KR20230163502A - 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 함유 현탁액 - Google Patents

헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 함유 현탁액 Download PDF

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KR20230163502A
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ylidene
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유키 야마시타
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
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Abstract

본 개시는, 우수한 재분산성을 갖는 현탁성 점안액을 제공한다. 본 개시는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제를 제공한다.

Description

헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 함유 현탁액
본 개시는, 의약, 헬스케어, 생물학 및 바이오테크놀로지 등의 분야에 관한 것이다. 본 개시는, 특히, 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체를 함유하는 현탁액의 재분산성의 향상 기술, 또한 이것에 기초하는 제제 기술에 관한 것이다.
일본에서의 드라이아이 환자 인구는 적어도 약 800만명, 통원하지 않고 시판 점안제를 사용하고 있는 잠재 환자도 포함하면 약 2,200만명 있을 것으로 예상되고, 세계에서는 10억명 이상 존재한다고도 말하여진다. 현대사회에서는 텔레비전, 컴퓨터, 휴대 단말기 등의 이용에 의해 화면을 주시하는 장면이 많아져 눈 깜박임 횟수가 감소하고, 나아가서는 에어컨의 사용 등에 의해 공기가 건조해지고, 결과적으로 눈물의 증발이 항진하여, 드라이아이를 야기하는 것이 널리 알려져 있다. 또한, 굴절 교정 수술 및 콘택트 렌즈의 사용에 의해, 결과적으로 드라이아이가 된다. 드라이아이에 수반하는 증상으로서는, 눈 표면의 눈불쾌감, 건조감, 작열감 및 자극감 등을 들 수 있다.
드라이아이가 되면, 상기 증상이 자각 증상으로서 나타나고, 그 치료에는 장기간에 걸쳐 정기적인 점안이 필요해진다. 그 때문에, 일반적으로 현재 시판되고 있는 드라이아이 치료약은 빈번 횟수 투여형이 많아졌고, 예를 들어, 디쿠아스 점안액은 통상 1일 6회 점안하고, 히아레인 점안액은 1일 5 내지 6회 점안하고, 무코스타 점안액은 통상 1일 4회 점안할 필요가 있게 된다.
본 개시는, 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 하나인, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는, 우수한 재분산성을 갖는 수성 현탁액제를 제공한다.
따라서, 본 개시는 이하를 제공한다.
(항목 1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제.
(항목 2)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.01w/v％인, 상기 항목에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 2a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.007w/v％인, 상기 항목에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 3)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.008w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 3a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 4)
상기 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 5)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 6)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.1w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 6a)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 7)
상기 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 8)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 9)
또한 아연염 또는 은염을 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 10)
상기 아연염 또는 은염의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 11)
상기 아연염이 염화아연 또는 황산아연인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 11a)
상기 은염이 질산은인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 12)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 13)
또한 붕산 완충제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 14)
상기 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 15)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 16)
상기 재분산성의 향상이, 진탕 조작으로 평가한 경우에, 약 15회 이하의 진탕 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 17)
상기 재분산성의 향상이, 전도 조작으로 평가한 경우에, 약 40회 이하의 전도 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 18)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 19)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있고, 또한 상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 20)
상기 수성 현탁액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 평균 입자경이 약 1㎛ 내지 약 5㎛인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 21)
상기 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 22)
상기 플라스틱 용기의 소재가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 23)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
수성 현탁액제.
(항목 24)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
또한, 아연염 또는 은염 및 붕산 완충제를 포함하고,
해당 아연염 또는 은염이 염화아연, 황산아연 및 질산은으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 아연염 또는 은염의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
수성 현탁액제.
(항목 25)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
또한, 염화아연 및 붕산 완충제를 포함하고,
해당 염화아연의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
수성 현탁액제.
(항목 26)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
또한, 붕산 완충제를 포함하고,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 6.0 내지 약 8.0이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.3w/v％ 내지 약 1.0w/v％이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인,
수성 현탁액제.
(항목 27)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
또한, 염화아연 및 붕산 완충제를 포함하고,
해당 염화아연의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 6.0 내지 약 8.0이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.3w/v％ 내지 약 1.0w/v％이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드이며,
해당 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는,
수성 현탁액제.
(항목 A1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제.(항목 B1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 포함하는 수성 현탁액제.
(항목 B2)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B2a)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.1w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B3)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B4)
상기 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B5)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B6)
상기 아연염 또는 은염의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B7)
상기 아연염이 염화아연 또는 황산아연인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B7a)
상기 은염이 질산은인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B8)
또한 셀룰로오스계 고분자를 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B9)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.01w/v％인, 상기 항목에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B9a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.007w/v％인, 상기 항목에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B10)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.008w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B10a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B11)
상기 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B12)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B13)
또한 붕산 완충제를 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B14)
상기 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B15)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B16)
상기 재분산성의 향상이, 진탕 조작으로 평가한 경우에, 약 15회 이하의 진탕 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B17)
상기 재분산성의 향상이, 전도 조작으로 평가한 경우에, 약 40회 이하의 전도 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B18)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B19)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있고, 또한 상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B20)
상기 수성 현탁액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 평균 입자경이 약 1㎛ 내지 약 5㎛인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B21)
상기 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B22)
상기 플라스틱 용기의 소재가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(항목 B23)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 아연염 또는 은염의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 아연염 또는 은염이 염화아연, 황산아연 및 질산은으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
수성 현탁액제.
(항목 B24)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 아연염 또는 은염의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 아연염 또는 은염이 염화아연, 황산아연 및 질산은으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
수성 현탁액제.
(항목 B25)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염을 포함하는 수성 현탁액제이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
해당 아연염의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 아연염이 염화아연이며,
또한, 붕산 완충제를 포함하고,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 6.0 내지 약 8.0이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.3w/v％ 내지 약 1.0w/v％이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드이며,
해당 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는,
수성 현탁액제.
(항목 C1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 틸록사폴을 포함하는 수성 현탁액제.
(항목 D1a)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법.
(항목 D1b)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 첨가하는 공정을 포함하는, 방법.
(항목 D2)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.01w/v％인, 상기 항목에 기재된 방법.
(항목 D2a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.007w/v％인, 상기 항목에 기재된 방법.
(항목 D3)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.008w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D3a)
상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D4)
상기 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D5)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D6)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.1w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D6a)
상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D7)
상기 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D8)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D9)
또한 아연염 또는 은염을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D10)
상기 아연염 또는 은염의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D11)
상기 아연염이 염화아연 또는 황산아연인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D11a)
상기 은염이 질산은인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D12)
상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D13)
또한 붕산 완충제를 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D14)
상기 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D15)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D16)
상기 재분산성의 향상이, 진탕 조작으로 평가한 경우에, 약 15회 이하의 진탕 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것을 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D17)
상기 재분산성의 향상이, 전도 조작으로 평가한 경우에, 약 40회 이하의 전도 횟수로 현탁 입자가 재분산되는 것을 포함하는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D18)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D19)
상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성이 향상되어 있고, 또한 상기 수성 현탁액 중의 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성이 향상되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D20)
상기 수성 현탁액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 평균 입자경이 약 1㎛ 내지 약 5㎛인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D21)
상기 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D22)
상기 플라스틱 용기의 소재가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌인, 상기 항목 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 D23)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하고,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
방법.
(항목 D24)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하고,
또한, 아연염 또는 은염 및 붕산 완충제를 배합하는 공정을 포함하고,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80 및 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 아연염 또는 은염이 염화아연, 황산아연 및 질산은으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
해당 아연염 또는 은염의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
방법.
