KR101359936B1

KR101359936B1 - 내피 기능장애를 치료하는 약제를 수득하기 위한 이바브라딘의 용도

Info

Publication number: KR101359936B1
Application number: KR1020100083962A
Authority: KR
Inventors: 비달 베나탈; 가이 르레부르즈-피게오니에르; 쟝-끌로드 탈디프; 에릭 토린; 에릭 레아움
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2007-01-11
Filing date: 2010-08-30
Publication date: 2014-02-10
Also published as: UA96574C2; FR2911279B1; EA015398B1; FR2911279A1; JP2008169213A; GEP20115158B; CN101480398B; AU2008200123A1; BRPI0800001A2; NZ564997A; EA200800022A3; CA2617363A1; SG144832A1; KR20080066613A; CN101480398A; ZA200800358B; US20080200450A1; AU2008200123B2; MY148650A; HK1130686A1

Abstract

본 발명은 내피 기능장애를 치료하는 약제를 수득하기 위한, 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-(메틸)-아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물의 용도에 관한 것이다.

Description

내피 기능장애를 치료하는 약제를 수득하기 위한 이바브라딘의 용도 {USE OF IVABRADINE FOR OBTAINING MEDICAMENTS INTENDED FOR THE TREATMENT OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION}

본 발명은 내피 기능장애를 치료하는 약제를 수득하기 위한, 이바브라딘, 또는 하기 화학식 (I)의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-(메틸)-아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 상기 부가염의 수화물의 용도에 관한 것이다:

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이바브라딘, 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 구체적으로 이의 히드로클로라이드, 및 상기 부가염의 수화물은 매우 가치있는 약리적 및 치료적 특성, 특히 네거티브 심박수변동성 (심박수의 감소)을 지니는데, 이는 이러한 화합물을 협심증, 심근경색 및 관련 리듬 질환과 같은 심근 허혈과 관련된 다양한 심혈관 질환 뿐만 아니라 리듬 질환, 특히 심실위 리듬 질환을 포함하는 다양한 병리, 및 만성 심부전의 치료, 예방 및 예후의 개선에서 유용하게 만든다.

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 구체적으로 이의 히드로클로라이드의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 EP 0 534 859호에 개시되어 있다.

본 출원인은 이바브라딘 및 이의 부가염, 더욱 구체적으로 히드로클로라이드가, 이들이 내피 기능장애의 치료에 사용될 수 있도록 하는 가치있는 성질을 지님을 발견하였다.

정상적인 생리적 조건하에서, 내피는, 정맥이건 동맥이건 간에, 혈액의 순환 성분과 모든 혈관벽 사이에 반-투과 막을 형성한다. 세포의 단일층에 의해 형성되나, 이의 총 부피는 간에 필적하며 (Huttner and Gabbiani, Vascular endothelium in hypertension. Hypertension, ed. Genest J. Kuchel O, Hamet P and Cantin M. New York: McGraw-Hill, 1983, p. 473-488) 이의 활성은 매우 다양하다. 내피 세포는 수많은 물질 (혈중 호르몬, 사이토킨, 약제), 물리적 또는 화학적 자극 (전단력, 압력 변화, pH)에 반응하여 혈관형성, 염증 반응, 지혈, 혈관 긴장, 세포외 매트릭스의 합성 및 분해 및 혈관 투과성을 조절하는 다양한 인자를 합성하고 방출시킨다 (Feletou and Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291: 985-1002). 내피에 의해 합성되는 주요 보호 물질 중 하나가 일산화질소 또는 산화질소(NO)이다. NO는 평활근 세포를 이완시키고 혈소판 응집을 억제한다.

내피 기능장애는 내피 세포의 정상적인 기능의 변화이다. 이는 환경에 순응하고 생리적 자극에 반응하기 위해 혈관의 점진적인 무능력을 특징으로 한다.

