JP6991296B2 - トロンボキサン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
この出願は、2015年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/180,317号(この内容は、参考として本明細書に援用される)の利益および優先権を主張する。
基、イソプロピルエステル基、tert-ブチルエステル基、ハロゲン化メチルエステル基、ハロゲン化エチルエステル基、ハロゲン化イソプロピルエステル基、およびハロゲン化tert-ブチルエステル基からなる群より選択され、R2は、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される]によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である。好ましい一実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化アリール基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化イソプロポキシ基、ハロゲン化tert-ブトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、R2が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別段記載されない限り、アルキル基は、分岐または非分岐のいずれかを意味する(例えば、tert-ブチルは、アルキル基である)。
ポキシ基、tert-ブトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化イソプロポキシ基、ハロゲン化tert-ブトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、OH、ハロゲン、CO2H、メチルケトン、ニトリル基、メチルエステル基、エチルエステル基、イソプロピルエステル基、tert-ブチルエステル基、ハロゲン化メチルエステル基、ハロゲン化エチルエステル基、ハロゲン化イソプロピルエステル基、およびハロゲン化tert-ブチルエステル基からなる群より選択され、R2は、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される]、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
化合物は、式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、または(XI)
の変化に対して最適化または調整される。
(253mg、1.05mmol)に添加し、5分間撹拌する。混合物を、真空下で濃縮乾固させ、乾燥アセトニトリル(7mL)を添加し、その後5-シアノ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(126mg、0.63mmol)およびK2CO3(609mg、4.41mmol)を添加し、反応混合物を85℃で終夜撹拌する。LC-MSは、スルホンアミドが残存していないことを示す。反応混合物を、2MのHCl(10mL)に添加し、水(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL、2×15mL)で抽出する。合わせた有機相を、水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮乾固させる。粗製反応物を、MPLCクロマトグラフィーによって、10gのBiotageシリカカートリッジ上で精製する(イソ-ヘキサン/EtOAc勾配40~100%で溶出する)。標的化合物4-[3-(4-シアノ-2-スルファモイル-フェノキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド(i-12)を単離する。
mL)中で撹拌し、3.1MのKOH(1.1当量)を添加する。混合物を10分間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固させる。乾燥DMF(1mmol当たり7mL)を添加し、その後tert-ブチルイソシアネート(2.5当量)を添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、2MのHCl(1mmol当たり1.7mL)を添加する。次に、これをEtOAc(1mmol当たり3×7mL)で抽出する。有機相を合わせ、真空下で濃縮乾固させる。残渣をDMSOに溶解させ、逆相分取HPLCによって精製する。標的化合物を、白色固体として約35~60%の収率で単離する。
て優れた、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤から選択される1種または複数種の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃内での崩壊を遅延させ、胃腸管のより下の部分で吸収させ、それによって持続作用を長期間にわたってもたらすための公知の技術によって、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらの材料は、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,265,874号に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成することもできる。化合物の調製および投与は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,214,841号および米国特許出願第2003/0232877号に論じられている。
矯臭剤および着色剤が存在することもできる。
よって本明細書に組み込まれる米国特許第7,947,302号、米国特許第7,618,949号、および米国特許出願第2006/0122143号に論じられている。
止することができる。
参考文献の援用
均等物
サイクリン受容体、IP)、ならびにプリン(ADP)受容体およびトロンビン(PAR1)受容体を含めた非プロスタノイド受容体を介するシグナル伝達に対して、いかなる効果も示さなかったことが確立された。NTP42、NTP43およびNTP48は、それぞれ、DP-、EP1-EP4-、FP-またはIP-媒介性シグナル伝達に対していかなる効果も示さないことが確認された。データによって、NTP42およびNTP43およびNTP48が、最小限の毒性および好ましい細胞透過性を示すことが確認された。