(항목 D25)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하고,
또한, 염화아연 및 붕산 완충제를 혼합하는 공정을 포함하고,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
해당 염화아연의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 4 내지 약 8이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인,
방법.
(항목 D26)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하고,
또한, 붕산 완충제를 혼합하는 공정을 포함하고,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 6.0 내지 약 8.0이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.3w/v％ 내지 약 1.0w/v％이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인, 방법.
(항목 D27)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하고,
또한, 염화아연 및 붕산 완충제를 혼합하는 공정을 포함하고,
해당 셀룰로오스계 고분자의 해당 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％이며,
해당 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스이며,
해당 비이온 계면 활성제의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％이며,
해당 비이온 계면 활성제가 틸록사폴이며,
해당 염화아연의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％이며,
해당 수성 현탁액의 pH가 약 6.0 내지 약 8.0이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 해당 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.3w/v％ 내지 약 1.0w/v％이며,
해당 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드이며,
해당 수성 현탁액제가 플라스틱 용기에 수용되어 있는, 방법.
(항목 E1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법.
(항목 F1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법.
(항목 G1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 안정성을 향상시키는 방법이며,
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 틸록사폴을 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법.
본 개시에 의해, 우수한 재분산성을 갖는 수성 현탁액제를 제공할 수 있다.
본 개시는, 상기 특징을 제공함으로써, 현탁 입자가 균일하게 분산되지 않는다고 하는 현상을 억제하여, 필요량의 유효 성분을 안정적으로 투여할 수 있고, 약리 효과를 안정적으로 충분히 발휘하는 것을 실현한다. 환자의 어드히런스나 편리성의 향상에 이바지하는 것이다.
도 1은, 각 보틀(무색 PE, 무색 PP, 갈색 PE)의 각 파장에 있어서의 투과율을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 개시를 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표시는, 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등)는 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미에서 사용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함하여)가 우선한다.
(정의)
본 명세서에 있어서, 「약」이란, 특별히 언급하지 않는 한, 후에 이어지는 수치의 ±10％를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「또는」은, 문장 중에 열거되어 있는 사항의 「적어도 하나 이상」을 채용할 수 있을 때에 사용된다. 「또는」 및 「혹은」도 마찬가지이다. 본 명세서에 있어서 「2개의 값」의 「범위 내」라고 명기한 경우, 그 범위에는 2개의 값 자체도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「수성 현탁액제」란, 본 분야에서 사용되는 용어와 마찬가지의 의미에서 사용되고, 적어도 일부에 물을 포함하는 액상의 제이며, 혼합되는 성분이 현탁하고 있는 상태이며, 고체 입자가 액체 중에 존재한 상태에 있는 것을 말한다. (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 물에 대한 용해성이 매우 낮기 때문에, 본 개시의 수성 현탁액제에서는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물이 현탁 입자가 되지만, 일부는 용해되어 있는 상태로 된다.
본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용 가능한 염」이란, 비교적 비독성의, 본 개시의 화합물 무기 또는 유기의 산 부가염, 또는 무기 또는 유기의 염기 부가 염을 말한다.
본 명세서에 있어서, 「용매화물」이란, 본 개시의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 임의의 용매가 상호 작용에 의해 하나의 집단을 형성하는 것을 말하고, 예를 들어 유기 용매와의 용매화물(예를 들어, 알코올(에탄올 등)화물), 수화물 등을 포함한다. 수화물을 형성할 때는, 임의의 수의 물분자와 배위하고 있어도 된다. 수화물로서는, 1수화물, 2수화물 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「재분산성」이란, 현탁액 등의 입자(현탁액의 경우, 「현탁 입자」이라고도 한다.)를 포함하는 액을 일정 기간 보존함으로써, 그 액의 용매 중에서 침강이 발생한 입자를 그 액 전체에 균일하게 다시 분산시키는 경우의 분산의 용이함을 말한다. 본 명세서에 있어서 「재분산성」은, 진탕 조작 또는 전도 조작에 의한 시험에 의해 평가한다.
본 명세서에 있어서, 「진탕 조작」이란, 「수성 현탁액제」가 충전된 용기를 손에 들어서 상하 방향으로 흔들어 움직이게 하는 동작을 말한다. 「진탕 조작」은, 상하 10 내지 15㎝ 폭으로 용기를 내렸다가, 들어 올리고 나서 원래의 위치로 복귀될 때까지를 진탕 1회로 하고, 1.1초/세트의 속도로 5회를 1세트로 하여 흔들어 움직이게 한다. 「진탕 조작」에 의한 재분산성의 시험은, 1처방에 대하여 3 내지 5검체에서 행하고, 각 검체가 재분산에 요한 세트수로부터 평균 세트수를 구하고, 진탕 횟수로 환산한 횟수를 사용한다.
본 명세서에 있어서, 「전도 조작」이란, 「수성 현탁액제」가 충전된 용기를 손에 들고 상하를 반전시키는 동작을 말한다. 「전도 조작」에 의한 재분산성의 시험은, 1처방에 대하여 3 내지 5검체에서 행하고, 용기를 1초/회의 속도로, 상하에 180° 반전한 후에 다시 180° 반전하여 정립 상태로 하는 조작을 전도 횟수 1회로 한다.
본 명세서에 있어서, 「재분산성의 향상」이란, 현탁액 등의 입자를 포함하는 액에 있어서 침강이 발생한 입자가 다시 분산되기 쉬워지는 것을 말하며, 임의의 처방의 비교에 있어서, 상기 「진탕 조작」 또는 「전도 조작」의 동작 횟수가 감소한 경우에, 재분산성이 향상되었다고 할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「안정성」이란, 일정 기간 보존함으로써 수성 현탁액 중에 용해 및/또는 현탁하고 있는 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 함유량이, 분해 등에 의해 변질되지 않고 유지된 정도를 말한다. 또한, 본 명세서에 있어서 「안정성」은, 조제 직후의 수성 현탁액제 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 함유량에 대한, 조제 후에 일정 기간 보존한 수성 현탁액제 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 함유량 비율인 함유 유지율로 평가하고, 대표적으로는, 이 평가는, 수성 현탁액제 중의 용해 상태의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 함유 유지율을 평가함으로써 판단한다.
본 명세서에 있어서, 「안정성의 향상」이란, 임의의 처방의 비교에 있어서, 함유 유지율이 높은 경우에, 안정성이 향상되었다고 할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「현탁 입자의 평균 입자경」은, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 입자 입자경의 메디안 직경(D50)을 가리키고, 레이저 회절식 입자경 분포 측정 장치를 사용하여 측정되는 값이다.