내피 기능장애를 확인하기 위한 첫 번째 작업은 1980년대에 시작되었다. 고혈압 래트 (Lockette et al ., Hypertension 1986, 8: 1161-1166) 또는 고콜레스테롤혈증 토끼 (Verbeuren et al ., Circ Res 1986, 58: 552-564)의 대동맥에서 측정된 내피-의존성 이완의 감소가 관찰되었다. 이후 유사한 관찰이 죽상경화증 환자의 심장 동맥상에서 보고되었으며, 이는 내피 기능장애가 죽상경화증의 조기 지표일 수 있음을 시사한다 (Ludmer et al ., N. Engl . J Med 1986, 315: 1046-1051).

현재, 이것은 고혈압 또는 죽상경화증 뿐만 아니라, 연령, 심장 또는 신장 기능상실, 심장 증후군(coronary syndrome), 타입 I 및 타입 II 당뇨병, 비만, 발기 기능장애, 염증, 혈전증, 패혈증과 같은 다른 생리적 및 생리병리적 진전과 관련된다 (Feletou and Vanhoutte, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291: 985-1002).

내피 기능장애가 광범하게 다양한 병리로서 기술되나, 공통의 특징은 산화성 스트레스인 것으로 확인되었다. 자유 라디칼은 혈관 생리학 및 생리병리학에서 중요한 임무를 수행하며; 이들은 특히 내피-의존성 혈관확장의 세 주요 경로를 억제할 수 있다 (일산화질소, 프로스타시클린 및 내피-의존성 초편극성 인자).

본 출원인은 이제 이바브라딘이 내피 기능이 변화된 동물의 심장, 신장 및 뇌 동맥에서 내피 기능을 복구할 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 효과는 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물의 사용이, 특히 심부전, 이상지방혈증, 당뇨병 또는 고혈압 환자 또는 대사 증후군 환자에서 내피 기능장애를 치료하고, 또한 심장 죽상경화증 및 이의 심장 합병증, 뇌 죽상경화증 및 이의 허혈과 혈전 합병증, 및 모든 동맥 트리 레벨에서의 죽상경화증을 예방하고. 진행을 늦추고, 치료하는데 고려될 수 있게 한다.

또한, 뇌 동맥에 대한 이바브라딘의 이로운 효과는 (내피 기능장애의 예방 및 혈관 탄성(compliance)의 개선) 신경보호에 있어서 이바브라딘의 사용을 고려할 수 있게 해 준다. 실제로, 내피 기능장애는 뇌 허혈 및 알츠하이머병과 관련이 있다 (Cippola et al., Stroke 2000; 31: 940-945; Elesber et al., Neurobiology of Aging; 27: 446-450).

따라서 본 발명은 내피 기능장애를 치료하여 이의 혈관, 심장 및 뇌 합병증을 예방하는 약제학적 조성물을 수득하기 위한 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물의 용도에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 내피 기능장애를 치료하기 위한, 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-(메틸)-아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 이들의 수화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 심부전, 이상지방혈증, 당뇨병 또는 고혈압 환자 또는 대사 증후군 환자에서 내피 기능장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 죽상경화증을 예방하거나, 진행을 느리게 하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 신경보호를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

여전히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 뇌 허혈 또는 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

약제학적 조성물은 경구, 비경구, 경피, 비강, 직장 또는 혀를 통한 경로에 의해 투여되기에 적합한 형태로 제공될 것이며, 특히 주사가능한 제조물, 정제, 설하 정제, 글로세트, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔의 형태이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구 또는 비강 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔 및 또한 제어되거나, 느리거나, 연장되거나 지연된 방출형 약제학적 조성물이 보다 특히 언급될 수 있다.

이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중의 하나, 또는 이바브라딘의 수화물 중의 하나 또는 이의 부가염 중의 하나와 별개로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡착제, 착색제 또는 감미제와 같은 하나 이상의 부형제 또는 담체를 함유한다.

예로서, 임의의 제한 없이 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다:

- 희석제: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤.

- 윤활제: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 이의 마그네슘염과 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,

- 결합제: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP),

- 붕해제: 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 비등성 혼합물.

