CN102008497A - 梓醇在制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及梓醇在制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用，即反应梓醇在药效活性领域中的新用途，该物质具有对抗心力衰竭的作用。本发明是将梓醇制成用于治疗心力衰竭疾病的中药注射剂。

Description

梓醇在制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用

技术领域

本发明涉及梓醇的用途，尤其涉及梓醇在药效活性领域中的新用途。

背景技术

梓醇(Catalpol)为一种不很稳定的环烯醚萜苷类化合物，主要存在于地黄(Rehmanniaglutinosa)等植物中，并具有广泛的药理作用。梓醇是地黄降血糖的有效成分，并具有抗癌、神经保护、抗炎、抗肝炎病毒及利尿等作用，目前尚未有见将梓醇用于制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用。

梓醇为无色针状结晶，分子式：C₁₅H₂₂O₁₀；分子量：362.33；熔点：206℃。其结构如式1：

式1

充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure，CHF)是一种临床上常见的、致死率高、医疗花费高的心血管病综合症。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生的一系列症状和体征。心瓣膜疾病、冠状动脉硬化、高血压、内分泌疾病、细菌内毒素、急性肺梗塞、肺气肿或者其他慢性肺脏疾病等均可引起心脏病产生心力衰竭的表现。妊娠、劳累、静脉内迅速大量补液等均可加重具有病理状态心脏的负担，而诱发心力衰竭。随着人口老龄化以及心肌梗死存活率的升高，CHF的发病率逐年攀升。目前，临床上常用于治疗CHF的药物有：(1)利尿剂；(2)血管紧张素转换酶抑制剂；(3)洋地黄类正性肌力药；(4)β-受体阻滞剂；(5)醛固酮拮抗剂。虽然这几类药物在临床应用广泛，但都存在不同程度的毒副作用而损伤人体各器官，因此迫切需要开发新的一类安全、高效的中药新药。

发明内容

本发明的目的在于提供梓醇的新用途，即反映其新的药效活性。

本发明提供了梓醇在制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用。

本发明提供了以梓醇为活性成分的用于治疗心力衰竭疾病的药物组合物。

本发明所述的梓醇在用于上述用途时，其使用剂量范围为10-1000mg/天，优选剂量范围为10-500mg/天，建议成人用每日给药量48mg。

本发明中使用的梓醇按专利申请CN 101265282公开的“鲜地黄中分离梓醇的方法”或专利申请CN 101220063公开的“梓醇的制备新方法和含它的药物组合物及用途”中的所述方法制备。

本发明中使用的梓醇可以单独使用或以药物组合物形式使用。药物组合物包括作为活性成分的梓醇及药用载体，该药物组合物含有40-250mg单位剂量的梓醇和药用载体，优选为含有40-150mg单位剂量的梓醇和药用载体。该药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉途径给药。药物组合物可以以注射剂、粉针剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。

与现有技术比较，本发明为梓醇提供了临床新用途，扩大了其应用范围。本发明将梓醇对心力衰竭疾病的药效可以通过下面的实施例对实验性大鼠或者其他动物模型的影响更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此。

附图说明

图1是梓醇对离体大鼠心肌收缩力的影响。

具体实施方式

制备例1：梓醇注射液的制备

称取梓醇原料25.0g，溶于1000ml注射用水中，充分搅拌溶解，补加注射用水至2000ml，加入针用活性碳2.5g，加热至60℃搅拌30分钟，碳棒过滤，滤液经0.25μm微孔滤膜过滤除菌，分装于1000支西林瓶中，装量2.0ml/支，封口，灭菌，即得。每支含梓醇20mg。成人体重按60kg计，梓醇注射液临床成人用药量为含梓醇0.8mg/kg/d。

制备例2：梓醇冻干粉针的制备

称取梓醇原料25.0g及药用甘露醇50.0g，溶于1000ml注射用水中，充分搅拌溶解，补加注射用水至2000ml，加入针用活性碳2.5g，加热至60℃搅拌30分钟，碳棒过滤，滤液经0.25μm微孔滤膜过滤除菌，分装于1000支西林瓶中，装量2.0ml/支，冷冻干燥，即得。每支含梓醇20mg。

试验例1梓醇改善戊巴比妥钠所诱发的在体大鼠心力衰竭模型的心功能

雄性SD大鼠经20％乌拉坦5ml/kg(腹腔注射)麻醉后固定在手术台上，分离右侧颈总动脉，经颈总动脉插入充满肝素的导管进入左心室，另一端通过压力换能器连接16道生理记录仪，当血压峰最低点在0mmHg时说明插管成功，同步测量各项血流动力学指标：左室内压(LVSP)、左室舒张术期压(LVEDP)、左室内压最大上升速率(+dp/dt)、左室内压最大下降速率(-dp/dt)，四肢皮下埋入针式电极观察II导联心电图及心率(HR)。记录各组的正常指标后，股静脉恒速注1.0％戊巴比妥钠(6ml/h)，当+dp/dtmax降到正常值的20～40％，用3ml/h维持给药，稳定10分钟，静脉注入梓醇(40mg/kg)。结果表明梓醇明显的改善了戊巴比妥钠引起的心力衰竭的现象。结果列于表-1。

表-1：梓醇改善戊巴比妥钠所诱发的在体大鼠心肌缺血模型的心功能

^*P＜0.05vs对照；^#P＜0.05vs戊巴比妥钠。

试验例2梓醇改善异丙肾上腺素所诱发的在体大鼠心肌缺血模型的心功能

SD大鼠经乌拉坦1.0g/kg(腹腔注射)麻醉后，用心电图II导入记录心电图指标，正常指标稳定10分钟，以ST段下移为参照。腹腔注入10mg/kg异丙肾上腺素(Isoprenaline)，通过ST段下移0.2mV以及心肌力学指标的降低20％为明显的心肌缺血指标，稳定持续心肌缺血10分钟之后再注入梓醇(40mg/kg，80mg/kg)，结果表明梓醇明显的改善了异丙肾上腺素引起的心肌缺血的现象。结果列于表-2。

表-2：梓醇改善异丙肾上腺素所诱发的大鼠心肌缺血模型的心功能

^*P＜0.05vs对照；^#P＜0.05vs异丙肾上腺素(10mg/kg)；^$P＜0.05vs梓醇(40mg/kg)。

试验例3梓醇对正常大鼠心肌收缩力影响

SD大鼠经乌拉坦1.0g/kg(腹腔注射)麻醉后，取心脏，并将其主动脉弓与Langendorff离体心脏灌注装置的主动脉插管相连接并结扎固定，以恒温(37℃)、充氧(95％O2+5％CO2)、台氏液持续灌流，流速为8～10ml/min。台氏液成分如下(mM)：NaCl 117，KCl 5.7，CaCl2 1.8，MgCl2 1.7，NaHCO3 4.4，NaH2PO4 1.5，HEPES 20，Glucose 11。用NaOH调pH至7.3，灌注压为100cmH2O。经房室瓣插入心导管抵左室，通过压力换能器与RM6240型多导生理信号采集处理系统相连，待各项指标稳定后开始实验。记录左室收缩曲线，连续监测左心室各项心功能指标，包括左室收缩压(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)。结果表明梓醇明显的提高心肌收缩力。结果见表3及图1。

表-3：梓醇对离体大鼠心肌收缩力的影响

^*P＜0.05vs对照；^#P＜0.05vs梓醇(1μM)。

实验例4梓醇急性毒性试验

取健康KM小鼠20只，18～22g，雌雄各半，尾静脉注射梓醇最大量8mg/20g(小鼠体重)，单次给药后，观察7天内动物所发生异常反应，死亡情况及死亡原因。结果：小鼠尾静脉注射梓醇注射液后，受试动物在给药后2小时内活动明显减少，其后观察时间内一般情况良好，活动无减少，进食量未见减少，粪便无稀便。7天后处死动物，解剖无肉眼可见的病理性改变。试验结果表明，梓醇小鼠尾静脉注射最大给药量为400mg/kg，将梓醇制成中药注射剂，建议成人用每日给药量48mg。成人体重按60kg计，梓醇注射液临床成人用药量为含梓醇0.8mg/kg/d。梓醇注射液小鼠静脉注射最大给药量相当于梓醇400mg/kg/d，为临床成人用药量的500倍。

Claims (3)

1.梓醇在制备治疗心力衰竭疾病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物含有40-250mg的梓醇和药用载体。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物含有40-150mg的梓醇和药用载体。

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