본 명세서에 있어서, 「셀룰로오스계 고분자」란, 수용성 고분자의 일종이며, 셀룰로오스의 수산기가 부분적으로 다른 치환기로 변환된 셀룰로오스 유도체를 말한다. 예를 들어, 셀룰로오스계 고분자로서는, 메틸셀룰로오스(이하, 「MC」라고 표기하기도 한다), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(이하, 「CMC」라고 표기하기도 한다), 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 술폰화 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「비이온 계면 활성제」란, 비이온성 계면 활성제라고도 칭해지고, 계면 활성제의 친수기 부분이 비이온성의 것을 말한다. 비이온 계면 활성제인지 여부는, 당업자는 용이하게 판정할 수 있고, 물에 용해했을 때에 전리하지 않는(이온성을 나타내지 않는) 것을 확인함으로써 판단할 수 있다. 예를 들어, 비이온 계면 활성제로서는, 틸록사폴, 스테아르산폴리옥실류(모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜40(MYS-40), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜400 등), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류(폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트(폴리소르베이트80), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트 등), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(HCO-60) 등)를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「아연염」이란, 구성 이온으로서 아연 이온(Zn2+)이 포함되는 염(아연과 유기산, 무기산과의 화합물), 또는 아연의 산화물을 말한다. 예를 들어, 염화아연, 브롬화아연 또는 불화아연 등의 할로겐화아연, 황산아연, 아세트산아연, 인산아연, 탄산아연, 수산화아연, 시트르산아연, 락트산아연, 글루콘산아연, 산화아연, 또는 그들의 수화물 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「은염」이란, 구성 이온으로서 은 이온(Ag+)이 포함되는 염(은과 유기산, 무기산과의 화합물), 또는 은의 산화물을 말한다. 예를 들어, 질산은, 브롬화은, 산화은, 아세트산은, 탄산은, 시트르산은, 락트산은, 인산은, 옥살산은, 티오황산은, 프로테인은, 또는 그들의 수화물 등을 들 수 있다.
(수성 현탁액제)
본 개시에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제가 제공될 수 있다.
본 개시에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제가 제공될 수 있다.
본 개시에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 포함하는 수성 현탁액제가 제공될 수 있다.
본 개시에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 포함하는 수성 현탁액제가 제공될 수 있다.
본 개시의 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 현탁 입자의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
또다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 현탁 입자의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
또다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 현탁 입자의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
또다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 현탁 입자의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 셀룰로오스계 고분자를 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 비이온 계면 활성제를 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 아연염 또는 은염을 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 셀룰로오스계 고분자와, 아연염 또는 은염을 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
본 개시의 다른 일 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 포함하는 수성 현탁액제에, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제와, 아연염 또는 은염을 첨가하는 공정을 포함하는, 방법이 제공될 수 있다.
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드에는, R체(CAS.No.920332-28-1), S체(CAS.No.920332-29-2), 또는 라세미체(CAS.No.920332-27-0)가 포함되는데, 보다 바람직하게는, R체((E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(본 개시에 있어서 화합물 (1)이라고도 칭한다))이다.
본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 제약학적으로 허용할 수 있는 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 에난트산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 락트산, 소르브산, 만델산 등의 지방족 모노카르복실산, 벤조산, 살리실산 등의 방향족 모노카르복실산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산 등의 지방족 디카르복실산, 시트르산 등의 지방족 트리카르복실산 등의 유기 카르복실산류; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산 등의 지방족 술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 방향족 술폰산 등의 유기 술폰산류 등과의 산 부가염 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 혹은 알칼리 토류 금속 등의 금속과의 무기 염기 부가염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 유기 염기 부가염 등을 들 수 있다.
이들 염은 통상의 방법, 예를 들어, 당량의 본 개시 화합물과 원하는 산 혹은 염기 등을 포함하는 용액을 혼합하고, 원하는 염을 여과취출하거나, 또는 용매를 증류 제거하여 모으는 것에 의해 얻어질 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물 또는 그의 염은, 물, 또는 에탄올 등의 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드는, 우수한 Transient Receptor Potential Vanilloid 1(이하, 「TRPV1」이라고 기재한다. TRPV1은, 「일과성 수용체 전위 바닐로이드 1」, 또는 「바닐로이드 수용체 1(VR1)」이라고도 칭해진다) 길항 작용을 갖는다.
((E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의, R체(화합물 (1)), S체, 또는 라세미체에 대해서는, 국제 공개 제2007/010383호 팸플릿, 일본 특허 제4754566호, 일본 특허 제6230743호, 국제 공개 제2018/221543호 팸플릿, 일본 특허 제6830569호, 국제 공개 제2021/038889호 팸플릿 및 국제 공개 제2021/039023호 팸플릿에 기재되어 있다. 상기 R체(화합물 (1)), S체, 또는 라세미체는, 당해 공보 기재된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 공보의 기재 내용은, 그 모두가 본 명세서에 있어서 원용된다.
TRPV1은, 후근신경절(DRG)로부터 캡사이신에 응답하는 양이온 채널로서 클로닝되고, 43℃ 이상의 열이나 프로톤에도 감수성을 갖고, 침해 수용의 주요 분자로서 연구되고 있는 TRP 채널이다(생화학 제85권 제7호: 561 내지 565). TRPV1은, 염증 시나 조직 손상 시에는 그 활성이 높아지고, 통각 과민을 야기하는 것이 알려져 있다. 그 때문에, TRPV1은 동통 치료에 사용할 수 있는 약제 표적 후보로서 착안되고 있다.
TRPV1 길항제는 종래부터 염증성 동통, 신경 장애성 동통이나 변형성 관절증 등의 여러가지 동통 모델에 대하여 유효성을 나타내는 것이 보고되어 있다(생화학 제85권 제7호: 561 내지 565).
본 개시에 있어서는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물에, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 혼합하여 수성 현탁액제로 함으로써 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 재분산성을 향상시킬 수 있다.
본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 비이온 계면 활성제를 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 셀룰로오스계 고분자를 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 셀룰로오스계 고분자 및 비이온 계면 활성제를 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 셀룰로오스계 고분자 및 아연염 또는 은염을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 비이온 계면 활성제 및 아연염 또는 은염을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 다른 국면에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 수성 현탁액제의 재분산성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 셀룰로오스계 고분자, 비이온 계면 활성제 및 아연염 또는 은염을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 본 개시의 수성 현탁액 중에 있어서, 통상 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％, 바람직하게는 약 0.1％ w/v％ 내지 약 3％ w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.2％ w/v％ 내지 약 2％ w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.2％ w/v％ 내지 약 1.5％ w/v％, 더욱 바람직하게는 약 0.3％ w/v％ 내지 약 1.0％ w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 R체를 사용하는 경우, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 통상 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％, 바람직하게는 약 0.1％ w/v％ 내지 약 3％ w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.2％ w/v％ 내지 약 2％ w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.2％ w/v％ 내지 약 1.5％ w/v％, 더욱 바람직하게는 약 0.3％ w/v％ 내지 약 1.0％ w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 셀룰로오스계 고분자로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 술폰화 셀룰로오스 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 등을 포함할 수 있다. 또한, 이들 셀룰로오스계 고분자 화합물은, 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 셀룰로오스계 고분자는 수성 현탁액제의 재분산성의 관점에서, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스가 바람직하다.
셀룰로오스계 고분자는 글루코오스를 기본 단위로 한 직쇄상의 수용성 고분자이다. 화합물 (1)을 포함하는 수성 현탁액에 셀룰로오스계 고분자를 배합한 경우, 비이온 계면 활성제의 존재 하에서, 현탁 입자의 주위에 셀룰로오스계 고분자가 적절하게 분포한다. 또한, 셀룰로오스계 고분자는, 셀룰로오스끼리가 시트 구조를 형성하는 것이 알려져 있고, 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이 시트 구조가 현탁 입자를 덮도록 존재함으로써, 입자끼리가 적당한 거리를 유지하여, 부피가 큰 침강층의 형성에 기여하는 것으로 생각된다. 또한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 현탁 입자가 침강했을 때, 현탁 입자에 대하여 셀룰로오스계 고분자를 임의의 농도로 함으로써, 셀룰로오스계 고분자가 적당한 입체적인 장애가 되어, 부피가 큰 침강층을 형성하여, 양호한 재분산성을 갖는 수성 현탁액제를 조제할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 셀룰로오스계 고분자를 사용함으로써 우수한 재분산성을 갖는 수성 현탁액제의 조제를 기대할 수 있다.