유용한 용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 질병 및 임의의 관련 치료의 특징에 따라 다양하며, 24시간에 1 내지 500 mg의 이바브라딘의 범위이고 보다 구체적으로 하루에 10 내지 15 mg이며, 더욱 구체적으로 하루에 5 내지 15 mg이다.

도 1A 및 1B: 심부전(HF) 래트에서 이바브라딘 히드로클로라이드 (IVA)에 의한 내피 기능장애의 예방.
도 1C 및 1D; 이상지방혈증 마우스(DL)에서 이바브라딘 히드로클로라이드 (IVA)에 의한 내피 기능장애의 예방.

실시예 1 : 약리적 연구

이상지방혈증 마우스 및 심부전 래트에서 내피 기능장애에 대한 이바브라딘 히드로클로라이드의 효과

단순화를 위해, 하기 실시예 1에서 "이바브라딘 히드로클로라이드"를 "이바브라딘"으로 대신한다.

이상지방혈증 마우스 및 심부전 래트의 두 병리학적 동물 모델에서 상이한 네 혈관층인, 마우스에서의 신장 및 뇌 동맥, 래트에서의 심장 및 장간막 동맥 상에서 내피 기능장애에 대한 이바브라딘의 치료 효과를 연구하였다. 내피 기능의 연구는 아세틸콜린과 같은 다양한 자극에 반응하여 팽창되는 혈관의 용량을 측정하거나, 혈관에서의 흐름의 증가를 측정하는 것을 포함한다.

일부 동물을 하루에 10 mg/kg의 이바브라딘으로 3개월 동안 처리하였다. 이상지방혈증 마우스, 심부전 래트, 대조군으로서 기능하는 비처리된 건강한 마우스 (야생형) 및 건강한 래트. 치료 기간의 종료시에, 동맥을 분리하여 근운동기록기에 놓고 아세틸콜린 적용 후 이들의 직경을 측정하거나 흐름의 증가를 측정하였다. 내피 기능장애와 관련된 메커니즘을 보다 밀접하게 연구하기 위해, 혈관확장의 주요 경로의 억제제를 시험하였다: 자유-라디칼 킬레이팅제, 일산화질소 생성 억제제, 프로스타시클린 경로 억제제.

마우스의 뇌 동맥의 탄성 (전층 압력이 증가함에 따라 확장되는 혈관의 용량)도 평가하였다.

결과

심부전(HF) 래트 및 이상지방혈증 마우스(DL)에서, 내피 기능장애는 연구된 모든 혈관에서 관찰되었다. 건강한 동물과 비교하여, 확장되는 이러한 혈관의 용량은 심장, 신장 및 뇌 동맥에서 약 20%만큼 감소하며, HF 래트의 장간막 동맥에서 0이다 (도 1).

3개월 처리 후, 이바브라딘은 심박수의 현저한 감소 (10-20%)를 유도한다. 이바브라딘은 심장, 신장 및 뇌 동맥에서 내피 기능장애를 완전히 예방한다. 이러한 동맥에서 측정된 확장은 건강한 동물로부터의 동맥에서 측정된 것과 유사하다 (도 1A, C, D). 처리된 HF 래트의 확장되는 장간막 동맥의 용량 (도 1B)은 HF 래트로부터의 동맥과 비교하여 뚜렷하게 개선된다.

이바브라딘의 이로운 효과와 관련된 메커니즘은 산화성 스트레스의 감소 및 일산화질소 경로의 보존이다.

마지막으로,처리된 동물의 단리된 뇌 동맥의 탄성이 개선된다.

실시예 2 : 약제학적 조성물

5 mg의 이바브라딘 기재 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬레이션:

이바브라딘 히드로클로라이드.....................................5.39 g

옥수수 전분.......................................................20 g

무수 콜로이드 실리카.............................................0.2 g

만니톨.........................................................63.91 g

PVP...............................................................10 g

마그네슘 스테아레이트............................................0.5 g

Claims

이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 이들의 수화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 신경보호(neuroprotection)를 위한 약제학적 조성물.
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 이들의 수화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 뇌 허혈(cerebral ischaemia) 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.