CN117120048A - 含杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了具有优异再分散性的可悬浮滴眼液。本公开提供了一种水性悬浮剂，其包括(E)‑2‑(7‑三氟甲基苯并二氢吡喃‑4‑亚基)‑N‑(7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
Description
技术领域
本公开涉及诸如医学、保健、生物学和生物技术领域。本公开尤其涉及用于改进含有杂环亚基乙酰胺衍生物的悬浮液的再分散性的技术，以及基于该技术的配制技术。
背景技术
据估计，日本干眼症患者的人数至少约为800万，包括使用非处方眼药水而不去医院的潜在患者在内，约为2200万。据说全球有超过10亿干眼症患者。在现代社会，电视、电脑、移动终端等的使用，增加了我们盯着屏幕的次数，减少了我们眨眼的次数。此外，众所周知，使用空调等会使空气干燥，导致眼泪蒸发加速和干眼症。此外，屈光手术和隐形眼镜的使用导致干眼症。与干眼症相关的症状包括眼部不适、干燥、眼表烧灼感和刺激。
当干眼症发展时，上述症状表现为主观症状，其治疗需要长时间定期滴眼药水。因此，目前市场上的大多数干眼症治疗剂通常是频繁给药的形式。例如，Diquas滴眼液应每天使用6次，玻璃酸钠(hyaline)滴眼液应每天使用5至6次，Mucosta滴眼液应每天使用4次。
发明内容
[问题的解决方案]
本公开提供了一种具有优异再分散性的水性悬浮剂，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是杂环亚基乙酰胺的衍生物之一。
因此，本公开提供以下内容：
(项目1)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
(项目2)
根据前述项目所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.00007w/v％至约0.01w/v％。
(项目2a)
根据前述项目所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.00007w/v％至约0.007w/v％。
(项目3)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.008w/v％。
(项目3a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％。
(项目4)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种。
(项目5)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.5w/v％。
(项目6)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.1w/v％。
(项目6a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％。
(项目7)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油所组成的组中的至少一种。
(项目8)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目9)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，进一步包括：锌盐或银盐。
(项目10)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.05w/v％。
(项目11)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐是氯化锌或硫酸锌。
(项目11a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述银盐是硝酸银。
(项目12)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目13)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，进一步包括：硼酸盐缓冲液。
(项目14)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8。
(项目15)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性。
(项目16)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，当通过摇动操作评价时，再分散性的改进是悬浮颗粒在大约15次或更少次数的摇动下再分散。
(项目17)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，当通过倒转操作评价时，再分散性的改进是悬浮颗粒在大约40次或更少次数的倒转下再分散。
(项目18)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目19)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性，并且其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目20)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有约1μm至约5μm的平均粒径。
(项目21)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目22)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述塑料容器的材料是聚乙烯或聚丙烯。
(项目23)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目24)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，
所述水性悬浮剂进一步包括锌盐或银盐，和硼酸盐缓冲液，
其中，所述锌盐或银盐是选自由氯化锌、硫酸锌和硝酸银所组成的组中的至少一种，
其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目25)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
所述水性悬浮剂进一步包括氯化锌和硼酸盐缓冲液，
其中，所述氯化锌在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目26)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0005w/v％至约0.003w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.03w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
所述水性悬浮剂进一步包括硼酸盐缓冲液，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约6.0至约8.0，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.3％w/v至约1.0％w/v，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目27)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0005w/v％至约0.003w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.03w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
所述水性悬浮剂进一步包括氯化锌和硼酸盐缓冲液，
其中，所述氯化锌在所述水性悬浮液中的浓度为约0.001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约6.0至约8.0，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.3％w/v至约1.0％w/v，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺，以及
其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目A1)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和非离子表面活性剂。
(项目B1)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐。
(项目B2)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.5w/v％。
(项目B2a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.1w/v％。
(项目B3)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％。
(项目B4)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油所组成的组中的至少一种。
(项目B5)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目B6)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.05w/v％。
(项目B7)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐是氯化锌或硫酸锌。
(项目B7a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述银盐是硝酸银。
(项目B8)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，进一步包括：纤维素聚合物。
(项目B9)