한편, 카르복시비닐 폴리머나 폴리비닐피롤리돈은, 주쇄의 구조가 각각 아크릴산과 N-비닐-2-피롤리돈이며, 시트 구조와 같은 입체 구조를 취하지 않는 수용성 고분자이다. 이들 수용성 고분자가 현탁 입자의 주위에 분포하는 경우에는, 현탁 입자끼리의 거리를 유지하는 효과가 셀룰로오스계 고분자와 비교하여 약할 것으로 생각된다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 사용되는 메틸셀룰로오스로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메톡시기의 치환율, 분자량, 점도 등이 다른 어느 메틸셀룰로오스를 사용해도 되고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 메틸셀룰로오스의 메톡시기 치환율로서는, 통상 약 20 내지 약 40％의 범위의 것, 바람직하게는 26 내지 33％의 범위의 것을 들 수 있다. 또한, 메틸셀룰로오스의 점도(20℃, 2wt％ 수용액의 점도를 가리킨다)로서는, 통상 1 내지 10000mPa·s, 바람직하게는 3 내지 3000mPa·s, 보다 바람직하게는 4 내지 1500mPa·s, 특히 바람직하게는 3 내지 50mPa·s, 더욱 바람직하게는 10 내지 20mPa·s의 것을 들 수 있다. 시판품으로서는 예를 들어, 메톨로오즈 SM-4, 메톨로오즈 SM-15, 메톨로오즈 SM-25, SM-100, SM-400, 메톨로오즈 SM-1500, SM-4000(신에쯔 가가꾸 고교(주)) 등을 들 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 셀룰로오스계 고분자는, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 통상 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.01w/v％, 바람직하게는 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.008w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.005w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.0006w/v％ 내지 약 0.003w/v％, 더욱 바람직하게는 약 0.0007w/v％ 내지 약 0.002w/v％, 가장 바람직하게는 약 0.0008w/v％ 내지 약 0.001w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 다른 실시 형태에 있어서, 셀룰로오스계 고분자는, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 통상 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.007w/v％, 바람직하게는 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0003w/v％ 내지 약 0.004w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％, 더욱 바람직하게는 약 0.0007w/v％ 내지 약 0.001w/v％, 가장 바람직하게는 약 0.001w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 셀룰로오스계 고분자로서 메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 통상 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.007w/v％, 바람직하게는 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.005w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0003w/v％ 내지 약 0.004w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.003w/v％, 더욱 바람직하게는 약 0.0007w/v％ 내지 약 0.001w/v％, 가장 바람직하게는 약 0.001w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 비이온 계면 활성제로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 틸록사폴, 스테아르산폴리옥실류(모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜40(MYS-40), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜400 등), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류(폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트(폴리소르베이트80), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트 등), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(HCO-60) 등)를 들 수 있다. 또한, 이들 비이온 계면 활성제는, 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 비이온성 계면 활성제는 수성 현탁액제의 재분산성 또는 안정성의 관점에서, 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이 바람직하고, 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜이 보다 바람직하고, 틸록사폴이 더욱 바람직하다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 비이온 계면 활성제는, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％, 바람직하게는 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.1w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.01w/v％ 내지 약 0.005w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 다른 실시 형태에 있어서, 비이온 계면 활성제는, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％, 바람직하게는 약 0.005w/v％ 내지 약 0.1w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 비이온 계면 활성제로서 틸록사폴을 사용하는 경우, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％, 바람직하게는 약 0.005w/v％ 내지 약 0.1w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.01w/v％ 내지 약 0.05w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.01w/v％ 내지 약 0.03w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액제에 첨가할 수 있는 아연염으로서는 염화아연, 브롬화아연 또는 불화아연 등의 할로겐화아연, 황산아연, 아세트산아연, 인산아연, 탄산아연, 수산화아연, 시트르산아연, 락트산아연, 글루콘산아연, 산화아연, 또는 그들의 수화물 등을 들 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 아연염은, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 아연염으로서 염화아연을 사용하는 경우, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액제에 첨가할 수 있는 은염으로서는, 질산은, 브롬화은, 산화은, 아세트산은, 탄산은, 시트르산은, 락트산은, 인산은, 옥살산은, 티오황산은, 프로테인은, 또는 그들의 수화물 등을 들 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 은염은, 본 개시의 수성 현탁액제 중에 있어서, 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％, 보다 바람직하게는 약 0.0005w/v％ 내지 약 0.01w/v％, 특히 바람직하게는 약 0.001w/v％ 내지 약 0.005w/v％의 농도로 존재할 수 있다.
(재분산성)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 물에 대한 용해성이 낮기 때문에, 비이온 계면 활성제, 이온성 계면 활성제 또는 수용성 고분자 등의 분산제의 비존재 하에서는, 입자가 수면 상에 부유하여, 수성 현탁액의 조제가 불가능하다. 추가로, 비이온 계면 활성제 이외의 분산제를 사용하는 경우에는, 실질적으로 약학적으로 허용되는 농도를 초과하는 농도의 분산제를 배합할 필요가 있기 때문에, 수성 현탁액제 중에는, 비이온 계면 활성제의 배합이 불가결하다. 본 개시에 의해, 분산제로서 비이온 계면 활성제가 존재함에도 불구하고, 임의의 양의 셀룰로오스계 고분자를 배합함으로써, 재분산성이 향상되어 있는 수성 현탁액제를 제공할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액에, 또한 셀룰로오스계 고분자 및/또는 아연염 또는 은염을 배합함으로써, 재분산성이 향상되어 있는 수성 현탁액제를 제공할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 전술하는 재분산에 요하는 진탕 횟수는, 통상 약 15회 이하, 바람직하게는 약 13회 이하, 보다 바람직하게는 약 12회 이하, 특히 바람직하게는 약 11회 이하, 더욱 바람직하게는 약 10회 이하로 된 경우에 재분산성이 향상되어 있다고 판단할 수 있다.
전도 조작에서의 측정은, 어떠한 장애나 증상에 따라 손의 힘이 약해져서, 진탕에 의한 재분산이 곤란한 환자가 이용하는 경우의 평가를 재현하고 있다고 할 수 있는 것으로부터, 이들 환자나 고령자의 이용 시의 재분산성을 평가하고 있다고도 할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 전술하는 재분산에 요하는 전도 조작의 횟수는, 통상 약 40회 이하, 바람직하게는 약 35회 이하, 보다 바람직하게는 약 30회 이하, 특히 바람직하게는 약 25 이하, 더욱 바람직하게는 약 20회 이하로 된 경우에 재분산성이 향상되어 있다고 판단할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 재분산성은, 임의의 수단으로 평가할 수 있고, 예를 들어, 본 개시의 수성 현탁액을 용기에 충전시키고, 그 용기를 임의의 속도 및/또는 임의의 진탕 폭에서의 진탕 조작, 또는 전도 조작을 함으로써 현탁 입자가 재분산될 때까지의 횟수를 계측함으로써 평가할 수도 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 평균 입자경(D50)은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상 약 0.1㎛ 내지 약 50㎛, 바람직하게는 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛, 특히 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 더욱 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛로 할 수 있다. 평균 입자경을 이러한 범위로 함으로써, 재분산성을 향상시킬 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은 결정형으로서 사용할 수 있고, 결정형은, 재분산성에 영향을 미치지 않는다면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시에 있어서는, 국제 공개 제2018/221543호 팸플릿, 일본 특허 제6230743호 등에 개시되는 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정, II형 결정, III형 결정 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 해당 I형 결정이 사용된다.
