって分離されていてもよい。好ましくは、粒子は結晶であろう。ラクトースなどの希釈剤／賦形剤が用いられる場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明中の吸入された薬剤よりかなり大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、最大８５％のラクトース粒子が６０−９０ｕｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が１５ｕｍ未満のＭＭＤを有するであろう、粉砕ラクトースとして存在するであろう。
鼻腔内スプレーは、増粘剤、緩衝塩または酸もしくはｐＨを調節するアルカリ、等張調節剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して水性または非水性ビヒクルで処方されうる。
噴霧化による吸入用液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調節剤または抗菌剤などの薬剤を添加して水性ビヒクルで処方されうる。それらは、濾過またはオートクレーブで加熱により滅菌されうるか、または非滅菌製剤として損際しうる。
直腸投与用処方は、ココアバターまたはポリエチレン・グリコールなどの通常の担体を有する坐薬として存在してもよい。
口、例えば、口腔または舌下の局所投与用処方には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー主成分の活性成分を含むドロップ、ならびにグリセリンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの主成分の活性成分を含むトローチが含まれる。
特に上記の成分に加えて、本発明の処方が、問題になっている処方の種類を考慮して当該分野にて一般的な他の薬剤を含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香料添加物が含まれうることは分かるであろう。
ＰＰＡＲγアゴニストがロシグリタゾンまたはピオグリタゾンである場合、化合物は、好ましくは、経口投与用、特に錠剤として処方される。
ＭＣＩ、ＡＤまたは他の認知症に付随する認知に関する問題を考慮すると、ＰＰＡＲγアゴニストが持続放出用に処方され、その結果、投与を要する頻度が減少させることが好ましい（例えば、１日１回用量）。
ＰＰＡＲγアゴニストがロシグリタゾンである場合、例えば、ＷＯ０５／０１３９３５に開示される種類の持続放出処方は、特に適当である（これらの処方はまた、他のＰＰＡＲγアゴニストに適応されうるけれども）。その中に記載される錠剤は、２種の異なる活性組成物を含有するコア、即効型処方および放出調節処方からなる。さらに、錠剤は、２個の貫通孔、１個は即効型デポーに対するものおよび１個は放出調節デポーに対するものを介してヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のコーティングで固められる。その配置は、ロシグリタゾンの非常に制御された溶解を確保する。２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇの単一錠剤（例えば、８ｍｇ）は、例えば、１日１回投与されてもよい。
したがって、本発明の態様として、前述の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキットが提供され、ここで、ＰＰＡＲγアゴニストは、即効型処方のデポーおよび放出調節処方のデポーを含有するコアを含む持続放出錠として存在する。特に、方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキットが提供され、ここで、前記錠剤は、貫通孔；少なくとも１個（例えば、１個）の即効型デポーへの貫通および少なくとも１個（例えば、１個）の放出調節デポーへの貫通を介して例えば、ＨＰＭＣのコーティングで固められる。
この種類のロシグリタゾン８ｍｇ持続放出錠は、典型的には、即効型デポー中に３ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節デポー中に５ｍｇのロシグリタゾンを含有していてもよい。この種類のロシグリタゾン４ｍｇ持続放出錠は、典型的には、即効型デポー中に１．５ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節デポー中に２．５ｍｇのロシグリタゾンを含有していてもよい。この種類のロシグリタゾン２ｍｇ持続放出錠は、典型的には、即効型デポー中に０．７５ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節デポー中に１．２５ｍｇのロシグリタゾンを含有していてもよい。
ＰＰＡＲγアゴニストの適当な日用量は、当業者に明らかであろうし、選択されている特定のＰＰＡＲγアゴニストによるであろう。例えば、ロシグリタゾンの場合において、日用量は、典型的には、０．０１ｍｇ〜１２ｍｇの範囲であろう（例えば、１日２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇ）。８ｍｇ以上、例えば、８ｍｇの日用量は、特に適当でありうる。
ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体に関する本発明の出願の関連において、より高用量のロシグリタゾンの投与（例えば、４ｍｇ以上、例えば、４ｍｇまたは８ｍｇ）は、有意であるように思われるであろう。
本発明で用いるＰＰＡＲγアゴニストは、アルツハイマー病の治療または予防に用いる１種または複数の付加的な医薬と組み合わせて投与されてもよい。アルツハイマー病の治療または予防の付加的な医薬には、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ガランタミン、リバスティングアミンまたはドネペジル）およびＮＭＤＡ阻害薬（例えば、メマンチン）が含まれる。本発明に用いるＰＰＡＲγアゴニストは、他の認知症の治療または予防に用いる１種または複数の付加的な医薬を組み合わせて投与されうる。他の付加的な医薬には、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ピロキシカム、セレコキシブおよびアスピリンなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。本発明のＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてもよい他の医薬には、スタンチン系（例えば、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ））ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が含まれる。