根据前述项目所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.00007w/v％至约0.01w/v％。
(项目B9a)
根据前述项目所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.00007w/v％至约0.007w/v％。
(项目B10)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.008w/v％。
(项目B10a)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％。
(项目B11)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种。
(项目B12)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目B13)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，进一步包括：硼酸盐缓冲液。
(项目B14)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8。
(项目B15)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性。
(项目B16)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，当通过摇动操作评价时，再分散性的改进是悬浮颗粒在大约15次或更少次数的摇动下再分散。
(项目B17)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，当通过倒转操作评价时，再分散性的改进是悬浮颗粒在大约40次或更少次数的倒转下再分散。
(项目B18)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目B19)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性，并且其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目B20)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有约1μm至约5μm的平均粒径。
(项目B21)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目B22)
根据前述项目中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述塑料容器的材料是聚乙烯或聚丙烯。
(项目B23)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0001w/v％至约0.5w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，
其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述锌盐或银盐是选自由氯化锌、硫酸锌和硝酸银所组成的组中的至少一种，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目B24)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂，和锌盐或银盐，
其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，
其中，所述水性悬浮液中所述锌盐或银盐的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述锌盐或银盐是选自由氯化锌、硫酸锌和硝酸银所组成的组中的至少一种，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目B25)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂，和锌盐，
其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.01w/v％至约0.03w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
其中，所述水性悬浮液中所述锌盐的浓度为约0.001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述锌盐是氯化锌，
所述水性悬浮剂进一步包括硼酸盐缓冲液，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约6.0至约8.0，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.3％w/v至约1.0％w/v，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺，以及
其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目C1)
一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和泰洛沙泊。
(项目D1a)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物，和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂。
(项目D1b)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
(项目D2)
根据前述项目所述的方法，其中，所述水性悬浮剂中所述纤维素聚合物的浓度为约0.00007w/v％至约0.01w/v％。
(项目D2a)
根据前述项目所述的方法，其中，所述水性悬浮剂中所述纤维素聚合物的浓度为约0.00007w/v％至约0.007w/v％。
(项目D3)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮剂中所述纤维素聚合物的浓度为约0.0001w/v％至约0.008w/v％。
(项目D3a)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮剂中所述纤维素聚合物的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％。
(项目D4)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种。
(项目D5)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.0001w/v％至约0.5w/v％。
(项目D6)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.0001w/v％至约0.1w/v％。
(项目D6a)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％。
(项目D7)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油所组成的组中的至少一种。
(项目D8)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目D9)
根据前述项目中任一项所述的方法，进一步包括：混合锌盐或银盐的步骤。
(项目D10)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮液中所述锌盐或银盐的浓度为约0.0001w/v％至约0.05w/v％。
(项目D11)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述锌盐是氯化锌或硫酸锌。
(项目D11a)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述银盐是硝酸银。
(项目D12)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目D13)
根据前述项目中任一项所述的方法，进一步包括：混合硼酸盐缓冲液的步骤。
(项目D14)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8。
(项目D15)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性。
(项目D16)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，当通过摇动操作评价时，再分散性的改进包括悬浮颗粒在大约15次或更少次数的摇动下再分散。
(项目D17)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，当通过倒转操作评价时，再分散性的改进包括悬浮颗粒在大约40次或更少次数的倒转下再分散。
(项目D18)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目D19)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的再分散性，并且其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有改进的稳定性。
(项目D20)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中具有约1μ化至约5μ约的平均粒径。
(项目D21)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目D22)
根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述塑料容器的材料是聚乙烯或聚丙烯。
(项目D23)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物，和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂，