(안정성)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 물에 대한 용해성이 매우 낮기 때문에, 본 개시의 수성 현탁제에서는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 현탁 입자로 되어 있지만, 일부는 수용액 중에 용해되어 있다. 본 개시의 일 실시 형태에 있어서, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은, 틸록사폴을 포함하는 수용액에 현탁함으로써, 수용액 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 분해가 억제되어, 수성 현탁제의 안정성을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 개시의 다른 국면에 있어서, 수성 현탁액제 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성을 향상시키기 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 틸록사폴을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
또다른 국면에 있어서, 수성 현탁액제 중의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 안정성을 향상시키는 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 틸록사폴을 혼합하여 수성 현탁액제를 조제하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 안정성은, 일정 기간 보존함으로써 수성 현탁액 중에 용해 및/또는 현탁하고 있는 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 함유 유지율(잔존율)로 평가할 수 있다. 따라서, 안정성은 과잉량의 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 액제에, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물을 용해하고, 그 수용액 중의 함유 유지율을 지표로서 평가하는 것이 바람직하다.
점안제는 눈 점막에 직접 투여되기 때문에, 높은 안전성을 확보할 필요가 있어서, 보존에 의한 분해 생성물의 생성을 억제할 필요가 있게 된다. 특히, 의료용의 의약품의 개발에 있어서, 소정 조건의 보존에 의해 생성되는 분해 생성물의 농도가 일정량을 초과하는 경우에는, 당해 분해 생성물의 구조를 특정하고, 안전성에 관한 보고를 행하는 것이 의무화되어 있어(의약심발 제0624001호 「신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드 라인의 개정에 대해서」), 점안제의 개발에 있어서는, 통상적으로, 분해 생성물의 농도가 1.0％를 초과하는 경우에 이 의무가 발생한다. 이것으로부터, 점안제의 제제화에 있어서, 보존에 의해 발생하는 분해 생성물의 생성을 충분히 억제할 필요가 있다. 또한, 일반적으로 수성 현탁액제에 있어서, 고체 상태(현탁 입자)의 화합물보다도 용해 상태의 화합물쪽이, 안정성에 영향을 받기 쉽기 때문에, 의약품의 품질 관리의 관점에서 용해 상태의 안정성을 평가하는 것은 중요하다.
(제형)
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 수성 현탁액제는, 안과용 현탁액제이며, 눈 주사액, 점안제 또는 안관류액으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 안과용 현탁액제는, 수성의 용매(예를 들어, 인산 완충 생리 식염수)에 유효 성분을 현탁시킨 현탁액의 형태, 혹은 용해시킨 액제의 형태로 제공될 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 수성 현탁액제는, 드라이아이를 치료하기 위한 점안제일 수 있다. 드라이아이는 눈의 불쾌감 등의 자각 증상을 수반하는 질환이며, 장기 또한 정기적인 치료가 필요해진다. 추가로, 드라이아이 치료약은 일반적으로 투여 횟수가 많게 설정되기 때문에, 환자의 어드히런스나 편리성이 좋은 제제가 강하게 요구된다. 또한, 재분산성이 나쁜 현탁액의 경우, 현탁 입자가 균일하게 분산되지 않고, 원하는 유효 성분이 투여되지 않고, 약리 효과가 충분히 발휘되지 않는 것도 염려된다. 이들 관점에서도, 드라이아이를 치료하기 위한 점안제에 있어서, 재분산성은 큰 과제이며, 본 개시의 우수한 재분산성을 갖는 수성 현탁액제의 제공은, 높은 가치를 갖는다.
본 개시의 수성 현탁액제는, 당업자에 의해 결정되는 임의의 적절한 경로에 의해 투여할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 눈 주사, 국소 적용(눈으로의 적용을 포함한다), 점안, 정맥 주사, 점적, 경구, 비경구, 경피 등으로부터 선택되는 투여 경로에 의한 투여에 적합하게 제제화될 수 있다.
(첨가물 및/또는 부형제)
본 개시의 수성 현탁액제는, 당해 기술분야에서 공지된 임의의 약학적으로 허용되는 첨가물 및/또는 부형제를 포함해도 된다. 첨가제로서는, 안정화제, pH 조절제, 완충제 및 보존제(방부제)를 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
안정화제로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 모노에탄올아민, 시클로덱스트린, 덱스트란, 아스코르브산, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 아황산염 등을 들 수 있고, 그의 함유량은, 조성물 전량에 대하여 약 0.001w/v％ 내지 약 1w/v％가 바람직하다.
pH 조절제로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 염산, 아세트산, 붕산, 아미노에틸술폰산, 입실론-아미노카프로산 등의 산; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕사, 트리에탄올아민, 모노에탄올아민, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 등을 들 수 있고, 그의 함유량은, 수성 현탁액제 전량에 대하여 예를 들어 0 내지 약 20w/v％를 들 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액은 필요에 따라서 상기와 같은 pH 조절제를 혼합함으로써, pH를 통상 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 5.0 내지 약 8.0, 보다 바람직하게는 약 6.0 내지 약 8.0, 특히 바람직하게는 약 7.0 내지 약 8.0, 더욱 바람직하게는 약 7.2 내지 약 7.8로 할 수 있다.
본 개시의 수성 현탁액제에 사용되는 완충제로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 붕산 완충제, 인산 완충제, 트리스 완충제, 시트르산 완충제, 타르타르산 완충제, 아세트산 완충제, 아미노산 완충제 등을 들 수 있는데, 수성 현탁액제의 재분산성 또는 안정성이라고 하는 관점에서, 붕산 완충제, 또는 인산 완충제가 바람직하고, 붕산 완충제가 특히 바람직하다.
완충제의 농도로서는, 수성 액제에 원하는 완충능을 부여할 수 있는 범위에서 적절히 설정하면 되는데, 예를 들어 약 0.1w/v％ 내지 약 10w/v％를 들 수 있고, 재분산성 혹은 안정성이 향상된다는 관점에서 바람직하게는 약 1w/v％ 내지 약 5w/v％, 보다 바람직하게는 약 1w/v％ 내지 약 3w/v％를 들 수 있다.
붕산 완충제로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 붕산 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 붕산으로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 오르토붕산, 메타붕산, 테트라붕산 등을 들 수 있다. 붕산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염 등의 금속염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다. 붕산 또는 그의 염은, 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 붕산 완충제의 적합한 일 양태로서, 붕산과 붕사의 조합을 들 수 있다.
붕산과 붕사를 조합하여 사용하는 경우의 붕산과 붕사의 비율로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 붕산 100질량부당, 붕사가 10 내지 300질량부, 바람직하게 10 내지 250질량부, 보다 바람직하게는 30 내지 100질량부, 특히 바람직하게는 40 내지 60질량부를 들 수 있다.
