ES2731526T3

ES2731526T3 - Solución farmacéutica de Pemetrexed

Info

Publication number: ES2731526T3
Application number: ES13737527T
Authority: ES
Inventors: Edgar Schridde
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2019-11-15
Anticipated expiration: 2033-05-29
Also published as: DK2854765T3; KR20170091778A; EP2854765A1; PL2854765T3; PT2854765T; EP2854765B1; KR20150020266A; KR102004341B1; HRP20191016T1; KR101843613B1; WO2013178214A1; DE102012010774A1

Abstract

Solución farmacéutica líquida para la administración parenteral, que comprende - un disolvente; - Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como - un agente antioxidante. caracterizada porque el agente antioxidante se selecciona del grupo constituido por acetilcisteína y 2- mercaptoetanosulfonato de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN

Solución farmacéutica de Pemetrexed

La presente invención se refiere a una solución farmacéutica líquida conforme a la reivindicación 1, que comprende - un disolvente;

- Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como

- un agente antioxidante.

Pemetrexed es el nombre libre internacional (INN International Nonproprietary Name) para el ácido N-[4-[2-(amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil]-L-glutámico. Pemetrexed presenta la siguiente fórmula estructural

Pemetrexed es un medicamento del grupo de los antagonistas del ácido fólico, el cual se administra para el tratamiento de dos clases de cáncer pulmonar:

a) el mesotelioma de pleura maligno (una clase de cáncer de la pleura, que se desarrolla por lo regular por una exposición al asbesto), administrándose junto con cisplatino a pacientes que no recibieron ninguna quimioterapia anterior y en los que no se puede eliminar el cáncer mediante una cirugía.

b) cáncer pulmonar avanzado "no microcítico”, de tipo "no escamoso”, administrándose o bien junto con cisplatino en pacientes no tratados anteriormente o solo en pacientes que anteriormente han recibido medicamentos contra el cáncer. Pero también se puede administrar como terapia de mantenimiento en pacientes que han recibido una quimioterapia basada en el platino.

El efecto de Pemetrexed se basa en el bloqueo tanto de la timidilato-sintasa como también en el de la dihidrofolatoreductasa y de la glicinamida ribonucleotido formil-transferasa, por lo que se inhibe la biosíntesis de timidina y nucleótidos de purina, dependiente de folato (compárese con Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikoligie, 9. Edición, Wissenschftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart, 2008, pág. 919-920; ISBN 978-3-8047-1952-1).

Pemetrexed se distribuye bajo la marca Alimta® en la forma de expedición de un liofilizado, en las dosis de 100 mg y 500 mg. Para la administración el liofilizado estéril se reconstruye primero con una solución de sal común al 0,9% para obtener una solución con 25 mg/ml de Pemetrexed, la cual con la dosis recomendada de 500 mg/m2 de superficie corporal y, después de una ulterior dilución con solución de sal común al 0,9%, se diluye a 100 ml, se administra por vía intravenosa en el plazo de 10 minutos. La estabilidad química y física de la solución de Pemetrexed obtenida por reconstrucción del liofilizado y de la solución de infusión preparada a partir de él, se indica de solo 24 horas.

En relación a una manipulación segura del Pemetrexed citostático sería deseable que el Pemetrexed se pudiera administrar en forma de una solución. El documento EP 1265612 B1 propone para ello una solución farmacéutica que comprende un disolvente líquido, Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como un agente antioxidante seleccionado del grupo constituido por monotioglicerina, L-cisteína y ácido tioglicólico. Ciertamente que el principio activo es estable en estas soluciones frente a la degradación oxidativa, sin embargo la monotioglicerina así como el ácido tioglicólico son toxicológicamente muy dudosos y en la Farmacopea Europea no han sido correspondientemente monografiados, y en lo referente a la cisteína se comprobó que lamentablemente las soluciones solo se podían almacenar durante un tiempo relativamente corto. Y, ciertamente, las soluciones a causa de la formación de partículas se vuelven rápidamente turbias y se puede observar la sedimentación de un precipitado. Por consiguiente, las soluciones no son adecuadas para una inyección intravenosa.

Objeto de la presente invención es, por lo tanto, la preparación de una solución farmacéutica de esta clase, que sea toxicológicamente inocua, presente una estabilidad relativamente elevada y que pueda ser almacenada durante un tiempo relativamente largo sin que se enturbie o ni siquiera se sedimente un precipitado a partir de ella.