ドネペジル（例えば、塩酸ドネペジル）と本発明に用いるＰＰＡＲγアゴニスト（特に、ロシグリタゾン、例えば、マレイン酸ロシグリタゾン）の組合せは、特に興味深くてもよい。
同時投与の併用療法に利用される個々の医薬によれば、それらは、（安定な処方を調製してもよい場合および所望の投与計画が矛盾しない場合）組み合わせて処方されるかまたは医薬は、（同一または別経路を介する同時または個別投与について）個別に処方される。
本発明の方法および使用が、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患している対象の予防ならびに（より適当には）治療に用いられうることが分かるであろう。
医薬の投与に関する本明細書に用いられる同時投与なる語は、個々の医薬が同時に対象中存在するような医薬の投与をいう。（同一または別経路を介する）医薬の同時投与に加えて、同時投与には、それぞれ異なった時間の（同一または別経路を介する）医薬の投与が含まれていてもよい。
実施例１−マレイン酸ロシグリタゾン持続放出錠の調製
２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾン（マレイン酸塩の形態で）を含有する持続放出性錠剤は、ＷＯ０５／０１３９３５に記載の方法（本明細書の実施例３に対応する）にしたがって調製された。
（ａ）２ｍｇロシグリタゾン持続放出錠
コアは、２００ｍｇの７ｍｍの通常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成された。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
最終錠剤は、２ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に０．７５ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に１．２５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
（ｂ）４ｍｇロシグリタゾン持続放出錠
コアを、２００ｍｇの７ｍｍの正常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成した。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
最終錠剤は、４ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に１．５ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に２．５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
（ｃ）８ｍｇマレイン酸ロシグリタゾン持続放出錠
コアは、２００ｍｇの７ｍｍの通常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成された。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
最終錠剤は、８ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に３ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
実施例２−アルツハイマー病患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＩＢＩＣ＋におけるＰＰＡＲγアゴニスト（マレイン酸ロシグリタゾン）治療の効果
方法
全包括解析（ＩＴＴ）個体群の分析は、４つの治療計画の一つに無作為に割り当てられた５１１の対象で行われた。遺伝子型決定分析は、ＩＴＴ個体群の６３％（３２３／５１１）で行われた。
軽度から中程度ＡＤと診断されていた年齢５０−８５歳の白人男性および女性を含んだ患者個体群は、研究を逆に害しうる薬物療法を受けていなかったか（例えば、ＰＰＡＲγアゴニストまたは一般的ＡＤ薬剤）あるいは他の潜在的に不利益な疾患を有していた（例えば、糖尿病または主要な精神疾患）。
患者は、プラセボまたは１日１回提供される持続放出型ロシグリタゾンの３種の投与濃度（実施例１に記載の２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ錠）の一つのいずれかを投与された。患者は、認識アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；さらなる情報については、Ｒｏｓｅｎ ＷＧら．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９８４ １４１：１３５６−１３６４を参照）およびＣｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−Ｂａｓｅｄ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ ｗｉｔｈ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＩＢＩＣ＋；さらなる情報については、Ｋｎｏｐｍａｎ ＤＳら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９４ ４４：２３１５−２３２１を参照）を用いて観察され；ならびに、二次評価は、研究の開始日（基準日）および研究期間中（治療の８，１６および２４週後）に認知症の障害評価（ＤＡＤ、さらなる情報については、Ｇｅｌｉｎａｓ Ｌら．Ａｍ Ｊ Ｏｃｃｕｐ Ｔｈｅｒ １９９９ ５３：４７１−８１を参照）および神経精神症状評価試験（ＮＰＩ、さらなる情報については、Ｃｕｍｍｉｎｇｓら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４，２３０８−２３１４を参照）を用いて行われた。
ＡＰＯＥ遺伝子型は、下記のＭｃＬｅｏｄら２００１のＴａｑＭａｎ ＰＣＲに基づく方法を用いて決定された。
