WO2012068962A1

WO2012068962A1 - 复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药剂中的应用

Info

Publication number: WO2012068962A1
Application number: PCT/CN2011/082145
Authority: WO
Inventors: 朱永宏; 李欣欣; 马晓慧; 马洁; 周王谊; 莫红梅
Original assignee: 天津天士力制药股份有限公司
Priority date: 2010-11-23
Filing date: 2011-11-14
Publication date: 2012-05-31
Also published as: CN102475738A; CN102475738B

Description

复方丹参制剂在制备抗肺动脉髙压药剂中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药剂中的应用。

背景技术

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和结构重建为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管结构重建及原位血栓形成这三种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引起右心功能衰竭和死亡，是一种进展性疾病，预后较差，目前缺乏有效的治疗方案。

肺动脉高压的治疗主要采用传统疗法：包括口服钙通道阻滞剂、抗凝剂、利尿剂和吸氧，平均生存期<3 年。近年来，肺动脉高压的机制研究有了飞速发展，也出现了很多不同作用机制的新药，其中，内皮素受体拮抗剂已成为治疗重度肺动脉高压的一线治疗药物。近年来开发的新药以肺动脉高压的三个不同病理途径为靶点，这三个不同的病理途径及其代表药物是：前列环素途径（代表药物：依前列醇）、内皮素途径（代表药物：波生坦）、一氧化氮途径（代表药物：西地那非）。多年来，依前列醇一直是绝大多数 PAH患者的唯一选择，但是依前列醇的半衰期短，需要连续静脉给药，增加了因输液带来的感染风险，如果突然停药，患者的血流动力学状况再次异常。

中医认为肺动脉高压与中医的"喘证"、 "痰饮"、 "水气 "等临床特点相似，近年来主要运用化痰、祛瘀、利水等法治疗。主要包括：活血祛瘀药（川芎、丹参、三七、赤芍等）、化痰药（前胡）、补血药（当归）、祛风湿药（粉防已）等。目前，有较深入研究报道的有效单味药或其提取物仅 10余种，如川芎（川芎嗪)、丹参、前胡等。

丹参味苦，性微寒，具有活血化瘀、养血安神、凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、醇等其他成分。二萜类成分中，属醌、酮型结构的有丹参酮 I、丹参酮 ΠΑ、丹参酮 IIR、丹参酮 V、丹参酮 VI、隐丹参酮、异丹参酮 I、异丹参酮 II、异丹参酮 IIB、二氢丹参酮 I等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、丹参素与咖啡酸的衍生物或者是二聚物酯化而成的缩酚酸（如丹酚酸八、丹酚酸 B、丹酚酸 C、丹酚酸 D、丹酚酸 E、丹酚酸 G、紫草酸 B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等）。丹参酮 ΠΑ是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究证明，丹参具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、镇静止痛以及降血脂和抗动脉粥样硬化等作用。

三七属于止血类中药。中医学认为其具有散淤止血、消肿定痛的功能，既止血又活血。现代药理研究证明，三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括缩短出血和凝血时间、增加血小板数量并使其出现伸展伪足、聚集、脱颗粒等现象，还能降低毛细血管通透性。显示抗凝血作用的是三七中的部分成分：三七总皂甙、三七人参二醇型皂甙和三醇型皂甙，它们均能抑制人和兔血小板的聚集。三七总皂甙可促进血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原 (t-N)，阻止血栓的形成。

冰片为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工结晶品。菊科艾纳香属植物大风艾的叶经水蒸汽蒸熘提取加工而得的结晶称为艾片。由樟脑、松节油等用化学方法合成的加工制成品称为机制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通诸窍，散郁火，有类似麝香的开窍醒神之功效。龙脑冰片主要含右旋龙脑；艾片主要含左旋龙脑。现代药理研究证明，冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脉流量明显增加；此外，冰片还能增加血脑屏障的通透性，加强药物的跨屏障能力。

复方丹参制剂由丹参、三七、冰片三味中药作为原料药材制备而成，在冠心病患者中广泛应用。经过多年的临床观察和实验研究，复方丹参制剂的应用范围得到了很大的拓展。目前已经证实，复方丹参制剂具有增加冠脉流量、舒张血管平滑肌、促进侧枝循环、明显改善心肌缺血和梗塞、提高缺氧耐受力、抗脂质过氧化、清除自由基、保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗血小板聚集、抗血栓、降低血液粘稠度、调节血脂、增强免疫等多方面的作用。