其中，所述水性悬浮剂中所述纤维素聚合物的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种，
其中，所述水性悬浮液中所述非离子表面活性剂的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目D24)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂，
所述方法进一步包括：共混锌盐或银盐与硼酸盐缓冲液的步骤，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯所组成的组中的至少一种，
其中，所述锌盐或银盐是选自由氯化锌、硫酸锌和硝酸银所组成的组中的至少一种，
其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目D25)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂，
所述方法进一步包括：混合氯化锌与硼酸盐缓冲液的步骤，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.05w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
其中，所述氯化锌在所述水性悬浮液中的浓度为约0.0005w/v％至约0.01w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约4至约8，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
(项目D26)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂，
所述方法进一步包括：混合硼酸盐缓冲液的步骤，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0005w/v％至约0.003w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.03w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约6.0至约8.0，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.3％w/v至约1.0％w/v，以及
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
(项目D27)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂，
所述方法进一步包括：混合氯化锌和硼酸盐缓冲液的步骤，
其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0005w/v％至约0.003w/v％，
其中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素，
其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮液中的浓度为约0.01w/v％至约0.03w/v％，
其中，所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊，
其中，所述氯化锌在所述水性悬浮液中的浓度为约0.001w/v％至约0.005w/v％，
其中，所述水性悬浮液的pH值为约6.0至约8.0，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮液中的浓度为约0.3％w/v至约1.0％w/v，
其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺，以及
其中，所述水性悬浮剂容纳于塑料容器中。
(项目E1)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和非离子表面活性剂混合，以制备水性悬浮剂。
(项目F1)
一种改进水性悬浮剂的再分散性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐混合，以制备水性悬浮剂。
(项目G1)
一种改进水性悬浮剂的稳定性的方法，所述水性悬浮剂包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；所述方法包括以下步骤：
将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和泰洛沙泊混合，以制备水性悬浮剂。
[发明的有益效果]
本公开可以提供一种具有优异再分散性的水性悬浮剂。
本公开提供了上述特征，以能够抑制悬浮颗粒不均匀分散的现象，并稳定地给药所需量的活性成分，从而实现药理效果的稳定和充分发挥。它有助于提高患者的依从性和便利性。
附图说明
图1是显示每个瓶子(无色PE、无色PP、褐色PE)在各波长下的透过率的图。
具体实施方式
本公开将在下文中描述。在整个说明书中，单数表达应该理解为包含其复数形式的概念，除非另有特别说明。因此，单数冠词(例如英语中的“一”、“一个”、“该”等)也应理解为包含其复数形式的概念，除非另有特别说明。此外，本文使用的术语应被理解为以本领域中通常使用的含义使用，除非另有特别说明。因此，除非另有定义，否则本文使用的所有术语和科学技术术语与本发明相关领域技术人员的一般理解具有相同的含义。如有矛盾，以本说明书(包括定义)为准。
(定义)
如本文所用，“约”是指其后数值的±10％，除非另有说明。
如本文所用，当可以使用句子中列出的物质的“至少一种或多种”时，使用“或”。当本文明确描述为“在两个值的范围内”时，该范围也包括两个值本身。
如本文所用，术语“水性悬浮液”与主题领域中使用的该术语具有相同的含义，并且是至少部分地包括水的液态试剂，其中该试剂是指其中待混合的组分处于悬浮状态，并且其中固体颗粒处于存在于液体中的状态的试剂。(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在水中具有非常低的溶解度。因此，在本公开的水性悬浮剂中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物变成悬浮颗粒，但保持部分溶解。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐或无机或有机碱加成盐。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本公开的化合物或其药学上可接受的盐与任何溶剂通过相互作用形成单一群组，并且包括例如与有机溶剂形成的溶剂化物(例如，醇(乙醇等)溶剂化物)、水合物等。当形成水合物时，它可以与任意数量的水分子配位。水合物的示例包括一水合物和二水合物。
如本文所用，术语“再分散性”是指在含有颗粒的液体(如悬浮液)的溶剂中，储存一段时间沉降产生的颗粒(在悬浮液的情况下，它们也称为“悬浮颗粒”)在整个液体中均匀再分散的难易程度。如本文所用，所述“再分散性”是通过使用摇动操作或倒转操作的测试来评价的。
如本文所用，术语“摇动操作”指的是拿着装有“水性悬浮剂”的容器并垂直摇动它的操作。在“摇动操作”中，容器被垂直摇动10cm至15cm宽，其中一次摇动操作被定义为从容器被摇动起直到它回到其原始位置的时间，并且容器以1.1秒/组的速度被摇动五次作为一组。通过“摇动操作”进行的再分散性测试对每种制剂的3至5个样品进行，其中平均组数由每个样品再分散所需的组数计算获得，并且使用转换为摇动数的次数。
如本文所用，术语“倒转操作”指的是拿着装有“水性悬浮剂”的容器并把它倒过来的操作。通过“倒转操作”进行的再分散性测试对每种制剂的3至5个样品进行。以1秒/次的速度将容器倒置180度，然后再翻转180度使其直立的操作定义为一次倒转。
如本文所用，术语“改进的再分散性”是指已经沉降在含有颗粒的液体(如悬浮液)中的颗粒很容易再次分散。在任何制剂的比较中，可以说当“摇动操作”或“倒转操作”的次数减少时，再分散性得到了改进。
如本文所用，术语“稳定性”是指溶解和/或悬浮在水性悬浮液中的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量，在储存一段时间后，保持不因分解等而发生改变的程度。此外，如本文所用，通过含量保持比率来评价“稳定性”，该保持比率是制备后储存一段时间的水性悬浮剂中的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量，与刚制备后水性悬浮剂中的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量的比率。通常，该评价通过评价溶解在水性悬浮剂中的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量保留率来确定。
如本文所用，术语“改进的稳定性”是指，与任何制剂相比，当含量保留率高时，稳定性得到改进。
如本文所用，术语“悬浮颗粒的平均粒径”指的是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的颗粒的中值粒径(D50)，并且是使用激光衍射粒度分布分析仪测量的值。
如本文所用，术语“纤维素聚合物”是一种水溶性聚合物，指的是纤维素衍生物，其中纤维素的羟基被部分转化为其他取代基。例如，纤维素聚合物包括甲基纤维素(以下有时称为“MC”)、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(以下有时称为“CMC”)、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、磺化纤维素衍生物等。
如本文所用，术语“非离子表面活性剂”也称为非离子表面活性剂，指的是其中亲水基团部分是非离子的表面活性剂。表面活性剂是否是非离子表面活性剂可以由本领域技术人员容易地确定，并且可以通过确认其在溶解于水中时不电离(不表现出电离性)来确定。例如，非离子表面活性剂包括泰洛沙泊、聚氧乙烯硬脂酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40)、聚乙二醇单硬脂酸酯400等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯等)、以及聚氧乙烯氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)等)。