Este problema se soluciona partiendo de una solución farmacéutica líquida de la clase anteriormente citada, por el hecho de que el agente antioxidante se selecciona a partir del grupo constituido por acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio.

Sorprendentemente, se comprobó que una solución farmacéutica líquida, que comprende un disolvente en el cual está contenido en forma disuelta Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como un agente antioxidante seleccionado del grupo constituido por acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio es toxicológicamente inocua, presenta una estabilidad relativamente elevada y puede ser almacenada durante un tiempo relativamente largo sin que se enturbie o incluso se sedimente de ella un precipitado.

Bajo el concepto de “estabilidad” se entiende en este contexto la definición elaborada por la Comunidad de trabajo para la Técnica de procesos farmacéuticos (APV), según la cual “estabilidad” significa la correcta calidad de especificación del medicamento hasta el final del periodo de tiempo fijado por el fabricante. La calidad del medicamento se determina en este caso por el contenido de principio activo y por la pureza, las propiedades fisicoquímicas y microbiológicas perceptibles sensorialmente, no debiendo sobrepasar el contenido de principio activo transcurrido hasta el final del periodo de vigencia el 90% del valor declarado.

Además, se comprobó que la solución conforme a la invención se caracteriza por una estabilidad de la esterilización relativamente elevada. Por ello se garantiza que la solución conforme a la invención se pueda ofrecer de forma estéril conforme a las normas legales. Una esterilización típica se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un autoclave a una temperatura de 121°C durante un tiempo de 15 min.

Aparte de esto, la solución conforme a la invención se caracteriza por una tolerancia por parte del paciente relativamente buena.

La solución conforme a la invención es adecuada para su administración parenteral, por ejemplo, para la administración intravenosa. Para la administración parenteral, la solución conforme a la invención se puede administrar tanto inmediatamente como también después de una preparación ulterior. Para la administración inmediata la solución conforme a la invención se puede inyectar, por ejemplo, por vía intravenosa. La preparación ulterior de la solución conforme a la invención puede prever, por ejemplo, que la solución antes de una administración parenteral se ajuste mediante una solución soporte tal como, por ejemplo, una solución de sal común, a una deseada concentración de principio activo, a un deseado valor del pH, etc.

Conforme a una forma de realización preferida de la solución conforme a la invención se ha previsto que el disolvente se seleccione a partir del grupo constituido por agua, polietilenglicol y etanol, así como de mezclas de dos o más de los disolventes citados. Se pudo comprobar que los disolventes citados, respectivamente las mezclas de los disolventes presentan buenas propiedades de disolución del principio activo y de los antioxidantes, no influyen negativamente sobre la estabilidad del principio activo y no fomentan una formación de partículas en la solución. Conforme a la invención se prefiere particularmente que el disolvente sea agua.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que el Pemetrexed esté contenido en la solución en forma de su sal disódica. La sal disódica de Pemetrexed presenta propiedades de disolución relativamente buenas. Así, mediante la sal disódica de Pemetrexed se pueden preparar, por ejemplo, soluciones conforme a la invención con una concentración de Pemetrexed relativamente elevada, que presentan una elevada estabilidad del principio activo y no tienden al enturbiamiento o a la formación de un precipitado. Esta clase de concentrados posee una elevada aceptación por el paciente y puede ser manipulada de forma simple y segura por el personal médico. Para la administración de esta clase de concentrados se diluyen estos simplemente mediante una solución soporte a la deseada concentración de principio activo.

Según otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención se ha previsto que el contenido de Pemetrexed en la solución, respectivamente de su sal farmacéuticamente inocua (referida a Pemetrexed libre) represente 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, más preferentemente 5 mg/ml a 80 mg/ml, aún más preferentemente 10 mg/ml a 50 mg/ml y más preferentemente todavía 20 mg/ml a 40 mg/ml. En los intervalos de concentración citados la solución conforme a la invención solo muestra una tendencia relativamente baja a la formación de partículas y, unido a ello, a un escaso enturbiamiento de la solución o a la formación de un precipitado.