近年来的临床证明，复方丹参制剂在治疗多种心血管和脑血管疾病中发挥着重大作用，而且已经扩展到了肝、肾功能障碍等领域的治疗上。但是，有关复方丹参制剂治疗肺动脉高压疾病的作用未见报道。发明内容

本发明的目的之一是提供复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药剂中的应用。

所述抗肺动脉高压是低氧或者药物引起的肺动脉高压疾病，所述药物例如为野百合碱。

本发明的另一目的是提供复方丹参制剂在制备治疗肺动脉高压相关疾病例如肺心病、肺气肿、充血性心衰等的药剂中的应用。

其中，所述应用是降低肺动脉压力，降低右心室压。

其中，所述应用是改善肺动脉血管增生，所述改善肺动脉血管增生为减轻肺小动脉管壁和平滑肌层的增厚、改善肺小动脉管腔的狭窄，降低肺小动脉管壁厚度与管外径之比，以及降低肺小动脉管壁面积与血管总面积之比。

其中，所述应用是改善右心室肥厚指数。

其中，所述应用是改善肺动脉血管环的舒张。

其中，所述应用是改善由肺动脉高压引起的肺组织病理变化。

本发明所述复方丹参制剂是由丹参、三七、冰片三味中药作为原料药材制备而成的药物制剂，目前已经上市的复方丹参制剂包括复方丹参片、复方丹参胶囊、复方丹参滴丸等。

相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，本发明所述复方丹参制剂一般由以下重量百分比的原料药材制备而成：丹参 48.0%-97.0%、三七 1.0%-50.0%、冰片 0.1%-3.0%，优选丹参 63.0%-94.0%、三七 4.0%-35.0%、冰片 0.5%-2.0%，更优选丹参 82.87%、三七 16.21%、冰片 0.92%。所述制备是先将原料药材经过加工，制备成药物活性成分，再进一步制备成药物制剂。

本发明所述复方丹参制剂的制备方法属于现有技术，可以从现有专利公开文件中获得，或根据公开的药品标准制备。

本发明所述复方丹参制剂优选复方丹参滴丸。

相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，本发明所述的复方丹参制剂是由以下重量百分比的原料药材制备而成：丹参 48.0%-97.0%、三七 1.0%-50.0%、冰片 0.1%-3.0%，优选丹参 63.0%-94.0%、三七 4.0%-35.0%、冰片 0.5%-2.0%，更优选丹参 82.87%、三七 16.21%、冰片 0.92%制备成药物活性成分，根据需要，在该药物活性成分中可以添加药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体在整个制剂中所占的重量百分比可以是 0.1-99.9%。本发明的药物组合物以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片、胶囊剂的每粒、口服液的每瓶、颗粒剂的每袋、注射剂的每支等。

本发明的复方丹参制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂，例如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂，例如硬胶囊剂、软胶囊剂；口服液；口含剂；颗粒剂；冲剂；丸剂；散剂；膏剂，例如软膏剂、硬膏剂；丹剂；混悬剂；粉剂；溶液剂，例如注射剂；栓剂、霜剂；喷雾剂；滴剂；滴丸剂以及贴剂。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合、填充、压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使药物活性成分分布在整个使用大量填充剂的组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪; 乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分熘椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的药物活性成分和无菌载体。根据载体的种类和药物活性成分的浓度，可以将药物活性成分悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将药物活性成分溶解在载体中，在将其装入适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料（例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂）也可以溶解在所述载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的复方丹参制剂在制备成药剂时，可选择性地加入适合的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括但不限于以下物质，选自：糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；维生素 C; EDTA二钠、 EDTA钙钠；无机盐，例如一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液；氯化钠、氯化钾；焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠；碳酸钙、碳酸氢钙；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁；无机酸，例如盐酸、醋酸、硫酸、磷酸；有机酸或有机酸盐，例如巯基乙酸、乳酸钠；寡糖、多糖、纤维素及其衍生物，例如麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、环糊精（例如 β-环糊精）、淀粉；硅衍生物；藻酸盐；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；吐温 80; 琼脂；表面活性剂；聚乙二醇；磷脂类材料；高岭土；滑石粉等。

本发明的复方丹参制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。

本发明所涉及的复方丹参滴丸由丹参、三七和冰片制备而成，优选地，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，本发明所涉及的复方丹参滴丸由下述重量百分含量的原料药材制成：

丹参 48.0%-97.0%

三七 1.0%-50.0%

水片 0.1%-3.0%。

更优选地，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，本发明所涉及的复方丹参滴丸由以下重量百分含量的原料药材制成：

丹参 63.0%-94.0%

三七 4.0%-35.0%

冰片 0.5%-2.0%。

最优选地，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，本发明所涉及的复方丹参滴丸由以下重量百分含量的原料药材制成：

丹参 82.87%

三七 16.21%

冰片 0.92%。

本发明的中药组合物的制备可以采用现有技术的方法制备，例如，中国专利申请 01136155.7、 01820875.4、 03144300.1、 200310107279.5、 200410018758.4、 200410019827.3和 02100884.1，以上专利申请文本在此并入本文作为参考。

举例来说，可以取经粉碎的丹参、三七药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏；将所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，制成滴丸。

具体地说，复方丹参滴丸可以按照如下步骤制备：按上述比例称取经粉碎的丹参、三七药材，用热水回流提取 2-4次，每次加水量为药材量的 4-8倍（本申请文件中，所述的 "加水量为药材量的倍数" 是指加入水的体积（L) 相当于药材重量（kg) 的倍数），得到煮提液；将煮提液滤过，合并滤液，并浓缩滤液；在浓缩滤液中加入 95% (v/v) 乙醇，静置 4-24小时，沉淀，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为浸膏；将所得浸膏和上述比例冰片与辅料混和均匀后，制成滴丸制剂。

其中，所述热水回流提取的温度为 60-100°C ; 滤液浓缩至药液体积（L) 与药材重量（kg ) 比为 1:0.7-1.3；使用乙醇进行沉淀时，所述浓缩滤液中最终的乙醇含量为 50-80% (v/v) ；所述浸膏的相对密度为 1.15-1.45。

本发明的复方丹参滴丸所用的基质辅料可以是聚乙二醇 -6000，其凝点 53-58°C，三种原料药材与辅料的重量之比是 1 :0.31-0.49;将上述所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸即可。所述化料温度为 60-100°C ; 液体石蜡的温度为 0-10°C (最佳为 5-10°C )。所述基质辅料也可以是植物来源的天然滴丸基质辅料，例如可以选自可药用的下列物质中的一种或多种： D-核糖、果糖、木糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、琼脂糖、蔗糖酯、 D- 核糖酸 -γ-内酯、赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、异麦芽醇、乳糖醇、苹果酸、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯基乙二醇、聚氧乙烯烷基醚以及上述化合物的含结晶水化合物；所述基质辅料还可以包括增塑性基质辅料，例如，所述增塑性基质辅料可以选自下列物质中的一种或多种：预胶化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯胶、右旋糖酐、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、琼脂、乳糖、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠以及二氧化硅。

所述复方丹参滴丸可以是素丸，也可以是包衣丸。

其中，所述复方丹参滴丸的素丸的具体制法例如可以为：

【成分】丹参、三七、冰片

【制法】取丹参三七浸膏，加入浸膏重量的 2.5-3.5倍重量的聚乙二醇 -6000，于 85-90°C化料，化料均匀后，按处方量加入研细过筛后的冰片，搅拌混匀，转移至滴丸机，于 80-85°C滴制，即得。

所述复方丹参滴丸的包衣丸的具体制法例如可以为：

【成分】丹参、三七、冰片

【制法】取丹参三七浸膏，加入浸膏重量的 2.5-3.5倍重量的聚乙二醇 -6000，于 85-90°C化料，化料均匀后，按处方量加入研细过筛后的冰片，搅拌混匀，转移至滴丸机，于 80-85°C滴制，得到小滴丸的素丸。按照包衣增重 6wt%的比例，将水溶解胃溶型包衣材料制成的溶液充分搅拌均匀后，将素丸转移到包衣设备内，在平均进风温度 85°C、平均片床温度 35-38°C、雾化压力 2bar、平均转速 15-23rpm、平均物料流速 3-4g/min的条件下进行包衣，即得。

肺动脉高压是临床上较难治疗的一种疾病，除了少数为原发性外，绝大多数为继发性。缺氧以及野百合碱（MCT) 在国内外已经被广泛用于肺动脉高压模型的建立。缺氧所致肺血管活性改变和肺血管结构重建是缺氧性肺动脉高压发生、发展和维持的基础。而野百合碱（MCT) 诱导动物病理模型的表现与人类原发性肺动脉高压症相似，即伴随肺组织炎症以及肺血管内皮细胞损伤。缺氧模型以及野百合碱模型也可以对体循环造成一定的影响。

本发明利用两种肺动脉高压模型，评价复方丹参制剂的抗肺动脉高压作用。

本发明在实验中使用的药物为天津天士力制药股份有限公司生产的复方丹参滴丸，该产品可以从市场上购买得到。

缺氧模型采用的是专门制作的低压氧仓。低压氧仓所致的肺动脉高压病程包括肺部血管收缩、肺动脉平滑肌细胞（PASMCs )肥大和增生以及肺血管结构重建等。除了常规的改善缺氧和二氧化碳潴留的治疗外，药物治疗包括 L-精氨酸、钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI) 等，这些治疗具有一定的疗效，但同时会降低体循环压力。检测肺动脉压、右心室肥厚指数、肺组织形态学等的变化。

MCT注入实验动物体内造成的肺动脉高压模型已被国内外许多学者采用，是研究抗肺动脉高压药物常用的重要工具。检测肺动脉高压、右心室肥厚指数、肺组织形态学等的变化。

结果表明，复方丹参制剂可以显著降低两种模型动物的平均肺动脉压，显著改善肺动脉高压引起的肺血管结构重建和增生，并且改善模型动物肺动脉血管环的舒张，因此具有一定的抗肺动脉高压作用。而且，复方丹参制剂服用和携带都方便，并且安全性高，可以长期服用。所以复方丹参制剂可用于预防及治疗肺动脉高压及其相关疾病。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面列举两个实验例，说明其在制药领域中的新用途。以下实验旨在说明本发明而非对本发明的限制。

实验例 1 : 复方丹参滴丸预给药对野百合碱引起的大鼠肺动脉髙压的影响。

SD大鼠 50只，随机分为 5组，每组 10只。模型组和各给药组一次性腹腔注射 2 %MCT (用乙醇: 生理盐水体积比为 2:8进行配制）按照 60mg/kg复制大鼠肺动脉高压模型，于造模后的第二天开始灌胃给药。各组动物灌胃给药，每天 1次，连续给药一个月。给药结束后，每组取 6-8只大鼠测定肺动脉压。测定肺动脉压后，取出心、肝、肺，称重。称取右心室重量，进行比例换算。取右肺进行病理检验。剩余大鼠均采用同样的方法进行采血、取材并处死。结果见下：

和对照组比较，模型组大鼠的平均肺动脉压明显升高，提示病理模型成功。复方丹参滴丸高剂量组和低剂量组、西地那非组均有效降低了 MCT引起的肺动脉高压。体循环压力没有显著区别。表 1 给药后各组平均肺动脉压的影响（平均值±标准差）

注：和模型组比较： *： p<0.05 ; ** : p<0.01 ; p<0.001 o 病理切片的结果表明：和对照组相比，模型组动物肺动脉血管壁以及肺泡壁明显增厚，肺组织结构不清，血管周围有大量炎性细胞浸润，炎性细胞主要包括中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞。复方丹参滴丸两个剂量组均剂量依赖性地降低肺动脉平滑肌细胞（PASMCs )增生，血管周围炎性细胞减少，肺组织结构清楚。见表 2。表 2 给药后各组肺血管壁的变化

注：和模型组比较： *: ρ<0.05。实验结果表明，复方丹参滴丸对野百合碱引起的大鼠肺动脉高压具有一定的治疗作用。实验例 2: 复方丹参滴丸预给药对低压氧仓引起的大鼠肺动脉髙压的影响。

SD大鼠 40只，随机分为 5组，每组 8只。这 5组分别是对照组、模型组、复方丹参滴丸低剂量组、复方丹参滴丸高剂量组、西地那非组，后四组采取间断性低压低氧法，将大鼠放在低压低氧舱内，关闭舱门，开启泵门，当舱内的压力下降到 380mmHg左右，氧浓度保持在 10.0士0.5% (v/v) 左右，相当于海拔高度 5000-5500m处空气中的氧气浓度。调节进气阀，使进出气体速度一致，舱内压力保持稳定。每天一次，每次 6小时，连续缺氧三周。每天向动物灌胃给药一次，持续三周。

给药结束后，测定平均右颈总动脉压（mCAP ) 和右心室收缩压峰值（RVPSP)。测定血压后，取出心、肝、肺，称重。心脏称重后，剪去左右心房、心耳、血管末端以及周围组织后，沿肺动脉出口剪开右心室室壁组织（RV)，其余为左心室和室间隔组织（LV+S ), 分别称重，进行比例换算，得到右心室肥厚指数（RVHI )作为衡量右心室肥厚的指标，以此反映肺动脉高压的程度。取右肺进行病理检验，计算肺小动脉管壁厚度与管外径之比（WT%)、肺小动脉管壁面积与血管总面积之比（WA%)。结果见下：

经过间断性低压低氧法处理的各组大鼠的 RVPSP显著高于对照组的 RVPSP (p<0.05 )，说明模型成功。复方丹参滴丸组的大鼠的 RVPSP与模型组大鼠的 RVPSP比较有显著的降低（p<0.05)，说明它对低氧所致的 RVPSP升高具有明显的减轻作用。经过间断性低压低氧法处理的各组的右心室肥厚指数显著高于对照组的右心室肥厚指数（p<0.05 )，提示低氧导致大鼠右心室明显增厚。而复方丹参滴丸组的右心室肥厚指数明显低于模型组的右心室肥厚指数（p<0.05 )，但不能完全逆转低氧引起的右心室肥厚。表 3 复方丹参滴丸对慢性低氧大鼠血流动力学和右心室肥厚的影响（平均值±标准差)

注：和模型组比较: p 病理切片的情况表明：和对照组相比，模型组的大鼠可见肺泡腔水肿，点状及片状渗出、出血，肺小动脉管壁和平滑肌层明显增厚，管腔狭窄； WA%和 WT%显著高于对照组的 WA%和 WT%。复方丹参滴丸组的肺形态学变化和模型组比较起来明显减轻， WA%和 WT%显著低于模型组的 WA%和 WT% (p<0.05 见表 4: 表 4 复方丹参滴丸对慢性低氧大鼠肺小动脉形态的影响（平均值±标准差)

注：和模型组比较: p 实验结果表明，复方丹参滴丸对低压氧仓引起的大鼠肺动脉高压具有一定的治疗作用- 实施例 1 滴丸

配方用量

丹参 45.0g 冰片 O. lg

辅料聚乙二醇 -6000

制成 1000粒滴丸丹参、三七的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入上述药材 5倍量的水（即，加入水的体积（L) 为药材重量（kg) 的 5倍），煎煮 2小时，滤过，滤渣中加入 4倍量水（即，加入水的体积（L) 为滤渣重量（kg) 的 4倍）进行第二次提取，煎煮 1小时，滤过，弃去滤澄，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积（L) 与药材重量（kg) 比为 1 :0.9-1.1，缓缓加入 95% (v/v) 的乙醇，使药液含醇浓度在 69-71% (v/v), 静置 12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为 1.32-1.40的浸膏。产品的制备

取丹参三七浸膏，加入浸膏重量的 2.5-3.5倍重量的聚乙二醇 -6000，于 85-90°C化料，化料均匀后，按处方量加入研细过筛后的冰片，搅拌混匀，转移至滴丸机，于 80-85°C滴制，得到滴丸产品。

Claims

权利要求书

1. 复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压及其相关疾病的药剂中的应用。

2. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述抗肺动脉高压是低氧或者药物引起的肺动脉高压疾病。

3. 如权利要求 2所述的应用，其特征在于，所述药物为野百合碱。

4. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述的相关疾病是与肺动脉高压疾病相关的肺心病、肺气肿或充血性心衰。

5. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述应用是降低肺动脉压力，降低右心室压。

6. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述应用是改善肺动脉血管增生，所述改善肺动脉血管增生为减轻肺小动脉管壁和平滑肌层的增厚、改善肺小动脉管腔的狭窄，降低肺小动脉管壁厚度与管外径之比，以及降低肺小动脉管壁面积与血管总面积之比。

7. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述应用是改善右心室肥厚指数。

8. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述应用是改善肺动脉血管环的舒张。

9. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述应用是改善由肺动脉高压引起的肺组织病理变化。

10. 如权利要求 1的应用，其特征在于，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，所述复方丹参制剂是用丹参 48.0%-97.0%、三七 1.0%-50.0%、冰片 0.1%-3.0%制备成的药物组合物。

11. 如权利要求 1的应用，其特征在于，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，所述复方丹参制剂是用丹参 63.0%-94.0%、三七 4.0%-35.0%、冰片 0.5%-2.0%制备成的药物组合物。

12. 如权利要求 1的应用，其特征在于，相对于丹参、三七和冰片这三种中药材的总重量，所述复方丹参制剂是用丹参 82.87%、三七 16.21%、冰片 0.92%制备成的药物组合物。

13. 如权利要求 1的应用，其特征在于，所述复方丹参制剂是复方丹参滴丸。