인산 완충제로서는, 구체적으로는, 인산 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 인산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨 등의 인산수소2알칼리 금속염; 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨 등의 인산2수소알칼리 금속염; 인산3나트륨, 인산3칼륨 등의 인산3알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 또한, 인산의 염은, 수화물 등의 용매화물의 형태여도 되고, 예를 들어, 인산수소2나트륨의 경우이면 12수화물의 형태, 인산2수소나트륨의 경우이면 2수화물의 형태 등이어도 된다. 인산 완충제로서, 인산 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 인산 및 그의 염 중에서도, 바람직하게는 인산염, 보다 바람직하게는 인산수소2알칼리 금속염 및 인산2수소알칼리 금속염 중 적어도 1종, 특히 바람직하게는 인산수소2나트륨 및 인산2수소나트륨 중 적어도 1종을 들 수 있다.
트리스 완충제로서는, 트리스(별명: 트리스히드록시메틸아미노메탄) 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 트리스의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세트산염, 염산염, 말레산염, 술폰산염 등의 염을 들 수 있다. 트리스산 완충제는, 트리스 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한 다른 실시 형태에 있어서, 트리스 완충제로서는, 구체적으로는, 트로메타몰 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 트로메타몰의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 아세트산염 등의 유기산염; 염산염, 술폰산염 등의 무기산염을 들 수 있다. 트리스산 완충제로서, 트로메타몰 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 트로메타몰 및 그의 염 중에서도, 바람직하게는 트로메타몰을 들 수 있다.
시트르산 완충제로서는, 구체적으로는, 시트르산 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 시트르산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다. 또한, 시트르산의 염은, 수화물 등의 용매화물의 형태여도 된다. 시트르산 완충제로서, 시트르산 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 시트르산 및 그의 염 중에서도, 바람직하게는 시트르산의 염, 보다 바람직하게는 시트르산의 알칼리 금속염, 특히 바람직하게는 시트르산나트륨을 들 수 있다.
타르타르산 완충제로서는, 구체적으로는, 타르타르산 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 타르타르산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다. 또한, 타르타르산의 염은, 수화물 등의 용매화물의 형태여도 된다. 타르타르산 완충제로서, 타르타르산 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
아세트산 완충제로서는, 구체적으로는, 아세트산 및/또는 그의 염을 들 수 있다. 아세트산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 아세트산의 염은, 수화물 등의 용매화물의 형태여도 된다. 아세트산 완충제로서, 아세트산 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
아미노산 완충제로서는, 구체적으로는, 산성 아미노산 및/또는 그들의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산으로서는, 구체적으로는, 아스파르트산, 글루탐산을 들 수 있다. 산성 아미노산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 아미노산 완충제로서, 산성 아미노산 및 그의 염 중에서 1종을 선택하여 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
보존제로서는, 약학적으로 허용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라옥시벤조산에스테르, 글루콘산클로르헥시딘, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 등의 제4급 암모늄염, 알킬폴리아미노에틸글리신, 클로로부탄올, 폴리쿼드, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 클로르헥시딘 등을 들 수 있고, 그의 함유량은 그 종류에 따라 적절히 바꿀 수 있는데, 수성 현탁액제 전량에 대하여 예를 들어 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.2w/v％를 들 수 있다.
점안제를 제조하는 경우, 예를 들어, 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수, 완충액(예를 들어, 인산 완충액, 시트르산 완충액 또는 아세트산 완충액 등.) 등의 수성 용제, 또는 면실유, 대두유, 참깨유, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 침투압으로 조정하고, 여과 멸균 등의 멸균 처리를 실시함으로써 행할 수 있다.
(용기)
본 개시의 수성 현탁액제를 수용하는 용기로서는, 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 유리 용기 또는 플라스틱 용기 등을 들 수 있다. 플라스틱 용기로서는, 폴리에스테르(폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리아릴레이트), 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌, 그들의 혼합물, 그들과 그들 이외의 혼합물 등의 임의의 재료로 형성될 수 있다. 본 개시에 있어서 사용되는 용기는, 의료 분야에서 사용되는 것이어도 되고, 그 이외여도 된다. 하나의 실시 형태에서는, 일본에 있어서의 「점안제용 플라스틱 용기의 규격」 또는 기타의 등가의 규격에 합치할 수 있는 임의의 재질로 형성될 수 있다.
사용되는 용기의 형상은, 임의의 것이어도 되고, 통상적으로, 점안용의 형상이라면 임의의 형상을 사용할 수 있다.
어떤 실시 형태에 있어서, 본 개시의 수성 현탁액제는 의료 분야에서 상용되는 임의의 점안 용기에 충전할 수 있고, 예를 들어, 폴리에틸렌(바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌) 또는 폴리프로필렌, 바람직하게는 무색 폴리프로필렌 용기에 충전할 수 있다.
(일반 기술)
본 명세서에 있어서 사용되는 분자생물학적 방법, 생화학적 방법, 미생물학적 방법은, 당해 분야에 있어서 주지이며 관용되는 것이며, 예를 들어, Sambrook J. et al.(1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor 및 그의 3rd Ed.(2001); Ausubel, F.M.(1987). Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F.M.(1989). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Innis, M. A.(1990). PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F.M.(1992). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F.M.(1995). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis, M.A. et al.(1995). PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F.M.(1999). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J.J. et al.(1999). PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press, Gait, M.J.(1985). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Gait, M.J.(1990). Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein, F.(1991). Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R.L. et al.(1992). The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al.(1994). Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G.M. et al.(1996). Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press; Hermanson, G.T.(I996). Bioconjugate Techniques, Academic Press, 별책 실험 의학 「유전자 도입&발현 해석 실험법」요도샤, 1997 등에 기재되어 있다. 이들은 본 명세서에 있어서 관련하는 부분(전부일 수 있다)이 참고로서 원용된다.
본 명세서에 있어서 인용된, 과학 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌 은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다.
이상, 본 개시를, 이해의 용이함을 위하여 바람직한 실시 형태를 보여서 설명해 왔다. 이하에, 실시예에 기초하여 본 개시를 설명하지만, 상술한 설명 및 이하의 실시예는, 예시된 목적에만 제공되고, 본 개시를 한정할 목적으로 제공한 것은 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는, 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시 형태에든 실시예에든 한정되지 않고, 특허 청구 범위에 의해서만 한정된다.
실시예
(시험예 1: 메틸셀룰로오스 농도에 의한 재분산성의 변화)
현탁액의 조제
표 1에 나타내는 조성에 따라서, 기제 용액을 조제하고, 화합물 (1)을 교반 분산시켜서 현탁액을 얻었다. 틸록사폴은 AMRI Rensselaer사제(Curia Global, Inc.), 메틸셀룰로오스는 신에쯔 가가꾸 고교제의 것을 사용하였다. 메틸셀룰로오스는 SM-15를 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
용기로의 수용
조제한 현탁액을 교반기 교반하면서 5mL씩 채취하고, 점안 용기에 충전하였다. 점안 용기는 폴리에틸렌을 포함하는 무색 용기(가티플로 점안액 0.3％(제조 판매원: 센쥬 세야쿠 가부시키가이샤)에 사용되고 있는 용기)를 채용하였다.
재분산성의 평가
점안 용기에 충전된 현탁액 중의 현탁 입자가 완전히 침강되어 있음을 확인하였다. 진탕 5회를 1세트로 하여, 점안 용기의 저면 및 벽면으로부터 침전이 소실될 때까지 진탕 조작을 반복하였다. 또한, 진탕 조작은 상하 10 내지 15㎝ 폭, 내렸다가 원래의 위치로 복귀될 때까지를 진탕 1회로 하고, 1.1초/세트의 속도로 실시하였다. 시험은 1처방에 대하여 3 내지 5검체에서 행하고, 각 검체가 재분산에 요한 세트수로부터 평균 세트수를 구하고, 진탕 횟수로 환산하였다. 진탕 횟수가 15회 이하의 경우를 재분산 양호라고 판단했다(예: 세트수 1의 경우에는 진탕 횟수 5회, 세트수 2의 경우에는 진탕 횟수 10회).