Conforme a una forma de realización ulterior preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que el contenido de Pemetrexed en la solución, respectivamente de la sal farmacéuticamente inocua de ésta (referido a Pemetrexed libre) represente 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que el agente antioxidante sea acetilcisteína. Se pudo comprobar que la acetilcisteína (o de otro modo N-acetil-L-cisteína) en la solución conforme a la invención provoca una estabilidad relativamente elevada del Pemetrexed y que una correspondiente solución se puede almacenar durante un tiempo relativamente largo sin que se enturbie o incluso se sedimente un precipitado.

Según otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que cuando esté contenido acetilcisteína como agente de oxidación, la solución presente un valor del pH en un intervalo de 7,5 a 11,5, más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,0 a 10,5 y aún más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,5 a 10,5. Se comprobó que el principio activo en la solución conforme a la invención en los intervalos de pH citados se caracteriza por una estabilidad relativamente elevada frente a la degradación oxidativa. Según otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que el agente antioxidante sea el 2-mercaptoetanosulfonato de sodio. Se pudo comprobar que el 2-mercaptoetanosulfonato de sodio en la solución conforme a la invención provoca una estabilidad del Pemetrexed relativamente elevada y que una solución correspondiente se puede almacenar durante un tiempo relativamente elevado sin que se enturbie o incluso se sedimente un precipitado.

Conforme a una forma de realización ulterior preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que cuando esté contenido 2-mercaptoetanosulfonato de sodio como agente antioxidante, la solución presente un valor del pH en un intervalo de 7,5 a 11,5, más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,0 a 10,5 y aún más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,5 a 10,0 y aún más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,3 a 9,3. Se pudo comprobar que el principio activo en la solución conforme a la invención en los citados intervalos de valores del pH se caracteriza por una estabilidad relativamente elevada especialmente frente a la degradación oxidativa.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que el contenido de agente antioxidante en la solución sea 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, más preferentemente 0,5 mg/ml a 20 mg/ml, aún más preferentemente 1,0 mg/ml a 5 mg/ml y todavía más preferentemente 1 mg/ml a 3 mg/ml. Se pudo comprobar que el principio activo en la solución conforme a la invención en los citados intervalos de concentración se caracteriza por una estabilidad relativamente elevada, especialmente frente a la degradación oxidativa.

Según otra forma de realización preferida de la solución conforme a la invención, se ha previsto que la solución comprenda, además, uno o varios coadyuvantes farmacéuticos, seleccionados del grupo constituido por sales, hidratos de carbono para la tonificación, formadores de quelatos para la formación de complejos de metales pesados, ácidos para el ajuste del valor del pH, bases para el ajuste del valor del pH, sustancias tampón, conservantes para la conservación microbiana de la solución. Las sustancias citadas son conocidas desde hace tiempo del estado de la técnica por el correspondiente experto en la materia.

La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica para la preparación de la solución conforme a la invención, que comprende Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente aceptable, así como un agente antioxidante seleccionado del grupo constituido por acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio. Mediante la composición conforme a la invención se puede preparar fácilmente la solución conforme a la invención por incorporación de la composición en un líquido soporte.

Conforme a una forma de realización preferida de la composición conforme a la invención, se ha previsto que la composición se presente en forma sólida. Se pudo comprobar, que el principio activo en la composición en forma sólida conforme a la invención se caracteriza por una estabilidad muy elevada.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida de la composición conforme a la invención, se ha previsto que la composición sea un liofilizado. Por ello se da la posibilidad de una reconstrucción fácil y completa de la composición conforme a la invención para obtener la solución conforme a la invención.

Según otra forma de realización preferida de la composición conforme a la invención, se ha previsto que la composición comprenda además un estructurante. Por ello se proporciona la posibilidad de poder reconstruir la solución conforme a la invención fácil y completamente durante un espacio de tiempo relativamente largo. Un estructurante preferido conforme a la invención es, por ejemplo, el manitol.

La presente invención se refiere, además, a un envase cerrado estanco al aire, que contiene una solución farmacéutica conforme a la invención o una composición farmacéutica conforme a la invención. La solución, respectivamente composición contenida en el envase conforme a la invención, se caracteriza por una estabilidad muy elevada en relación al principio activo.

Conforme a una forma de realización preferida del envase cerrado de forma estanca conforme a la invención, se ha previsto que el envase esté formado por un material que no sea permeable al oxígeno.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida del envase cerrado de forma estanca conforme a la invención, se ha previsto que el envase esté hecho de vidrio.