如本文所用，术语“锌盐”是指含有锌离子(Zn2+)作为组成离子的盐(锌与有机酸或无机酸的化合物)或锌的氧化物。例如，锌盐包括卤化锌(例如氯化锌、溴化锌或氟化锌)、硫酸锌、乙酸锌、磷酸锌、碳酸锌、氢氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、氧化锌或其水合物。
如本文所用，术语“银盐”是指含有银离子(Ag+)作为组成离子的盐(银与有机酸或无机酸的化合物)或银的氧化物。例如，银盐包括硝酸银、溴化银、氧化银、乙酸银、碳酸银、柠檬酸银、乳酸银、磷酸银、草酸银、硫代硫酸银、银蛋白或其水合物。
(水性悬浮剂)
在本公开中，可以提供一种水性悬浮剂，该水性悬浮剂包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和非离子表面活性剂。
在本公开中，可以提供一种水性悬浮剂，该水性悬浮剂包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
在本公开中，可以提供一种水性悬浮剂，该水性悬浮剂包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐。
在本公开中，可以提供一种水性悬浮剂，该水性悬浮剂包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐。
在本公开的一个方面，可以提供一种改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的悬浮颗粒的再分散性的方法，该方法包括将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和非离子表面活性剂混合的步骤，以制备水性悬浮剂。
在其他方面，可以提供一种改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的悬浮颗粒的再分散性的方法，该方法包括将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合的步骤，以制备水性悬浮剂。
在其他方面，可以提供一种改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的悬浮颗粒的再分散性的方法，该方法包括将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐混合的步骤，以制备水性悬浮剂。
在其他方面，可以提供一种改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的悬浮颗粒的再分散性的方法，该方法包括将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐混合的步骤，以制备水性悬浮剂。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入纤维素聚合物的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入非离子表面活性剂的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入锌盐或银盐的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入纤维素聚合物和非离子表面活性剂的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入非离子表面活性剂和锌盐或银盐的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入纤维素聚合物和锌盐或银盐的步骤。
在本公开的另一个方面，可以提供一种改进包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性的方法，该方法包括向包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂中加入纤维素聚合物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐的步骤。
(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺包括右旋体(CAS.No.920332-28-1)、左旋体(CAS.No.920332-29-2)、或外消旋体(CAS.No.920332-27-0)，以及更优选地是右旋体((E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(在本公开中也称为化合物(1))。
本公开化合物的药学上可接受的盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的盐。具体地，药学上可接受的盐的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸和其他脂肪族单羧酸；苯甲酸、水杨酸和其他芳香族单羧酸；草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸和其他脂肪族二羧酸；柠檬酸和其他脂肪族三羧酸；与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸和其他脂肪族磺酸的酸加成盐，与包括苯磺酸、对甲苯磺酸和其他芳族磺酸在内的有机磺酸等的酸加成盐；与包括碱金属(如钠、钾、镁和钙)或碱土金属在内的金属的无机碱加成盐；有机碱(如甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸等)加成盐。
这些盐可以通过常规方法获得，例如，通过将等量的本公开化合物与含有所需的酸或碱的溶液混合，并通过过滤或蒸馏出溶剂来收集所需的盐。此外，本公开的化合物或其盐可以与水或溶剂(如乙醇)形成溶剂化物。
(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺具有优异的瞬时受体电位香草酸1(以下简称“TRPV1”。TRPV1也被称为“瞬时受体电位香草酸1”或“香草酸受体1(VR1)”)拮抗作用。
(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的右旋体(化合物(1))、左旋体或外消旋体，在国际公开号WO 2007/010383的公布文本、日本专利号4754566、日本专利号6230743、国际公开号WO 2018/221543的公布文本、日本专利号6830569、国际公开号WO 2021/038889的公布文本和国际公开号WO 2021/039023的公布文本中有所描述。该右旋体(化合物(1))、左旋体或外消旋体可以通过这些出版物中描述的制造方法制造。这些出版物的内容全部纳入本文。
TRPV1是一种TRP通道，已被克隆为对来自背根神经节(DRG)的辣椒素响应的、对43℃或更高的热和质子具有敏感性的阳离子通道，并且正在作为伤害感受的关键分子进行研究(Seikagaku.The journal of Japanese Biochemical Society，Vol.85，No.7：561-565)。已知TRPV1在炎症或组织损伤期间增加其活性并诱导痛觉过敏。因此，TRPV1作为疼痛治疗的潜在药物靶点是令人感兴趣的。
据报道，TRPV1拮抗剂可有效对抗各种疼痛模型，例如炎性疼痛、神经病理性疼痛和骨关节炎(Biochemistry，Vol.85，Vol.7：561-565)。
在本公开中，将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物与纤维素聚合物和非离子表面活性剂混合以形成水性悬浮剂，使得(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的再分散性具有改进的再分散性。
在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括非离子表面活性剂。
在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括纤维素聚合物。
在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括纤维素聚合物和锌盐或银盐。
此外，在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括非离子表面活性剂和锌盐或银盐。
在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性悬浮剂的再分散性，其中该组合物包括纤维素聚合物、非离子表面活性剂和锌盐或银盐。
在本公开的一个实施方式中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物通常以约0.01w/v％至约5w/v％，优选地为约0.1w/v％至约3w/v％，更优选地为约0.2w/v％至约2w/v％，特别优选地为约0.2w/v％至约1.5w/v％，还更优选地为约0.3w/v％至约1.0w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮液中。
在本公开的一个实施方式中，当使用(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的右旋体或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，通常可以以约0.01w/v％至约5w/v％，优选地为约0.1w/v％至约3w/v％，更优选地为约0.2w/v％至约2w/v％，特别优选地为约0.2w/v％至约1.5w/v％，还更优选地为约0.3w/v％至约1.0w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，对纤维素聚合物没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且纤维素聚合物可以包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、磺化纤维素衍生物或其药学上可接受的盐等。此外，这些纤维素聚合物化合物可以单独使用或两种或多种组合使用。从水性悬浮剂的再分散性的观点来看，纤维素聚合物优选地是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素。