입자경의 측정
침전이 재분산될 때까지 검체를 진탕한 후, 레이저 회절형 입도 분포 측정 장치(SALD-2300)의 분산조에 검체를 약 1mL 적하하였다. 2분간, 초음파 처리를 행한 후에 입도 분포를 측정하고, 메디안 직경(D50)의 값을 입자경으로 하였다.
표면 장력의 측정
침전이 재분산될 때까지 검체를 진탕한 후, 유리 샤알레에 약 10mL 적하하였다. 샤알레를 표면 장력계에 세트하고, 플레이트법에 의해 표면 장력을 측정하였다.
시험 결과
결과를 표 1에 나타낸다. 0.0001w/v％ 내지 0.005w/v％의 메틸셀룰로오스 농도에 있어서, 진탕 횟수는 15회 이하로 되었다. 0.001w/v％ 메틸셀룰로오스 첨가 시에 진탕 횟수가 가장 적고, 8.3회였다. 또한, 별도 조제한 기제(화합물 (1) 및 틸록사폴을 제외한 처방)의 표면 장력은, 54.6mN/m이며, 재분산성과 표면 장력 간에 상관은 없었다.
(시험예 2: 셀룰로오스 유도체의 비교 검토)
표 2에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 진탕 횟수를 구하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 신에쯔 가가꾸 고교제, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)는 다이이찌 고교 세야꾸제의 것을 사용하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 60SH-4000, 카르복시메틸셀룰로오스는 셀로겐 PR-S를 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
시험 결과
결과를 표 2에 나타낸다. 0.0005w/v％ 내지 0.003w/v％의 HPMC을 배합함으로써, 진탕 횟수는 15회 이하로 되었다. 0.001w/v％의 HPMC을 배합했을 때에 가장 진탕 횟수가 적고, 11.7회가 되었다. 0.001w/v％의 CMC를 배합함으로써, 진탕 횟수는 11.7회가 되었다.
(시험예 3: 비이온성 계면 활성제의 비교 검토)
표 3에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 진탕 횟수를 구하였다. 폴리소르베이트80은 니치유제, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜40(MYS-40)은 닛폰 서팩턴트 고교제의 것을 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
시험 결과
결과를 표 3에 나타낸다. 틸록사폴, 폴리소르베이트80, MYS-40을 첨가한 현탁액은, 진탕 횟수가 15회 이하로 되었다.
(시험예 4: 셀룰로오스 이외의 수용성 고분자의 비교 검토)
표 4에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 진탕 횟수를 구하였다. 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 BASF 재팬제, 크산탄검은 DSP 고쿄 푸드&케미컬제, 카르복시비닐 폴리머(CVP)는 Lubrizol제의 것을 사용하였다. 또한, 폴리비닐피롤리돈은 Kollidon30, 카르복시비닐 폴리머는 974P를 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
시험 결과
결과를 표 4에 나타낸다. PVP, 크산탄검, CVP를 배합한 현탁액의 진탕 횟수는 15회 이상으로 되었다.
(시험예 5: 염화아연 첨가에 의한 재분산성의 변화)
표 5에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 점안 용기에 충전하였다. 염화아연은 Merck KGaA제의 것을 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
재분산성 평가
점안 용기에 충전된 현탁액 중의 현탁 입자가 완전히 침강되어 있음을 확인하였다. 전도 조작을 행하고, 점안 용기의 저면 및 벽면으로부터 침전이 소실되고, 재분산될 때까지 반복하였다. 재분산될 때까지 요한 전도 조작수를 카운트하였다. 시험은 1처방당 3 내지 5검체에서 행하고, 평균한 전도 조작 횟수를 산출하였다.
시험 결과
결과를 표 5에 나타낸다. 처방 28의 처방에 메틸셀룰로오스를 첨가한 바, 전도 조작 횟수는 47.3회로부터 24.7회로 되었다. 처방 28의 처방에 염화아연을 첨가한 바, 전도 조작 횟수는 32.3회가 되었다. 메틸셀룰로오스와 염화아연을 모두 첨가한 바, 전도 조작 횟수는 16.0회가 되었다.
(시험예 6: 비이온성 계면 활성제 용액 중에 있어서의 화합물 (1)의 안정성)
수용액의 조제
표 6에 나타내는 조성에 따라서 기제 용액을 조제하고, 화합물 (1)을 용해하여 수용액을 얻었다. 조제한 수용액을 2mL씩 채취하고, 유리 앰플에 충전하였다. 틸록사폴은 Ruger사제의 것을 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
안정성 평가
수용액을 25℃에서 1개월(1M) 보관하고, 용액 중의 화합물 (1) 함량을, 이하의 조건에서 액체 크로마토그래피 장치(시마즈 세이사쿠쇼제)에 의해 측정하였다. 함유 유지율은, 조제에 사용한 화합물 (1)의 양에 대한 보관 후의 측정 함량의 비율(％)로서 구하였다.
(측정 조건)
·칼럼: X 브릿지 페닐(X Bridge Phenyl) 3.5㎛, 4.6×150㎜, 3.5㎛(Waters)
·검출기: 자외 가시 분광 광도 검출기
·검출 파장: 220㎚
·칼럼 온도: 40℃
·이동상: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼합액(50:50:0.02)
측정 결과
결과를 표 6에 나타낸다. 25℃에서 1M 보관 후의 화합물 (1)의 함유 유지율은, 100％이며, 틸록사폴을 포함하는 수용액 중에서는, 화합물 (1)은 안정적이었다.
(시험예 7: 각 금속 첨가에 의한 재분산성의 변화)
표 7 내지 9에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 5와 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 전도 조작 횟수를 구하였다. 황산아연은 Merck KGaA제, 질산은은 후지 필름 와코준야쿠제, 염화나트륨은 마낙제, 염화칼륨은 마낙제, 염화칼슘은 후지 필름 와코준야쿠제, 염화마그네슘은 나카라이테스크제의 것을 사용하였다. 화합물 (1)은 상기한 I형 결정을 사용하였다.
결과를 표 7 내지 9에 나타낸다. 0.0005w/v 내지 0.01w/v의 염화아연을 배합함으로써, 양호한 재분산성을 나타냈다. 또한, 황산아연 또는 질산은을 배합한 경우에도 양호한 재분산성을 나타냈다. 한편, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 또는 염화마그네슘을 배합한 경우에는, 양호한 재분산성을 나타내지 않았다.
(시험예 8: 0.3w/v％ 화합물 (1)의 재분산성의 변화)
표 10에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 진탕 횟수를 구하였다.
0.0005w/v％ 내지 0.003w/v％의 메틸셀룰로오스 농도에 있어서, 진탕 횟수는 15회 이하로 되었다. 0.001w/v％ 메틸셀룰로오스 첨가 시에 진탕 횟수가 가장 적고, 6.7회였다. 또한, 0.001w/v％ 메틸셀룰로오스 첨가 시의 전도 조작에 의한 재분산성을 평가한 바, 처방 6에서는 17.0회, 처방 41에서는 12.7회이며(표에 미기재임), 전도 조작 횟수에 의해서도 양호한 재분산성을 확인할 수 있었다.