Correspondientemente a otra forma de realización preferida del envase cerrado de forma estanca conforme a la invención, se ha previsto que el envase cerrado de modo estanco al aire sea un vial. Los viales son conocidos en el estado de la técnica. En este caso, se trata de los denominados frascos para inyección, configurados frecuentemente como frascos perforables con tapones de material sintético de tapa de aluminio con pestaña, presentando el tapón de material sintético su menor grosor en el centro para para facilitar la perforación.

Una típica solución farmacéutica líquida puesta a disposición por la presente invención es una solución que comprende agua como disolvente, 10 mg/ml a 50 mg/ml de la sal disódica de Pemetrexed (referida al Pemetrexed libre) y 0,5 mg/ml de acetilcisteína como agente antioxidante, presentando la solución un valor del pH de 8,0 a 10,5 y preferentemente un valor del pH de 8,5 a 10,5.

Otra típica solución farmacéutica líquida puesta a disposición por la presente invención es una solución que comprende agua como disolvente, 10 mg/ml a 50 mg/ml de la sal disódica de Pemetrexed (referida al Pemetrexed libre) y 0,5 mg/ml a 20 mg/ml y preferentemente 1,0 mg/ml a 5 mg/ml de 2-mercaptoetanosulfonato de sodio como agente antioxidante, presentando la solución un valor del pH de 8,0 a 10,0 y preferentemente un valor del pH de 8,3 a 9,3.

Los siguientes ejemplos comparativos y de realización sirven para la ilustración de la invención.

Ejemplo comparativo:

Bajo condiciones asépticas, a 350 ml de agua para fines inyectables como disolvente se añadieron 5,0 g de L-cisteína (Ph. Eur.) como agente antioxidante y se disolvieron dentro de forma clara, obteniéndose una primera solución. A la primera solución así obtenida se añadieron después 20,0 g de manitol (Ph. Eur.) y se disolvieron dentro obteniéndose una segunda solución. El valor del pH de la segunda solución se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

A la segunda solución con un valor del pH de 8,5 se añadieron después 22,06 g de la sal disódica de Pemetrexed (calculada como sustancia exenta de agua; correspondiente a 20,0 g de Pemetrexed) y se disolvieron dentro obteniéndose una tercera solución. El valor del pH de la tercera solución se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

La tercera solución resultante con un valor del pH de 8,5 se completó después con agua para fines inyectables como disolvente hasta un volumen final de 500 ml bajo la obtención de una cuarta solución, y el valor del pH de esta solución se ajustó, en caso necesario, nuevamente a un valor del pH de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

2,75 ml de la cuarta solución así obtenida se envasaron, después de una filtración estéril en un frasco para inyección como vial bajo condiciones asépticas, el cual se cerró de forma estanca al aire con un tapón con tapa de pestaña. La siguiente Tabla 1 describe parámetros de la solución farmacéutica del ejemplo comparativo en el frasco para inyección sellado:

Tabla 1:

El frasco para inyección repleto se almacenó a una temperatura de 4°C durante un espacio de tiempo de dos semanas y, después, a una temperatura de 40°C durante un espacio de tiempo de 12 semanas. Después del almacenamiento se enjuició ópticamente el contenido del frasco para inyección. Se pudo poner de manifiesto una formación significativa de precipitado.

Ejemplo de realización 1:

Bajo condiciones asépticas, a 350 ml de agua para fines inyectables como disolvente se añadieron 5,0 g de acetilcisteína (Ph. Eur.) como agente antioxidante y se disolvieron dentro de forma clara, obteniéndose una primera solución. A la primera solución así obtenida se añadieron después 20,0 g de manitol (Ph. Eur.) y se disolvieron dentro de forma clara, obteniéndose una segunda solución. El valor del pH de la segunda solución se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

A la segunda solución con un valor del pH de 8,5 se añadieron después 22,06 g de la sal disódica de Pemetrexed (calculada como sustancia exenta de agua; correspondiente a 20,0 g de Pemetrexed) y se disolvieron dentro de forma clara, obteniéndose una solución conforme a la invención. El valor del pH de la solución conforme a la invención se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

La solución resultante conforme a la invención con un valor del pH de 8,5 se completó después con agua para fines inyectables como disolvente hasta un volumen final de 500 ml bajo la obtención de otra solución conforme a la invención, y el valor del pH de esta solución se ajustó, en caso necesario, nuevamente a un valor del pH de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

2,75 ml de la solución ulterior conforme a la invención, así obtenida, se envasaron bajo condiciones asépticas como vial, después de una filtración estéril, en un frasco para inyección, que se cerró de forma estanca al aire con un tapón con tapa de pestaña, obteniéndose un envase cerrado de forma estanca, conforme a la invención.