纤维素聚合物是以葡萄糖为基本单元的线性水溶性聚合物。当将纤维素聚合物加入到含有化合物(1)的水性悬浮液中时，纤维素聚合物在非离子表面活性剂的存在下适当地分布在悬浮颗粒周围。此外，已知纤维素聚合物在纤维素之间形成片状结构，并且不受理论限制，认为覆盖悬浮颗粒的这种片状结构在颗粒之间保持适当的距离，并有助于形成大体积的沉降层。此外，不受理论限制，当悬浮颗粒沉降时，认为将纤维素聚合物设定为相对于悬浮颗粒的任何浓度，使得纤维素聚合物充当适当的空间位阻，从而形成大体积的沉降层，并制备具有有利的再分散性的水性悬浮剂。因此，在本公开的一个实施方式中，可以预期，使用纤维素聚合物以制备具有优异再分散性的水性悬浮剂。
另一方面，羧乙烯基聚合物和聚乙烯吡咯烷酮分别具有丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的主链结构，并且它们是不具有诸如片状结构的三维结构的水溶性聚合物。当这些水溶性聚合物分布在悬浮颗粒周围时，保持悬浮颗粒之间距离的效果被认为比纤维素聚合物弱。
在本公开的一个实施方式中，所使用的甲基纤维素没有特别限制，而是可以使用甲氧基的具有不同取代率、分子量、粘度等的任何甲基纤维素。此外，这些甲基纤维素可以单独使用或两种或多种组合使用。甲基纤维素中甲氧基的取代度通常在约20％-约40％的范围内，优选地在26％-33％的范围内。此外，甲基纤维素的粘度(指2重量％的水溶液在20℃下的粘度)通常为1mPa·s至10,000mPa·s，优选地为3mPa·s至3,000mPa·s，更优选地为4mPa·s至1,500mPa·s，特别优选地为3mPa·s至50mPa·s，进一步优选地为10mPa·s至20mPa·s。市售产品的实例包括Metolose SM-4、Metolose SM-15、Metolose SM-25、SM-100、SM-400、Metolose SM-1500、SM-4000(信越化学株式会社)等。
在本公开的一个实施方式中，纤维素聚合物通常可以以约0.00007％w/v至约0.01％w/v，优选地约0.0001w/v％至约0.008w/v％，更优选地约0.0005w/v％至约0.005w/v％，特别优选地约0.0006w/v％至约0.003w/v％，更优选地约0.0007w/v％至约0.002w/v％，最优选地约0.0008w/v％至约0.001w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的其他实施方式中，纤维素聚合物通常可以以约0.00007％w/v至约0.007％w/v，优选地约0.0001w/v％至约0.005w/v％，更优选地约0.0003w/v％至约0.004w/v％，特别优选地约0.0005w/v％至约0.003w/v％，更优选地约0.0007w/v％至约0.001w/v％，最优选地约0.001w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，当甲基纤维素被用作纤维素聚合物，它通常可以以约0.00007％w/v至约0.007％w/v，优选地约0.0001w/v％至约0.005w/v％，更优选地约0.0003w/v％至约0.004w/v％，特别优选地约0.0005w/v％至约0.003w/v％，更优选地约0.0007w/v％至约0.001w/v％，最优选地约0.001w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，非离子表面活性剂没有特别限制，只要它是药学上可接受的，包括泰洛沙泊、聚氧乙烯硬脂酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40)、聚乙二醇单硬脂酸酯400等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)等)。此外，这些非离子表面活性剂可以单独使用或两种或多种组合使用。从水性悬浮剂的再分散性或稳定性的观点来看，非离子表面活性剂优选地是泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油60，更优选地是泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和聚乙二醇单硬脂酸酯，以及进一步更优选地是泰洛沙泊。
在本公开的一个实施方式中，非离子表面活性剂可以以约0.0001w/v％至约0.5w/v％，优选地以约0.0001w/v％至约0.1w/v％，更优选地以约0.01w/v％至约0.005w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的其他实施方式中，非离子表面活性剂可以以约0.0001w/v％至约0.5w/v％，优选地以约0.005w/v％至约0.1w/v％，更优选地以约0.01w/v％至约0.05w/v％，特别优选地以约0.01w/v％至约0.03w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，当泰洛沙泊被用作非离子表面活性剂，它可以以约0.0001w/v％至约0.5w/v％，优选地以约0.005w/v％至约0.1w/v％，更优选地以约0.01w/v％至约0.05w/v％，特别优选地以约0.01w/v％至约0.03w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，可以添加到本公开的水性悬浮剂中的锌盐包括卤化锌(例如氯化锌、溴化锌或氟化锌)、硫酸锌、乙酸锌、磷酸锌、碳酸锌、氢氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、氧化锌或其水合物。
在本公开的一个实施方式中，锌盐可以以约0.0001w/v％至约0.05w/v％，更优选地以约0.0005w/v％至约0.01w/v％，特别优选地以约0.001w/v％至约0.005w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，当氯化锌被用作锌盐时，它可以以约0.0001w/v％至约0.05w/v％，更优选地以约0.0005w/v％至约0.01w/v％，特别优选地以约0.001w/v％至约0.005w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
在本公开的一个实施方式中，可以添加到本公开的水性悬浮剂中的银盐包括硝酸银、溴化银、氧化银、乙酸银、碳酸银、柠檬酸银、乳酸银、磷酸银、草酸银、硫代硫酸银、银蛋白或其水合物。
在本公开的一个实施方式中，银盐可以以约0.0001w/v％至约0.05w/v％，更优选地以约0.0005w/v％至约0.01w/v％，特别优选地以约0.001w/v％至约0.005w/v％的浓度存在于本公开的水性悬浮剂中。
(再分散性)
(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在水中的溶解度低；因此，在没有分散剂(如非离子表面活性剂、离子表面活性剂或水溶性聚合物)的情况下，颗粒漂浮在水面上，使得不可能制备水性悬浮液。此外，当使用非离子表面活性剂以外的分散剂时，必须以基本上超过药学上可接受浓度的浓度共混分散剂。因此，必须将非离子表面活性剂共混到水性悬浮剂中。根据本公开，尽管非离子表面活性剂作为分散剂存在，但是可以通过共混任何量的纤维素聚合物来提供具有改进的再分散性的水性悬浮剂。
在本公开的一个实施方式中，将包括(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐或溶剂化物和非离子表面活性剂的水性悬浮剂与纤维素聚合物和/或锌盐或银盐进一步共混，可以提供具有改进的再分散性的水性悬浮剂。
在一个实施方式，当上述再分散所需的摇动次数通常为约15次或更少，优选地为约13次或更少，更优选地为约12次或更少，特别优选地为约11次或更少，进一步优选地为约10次或更少时，可以确定再分散性得到改进。
可以认为，当由于某种疾病或症状而手部力量较弱的患者使用时，倒转操作中的测量再现了评价，并且对于这些患者难以通过摇动进行再分散，因此，也可以认为该测量评价了这些患者和老年人在使用时的再分散性。
在一个实施方式，当上述再分散所需的倒转操作次数通常为约40次或更少，优选地为约35次或更少，更优选地为约30次或更少，特别优选地为约25次或更少，进一步优选地为约20次或更少时，可以确定再分散性得到改进。
在一个实施方式中，可以通过任何方式评价再分散性，并且还可以通过用本公开的水性悬浮液填充容器，对容器以任何速度和/或任何摇动宽度执行摇动操作，或者倒转操作，以及测量直到悬浮颗粒再分散的次数来评价再分散性。
在一种实施方式中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在本公开的水性悬浮液中，具有的平均粒径(D50)通常为约0.1μm至约50μm，优选地为约0.5μm至约10μm，特别优选地为约1μm至约10μm，进一步优选地为约1μm至约5μm，但没有特定限制。将平均粒径设定在这样的范围内可以改进再分散性。
在一种实施方式中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在本公开的水性悬浮液中，可以以结晶形式使用。只要不影响再分散性，晶体形式没有特别的限制。例如，在本公开中，可以使用国际公开号WO 2018/221543公布文本、日本专利号6230743等中公开的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体、II型晶体、III型晶体或其混合物。优选地使用I型晶体。
(稳定性)
(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在水中具有非常低的溶解度。因此，在本公开的水性悬浮剂中，(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物变成悬浮颗粒，然而，有些溶解在水性溶液中。在本公开的一种实施方式中，将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物悬浮在含有泰洛沙泊的水性溶液中，从而可以抑制(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在水性溶液中的分解，从而改进水性悬浮剂的稳定性。