NTP4のノーザン群改変体であるNTP42~NTP49を、それぞれHEK.TPαおよびHEK.TPβ細胞と呼ばれる、トロンボキサン(TX)A2受容体、α(TPα)およびβ(TPβ)イソ型を過剰発現する専売のHEK293細胞を使用して、カルシウム動員アッセイによって評価した。初期スクリーニングには、IC50値を決定するための、用量応答アッセイ(使用濃度0.0001μM(TPβだけ)、0.001μM、0.1μM、1μMおよび10μM(TPαおよびTPβ))、その後、より集中的な総用量応答アッセイ(濃度範囲:0.00001~10μM)が含まれており、TXA2模倣薬U46619(1μM)に応答して動員されたカルシウムに対する化合物の効果を、非常に重要なリード化合物TP20およびNTP4と並行比較した。結果を、図1~4および表1(n≧4)に示す。
(A)初期試験:カルシウム動員アッセイ:用量応答カルシウム動員アッセイで決定される通り、新しい化合物NTP42~NTP49は、TPαおよびTPβ媒介性カルシウム動員を強力に阻害し、NTP42およびNTP48は、TP20よりも高い効力を示す。さらなる詳細については、図1~4、および表1を参照されたい。2種の細胞株における効力の序列を、以下に示す。
TPα:NTP48>NTP42>NTP43>TP20>>NTP4
TPβ:NTP48>NTP42>TP20≧NTP43>NTP4 。
(B)ex vivo血小板凝集アッセイ:PAP-8E血小板凝集計を使用して実施した予備的な血小板凝集アッセイにおいて、NTP42、NTP43およびNTP48は、U46619媒介性の血小板凝集の阻害に効力を有することが実証され、その序列は、血小板:NTP48>NTP42>TP20>NTP43≧NTP4
となる。さらなる詳細については、図5および6、ならびに表2を参照されたい。
(C)特異性(さらなる詳細については、図7、8および11~17を参照されたい):新しい化合物の特異性を決定するための予備的なアッセイでは、NTP42~NTP49は、IP/シカプロストまたはEP/PGE2媒介性カルシウム動員に対する効果を示さなかった。具体的には、NTP42~NTP49は、hIP/シカプロスト媒介性またはEP/PGE2媒介性カルシウム応答に対して効果がないことが見出された。現在まで、NTP46を除き、化合物NTP44~NTP49を、PGI2受容体、IPおよびPGE2受容体/EPによるシグナル伝達に対するそれらの効果について試験したが、新しい化合物NTP42、NTP43およびNTP48は、TP20およびNTP4と同様に、IP媒介性、EP媒介性シグナル伝達に対して効果を示さないことが確認された。データによって、新しいリード化合物NTP42、NTP43およびNTP48が、最小限の毒性および好ましい細胞透過性を示すことが確認された。
(A)初期試験:U46619媒介性カルシウム動員に対するNTP42~NTP49の効果
先のデータと一致して、参照化合物/リードTP20およびNTP4は、HEK.TPαおよびHEK.TPβ細胞においてU46619媒介性カルシウム動員を阻害する。同様に、新しいノーザン群の改変体(NTP42~NTP49)は、様々な度合いだが、両方の細胞株においてU46619媒介性応答を阻害する。さらにほとんどの場合、阻害レベルは、NTP4について観測されたレベルを超える。先のデータから、最も活性な新しい化合物には、NTP42、NTP43およびNTP48が含まれる。これらの化合物を、総用量応答アッセイによってさらに調査して、阻害に関するIC50値を決定した。
先のSAR研究から、TP20およびNTP4は、非常に重要なリード化合物として同定された。このことと一致して、TP20およびNTP4は、共に、HEK.TPαおよびHEK.TPβ細胞におけるU46619媒介性カルシウム動員を強力に阻害し、TPβ媒介性応答の阻害に関するIC50値は、ナノモル濃度範囲内にあることが決定付けられた(各細胞株における化合物毎の具体的な図については、表1を参照されたい)。同様に、化合物NTP42~NTP49は、両方の細胞株において、U46619媒介性応答を強力に阻害した。特に、化合物NTP42、NTP43およびNTP48は、最も有効であり、これらを、より詳細な分析およびIC50値の決定のために選択した。IC50値は、NTP42、NTP43およびNTP48が、NTP4よりも有効にTPαおよびTPβの応答に拮抗し、すなわち、メトキシ基を、ジ-、トリ-フルオロメトキシまたは第三級アミドで置き換えることによって、有効性が改善されたことを示している。3種の化合物、NTP42、NTP43およびNTP48を、カルシウムおよび血小板凝集アッセイの両方によって、さらに特徴付けた。
(B)U46619媒介性血小板凝集に対するNTP42~NTP49の効果:
ーを使用して光透過の経時的変化によって決定される通り、凝集百分率(平均±S.E.M.)として提示され、4回の独立した実験から得られたデータを表す(n=4)。
参照化合物TP20と同様に、新しいNTP42~NTP49化学的実体は、ex vivoでヒト血小板のU46619媒介性凝集を強力に阻害し、NTP42、NTP43およびNTP48は、最も有効である。したがって、その後のアッセイでは、U46619媒介性血小板凝集に対するNTP42、NTP43およびNTP48、ならびに参照化合物としてのTP20およびNTP4の効果を、PAP-8E血小板凝集計を使用して並行比較した。
化合物NTP42、NTP43およびNTP48は、U46619媒介性応答を阻害し、NTP42およびNTP48は、共に、TP20またはNTP4のいずれかよりも強力であった。NTP43は、U46619媒介性応答を阻害するのにNTP4と等しい効力を示した。
(C)特異性試験:hIP媒介性およびEP3媒介性カルシウム動員に対するNTP42~NTP49の効果
20、NTP4、NTP42、NTP43、NTP45、NTP47、NTP48およびNTP49と共にインキュベートし(各アンタゴニストを、示されている通り10μMで使用した)、その後、1μMのシカプロストで刺激した。データは、ビヒクル処理細胞におけるアゴニスト誘導性応答の平均(±S.E.M.)百分率(対照に対する百分率;%)として提示され、細胞を三連で処理した少なくとも3回の独立した実験から得られたデータを表す。HEK.hIP細胞。
イソプロスタンである8-イソ-プロスタグランジン(PG)F2αの作用に拮抗するNTP42、NTP43およびNTP48、ならびに参照としてのNTP4およびTP20の能力の実証。
8-イソ-PGF2α媒介性カルシウム動員に対するNTP42~NTP48の効果
データによって、新しい非常に重要なリード化合物、すなわちNTP42、NTP43およびNTP48は、8-イソ-PGF2α媒介性カルシウム応答の強力な阻害剤であることが確認された。さらに、データ(先に提示)によって、NTP42、NTP43およびNTP48は、TP20およびNTP4よりも強力であることが確認される。各細胞株におけるTPアンタゴニストによる8-イソ-PGF2α媒介性カルシウム動員の阻害に関する序列は、以下の通りである。