La siguiente Tabla 2 describe parámetros de la solución farmacéutica conforme a la invención del ejemplo de realización 1 en el envase cerrado de forma estanca al aire, conforme a la invención:

Tabla 2:

El frasco para inyección repleto se almacenó a una temperatura de 4°C durante un espacio de tiempo de dos semanas y después a una temperatura de 40°C durante un espacio de tiempo de 12 semanas. Después del almacenamiento se enjuició ópticamente el contenido del frasco para inyección. No se pudo poner de manifiesto turbidez alguna de la solución conforme a la invención o un precipitado en la misma.

Ejemplo de realización 2:

Bajo condiciones asépticas, a 350 ml de agua para fines inyectables como disolvente se añadieron 5,0 g de 2-mercaptoetanosulfonato de sodio (Ph. Eur.) como agente antioxidante y se disolvieron dentro de forma clara, obteniéndose una primera solución. A la primera solución así obtenida se añadieron después 20,0 g de manitol (Ph. Eur.) y se disolvieron dentro de forma clara obteniéndose una segunda solución. El valor del pH de la segunda solución se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

A la segunda solución con un valor del pH de 8,5 se añadieron después 22,06 g de la sal disódica de Pemetrexed (calculada como sustancia exenta de agua; correspondiente a 20,0 g de Pemetrexed) y se disolvieron dentro obteniéndose una solución conforme a la invención. El valor del pH de la solución conforme a la invención se ajustó a un valor de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

La solución conforme a la invención resultante con un valor del pH de 8,5 se completó después con agua para fines inyectables como disolvente a un volumen final de 500 ml bajo la obtención de otra solución conforme a la invención, y el valor del pH de esta solución se ajustó, en caso necesario, nuevamente a un valor del pH de 8,5 mediante hidróxido de sodio 1 molar y ácido clorhídrico 1 molar.

La siguiente Tabla 3 describe parámetros de la solución farmacéutica conforme a la invención del ejemplo de realización 2 en el envase cerrado de forma estanca al aire, conforme a la invención:

Tabla 3:

Ejemplos de realización 3 y 4:

Concentrados de Pemetrexed (25 mg/ml) para 100 mg y 500 mg de solución para infusión

Ejemplo de realización 3: para la preparación aséptica; 1 ml contiene:

Ejemplo de realización 4: para el proceso estándar (esterilización terminal en el envase final; 1 ml contiene:

Para la preparación de la composición conforme al ejemplo de realización 3 y 4, en un recipiente de preparación de 30 litros se dispone previamente el 90% de la necesaria cantidad de agua para fines inyectables (20°C a 25°C) y, a continuación, se barre con nitrógeno al menos 10 minutos hasta que el contenido de oxígeno se situó en < 0,5 mg/l. La cantidad total de acetilcisteína se introdujo bajo agitación en la mezcla previa y se agitó hasta su total disolución. Después se incorporó en la mezcla previa la cantidad total de manito y se agitó hasta su disolución total. El valor del pH se ajustó a un valor del pH de 9,0 /- 0,1 con solución de hidróxido de sodio al 10% (w/w) y eventualmente 10% (w/w) de ácido clorhídrico.

Después se incorporó en la solución así obtenida la cantidad total de Pemetrexed disódico bajo agitación y se agitó hasta su total disolución. El valor del pH se ajustó después a un valor del pH de 9,0 /- 0,1 con solución de hidróxido de sodio al 10% (w/w) y eventualmente 10% (w/w) de ácido clorhídrico.

La tanda así obtenida se completó con agua para fines inyectables al peso final/volumen final deseado y se agitó hasta total disolución. El valor del pH se ajustó después a un valor del pH de 9,0 /- 0,1 con solución de hidróxido de sodio al 10% (p/p) y eventualmente con ácido clorhídrico al 10% (w/w).

La tanda así obtenida se barrió después con nitrógeno al menos 10 minutos hasta que el contenido de oxígeno se situó en < 0,5 mg/l.