(시험예 9: 염화아연 첨가에 의한 재분산성의 변화)
표 11에 나타내는 조성의 현탁액을 조제하고, 시험예 5와 마찬가지의 방법으로 재분산에 요하는 전도 조작 횟수를 구하였다.
처방 44의 처방에 염화아연을 첨가한 바, 전도 조작 횟수는 40.7회로부터 23.0회로 되었다. 메틸셀룰로오스와 염화아연을 모두 첨가한 바, 전도 조작 횟수는 11.3회가 되었다. 또한 메틸셀룰로오스와 염화아연을 모두 첨가한 경우의 진탕 횟수에 의한 재분산성을 평가한 바, 진탕 횟수는 5.0회가 되어(표에 미기재임), 진탕 횟수에 의해서도 양호한 재분산성을 확인할 수 있었다.
(제조예)
표 12 내지 표 14에 나타내는 조성의 수성 현탁액제를 조제함으로써, 고품질의 점안제를 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (1) 및 각 첨가제의 처방량은 「g/100mL」로서 표기한다.
틸록사폴(흐림점: 90 내지 100℃)은 AMRI Rensselaer사제(Curia Global, Inc.), 메틸셀룰로오스는, 신에쯔 가가꾸 고교제 메톨로오즈 SM-15, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 신에쯔 가가꾸 고교제 60SH-4000, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)는 다이이찌 고교 세야꾸제 셀로겐 PR-S, 리피테그라스트는, Shanghai Sumway Pharmaceutical Technology사제를 사용한다. 화합물 (1)은 I형 결정을 사용한다.
각 용기의 사양
각 용기는, 보틀(무색 PE, 무색 PP 또는 갈색 PP), 노즐(PE) 및 캡(PP)으로 구성되어 있다. 각 용기의 보틀 동체부 외관, 명도, 색도, 채도 및 각 파장에 있어서의 투과율은, 표 15 및 도 1에 도시하는 사양과 같다. 또한, 각 용기는 제품 라벨로서 쉬링크 포장되어 있다.
보틀 형상
보틀의 치수는, 약 23m×약 17㎜×약 50㎜이며, 수지 중량은 약 3g이다. 그의 형상은, 소프티아(등록 상표) 점안액 0.02％(제조 판매원: 센쥬 세야쿠 가부시키가이샤)의 보틀과 마찬가지이다.
보틀 재질
폴리에틸렌은, 저밀도 폴리에틸렌이다. 폴리프로필렌은, 프로필렌 성분/에틸렌 성분=50/50 내지 99.9/0.1로서 구성되어 있는 프로필렌-에틸렌 공중합체이며, 소프티아(등록 상표) 점안액 0.02％(제조 판매원: 센쥬 세야쿠 가부시키가이샤)의 보틀 재질과 마찬가지이다.
보틀 동체부의 명도, 채도 및 투과율의 측정 방법
보틀의 동체부로부터 잘라낸 측면부(넓은 쪽의 측면부, 1.0㎝×2.0 내지 3.0㎝)에 대해서, 분광 측색계(CM-5, 코니카 미놀타 가부시키가이샤제)를 사용하여, 명도(L*값) 및 색도(a*값, b*값)를 측정한다. 또한, 식: ((a*값)2+(b*값)2)1/2에 따라서, 채도(c*값)를 산출하였다. 또한, 이 측면부에 대해서, 자외 가시 분광 광도계(「UV-2450형」, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼제)를 사용하여, 200 내지 800㎚의 영역의 광 투과율(％)을 측정한다.
보틀의 멸균 방법
EB(전자선 조사 멸균): 점안 보틀은 전자선을 10 내지 60kGy 조사에 의해 멸균 처리된다.
EOG(에틸렌옥사이드 가스 멸균): 점안 보틀은 에틸렌옥사이드 농도 400 내지 700mg/L, 온도 40 내지 50℃, 상대 습도 45 내지 85％, 처리 시간 3시간 이상의 조건에서 멸균 처리된다.
VHP(과산화수소 가스 멸균: Vaporous Hydrogen Peroxide): 점안 보틀은, 3％ VHP 분무, 온도 20 내지 50℃, 상대 습도 30 내지 90％, 처리 시간 약 1시간의 조건에서 멸균 처리된다.
γ선(γ선 멸균): 보틀은 γ선을 20 내지 60kGy 조사에 의해 멸균 처리된다.
점안제(No.11)의 50L 스케일의 제조법
30L 스테인리스 용기에 정제수와 소정량의 붕산, 붕사, 염화나트륨 및 염화아연을 투입하여 교반한다. 1L 스테인리스 용기에서 소정량의 틸록사폴 수용액을 조제하고, 이 수용액을 30L 스테인리스 용기에 투입한다. 또한 다른 1L 스테인리스 용기에서 소정량의 메틸셀룰로오스를 열수로 분산(50 내지 90℃)한 후, 냉각하고, 이 메틸셀룰로오스 수용액을 30L 스테인리스 용기에 투입한다. 30L 스테인리스 용기에 있어서, 모든 첨가제가 용해된 것을 확인하고, 1.5배 농도의 기제 용액이 되도록 정제수를 투입하여 중량 매스업을 행한다. 이 기제 용액을 여과 멸균하고, 정제수(세탁 포함을 포함한다)로 중량 매스업을 행하고, 소정량의 기제 용액을 조제한다. 이 기재 용액에 화합물 (1)을 투입하고, 교반에 의해 분산시켜서, 현탁액을 조제한다. 화합물 (1)의 액 중 분산을 확인 후, 소포를 위하여 현탁액을 천천히 교반한다. 그 후, 현탁액을 구멍 직경 75㎛의 필터로 조 여과를 행하고, 현탁액을 교반하면서 보틀에 충전하고, 그 후, 보틀에 노즐과 캡을 장착한다.
(주기)
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시 형태를 사용하여 본 개시를 예시해 왔지만, 본 개시는, 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것이 이해된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것이 이해된다. 본원은, 일본 특허청에 2021년 3월 30일에 출원된 일본 특허 출원 제2021-57713호에 대하여 우선권 주장을 하는 것이며, 그 내용은 그 전체가 마치 본원의 내용을 구성하는 것과 마찬가지로 참고로서 원용된다.
본 개시는, 의료, 의약품, 헬스케어, 생물학, 생화학 등의 분야에 있어서 이용 가능하다.

Claims (13)

  1. (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물과, 셀룰로오스계 고분자와, 비이온 계면 활성제를 포함하는 수성 현탁액제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.00007w/v％ 내지 약 0.01w/v％인, 수성 현탁액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 고분자의 상기 수성 현탁액제 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.008w/v％인, 수성 현탁액제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 고분자가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 수성 현탁액제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.5w/v％인, 수성 현탁액제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온 계면 활성제의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.1w/v％인, 수성 현탁액제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온 계면 활성제가 틸록사폴, 폴리소르베이트80, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 수성 현탁액제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.01w/v％ 내지 약 5w/v％인, 수성 현탁액제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 아연염 또는 은염을 포함하는, 수성 현탁액제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아연염 또는 은염의 상기 수성 현탁액 중의 농도가 약 0.0001w/v％ 내지 약 0.05w/v％인, 수성 현탁액제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 아연염이 염화아연 또는 황산아연인, 수성 현탁액제.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 은염이 질산은인, 수성 현탁액제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드인, 수성 현탁액제.
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