全統計学は、時系列データでの欠測に最直前のデータを補完すること（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）測定を反映する。
表８および９は、治療計画による遺伝型および全ＩＴＴ個体群の年齢および性別の詳細を要約する。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
結果
注目すべきは、ＡＤＡＳ−ｃｏｇの場合において、より高いスコアが低下した認識機能を示すことである。したがって、基準日から研究期間中の負の変化は改善を示し、基準日からの正の変化は低下を示す。同様に、負の治療差異は、治療がプラセボに比べて改善をもたらしたことを示し、正の治療差異は、治療がプラセボに比べて低下をもたらしたことを示す。
より高いＣＩＢＩＣ＋スコアは、臨床的改善を意味する４を超えないスコアおよび臨床的低下を意味する４を超えるスコアを有するより高い濃度の低下を示す。したがって、負のＣＩＢＩＣ＋治療差異は、治療がプラセボに比べて改善をもたらしたことを示し、正の治療差異は、治療がプラセボに比べて低下をもたらしたことを示す。
（ｉ）ＩＴＴ個体群
表１０は、基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化およびＩＴＴ個体群の各４つの治療計画の２４週の試験後のＣＩＢＩＣ＋結果を説明する。図１は、研究期間中のＩＴＴ個体群の基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す（分析には、基準スコア、国、ミニ精神状態試験スクリーニングおよび基準肥満度指数の効果の調節が含まれる）。
表１０および図１のＡＤＡＳ−ｃｏｇデータは、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンを用いる治療の結果として臨床的改善（すなわち、基準日からの負の変化）の傾向をサポートする。どの時点でも、全体として分析される個体群の最終的改善がある。しかしながら、ＡＤ患者におけるロシグリタゾン治療の効果の統計分析は、この傾向が統計上有意でないことを示す。ＣＩＢＩＣ＋結果は、２４週で治療群とプラセボ間の区別できる相違をもたらさなかった。
Figure 2009508960
（ｉｉ）遺伝子型個体群
（２種の付加的な対象の導入に影響を及ぼす）表１１および表１１ａは、遺伝子型個体群におけるＡＰＯＥ４対立遺伝子決定の結果を示す。治療計画は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子決定前に割り当てられるにもかかわらず、あまり一般的ではない表現型の一部はいつくかの群を示すけれども（例えば、ＡＰＯＥ４ホモ接合体の大部分は、８ｍｇロシグリタゾン治療群である）、一般に、統計的平均化の結果として様々な群間では表現型の優れた分布がある。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
ＡＰＯＥ対立遺伝子状態および治療計画による２４週の研究後のＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化の分析は、以下の表１２に示される。
ＡＰＯＥ保有状態と基準日から２４週のＡＤＡＳ−ｃｏｇ全スコア変化の間の相互作用の予測的に定義された試験（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｄｅｆｉｎｅｄ ｔｅｓｔ）は、有意であった（Ｐ＝０．０１９４）。改善がプラセボに比べて最も高い８ｍｇのロシグリタゾン用量での治療によるものということが証明されている（Ｐ＝０．０２７）、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンでの治療の結果として認識機能の改善の一般的傾向を、２４週後のＡＰＯＥ４−（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないもの）患者が示したことをその後の探索試験は明らかにした。
ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（単一ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、はっきりとした傾向を示さない。２ｍｇロシグリタゾンを投与している群では低下しているけれども、４ｍｇおよび８ｍｇ両方の用法はほとんど変化を示さず、２４週の治療後個々に有意である点がない。
ＡＰＯＥ４ホモ接合体（２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、ロシグリタゾン治療の結果としてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの比較的大きな正の変化を示す。試料番号は小さいけれども、該低下が、２４週の治療後の全３つの投与濃度の治療による（未調整Ｐ＜０．０５）とするいくつかの証拠があった。しかしながら、治療の結果として臨床的低下の範囲は、投与濃度の増加に伴って減少する。治療群の臨床的低下がロシグリタゾンによるかまたはアルツハイマー病の自然的進行によるかどうか明らかではない。
Figure 2009508960
図２は、治療計画およびＡＰＯＥ対立遺伝子状態（一緒に示されている１または２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子の担体）によって分析される個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。図３は、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ Ｅ４＋」によって示される）上のデータは、ＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ Ｅ４＋」によって示される）上のデータから分離されている。
ロシグリタゾン治療の結果として認識改善の明確な傾向は、特に、ＡＰＯＥ４−個体において明らかである。どの時点でも（８、１６および２４週）、プラセボ群は、認識機能の継続的低下を示し、一方、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのＰＰＡＲγアゴニストで治療される群は、著しい改善を示す。
ＡＰＯＥ４＋個体に関する状況は、あまり明確ではない。治療の８週後、プラセボを投与する群は、認識機能のわずかな低下を示すが、ロシグリタゾン（２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇ）を投与する全ての群は、わずかな改善を示す。治療の１６週後、４ｍｇおよび８ｍｇでの治療は同一またはより良い臨床状態を示すけれども、プラセボを投与する群は、認識機能の継続的低下を示す。２ｍｇロシグリタゾンでの治療は、プラセボより大きな低下を示す。最後に、治療の２４週後、プラセボを投与するＡＰＯＥ４保因者の大きく滑驚くべき改善が観察される。この明らかな改善は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの予想外かつ大きな改善を有する少数の対象に影響しうる。全３種のロシグリタゾン治療群は、臨床的低下が終わり、この時点でプラセボ群の著しい改善の結果として、ロシグリタゾン治療は、プラセボと比較して臨床的低下を示すように思われる。いくつかのＡＰＯＥ４＋群にて観察される臨床的低下はＡＤの自然の臨床経過による可能性がある。
図３は、ＡＰＯＥ４ホモ接合体の結果から分離されたＡＰＯＥ４ヘテロ接合体の結果を示す。ＡＰＯＥ４ホモ接合体の数は少ないけれども、全ＡＰＯＥ４ホモ接合体は、臨床的低下を経験したロシグリタゾンで治療するのに対し、高用量のロシグリタゾン（４、８ｍｇ）を投与したＡＰＯＥ４ヘテロ接合体は、研究期間ほぼ基準のままであることが見られうる。
認知症の障害評価（ＤＡＤ）試験（Ｇｅｌｉｎａｓ Ｌら．Ａｍ Ｊ Ｏｃｃｕｐ Ｔｈｅｒ １９９９ ５３：４７１−８１）を用いて同様の結果を示した。２４週のＡＰＯＥ４保因状態とＤＡＤスコア間相互作用の予測的に定義された試験は有意であった（Ｐ＝０．００６）。次の試験は、定性的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同様の結果のパターンを証明した：すなわち、ＡＰＯＥ４−対象は、ＤＡＤ上の改善を証明し、一方、ＡＰＯＥ４＋対象は、改善を証明しなかった。
神経精神症状評価（ＮＰＩ）試験を用いて同様の結果が示された（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４，２３０８−２３１４）。２４週のＡＰＯＥ４保因状態とＮＰＩスコア間相互作用の予測的に定義された試験は有意であった（Ｐ＝０．０８６）。次の試験は、定性的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同様の結果のパターンを証明した：すなわち、ＡＰＯＥ４−対象は、ＮＰＩ上の改善を証明し、一方、ＡＰＯＥ４＋対象は、改善を証明しなかった。
（付加的な対象を考慮する最新の分析である）表１３および表１３ａは、ＡＰＯＥ４対立遺伝子状態および治療計画によって分離される、２４週後のＣＩＢＩＣ＋結果を示す。治療とＡＰＯＥ４コピー間相互作用の証拠は存在しなかったので、亜群間の下記の差異は、差動効果よりむしろ確率的誤差に起因しやすい。
ＡＰＯＥ４−（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないもの）患者全員が、２ｍｇのロシグリタゾンで治療される群で観察される最も大きな改善とともに、２４週かけてわずかな改善を示す（未調整Ｐ＝０．０５２）。
ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（単一ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、２ｍｇのロシグリタゾンで治療される群の低下を示す（Ｐ＝０．０５６）。（比較は、予備解析の有意性に近づかないけれども）４ｍｇのロシグリタゾンを投与する群においてより小さな低下を示し、８ｍｇのロシグリタゾンを投与する群においてわずかな改善が見られる。
改善の範囲は治療用量で減少したけれども、ＡＰＯＥ４ホモ接合体（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）全て、プラセボに比べて２４週間治療上ＣＩＢＩＣ＋のわずかな改善を示す。
Figure 2009508960
Figure 2009508960
考察
ロシグリタゾンに対するＰＰＡＲγを用いるＡＤ患者の治療が、全体としてＩＴＴ個体群の全面的改善への非統計的に重大な動向をもたらすことを実施例２の結果は示す。
試験された個体群において、８ｍｇロシグリタゾン上のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇで測定されるような）認識障害の根拠が存在した。８ｍｇロシグリタゾン上のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者の２４週のプラセボからの平均的変化は、−２．８６、Ｐ＝０．０２７であった。
試験される個体群において、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇによって測定されるような）治療上の認識改善の根拠は存在しなかった。しかしながら、２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者と１コピーを保有する患者の分離は、１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における著しい傾向（例えば、認識機能の起こり得る安定化）を伴わない（しかしながら、ロシグリタゾンに対する反応よりむしろ疾患の自然的進行に起因しうる）２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇによって測定されるような）最も大きな認識衰退を示唆する。
特許および特許出願を含む、本出願において言及される全ての刊行物は、できる限り出典明示により本明細書の一部とする。
明細書および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」なる語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのバリエーションは、規定された整数、工程、整数の群または工程の群を含むが、他の整数、工程、整数の群または工程の群を除外しないという意味を含むと理解されるであろう。
実施例２の包括解析個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。 治療計画およびＡＰＯＥ４対立遺伝子状態によって実施例２の遺伝子型個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。 ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ」）およびＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ」）個体群におけるモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。

Claims (50)

  1. 対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善する方法であって、
    （ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし；次いで、
    （ｉｉ）安全かつ有効な量のＰＰＡＲ−γアゴニストを前記対象に投与する工程を含む方法。
  2. スクリーニング工程（ｉ）が、対象がＡＰＯＥ−であることを決定することに関する、請求項１記載の方法。
  3. スクリーニング工程（ｉ）が、対象が、単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有することを決定することに関する、請求項１記載の方法。
  4. ＰＰＡＲγアゴニストの投与に対する対象の反応を予測する補助としてＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象をスクリーニングする方法であって、対象が０または１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定するスクリーニングを含む方法。
  5. スクリーニングが、対象がＡＰＯＥ４−であるかどうかを決定するスクリーニングに関する、請求項４記載の方法。
  6. スクリーニングが、対象が、単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定するスクリーニングに関する、請求項４記載の方法。
  7. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型にならないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善する方法であって、安全かつ有効な量のＰＰＡＲγアゴニストを前記対象に投与することを含む方法。
  8. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型にならないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するのに用いるためのＰＰＡＲγアゴニスト。
  9. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型にならないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用。
  10. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型にならないように予め決定されている、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善する医薬の製造におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用。
  11. 対象が、ＡＰＯＥ４−であるように予め決定されている、請求項７〜１０のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニストまたは使用。
  12. 対象が、単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するように予め決定されている、請求項７〜１０のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニストまたは使用。
  13. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善方法であって、安全かつ有効な量のＰＰＡＲγアゴニストを前記対象に投与することを含む方法。
  14. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するのに用いるＰＰＡＲγアゴニスト。
  15. 対象が、ＡＰＯＥ４ホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用。
  16. 対象が、ＡＰＯＥ４ホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー棒または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能を改善するための医薬の製造におけるＰＰＡＲγアゴニストの使用。
  17. 対象がＡＰＯＥ４−である、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニストまたは使用。
  18. 対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニストまたは使用。
  19. （ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト（ｉｉ）ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない対象にＰＰＡＲγアゴニストの投与を指示する使用説明書を含むキット。
  20. 使用説明書が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象にＰＰＡＲγアゴニストの投与を指示する請求項１９記載のキット。
  21. 対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないように予め決定されている、請求項１９または２０記載のキット。
  22. 対象がＡＰＯＥ４−である請求項１９または２０記載のキット。
  23. 対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する請求項１９または２０記載のキット。
  24. 対象がＡＰＯＥ４−であるように予め決定されている、請求項２１記載のキット。
  25. 対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するように予め決定されている、請求項２１記載のキット。
  26. 対象がＭＣＩに罹患している、請求項１〜２５のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  27. 対象がアルツハイマー病に罹患している、請求項１〜２５のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  28. 対象がＩＩ型糖尿病に罹患しない、請求項１〜２７のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  29. 対象がＩＩ型糖尿病に罹患しない、請求項１〜２７のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  30. ＰＰＡＲγアゴニストがファルグリタザルである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  31. ＰＰＡＲγアゴニストがチアゾリジンジオンである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  32. チアゾリジンジオンがピオグリタゾンである、請求項３１記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  33. チアゾリジンジオンがロシグリタゾンである、請求項３１記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  34. ロシグリタゾンがマレイン酸ロシグリタゾンの形態である、請求項３３記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  35. ロシグリタゾンが、１日０．０１ｍｇ〜１２ｍｇの間の投与濃度で提供される、請求項３３または３４のいずれか記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  36. ロシグリタゾンが、１日２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇの投与濃度で提供される、請求項３５記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  37. ロシグリタゾンが、１日８ｍｇ以上の投与濃度で提供される、請求項３５記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  38. ＰＰＡＲγアゴニストが、持続放出処方として存在する、請求項１〜３７のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  39. ＰＰＡＲγアゴニストが、即効型処方のデポーおよび放出調節処方のデポーを含有するコアを含む持続放出錠として存在する、請求項１〜３７のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  40. 錠剤が、貫通孔を貫通するコーティング；即効型デポーに少なくとも１個貫通することおよび放出調節デポーに少なくとも１個貫通することによって囲まれる、請求項３９記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  41. ＰＰＡＲγアゴニストが、１日１回用量として投与に適当な形態で存在する、請求項１〜４０のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  42. ＰＰＡＲγアゴニストが、アルツハイマー病または他の認知症の治療または予防のための付加的な医薬を組み合わせて投与される、請求項１〜４１のいずれか一項記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  43. 付加的な医薬がコリンエステラーゼ阻害薬である、請求項４２記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  44. コリンエステラーゼ阻害薬が、タクリン、ガランタミン、リバスティグミンまたはドネペジルである、請求項４３記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  45. 付加的な医薬がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、請求項４２記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  46. ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチンである、請求項４５記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  47. 付加的な医薬が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項４２記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  48. 非ステロイド性抗炎症薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ピロキシカム、セレコキシブまてゃあアスピリンである、請求項４７記載の方法、ＰＰＡＲγアゴニスト、使用またはキット。
  49. 対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するスクリーニングが、ＰＣＲに基づく方法を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
  50. 対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩまたはアルツハイマー病に罹患している対象の認識機能を改善する方法であって、
    （ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし、；次いで
    （ｉｉ）安全かつ有効な量のＰＰＡＲγアゴニストを前記対象に投与する工程を含む方法。
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