La tanda de solución así obtenida se cubrió con nitrógeno en el recipiente de preparación y se cerró de forma estanca. Después de retirar la muestra de control del proceso, tuvo lugar la esterilización de la solución (20°C a 25°C) bajo condiciones asépticas a través de cápsulas de filtros de membrana esterilizados con 0,2 pm de amplitud de poro, en un depósito de almacenamiento estéril barrido previamente con nitrógeno. El envasado de la solución (20°C a 25°C) se efectuó bajo condiciones asépticas a razón de 4,35 ml en viales de forma particular (Fiolaxglas; 100 mg) de 3 ml esterilizados con calor o, respectivamente, o a razón de 20,50 ml en viales 20R DIN (Fiolaxglas; 500 mg) esterilizados con calor.

Durante el envasado tuvo lugar un barrido con nitrógeno estéril previo, de llenado y posterior de los viales con nitrógeno estéril. Después de colocar los tapones con pestaña de los viales tuvo lugar, después del lavado exterior, el secado y la comprobación de la estanqueidad (almacenamiento boca abajo; 12 horas), su almacenamiento a 2°C hasta 8°C (ejemplo de realización 3), respectivamente una esterilización final en el envase final (121°C, 20 min) antes de su almacenamiento a 2°C hasta 8°C (ejemplo de realización 4).

El almacenamiento de los viales para el examen de estabilidad tuvo lugar al resguardo de la luz y bajo control de la temperatura a 5°C ± 3°C (almacenamiento de larga duración, al menos 24 meses), a 15°C ± 3°C (almacenamiento durante un espacio de tiempo medio, hasta 12 meses) y a 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH (almacenamiento bajo condiciones aceleradas, hasta 6 meses).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Solución farmacéutica líquida para la administración parenteral, que comprende

- un disolvente;

- Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como

- un agente antioxidante.

caracterizada porque el agente antioxidante se selecciona del grupo constituido por acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio.

2. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente se selecciona del grupo constituido por agua, polietilenglicol y etanol, así como de mezclas de dos o más de los disolventes citados.

3. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el Pemetrexed está contenido en la solución en forma de una sal disódica .

4. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido de Pemetrexed, respectivamente de su sal farmacéuticamente aceptable en la solución, representa 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, de modo más preferido 5 mg/ml a 80 mg/ml, aún más preferentemente 10 mg/ml a 50 mg/ml y más preferentemente 20 mg/ml a 40 mg/ml.

5. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido de Pemetrexed, respectivamente de su sal farmacéuticamente aceptable en la solución, representa 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.

6. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente antioxidante es acetilcisteína.

7. Solución según la reivindicación 6, caracterizada porque el disolvente presenta un valor del pH en un intervalo de 7,5 a 11,5, más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,0 a 10,5 y aún más preferentemente un valor del pH en el intervalo de 8,5 a 10,5.

8. Solución según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agente antioxidante es 2-mercaptoetano sulfonato de sodio.

9. Solución según la reivindicación 8, caracterizada porque la solución presenta un valor del pH en un intervalo de 7,5 a 11,5, más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,0 a 10,5, aún más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,0 a 10,0 y más preferentemente un valor del pH en un intervalo de 8,3 a 9,3.

10. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido de agente antioxidante en la solución representa 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, de modo más preferido 0,5 mg/ml a 20 mg/ml, aún más preferentemente 1,0 mg/ml a 5 mg/ml y más preferentemente 1 mg/ml a 3 mg/ml.

11. Solución según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la solución comprende, además, uno o varios coadyuvantes farmacéuticos, seleccionados del grupo constituido por sales, hidratos de carbono para la tonificación, formadores de quelatos para la formación de complejos de metales pesados, ácidos para el ajuste del valor del pH, bases para el ajuste del valor del pH, sustancias tampón, conservantes para la conservación microbiana de la solución.

12. Composición farmacéutica para la preparación de una solución según una de las reivindicaciones precedentes, que comprende Pemetrexed o una sal suya farmacéuticamente aceptable, así como un agente antioxidante seleccionado del grupo constituido por acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio.

13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque la composición se presenta en forma sólida.

14. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición es un liofilizado.

15. Envase cerrado de forma estanca al aire, que contiene una solución farmacéutica o una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes.