CN110934827B - 一种口服葛根素混合胶束制剂、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服葛根素混合胶束制剂、制备方法及其应用，该混合胶束制剂包括葛根素以及载体材料，所述载体材料由聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯三嵌段聚合物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯通过自组装的方式构成，所述葛根素与所述载体材料的质量比为(16:9)～(20:10)。本发明制备得到的口服葛根素混合胶束制剂，不仅可有效提高药葛根素的溶解度以及载药稳定性，并且能通过改善膜流动性以实现促渗的功能，进而提高葛根素的口服生物利用度。

Description

一种口服葛根素混合胶束制剂、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种口服葛根素混合胶束制剂、制备方法及应用。
背景技术
葛根素是豆科植物野葛的干燥根中的主要活性成分之一，为异黄酮类化合物，化学式为C21H20O9，其结构式如图1所示。葛根素在常温下为白色针状结晶粉末，溶于甲醇以及热乙醇，微溶于水。葛根素具有广泛的药理效应，如血管扩张，心脏保护，神经保护，抗氧化，抗癌，抗炎，缓解疼痛，促进骨骼形成，抑制酒精摄入以及降低胰岛素抵抗等，可用于治疗心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、骨坏死、帕金森病、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症以及癌症等。
临床上应用最多的葛根素制剂为葛根素注射剂，虽然理论研究表明其安全性较好，不良反应小，但近年来随着葛根素临床应用的不断扩展，相继发现葛根素注射液存在诸多不良反应，主要表现为药物热反应、变态反应、休克以及溶血性反应等。因此，便捷的口服给药途径便成为突破口之一。葛根素属BCSIV类化合物，水溶解性不佳，渗透性差，吸收受P-gp对的抑制和肠首过代谢效应，且在体内消除快，不易在体内积蓄，导致其生物利用度很低。因此针对葛根素的理化性质以及在体内的代谢特点，运用现代技术设计合理的纳米系统，提高葛根素的生物利用度显得尤为重要。现有技术中关于葛根素的制剂研究，对葛根素的溶解度改善并不明显，主要原因是过强的疏水区不利于微溶药物的增溶。
聚合物胶束作为一种新的载体，是由两亲性聚合物在选择性溶剂中在分子间氢键、静电相互作用和范德华力等作用推动下自组装而成。近年来，由两种或多种不同表面活性剂复配形成的混合胶束体系成为了研究热点，该体系表现出了优于传统单一胶束的热力学及动力学稳定性、载药能力、粒径及粒径分布，不仅避免了复杂的合成过程，而且能综合多种载体材料的特点实现载体功能多样化，获得更好的药动学参数及组织分布，降低毒副作用。然而，基于上述葛根素所存在的溶解度较低等问题，现有技术中没有通过应用胶束对其进行改进的技术以及相关药物，限制了葛根素的应用推广。
发明内容
基于此，本发明的目的是为了解决现有的葛根素药物，其溶解性以及渗透性较差的问题。
本发明提出一种口服葛根素混合胶束制剂，其中，包括葛根素以及载体材料，所述载体材料由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯通过自组装的方式构成，所述葛根素与所述载体材料的质量比为(16:9)～(20:10)。
本发明提出的口服葛根素混合胶束制剂，包括葛根素以及载体材料，所述载体材料由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯通过自组装的方式构成，在本发明中，通过将不同的聚合物材料制备成混合胶束，不仅可有效提高葛根素的溶解度，且由于加入了聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(F127)，显著提高了载药稳定性；与此同时，结合聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)改善膜流动性的作用实现促渗，从而提高了葛根素的口服生物利用度。
所述口服葛根素混合胶束制剂，其中，在所述载体材料中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物的质量分数范围为50％～80％，所述混合胶束制剂的粒径范围为10～30nm。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
将葛根素、泊洛沙姆407以及表面活性剂充分溶解于良溶剂中，以形成均匀的第一混合溶液；
将所述第一混合溶液通过旋转蒸发以去除其中的有机溶剂，制得以所述泊洛沙姆407和所述表面活性剂为载体的葛根素薄膜，并将所述葛根素薄膜干燥过夜；
将所述葛根素薄膜，在恒温条件下充分进行水化分散，最终得到所述混合胶束制剂。
所述口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，所述泊洛沙姆407为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，所述表面活性剂为聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
所述口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，所述良溶剂为甲醇或乙醇。