TPα:NTP42>NTP48≧NTP43>TP20>NTP4
TPβ:NTP42≧NTP43>NTP48>TP20>NTP4 。
図11~17は、さらなる特異性試験の例であり、NTP42およびNTP48のいずれも、その他のプロスタノイド受容体(すなわち、プロスタグランジン(PG)D2受容体、DP;PGE2受容体EP1、EP2、EP3およびEP4;PGF2α受容体、FP;PGI2/プロスタサイクリン受容体、IP)を介するシグナル伝達に対していかなる効果も示さなかったことを示している。
を示す。
図19~23は、ラットの肺動脈高血圧(PAH)のモノクロタリン(monocrotoline)(MCT)誘導性モデルにおけるNTP42の有効性を示す。手短には、雄性Wistar/Kyotoラットに、単回用量のMCT(60mg/kg、皮下)を与え、次に薬物ビヒクル、試験物質NTP42(0.25mg/kg/用量、BID)または参照化合物であるシルデナフィル(50mg/kg/用量、BID)またはTP20(0.25mg/kg/用量、BID)のいずれかで1日2回の用量(経口投薬)で28日間処置した。対照として、一群のラットを、未処置のままにし、すなわちMCTも治療薬物も与えなかった。MCT誘導後の28日目に、ラットを、心臓外科手術のために麻酔し、血行動態パラメータを記録した。その後、気管、心臓および肺をひとまとめに取り出し、心臓および肺の湿重量を記録し、次に肺を組織病理学のために回収し、固定し、処理した。
図29は、α-SMAのIHCによって評価したMCT誘導性PAHにおける血管再構築に対するNTP42の効果を示す。FFPE肺組織切片を、抗α平滑筋アクチン(α-SMA;上の図、褐色染色)抗体で免疫染色し、ヘマトキシリン(上の図、青色の核)で核対比染色し、その後、デジタル走査(Aperio Slide Scanner)を行った。上の代表的画像は、細動脈の周りの平滑筋層のα-SMA(褐色)免疫染色を示し、中(直径50~100μm)細動脈における肺血管再構築の程度を示す。下の図は、Aperio製のImageScopeのPositive Pixelアルゴリズムv9.0を使用して評価した通り、陰性(青色)または陽性染色(黄色/赤色)の強度を示す。横スケールバーは、50μmに相当し、画像を、20倍の拡大率で取り込んだ。
(項目1)
ベンゼンスルホニル尿素を含む化合物であって、前記ベンゼンが、2位で置換ビフェニリルオキシ基によって置換されており、5位でニトリル基によって置換されており、
前記ビフェニリルオキシ基が、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化メトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択される1つによって置換されており、
前記尿素が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される1つによって置換されている、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(I):
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
R 1 は、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化アリール基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化イソプロポキシ基、ハロゲン化tert-ブトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、OH、ハロゲン、CO 2 H、メチルケトン、ニトリル基、メチルエステル基、エチルエステル基、イソプロピルエステル基、tert-ブチルエステル基、ハロゲン化メチルエステル基、ハロゲン化エチルエステル基、ハロゲン化イソプロピルエステル基、およびハロゲン化tert-ブチルエステル基からなる群より選択され、
R 2 は、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
R 1 が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化アリール基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化イソプロポキシ基、ハロゲン化tert-ブトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、
R 2 が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、およびハロゲン化アリール基からなる群より選択される、
項目2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
R 1 が、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化メトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、
R 2 が、3~6個の炭素を有するアルキル基、および3~6個の炭素を有するハロゲン化アルキル基からなる群より選択される、
項目2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
R 1 が、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、
R 2 が、6個またはそれ未満の炭素を有するアルキル基、および6個またはそれ未満の炭素を有するハロゲン化アルキル基からなる群より選択される、
項目2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
式(II):
によって表される、項目2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
R 1 が、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化アリール基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化イソプロポキシ基、ハロゲン化tert-ブトキシ基、第一級アミド、第二級アミド
、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、
R 2 が、2~6個の炭素を有するアルキル基、および2~6個の炭素を有するハロゲン化アルキル基からなる群より選択される、