因此，在本公开的其他方面，可以提供一种组合物，用于改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在水性悬浮剂中的稳定性，其中该组合物包括泰洛沙泊。
在其他方面，提供了一种改进(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在水性悬浮剂中的稳定性的方法，该方法包括将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和泰洛沙泊混合的步骤，以制备水性悬浮剂。
在本公开的一个实施方式中，稳定性可以通过溶解和/或悬浮在水性悬浮剂中的(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在储存一定时间后的含量保留率(残留率)来评价。因此，优选地，稳定性是通过将(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在含有过量非离子表面活性剂的水性溶液试剂中并通过使用水性溶液中的含量保留率作为指标来评价的。
眼药水直接给药于眼睛的粘膜。因此，有必要确保眼药水的高度安全性，并且有必要抑制储存期间其中产生分解产物。特别是在医用药品的开发中，如果在规定条件下储存产生的分解产物浓度超过一定量，必须详细说明分解产物的结构并提交安全报告(PMSB/ELD第0624001号通知“关于修订含新活性成分的药品中杂质指南(Regarding therevision of the guidelines for impurities in drug products containing newactive ingredients)”)。在眼药水的开发中，降解产物浓度超过1.0％时，通常会产生这种义务。为此，有必要在眼药水的制剂中充分抑制由储存引起的分解产物的产生。此外，关于一般的水性悬浮剂，处于溶解状态的化合物比处于固态的化合物(悬浮颗粒)更容易受到稳定性的影响。因此，从药物质量控制的角度来讲，评价溶解状态下的稳定性是很重要的。
(剂型)
在本公开的一个实施方式中，水性悬浮剂是眼用悬浮剂，并且可以作为眼部注射液、滴眼液或眼部冲洗液提供。例如，所述眼用悬浮剂可以以悬浮液的形式提供，其中活性成分悬浮在水性溶剂(例如，磷酸盐缓冲盐水)中，或者以溶液的形式提供，其中活性成分溶解在其中。
在本公开的一个实施方式中，水性悬浮剂可以是用于治疗干眼症的眼药水。干眼症是一种伴有眼部不适等主观症状的疾病，需要长期且定期的治疗。此外，由于干眼症治疗药物通常以大剂量给药，因此强烈需要具有良好患者依从性和便利性的制剂。此外，在再分散性差的悬浮液的情况下，担心悬浮颗粒不会均匀分散，所需的活性成分不能被给药，并且药理效果不会充分表现出来。同样从这些观点来看，再分散性是眼药水用于治疗干眼症的主要问题，并且根据本公开提供具有优异再分散性的水性悬浮剂是非常有价值的。
本公开的水性悬浮剂可以通过由本领域普通技术人员确定的任何合适的途径给药，并且水性悬浮剂可以被配制成适合于通过选自，但不限于，眼部注射、局部施用(包括施用于眼部)、滴眼液、静脉注射、输注、口服、胃肠外、透皮等的给药途径给药。
(添加剂和/或赋形剂)
本公开的水性悬浮剂可以包括本领域已知的任何药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。添加剂包括但不限于稳定剂、pH调节剂、缓冲剂和保存剂(防腐剂)。
稳定剂没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括例如聚乙烯吡咯烷酮、单乙醇胺、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸盐等。优选地，其含量相对于组合物的总量为约0.001w/v％至约1w/v％。
pH调节剂没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，酸，例如盐酸、乙酸、硼酸、氨基乙基磺酸和ε-氨基己酸；碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、硼砂、三乙醇胺、单乙醇胺、碳酸氢钠和碳酸钠等。例如，其含量相对于水性悬浮剂的总量为0至约20w/v％。
在本公开的一个实施方式中，本公开的水性悬浮液可以任选地与如上所述的pH调节剂混合，以便具有通常从约4到约8，优选地从约5.0到约8.0，更优选地从约6.0到约8.0，特别优选地从约7.0到约8.0，进一步更优选地从约7.2到约7.8的pH。
本公开的水性悬浮剂中使用的缓冲液没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、tris缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、氨基酸缓冲液等。从水性悬浮剂的再分散性或稳定性的观点来看，硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液是优选的，并且硼酸盐缓冲液是特别优选的。
缓冲剂的浓度可以适当地设置在可以赋予水溶液试剂所需缓冲能力的范围内，其示例包括约0.1w/v％至约10w/v％。从改进再分散性或稳定性的角度来看，从约1w/v％到约5w/v％是优选的，从约1w/v％到约3w/v％是更优选的。
硼酸盐缓冲液没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括例如硼酸和/或其盐。硼酸没有特别的限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括例如原硼酸、偏硼酸和四硼酸。硼酸盐没有特别限制，只要是药学上可接受的，它包括金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐)和有机胺盐(如三乙胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪和吡咯烷)等。硼酸或其盐可以单独使用或两种或多种组合使用。此外，硼酸盐缓冲液的优选模式是硼酸和硼砂的组合。
当硼酸和硼砂组合使用时，硼酸和硼砂的比例没有特别限制。该比例为，例如，每100质量份硼酸对应10至300质量份，优选地10至250质量份，更优选地30至100质量份，特别优选地40至60质量份的硼砂。
磷酸盐缓冲液具体包括正磷酸和/或其盐。磷酸的盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，磷酸氢二碱金属盐(如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾)、磷酸二氢碱金属盐(如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾)、三碱金属磷酸盐(如磷酸三钠和磷酸三钾)等。此外，磷酸盐可以是溶剂化物的形式，例如水合物。例如，在磷酸氢二钠的情况下，它可以是十二水合物的形式；在磷酸二氢钠的情况下，它可以是二水合物的形式，等等。作为磷酸盐缓冲液，可以选择磷酸及其盐中的一种单独使用，或者可以组合使用其中的两种或多种。在磷酸及其盐中，优选磷酸盐，更优选磷酸氢二碱金属盐和磷酸二氢碱金属盐中的至少一种，更优选磷酸氢二碱金属盐和磷酸二氢碱金属盐中的至少一种，并且特别优选磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种。
tris缓冲液包括tris(也称为三羟甲基氨基甲烷)和/或其盐。tris盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括盐，例如，乙酸盐、盐酸盐、马来酸盐和磺酸盐。作为tris缓冲液，可以单独使用选自tris及其盐的一种，或者可以组合使用其中的两种或多种。此外，在其他实施方式中，tris缓冲液具体包括氨丁三醇和/或其盐。氨丁三醇的盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，有机酸盐(如乙酸盐)和无机酸盐(如盐酸盐和磺酸盐)。作为tris缓冲液，可以选择氨丁三醇及其盐中的一种并单独使用，或者可以组合使用其中的两种或多种。在氨丁三醇及其盐中，优选氨丁三醇。
柠檬酸缓冲液具体包括柠檬酸和/或其盐。柠檬酸盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如钙盐和镁盐)等。此外，柠檬酸的盐可以是溶剂化物的形式，例如水合物。作为柠檬酸缓冲液，可以选择柠檬酸及其盐中的一种单独使用，或者可以组合使用其中的两种或多种。在柠檬酸及其盐中，优选柠檬酸盐，更优选碱金属柠檬酸盐，特别优选柠檬酸钠。
酒石酸缓冲液具体包括酒石酸和/或其盐。酒石酸盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如钙盐和镁盐)等。此外，酒石酸的盐可以是溶剂化物的形式，例如水合物。作为酒石酸缓冲液，可以选择酒石酸及其盐中的一种单独使用，或者可以组合使用其中的两种或多种。
乙酸盐缓冲液具体包括乙酸和/或其盐。乙酸盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和铵盐等。另外，乙酸的盐可以是溶剂化物的形式，例如水合物。作为乙酸盐缓冲液，可以选择乙酸及其盐中的一种单独使用，或者可以组合使用其中的两种或多种。
氨基酸缓冲液具体包括酸性氨基酸和/或其盐。酸性氨基酸具体包括天冬氨酸和谷氨酸。酸性氨基酸盐没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，碱金属盐(如钠盐和钾盐)。作为氨基酸缓冲液，可以单独使用选自酸性氨基酸及其盐的一种，或者可以组合使用其中的两种或多种。
保存剂没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且它包括，例如，山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和其他对羟基苯甲酸酯、葡萄糖酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓和其他季铵盐、烷基多氨基乙基甘氨酸(alkylpolyaminoethylglycine)、氯丁醇、聚季铵盐-1(polyquad)、聚六亚甲基双胍、氯己定等。其含量可以根据其类型适当地改变，并且，例如，相对于水性悬浮剂的总量约为0.0001w/v％至约0.2w/v％。
例如，可以通过以下操作来制备眼药水：将上述所需组分溶解或悬浮在水性溶剂或非水性溶剂中；将渗透压调节到预定水平；以及进行灭菌，如过滤灭菌；其中水性溶剂例如为灭菌纯净水、生理盐水或缓冲液(例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液等)，非水性溶剂包括植物油，如棉籽油、大豆油、芝麻油和花生油。
(容器)
用于容纳本公开的水性悬浮剂的容器没有特别限制，其实例包括玻璃容器和塑料容器。塑料容器可以由任何材料制成，例如聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚芳酯)、聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯及其的混合物，以及这些材料和其它材料的混合物。本公开中使用的容器可以是用于医疗领域或其他领域的容器。在一个实施方式中，容器可以由符合国家“眼药水塑料容器标准”或其他同等标准的任何材料制成。
要使用的容器的形状可以是任何形状，并且一般可以使用任何形状，只要它是用于眼药水的形状。
在某个实施方式中，本公开的水性悬浮剂可以装入医疗领域中常用的任何眼药水容器中。例如，水性悬浮剂可以装入聚乙烯(优选地低密度聚乙烯)或聚丙烯(优选地无色聚丙烯)的容器中。
(一般技术)
本文使用的分子生物学技术、生物化学技术和微生物学技术是本领域众所周知并且普遍使用的。例如，这种技术在下列文献中被描述：Sambrook J.etal.(1989).MolecularCloning:A Laboratory Manual(分子克隆：实验室手册),Cold Spring Harbor及其第三版(2001)；Ausubel,F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学最新研究方案),Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience；Ausubel,F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology:ACompendium of Methods from CurrentProtocols in Molecular Biology(分子生物学的简短研究方案：分子生物学当前研究方案的方法概要),Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience；Innis,M.A.(1990).PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(PCR方案:方法和应用指南),Academic Press；Ausubel,F.M.(1992).Short Protocols in Molecular Biology:ACompendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学的简短研究方案：分子生物学当前研究方案的方法概要),Greene Pub.Associates；Ausubel,F.M.(1995).Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium ofMethods from Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学的简短研究方案：分子生物学当前研究方案的方法概要),Greene Pub.Associates；Innis,M.A.et al.(1995).PCR Strategies(PCR策略),Academic Press；Ausubel,F.M.(1999).ShortProtocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocolsin Molecular Biology(分子生物学的简短研究方案：分子生物学当前研究方案的方法概要),Wiley,以及年度更新；Sninsky,J.J.et al.(1999).PCR Applications:Protocolsfor Functional Genomics(PCR应用：功能基因组学研究方案),Academic Press、Gait,M.J.(1985)；Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach(寡核苷酸合成：实用方法),IRL Press；Gait,M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach(寡核苷酸合成：实用方法),IRL Press；Eckstein,F.(1991).Oligonucleotides andAnalogues:A Practical Approach(寡核苷酸和类似物：实用方法),IRL Press；Adams,R.L.et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids(核酸的生物化学),Chapman&Hall；Shabarova,Z.et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of NucleicAcids(核酸的高级有机化学),Weinheim；Blackburn,G.M.et al.(1996).Nucleic Acidsin Chemistry and Biology(化学和生物学中的核酸),Oxford University Press；Hermanson,G.T.(1996).Bioconjugate Techniques,Academic Press；Bessatsu JikkenIgaku"Gene transfer&expression analysis experimental method(基因转移和表达分析实验方法)",YODOSHA CO.,LTD.,1997，等等。这些文件的相关部分(可以是全部)通过引用并入本文。
参考文献，如本文引用的科学文献、专利和专利申请，在此通过参考引入本文中，其程度与具体描述每个文献的整体相同。
如上所述，已经解释了本公开，同时示出了优选的实施方式，以便于理解。下文基于实施例解释本公开。上面的解释和下面的实施例不是为了限制本发明，而仅仅是为了举例说明。因此，本公开的范围不限于实施方式或本文具体描述的实施例，而是仅限于权利要求的范围。
[实施例]
(测试实施例1：再分散性随甲基纤维素浓度的变化)
悬浮液的制备
根据表1所示的组成制备基础溶液，搅拌并分散化合物(1)以获得悬浮液。所使用的泰洛沙泊来自AMRI Rensselaer(Curia Global公司)，所使用的甲基纤维素由信越化学株式会社制造，SM-15用作甲基纤维素。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
容纳在容器内
在用搅拌器搅拌的同时，对每种制备的悬浮液取样5mL，并将其装入眼药水容器中。作为眼药水容器，使用的是由聚乙烯组成的无色容器(用于Gatiflo滴眼液0.3％的容器(制造和销售机构：千寿制药株式会社))。
再分散性评价
确认装在眼药水容器中的悬浮液中的悬浮颗粒已完全沉降。一组由5次摇动组成，重复摇动操作，直到沉淀物从眼药水容器的底面和壁面消失。摇动操作以上下10cm-15cm的宽度进行，从向下摇动到返回到原始位置是一次摇动，速度1.1秒/组。对每种制剂使用3至5个样品进行测试，由每个样品重新分散所需的组数获得平均组数，并转换为摇动次数。当摇动次数为15次或更少时，确定再分散是有利的(例如：1组为5次摇动，2组为10次摇动)。
粒径测量
摇动样品直到沉淀物被再分散，然后将约1mL样品滴入激光衍射粒径分布分析仪(SALD-2300)的分散罐中。超声处理2分钟后，测量粒径分布，并取中值直径(D50)作为粒径。
表面张力测量
摇动样品直到沉淀物重新分散，然后将约10mL滴加到玻璃培养皿中。将培养皿放在表面张力计上，用平板法测量表面张力。
测试结果
表1显示了结果。在甲基纤维素浓度为0.0001w/v％至0.005w/v％时，摇动次数为15次或更少。当加入0.001w/v％的甲基纤维素时，摇动次数最少，为8.3次。注意，单独制备的基础溶液(不包括化合物(1)和泰洛沙泊的制剂)的表面张力为54.6mN/m，并且再分散性和表面张力之间没有相关性。
[表1]
(测试实施例2：纤维素衍生物的对比研究)
制备具有表2所示组成的悬浮液，并以与测试实施例1相同的方式确定再分散所需的摇动次数。所用羟丙基甲基纤维素(HPMC)由信越化学株式会社制造，所用羧甲基纤维素(CMC)由DKS株式会社制造。60SH-4000用作羟丙基甲基纤维素，Celogen PR-S用作羧甲基纤维素。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
测试结果
表2显示了结果。通过加入0.0005w/v％至0.003w/v％的HPMC，摇动次数变为15次或更少。当共混0.001w/v％的HPMC时，摇动次数最少，为11.7次。通过共混0.001w/v％CMC，摇动次数为11.7次。
[表2]
(测试实施例3：非离子表面活性剂的对比研究)
制备具有表3所示组成的悬浮液，并以与测试实施例1相同的方式确定再分散所需的摇动次数。所用的聚山梨醇酯80由NOF公司制造。所用的聚乙二醇40单硬脂酸酯(MYS-40)由日本表面活性剂工业株式会社制造。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
测试结果
表3显示了结果。对于加入泰洛沙泊、聚山梨醇酯80和MYS-40的悬浮液，摇动次数变为15次或更少。
[表3]
/>
(测试实施例4：纤维素以外的水溶性聚合物的对比检验)
制备具有表4所示组成的悬浮液，并以与测试实施例1相同的方式确定再分散所需的摇动次数。所用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)由日本巴斯夫公司生产。所用的黄原胶由DSPGokyo食品和化学有限公司制造。所用的羧基乙烯基聚合物(CVP)由路博润制造。注意Kollidon 30用作聚乙烯吡咯烷酮，974P用作羧乙烯基聚合物。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
测试结果
表4显示了结果。其中共混有PVP、黄原胶和CVP的悬浮液的摇动次数为15次或以上。
[表4]
(测试实施例5：由于添加氯化锌而引起的再分散性的变化)
制备具有表5所示组成的悬浮液并将其装入眼药水容器中。使用由Merck KGaA制造的氯化锌。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
再分散性评价
确认装在眼药水容器中的悬浮液中的悬浮颗粒已完全沉降。进行倒转操作，并且重复该操作，直到沉淀物从眼药水容器的底面和壁面消失并被再分散。计算被再分散之前所需的倒转操作次数。每种制剂使用3至5个样品进行测试，并计算倒转操作的平均次数。
测试结果
表5显示了结果。当向制剂28的制剂中加入甲基纤维素时，倒转操作次数从47.3次变为24.7次。当向制剂28的制剂中加入氯化锌时，倒转操作的次数为32.3次。当甲基纤维素和氯化锌一起加入时，倒转操作次数为16.0次。
[表5]
(测试实施例6：化合物(1)在非离子表面活性剂溶液中的稳定性)
水溶液的准备
根据表6所示的组成制备基础溶液，并将化合物(1)溶解于其中以获得水性溶液。将每2mL制备的水性溶液取样并装入玻璃安瓿瓶中。使用的泰洛沙泊由Ruger制造。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
稳定性评价
将水性溶液在25℃下储存1个月(1M)，并在以下条件下使用液相色谱设备(由岛津公司制造)测量溶液中化合物(1)的含量。含量保留率被确定为储存后测量的含量与制备时使用的化合物(1)的量的比率(％)。
(测量条件)
·色谱柱：X Bridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,3.5μm(Waters)
·检测器：紫外-可见分光光度检测器
·检测波长：220nm
·柱温：40℃
·流动相：水/乙腈/三氟乙酸混合物(50:50:0.02)
测量结果
表6显示了结果。化合物(1)在25℃下储存1M后的含量保留率为100％，并且化合物(1)在含有泰洛沙泊的水性溶液中是稳定的。
[表6]
| 成分(g/100mL) | 制剂32 |
| 化合物(1) | 0.001g |
| 磷酸氢二钠 | 0.165g |
| 磷酸二氢钠 | 0.046g |
| 泰洛沙泊 | 1.0g |
| 纯净水 | 适量 |
| 总量 | 100mL |
| pH | 7.0 |
| 含量保留率(显示比率％) | 100 |
(测试实施例7：由于添加每种金属而引起的再分散性的变化)
制备具有表7至9所示组成的悬浮液，并以与测试实施例5相同的方式确定再分散所需的倒转操作次数。使用的硫酸锌来自Merck KGaA。所用硝酸银由富士胶片和光纯药株式会社生产。所用的氯化钠由Manac制造。使用的氯化钾由Manac制造。所用氯化钙由富士胶片和光纯药株式会社生产。所用的氯化镁由Nacalai Tesque制造。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
[表7]
[表8]
[表9]
表7至9显示了结果。通过共混0.0005w/v至0.01w/v的氯化锌，表现出良好的再分散性。此外，当加入硫酸锌或硝酸银时，也表现出良好的再分散性。另一方面，当氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁共混时，没有表现出良好的再分散性。
(测试实施例8：0.3w/v％化合物(1)的再分散性的变化)
制备具有表10所示组成的悬浮液，并以与测试实施例1相同的方式确定再分散所需的摇动次数。
[表10]
在甲基纤维素浓度为0.0005w/v％至0.003w/v％时，摇动次数为15次或更少。当加入0.001w/v％的甲基纤维素时，摇动次数最少，为6.7次。此外，当加入0.001w/v％甲基纤维素并通过倒转操作评价再分散性时，制剂6的倒转操作次数为17.0次，而制剂41的倒转操作次数为12.7次(表中未示出)。因此，通过倒转操作的次数也证实了良好的再分散性。
(测试实施例9：由于添加氯化锌而引起的再分散性的变化)
制备具有表11所示组成的悬浮液，并以与测试实施例5相同的方式确定再分散所需的倒转操作次数。
[表11]
/>
当向制剂44的制剂中加入氯化锌时，倒转操作次数从40.7次变为23.0次。当甲基纤维素和氯化锌一起加入时，倒转操作次数为11.3次。此外，当加入甲基纤维素和氯化锌两者通过摇动次数来评价再分散性时，摇动次数为5.0次(表中未显示)。同样，通过倒转操作的次数也证实了良好的再分散性。
(制造实施例)
通过制备具有表12至表14所示组成的水性悬浮剂，可以制造高质量的眼药水。此外，化合物(1)和每种添加剂的处方量描述为“g/100ml”。
[表12]
[表13]
[表14]
泰洛沙泊(浊点：90℃至100℃)来自AMRI Rensselaer(Curia Global公司)。信越化学株式会社生产的Metlose SM-15用作甲基纤维素。所用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)是信越化学60SH-4000。所用的羧甲基纤维素(CMC)是由DKS株式会社生产的Celogen PR-S。所用的立他司特是由上海Sumway医药科技有限公司生产的。对于化合物(1)，使用上述I型晶体。
各容器的规格
每个容器由瓶子(无色PE、无色PP或褐色PP)、喷嘴(PE)和盖子(PP)组成。每个容器瓶体的外观、亮度、色度、饱和度和各波长的透过率如表15和图1所示。此外，每个容器都是收缩膜包装作为产品标签。
[表15]
瓶子形状
瓶子尺寸约为23m×约17mm×约50mm，树脂重量约为3g。它的形状类似于眼药水0.02％的瓶子(生产及销售代理：千寿制药株式会社)。
瓶子材料
聚乙烯是低密度聚乙烯。聚丙烯是丙烯组分/乙烯组分比为50/50至99.9/0.1的丙烯-乙烯共聚物，它类似于眼药水0.02％的瓶子材料(制造及销售代理：千寿制药株式会社)。
瓶体亮度、饱和度和透过率测量方法
使用分光光度计(CM-5，由Konica Minolta有限公司制造)，对从瓶体上切下的侧部(宽侧部：1.0cm×2.0cm至3.0cm)测量亮度(L*值)和色度(a*值，b*值)。此外，根据以下公式计算饱和度(c*值)：((a*值)2+(b*值)2)1/2。此外，对该侧部，使用紫外-可见分光光度计(“UV-2450”，由岛津公司制造)来测量200nm-800nm区域内的光的透过率(％)。
瓶子灭菌法
EB(电子束辐照灭菌)：眼药水瓶通过10kGy-60kGy的电子束照射灭菌。
EOG(环氧乙烷气体灭菌)：眼药水瓶在环氧乙烷浓度400mg/L-700mg/L、温度40℃-50℃、相对湿度45％-85％、处理时间3小时或更长的条件下灭菌。
VHP(过氧化氢气体灭菌：气态过氧化氢)：眼药水瓶在3％VHP喷雾、温度20℃-50℃、相对湿度30％-90％、处理时间约1小时的条件下灭菌。
γ射线(γ射线灭菌)：用20kGy-60kGy的伽马射线照射对瓶子进行灭菌。
眼药水(编号11)50L规模的制造方法
将纯净水和预定量的硼酸、硼砂、氯化钠和氯化锌放入30L不锈钢容器中并搅拌。在1L不锈钢容器中制备预定量的泰洛沙泊水性溶液，并将该水性溶液放入30L不锈钢容器中。此外，在另一个1L不锈钢容器中用热水(50℃至90℃)分散预定量的甲基纤维素后，将其冷却，并将该甲基纤维素水溶液放入30L不锈钢容器中。在确认所有添加剂都溶解在30L不锈钢容器中后，加入纯净水，以获得浓度为1.5倍的基础溶液，并将重量调节至一定体积。该基础溶液通过过滤灭菌，并用纯净水增加重量(包括洗涤)以制备预定量的基础溶液。将化合物(1)加入到该基础溶液中，并通过搅拌分散以制备悬浮液。在确认化合物(1)分散在液体中后，轻轻搅拌悬浮液以消泡。随后，悬浮液通过孔径为75μm的过滤器粗略过滤，并在搅拌的同时将悬浮液填充到瓶子中，然后在瓶子上安装喷嘴和盖子。
(注意)
如上所述，已经使用本公开的优选实施方式来说明本公开；然而，应当理解，本公开的范围应当仅通过其权利要求书来解释。应当理解，本文引用的专利、专利申请和文件的内容应以与这些内容自身具体描述在本文中的方式通过引用并入本文中。本申请要求向日本专利局提交的日本专利申请第2021-57713号(2021年3月30日提交)的优先权，其内容以上述申请的全部内容描述在本说明书中的方式通过引用并入本文。
[工业实用性]
本公开可用于诸如医学、制药、保健、生物学和生物化学的领域。
Claims (13)
1.一种水性悬浮剂，包括：(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物、纤维素聚合物和非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.00007w/v％至约0.01w/v％。
3.根据权利要求1或2所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.008w/v％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素所组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.5w/v％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.1w/v％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述非离子表面活性剂是选自由泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油所组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.01％w/v至约5％w/v。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水性悬浮剂，进一步包括：锌盐或银盐。
10.根据权利要求9所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐或银盐在所述水性悬浮剂中的浓度为约0.0001w/v％至约0.05w/v％。
11.根据权利要求9或10所述的水性悬浮剂，其中，所述锌盐是氯化锌或硫酸锌。
12.根据权利要求9或10所述的水性悬浮剂，其中，所述银盐是硝酸银。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水性悬浮剂，其中，所述(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺是(E)-2-(7-三氟甲基苯并二氢吡喃-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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