所述口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，在进行旋转蒸发的步骤中，控制旋转蒸发时的温度为45℃～60℃，将所述葛根素薄膜进行干燥过夜的干燥方式包括真空干燥、减压干燥或常温干燥。
所述口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，在进行所述水化分散的步骤中，对应的水化体积为8～15ml，水化介质包括超纯水、去离子水或磷酸缓冲盐溶液，对应的水化温度为30℃～50℃，对应的水化时间为0～30min。
所述口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，进行所述水化分散的方式包括恒温震荡或磁力搅拌。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂作为制备治疗心律失常药物的应用。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂作为制备治疗心绞痛药物的应用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为现有技术中葛根素的结构式：
图2为本发明提出的葛根素F127/HS15混合胶束的扫描电镜图；
图3为本发明提出的葛根素F127/HS15混合胶束粒径-时间分布图；
图4为本发明提出的葛根素F127/HS15混合胶束稀释1000倍后的粒径分布图；
图5为本发明提出的葛根素F127/HS15混合胶束的体外释放效率示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的首选实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
现有技术中关于葛根素的制剂研究，对葛根素的溶解度改善并不明显，主要原因是过强的疏水区不利于微溶药物的增溶。
为了解决这一技术问题，本发明提出一种口服葛根素混合胶束制剂，包括葛根素以及载体材料。
在本发明中，上述的载体材料由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(即为泊洛沙姆407，或称为F127)与聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)通过自组装的方式构成。与此同时，上述的葛根素与所述载体材料的质量比为(16:9)～(20:10)。
对所制备得到的载体材料而言，载体材料中的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物的质量分数范围为50％～80％。所制备得到的混合胶束制剂的粒径范围为10～30nm。
本发明提出的口服葛根素混合胶束制剂，包括葛根素以及载体材料，所述载体材料由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯通过自组装的方式构成，在本发明中，通过将不同的聚合物材料制备成混合胶束，不仅可有效提高葛根素的溶解度，且由于加入了聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(F127)，显著提高了载药稳定性；与此同时，结合聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)改善膜流动性的作用实现促渗，从而提高了葛根素的口服生物利用度。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)将葛根素、泊洛沙姆407以及表面活性剂充分溶解于良溶剂中，以形成均匀的第一混合溶液。
在本发明中，上述的泊洛沙姆407为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(F127)，上述的表面活性剂为聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)。良溶剂选用甲醇或乙醇。
(2)将第一混合溶液通过旋转蒸发以去除其中的有机溶剂，制得以泊洛沙姆407和所述表面活性剂为载体的葛根素薄膜，并将葛根素薄膜干燥过夜。
在此需要指出的是，蒸发掉的有机溶剂即为上述的甲醇或乙醇。在本步骤中，上述的泊洛沙姆407为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(F127)与聚乙二醇羟基硬脂酸酯之间发生自组装合成得到载体材料。
(3)将所述葛根素薄膜，在恒温条件下充分进行水化分散，最终得到所述混合胶束制剂。
具体而言，在进行旋转蒸发的步骤中，控制旋转蒸发时的温度为45℃～60℃，将所述葛根素薄膜进行干燥过夜的干燥方式包括真空干燥、减压干燥或常温干燥。在进行水化分散的步骤中，对应的水化体积为8～15ml，水化介质包括超纯水、去离子水或磷酸缓冲盐溶液，对应的水化温度为30℃～50℃，对应的水化时间为0～30min。在此需要补充的是，进行水化分散的方式包括恒温震荡或磁力搅拌。
如上所述，在制备得到了口服葛根素胶束溶液之后，可进一步冻干形成冻干粉末，然后直接以粉末的形式灌装胶囊口服，也可以添加其它各种辅料制备成适宜的剂型，例如片剂、丸剂、颗粒剂等，制备简单且便于患者服用。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂作为制备治疗心律失常药物的应用。
本发明还提出一种口服葛根素混合胶束制剂作为制备治疗心绞痛药物的应用。作为补充的，上述的口服葛根素混合胶束制剂，在抗心律失常、减轻心绞痛、抗心肌再灌注损伤、改善微循环、降低血压以及改善心力衰竭患者心功能等方面均具有应用价值。
下面以几个具体的实施例对本发明的技术方案进行更加详细地阐述。在此需要约定的是，以下所简称的F127为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，HS15为聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
实施例一
(1)分别取90mg葛根素，200mg HS15置于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇进行超声使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度中旋蒸30min使其中的溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的HS15单一胶束溶液。
实施例二
(1)分别取90mg葛根素,160mg的HS15以及40mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度中旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例三
(1)分别取90mg葛根素，120mg的HS15，80mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪中，在50℃的温度中旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例四
(1)分别取90mg葛根素,100mg的吧HS15，100mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪中，在50℃的温度中旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例五
(1)分别取90mg葛根素,80mg的案子HS15,120mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪中，在50℃的温度中旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例六
(1)分别取90mg葛根素,40mg的HS15，160mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪中，在50℃的温度中旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在40℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例七
(1)分别取90mg葛根素,40mg的HS15,160mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度下旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在50℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的高比F127/HS15混合胶束溶液。
实施例八
(1)分别取90mg葛根素,40mg的HS15,160mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度下旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在30℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的F127/HS15混合胶束溶液。
实施例九
(1)分别取90mg葛根素,160mg的HS15，40mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度下旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在30℃的恒温摇晃30min，得到含葛根素的F127/HS15混合胶束溶液。
实施例十
(1)分别取90mg葛根素,160mg的HS15,40mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度下旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在50℃的恒温下摇晃30min，得到含葛根素的F127/HS15混合胶束溶液。
实施例十一
(1)分别取90mg葛根素，40mg的HS15,160mg的F127于圆底烧瓶中，加入6ml甲醇搅拌使其完全溶解得到混合溶液；
(2)将混合溶液加入至旋蒸仪，在50℃的温度下旋蒸30min使溶剂挥干，室温下真空干燥过夜，去除残留少量溶剂，得到干燥透明的含药薄膜；
(3)加入10ml的超纯水，对制得的含药薄膜进行水化分散，在30℃的恒温下摇晃5min，得到含葛根素的F127/HS15混合胶束溶液。
表1：实施例1～11条件下制备的葛根素胶束的增溶效果及载药稳定性结果
Figure BDA0002266640470000091
注：“-”表示无药物晶体析出
结果显示：根据实施例1至实施例11中载药后胶束溶液中的葛根素浓度可见，混合胶束可以有效提高葛根素的溶解度。值得注意的是：F127的质量分数不影响增溶效果，而水化温度仅对低F127质量分数的载药胶束的增溶效果有显著影响，水化时间却与胶束的增溶效果成反比，并且以5min水化效果为佳。
此外，从恒温恒湿箱中静置24h后的药物渗漏率可知：高F127质量分数制备的载药胶束不受水化温度的影响，如80％F127条件下制备的载药混合胶束稳定性最高。由上可以推断出：上述的实施例11为最佳制备工艺的实施例。
在本发明中，对实施例11所制备得到的包载葛根素的高比F127/HS15混合胶束制剂进行了性能表征，具体性能表征以及药物测试试验如下所述：
试验例1
在本试验例中，将按照实施例11制备的包载葛根素的高比F127/HS15混合胶束制剂，通过动态光散射法测定平均粒径，透射电镜观察胶束的微观形态。结果标明：胶束制剂的粒径在10～50nm范围内。如图2所示，胶束制剂的形态呈均匀分散的球体。
试验例2
在本试验例中，将按照上述实施例11所制备得到葛根素F127/HS15混合胶束制剂，在室温下分别放置0h、12h、24h、36h以及48h，用动态光散射法观察粒径的变化，同时用人工胃液和人工肠液稀释1000倍，观察粒径变化。
从图3以及图4中可以看出：可见胶束溶液粒径随时间无变化，在人工胃肠液中稳定，说明该载药胶束热力学动力学稳定。
试验例3
在本试验例中，将按照实施例11制备得到的葛根素F127/HS15混合胶束制剂，取2ml胶束溶液于透析袋中，两端密封。先将透析袋置于100ml含1％吐温80的人工胃液(pH1.2)中，37℃下恒温振荡，释放后将透析袋转移至含吐温的人工肠液(pH6.8)中，37℃水浴振荡；然后在预设的时间点取样2ml，并补加等体积同温度的空白释放介质；将取出的释放样品过滤膜，用HPLC法测定释放介质中的葛根素浓度，并计算累积释放率。
以葛根素丙二醇溶液作为对照，按照相同的步骤进行体外释放实验结果：如图5所示，60h内的葛根素F127/HS15混合胶束制剂的药物释放量以及释放速率，均低于葛根素丙二醇溶液，表明葛根素混合胶束溶液呈现较好的缓释特点。
试验例4
在本试验例中，将按照实施例11制备的葛根素F127/HS15混合胶束制剂，采用SD大鼠作为模型动物来研究口服药物动力学性质。
具体的，将大鼠随机分为两组，每组五只，按照30mg/kg的剂量进行灌胃给药，分别给予葛根素混合胶束制剂和葛根素竣甲基纤维素钠混悬液；在预设的时间点，取大鼠颈静脉血0.3ml,置于肝素抗凝的试管中进行离心，收集血浆并于-20℃贮存。将0.5mL高氯酸加入0.5ml血浆样本进行涡旋离心，合并上清液并于0℃水浴下氮气吹干,甲醇复溶后再次进行涡旋离心，取上清液进行测定；绘制血药浓度—时间曲线，并计算药代动力学参数如曲线下面积、平均滞留时间、达峰时和血药峰浓度。
如表2中的统计参数显示：葛根素混合胶束在体内的平均滞留时间(MRT,h)大于葛根素混悬液，说明葛根素混合胶束能持续释放葛根素。此外葛根素混合胶束的最大血药浓度也高于葛根素混悬液组，说明混合胶束促进了药物在胃肠道的吸收。同时药时曲线下面积AUC(0→∞)的结果表明，葛根素混合胶束明显提高了葛根素的口服生物利用度。
表2大鼠口服葛根素混合胶束制剂的药动学参数表
Figure BDA0002266640470000111
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种口服葛根素混合胶束制剂，其特征在于，包括葛根素以及载体材料，所述载体材料由泊洛沙姆407与聚乙二醇羟基硬脂酸酯通过自组装的方式构成，所述葛根素与所述载体材料的质量比为(16:9)～(20:10)，在所述载体材料中，所述泊洛沙姆407的质量分数范围为50％～80％。
2.根据权利要求1所述的口服葛根素混合胶束制剂，其特征在于，所述混合胶束制剂的粒径范围为10～30nm。
3.权利要求1所述的口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将葛根素、泊洛沙姆407以及聚乙二醇羟基硬脂酸酯充分溶解于良溶剂中，以形成均匀的第一混合溶液；
将所述第一混合溶液通过旋转蒸发以去除其中的有机溶剂，制得以所述泊洛沙姆407和所述聚乙二醇羟基硬脂酸酯为载体的葛根素薄膜，并将所述葛根素薄膜干燥过夜；
将所述葛根素薄膜，在恒温条件下充分进行水化分散，最终得到所述混合胶束制剂。
4.根据权利要求3所述的口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述良溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求3所述的口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，在进行旋转蒸发的步骤中，控制旋转蒸发时的温度为45℃～60℃，将所述葛根素薄膜进行干燥过夜的干燥方式是真空干燥、减压干燥或常温干燥。
6.根据权利要求3所述的口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，在进行所述水化分散的步骤中，对应的水化体积为8～15ml，水化介质是超纯水、去离子水或磷酸缓冲盐溶液，对应的水化温度为30℃～50℃，对应的水化时间为0～30min。
7.根据权利要求6所述的口服葛根素混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，进行所述水化分散的方式是恒温震荡或磁力搅拌。
8.权利要求1所述的口服葛根素混合胶束制剂在制备治疗心律失常药物中的应用。
9.权利要求1所述的口服葛根素混合胶束制剂在制备治疗心绞痛药物中的应用。
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