項目6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
R 1 が、ハロゲン化メトキシ基および第三級アミドからなる群より選択され、
R 2 が、3~5個の炭素を有するアルキル基である、
項目6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
R 1 が、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択され、
R 2 が、3~5個の炭素を有するアルキル基、および3~5個の炭素を有するハロゲン化アルキル基からなる群より選択される、
項目6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
式(III):
によって表され、式中、R 1 は、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、およびニトリル基からなる群より選択される、項目6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、および(XI):
(項目12)
(IV)、(V)、および(X):
(項目13)
式(IV):
(項目14)
式(V):
(項目15)
式(X):
(項目16)
ヒトトロンボキサン(TX)A 2 受容体/Tプロスタノイド受容体/TPが役割を果たすヒトの疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
ヒトTPのレベルの発現が変わるヒトの疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
TXA 2 のレベルが上昇するヒトの疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
ヒトTPを介して作用する他の生化学的実体/リガンド(例えば、PGG 2 /PGH 2 、20-HETEまたは8-イソPGF 2α を含むイソプロスタン)のレベルが上昇するヒトの疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目20)
8-イソ-PGF 2α などの、ヒトTPを介してシグナル伝達する非酵素的なフリーラジカル由来のイソプロスタンのレベルが上昇するヒトの疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
肺動脈高血圧(PAH)の処置において使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
肺動脈高血圧(PAH)の処置に承認されている他の1種または複数種の薬物と併用される、PAHの処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
前記化合物が、肺動脈圧を測定するための埋込式センサーと併用するためのものであり、このような化合物の治療的な投与または治療的な投薬が、測定されたこのような肺動脈圧の変化に対して最適化または調整される、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
血栓症の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
微小血管血栓症の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
心血管疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
1型または2型真性糖尿病と関連する心血管疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
過度の血小板凝集と関連するアテローム血栓症の防止に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
虚血性脳卒中の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
一過性虚血発作(TIA)の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
急性冠症候群の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
肺疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目33)
喘息の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目34)
腎疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目35)
前立腺疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目36)
良性前立腺肥大(BPH)の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
炎症性疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
新生物疾患の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
がんの処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
脳卒中の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目41)
がんを処置するための免疫調節薬と併用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
平滑筋細胞機能の調節不全の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目43)
高血圧の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
外科ステント留置後の再狭窄の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
内皮細胞機能の調節不全の処置に使用するための、項目1~15のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
項目1~15のいずれかに記載の化合物を含む埋込式医療デバイス。
(項目47)
ステント、バルーン、ステントグラフト、人工弁、シャント(shut)、および腹部大動脈弁からなる群より選択される1つを含む、項目46に記載のデバイス。
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